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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Inrebic est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

Inrebic®

Bristol-Myers Squibb SA

AVERTISSEMENT IMPORTANT concernant l’utilisation d’Inrebic: Des cas graves voire mortels d’encéphalopathie, notamment d’encéphalopathie de Wernicke, sont survenus chez les patients traités par Inrebic. L’encéphalopathie de Wernicke constitue une urgence neurologique. Chez tous les patients, déterminez le taux de thiamine avant le début du traitement par Inrebic, à intervalles réguliers pendant le traitement et en cas d’indication clinique. Il convient de ne pas instaurer de traitement par Inrebic chez les patients atteints de carence en thiamine et de les supplémenter en thiamine avant le début du traitement. En cas de suspicion d’encéphalopathie, Inrebic doit être immédiatement arrêté et de la thiamine doit être administrée par voie parentérale. Surveillez le traitement jusqu’à ce que les symptômes disparaissent ou s’améliorent et que le taux de thiamine se normalise. Voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».

Composition

Principes actifs

Fédratinib (sous forme de dichlorhydrate monohydraté).

Excipients

Cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et du dioxyde de silicium colloïdal), fumarate de stéaryle sodique, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (III) (E172), encre d'impression (gomme-laque, dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520)).

Contient 0,18 mg de sodium par gélule.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules contenant 100 mg de fédratinib (ce qui correspond à 117,30 mg de dichlorhydrate de fédratinib monohydraté).

Indications/Possibilités d’emploi

Inrebic est indiqué dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes associés à cette maladie chez les patients pour lesquels le ruxolitinib n’a pas été efficace ou qui ne l’ont pas toléré

·avec myélofibrose primitive ou

·avec myélofibrose secondaire comme complication d’une polyglobulie primaire ou d’une thrombocytémie essentielle

avec risque intermédiaire ou élevé (voir «Mises en garde et précautions»).

Les critères d’échec et d’intolérance au ruxolitinib sont décrits dans la rubrique «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Inrebic ne doit être instauré et suivi que sous le contrôle de médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Avant le début du traitement

Les patients traités par ruxolitinib avant le début du traitement par Inrebic doivent progressivement diminuer et arrêter leur traitement par ruxolitinib.

Les analyses de sang suivantes doivent être effectuées avant le début du traitement par Inrebic puis régulièrement au cours du traitement et en cas d'indication clinique correspondante (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Taux de thiamine (vitamine B1)

·Hémogramme complet avec thrombocytes

·Azote uréique sanguin (BUN) et créatinine

·Valeurs hépatiques

·Amylase et lipase

Il ne faut pas instaurer de traitement par Inrebic chez les patients présentant une carence en thiamine; il convient de les supplémenter en thiamine avant le début du traitement. Il n'est pas recommandé d'instaurer de traitement par Inrebic chez les patients présentant un taux initial de plaquettes < 50 x 109/l et chez ceux présentant un NAN < 1,0 x 109/l.

Posologie

Chez les patients présentant un taux initial de thrombocytes ≥50 x 109/l, la dose recommandée d'Inrebic est de 400 mg (4 x 100 mg), administrée par voie orale, 1 fois par jour.

Inrebic peut être pris au cours des repas ou en dehors. Son administration avec un repas riche en graisses peut réduire la fréquence des nausées et des vomissements.

Il est recommandé de prendre des antiémétiques prophylactiques au cours des 8 premières semaines de traitement conformément à la pratique locale et de les poursuivre selon indication clinique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

En cas d'oubli d'une dose d'Inrebic, la dose prévue suivante doit être prise le lendemain. Il ne faut pas prendre de gélules supplémentaires pour compenser la dose oubliée.

Ajustement de la dose en fonction des effets indésirables/interactions

Ajustement posologique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4

Si l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peut pas être évitée, la dose d'Inrebic doit être réduite à 200 mg. Les patients doivent être étroitement surveillés (p.ex. au moins une fois par semaine) en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables. En cas d'arrêt de l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, la dose d'Inrebic doit être augmentée à 300 mg une fois par jour dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4 puis, en fonction de la tolérance, à 400 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Ajustement posologique en cas d'effets indésirables

Les modifications de la dose en cas de toxicités hématologiques, de toxicités non hématologiques ou de traitement d'une encéphalopathie de Wernicke (EW) sont présentées dans le tableau 1. Chez les patients ne tolérant pas une dose de 200 mg par jour, Inrebic doit être arrêté. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour d'autres stratégies de réduction des risques.

Tableau 1: Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables hématologiques ou non hématologiques liés au traitement ainsi que de prise en charge d'une encéphalopathie de Wernicke

Toxicité hématologique

Réduction de la dose

Thrombopénie de grade 3 avec hémorragie active (nombre de plaquettes < 50 x 109/l)

ou

Thrombopénie de grade 4 (nombre de plaquettes < 25 x 109/l)

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à ce que la thrombopénie soit revenue au grade 2 (nombre de plaquettes < 75 x 109/l) ou à la valeur initiale.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Neutropénie de grade 4
(nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 0,5 x 10
9/l)

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à ce que la neutropénie soit revenue au grade 2 (NAN < 1,5 x 109/l) ou à la valeur initiale.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Des facteurs de croissance des granulocytes peuvent être administrés à la discrétion du médecin.

Anémie ≥ grade 3,
indication de transfusion

(taux d'hémoglobine < 8,0 g/dl)

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine soit revenu au grade 2 (taux d'hémoglobine < 10,0 g/dl) ou à la valeur initiale.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Réapparition d'une toxicité hématologique de grade 4

Arrêt du traitement par Inrebic à la discrétion du médecin.

Toxicité non hématologique

Réduction de la dose

Nausées, vomissements ou diarrhée (tous ≥ grade 3), ne réagissant pas à des mesures de soutien dans un délai de 48 heures.

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à que la situation soit revenue à un grade ≤1 ou à l'état initial.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

ALAT/ASAT de grade ≥ 3 (> 5,0 à 20,0 x LSN*)

ou

Bilirubine de grade ≥ 3 (> 3,0 à 10,0 x LSN*)

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à ce que les valeurs d'ALAT/ASAT ou de la bilirubine soient revenues au grade 1 (ASAT/ALAT (> LSN*-3,0 x LSN*)) ou bilirubine (> LSN*-1,5 x LSN*) ou à la valeur initiale.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Contrôle des valeurs d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine (totale et directe) toutes les 2 semaines pendant au moins 3 mois après réduction de la dose.

En cas de nouvelle augmentation de grade ≥3, le traitement par Inrebic doit être interrompu.

Amylase/Lipase de grade ≥ 3
(> 2,0 à 5,0 x LSN*)

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à ce que les valeurs d'amylase/de lipase soient revenues au grade 1 (> LSN* - 1,5 x LSN*) ou à la valeur initiale.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Contrôle des valeurs d'amylase/de lipase toutes les 2 semaines pendant au moins 3 mois après réduction de la dose.

En cas de nouvelle augmentation de grade ≥ 3, le traitement par Inrebic doit être interrompu.

Autres toxicités non hématologiques de grade ≥ 3

Interruption du traitement par Inrebic jusqu'à que la situation soit revenue à un grade ≤ 1 ou à l'état initial.

Reprise du traitement à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée.

Prise en charge du taux de thiamine et de l'encéphalopathie de Wernicke

Réduction de la dose

En cas de valeurs de thiamine
< normale, mais ≥ 30 nmol/l

sans signe ni symptôme d'EW

Interruption du traitement par Inrebic.
Administrer une dose quotidienne
de 100 mg de thiamine par voie orale jusqu'à ce que la valeur de thiamine se situe à nouveau dans la normale.

Envisager la reprise du traitement par Inrebic si la valeur de thiamine se situe dans la normale.

En cas de valeurs de thiamine
< 30 nmol/l sans
signe ni symptôme d'EW

Interruption du traitement par Inrebic. Instaurer un traitement par thiamine parentérale à des doses thérapeutiques jusqu'à ce que le taux de thiamine se situe à nouveau dans la normale. Envisager la reprise du traitement par Inrebic si la valeur de thiamine se situe dans la normale.

En cas de signes ou de symptômes d'EW indépendants de la valeur de thiamine

Interruption du traitement par Inrebic et administration immédiate de thiamine par voie parentérale à des doses thérapeutiques.

 

*LSN (limite supérieure à la normale)

Augmentation progressive de la dose après la réduction (précédente)

Si le traitement par Inrebic entraîne une réduction de la dose en raison d'un effet indésirable, ce dernier doit d'abord être efficacement traité. Il doit être éliminé pendant au moins 28 jours avant la reprise du traitement. La dose peut être augmentée progressivement, c'est-à-dire augmentée d'un palier chaque mois jusqu'au retour à la dose initiale. Une augmentation progressive de la dose n'est pas recommandée si la réduction posologique est due à une toxicité non hématologique de grade 4, à un taux d'ALAT, ASAT de grade ≥3, à une élévation de la bilirubine totale ou à la réapparition d'une toxicité hématologique de grade 4.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques d'Inrebic n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la valeur normale (LSN), quel que soit le taux d'ASAT). Il convient de ne pas administrer Inrebic chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C ou bilirubine totale > 3 fois la LSN et augmentation de la valeur d'ASAT). Aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CLcr) de 15 ml/min à 29 ml/min d'après évaluation par la formule de Cockcroft-Gault (C-G), la dose d'Inrebic doit être réduite à 200 mg une fois par jour.

Aucun ajustement de la dose initiale n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30 ml/min à 89 ml/min d'après la formule de C-G). En raison d'un renforcement potentiel de l'exposition, une surveillance plus étroite de la sécurité est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante modérée et, le cas échéant, des ajustements posologiques peuvent être effectués en cas de survenue d'effets indésirables. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Patients âgés

Aucune adaptation posologique supplémentaire n'est recommandée pour les patients âgés (> 65 ans). L'expérience dans la tranche d'âge de 75 ans et plus est limitée. Au cours des études cliniques, 13,8% (28/203) des patients traités par Inrebic étaient âgés de 75 ans et plus et cette tranche d'âge a présenté plus fréquemment des effets secondaires graves ainsi que des effets secondaires ayant entraîné l'arrêt du traitement.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Inrebic n'ont pas été démontrées chez les enfants et les adolescents (< 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

·Grossesse

·Hypersensibilité au fédratinib ou à l'un de ses excipients.

Mises en garde et précautions

Encéphalopathie, notamment encéphalopathie de Wernicke

Des cas graves voire mortels d'encéphalopathie, notamment d'encéphalopathie de Wernicke, sont survenus chez les patients traités par Inrebic.

L'encéphalopathie de Wernicke constitue une urgence neurologique causée par un déficit en thiamine (vitamine B1). Voici certains signes et symptômes d'une encéphalopathie de Wernicke: ataxie, modifications de l'état psychique ou ophtalmoplégie (p.ex. nystagmus, diplopie). Toute modification de l'état psychique, toute confusion ou tout trouble de la mémoire doivent amener à suspecter une éventuelle encéphalopathie, notamment une encéphalopathie de Wernicke, et à éclaircir entièrement ce point par des examens neurologiques, une mesure du taux de thiamine ou des examens d'imagerie médicale (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Chez tous les patients, il convient de déterminer le taux de thiamine ainsi que l'état nutritionnel avant le début du traitement par Inrebic, à intervalles réguliers au cours du traitement (p.ex. tous les mois durant les 3 premiers mois puis tous les 3 mois) ainsi qu'en présence d'une indication clinique pertinente. Aucun traitement par Inrebic ne doit être instauré chez les patients atteints de carence en thiamine. La carence en thiamine doit être corrigée avant le début du traitement. En cas de suspicion d'encéphalopathie, Inrebic doit être immédiatement arrêté et un traitement parentéral par thiamine doit être instauré. Le patient doit être surveillé jusqu'à la disparition ou l'amélioration de ses symptômes et jusqu'à la normalisation de son taux de thiamine (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets», paragraphe «Efficacité clinique»).

Anémie et thrombopénie

Le traitement par Inrebic est susceptible d'induire une anémie, une thrombopénie ou une neutropénie.

Il convient de réaliser un hémogramme complet au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement puis selon indication clinique (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Anémie

Une anémie survient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Les patients présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 10,0 g/dl au début du traitement développent plutôt une anémie de grade ≥ 3 au cours du traitement et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (p.ex. une fois par semaine). Les patients qui souffrent d'anémie peuvent avoir besoin de transfusions sanguines. Chez les patients qui souffrent d'anémie, il convient d'envisager une réduction de la dose, en particulier chez les patients nécessitant des transfusions d'érythrocytes (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Thrombopénie

Une thrombopénie survient généralement au cours des 3 premiers mois de traitement. Les patients présentant de faibles taux de thrombocytes (< 100 x 109/l) au début du traitement présentent une probabilité accrue de souffrir de thrombopénie de grade ≥ 3 durant le traitement et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite (par ex. une fois par semaine) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). La thrombopénie est généralement réversible et traitée par des mesures de soutien, telles que l'interruption de l'administration du produit, des réductions de dose et/ou, le cas échéant, des transfusions de thrombocytes. Les patients doivent être informés du risque accru d'hémorragie lié à une thrombopénie (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Inrebic n'a pas été étudié chez les patients présentant un taux de plaquettes < 50 x 109/l au début du traitement.

Neutropénie

La neutropénie était généralement réversible et maîtrisée grâce à une interruption temporaire du traitement par Inrebic (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Troubles gastro-intestinaux

Les nausées, les vomissements et la diarrhée font partie des effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Inrebic.

La plupart des événements sont de grade 1 ou 2 et surviennent généralement au cours des 2 premières semaines de traitement. Un traitement prophylactique par antiémétiques (p.ex. antagonistes des récepteurs 5 HT3) doit être envisagé au cours du traitement par Inrebic. La diarrhée doit être immédiatement traitée par des antidiarrhéiques. En cas de nausées, de vomissements et de diarrhées de grade ≥3 et ne répondant pas aux mesures de soutien dans les 48 heures, le traitement par Inrebic doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes soient revenus au grade 1 ou à l'état initial. Le traitement par Inrebic peut être repris à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée. Les taux de thiamine doivent être surveillés et, le cas échéant, reconstitués (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Toxicité hépatique

Une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT ainsi qu'un cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés sous traitement par Inrebic. La fonction hépatique des patients doit être contrôlée au début du traitement, au moins tous les mois pendant les 3 premiers mois puis régulièrement au cours du traitement et en cas d'indication clinique pertinente. Après observation d'une toxicité hépatique, les patients doivent être surveillés au moins toutes les 2 semaines jusqu'à sa disparition. L'élévation des taux d'ALAT et d'ASAT s'est généralement avérée réversible suite à la modification de la dose ou à l'arrêt définitif du traitement.

En cas d'élévation des taux d'ALAT et/ou d'ASAT de grade ≥3 (plus de 5 × LSN), le traitement par Inrebic doit être interrompu jusqu'à ce que les taux d'ALAT et d'ASAT soient revenus à un grade ≤ 1 ou aux valeurs initiales. Le traitement par Inrebic peut être repris à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée. En cas de nouvelle élévation des taux d'ALAT/ALAT jusqu'à des valeurs de grade ≥3, le traitement par Inrebic doit être interrompu (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Augmentation de l'amylase et de la lipase

Une élévation des taux d'amylase et de lipase ainsi qu'un cas de pancréatite ont été rapportés sous traitement par Inrebic. Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés avant le début du traitement, régulièrement durant le traitement ainsi qu'en cas d'indication clinique pertinente. Après observation d'une toxicité, les patients doivent être surveillés au moins toutes les 2 semaines jusqu'à sa disparition.

Les taux d'amylase et de lipase doivent être contrôlés avant le début du traitement, au moins une fois par mois durant les trois premiers mois puis à intervalles réguliers au cours du traitement ainsi qu'en cas d'indication clinique pertinente. En cas d'élévation du taux d'amylase et/ou de lipase de grade ≥ 3, le traitement par Inrebic doit être interrompu jusqu'à ce que l'élévation soit revenue à un grade ≤ 1 ou à la valeur initiale. Ensuite, le traitement peut être repris à une dose quotidienne inférieure de 100 mg à la dernière dose administrée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Élévation du taux de créatinine

Une élévation du taux de créatinine a été rapportée sous traitement par Inrebic (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le taux de créatinine des patients doit être contrôlé avant le début du traitement, au moins une fois par mois durant les trois premiers mois puis à intervalles réguliers au cours du traitement ainsi qu'en cas d'indication clinique pertinente. En cas d'insuffisance rénale sévère (CLcr 15 ml/min à 29 ml/min d'après la formule de C-G), il est recommandé de modifier la dose (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4

L'administration concomitante d'Inrebic avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'exposition à Inrebic. Une exposition accrue à Inrebic peut augmenter le risque d'effets indésirables. Au lieu d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient d'envisager des traitements alternatifs n'inhibant pas fortement l'activité du CYP3A4. S'il n'est pas possible de remplacer les inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose d'Inrebic doit être réduite en cas d'administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, ritonavir). Les patients doivent être étroitement surveillés (p.ex. au moins une fois par semaine) en ce qui concerne la survenue d'effets indésirables. L'administration concomitante prolongée d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 peut nécessiter une surveillance étroite et, le cas échéant, des ajustements posologiques en raison d'effets indésirables (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Administration concomitante avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4

Les médicaments inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. phénytoïne, rifampicine, éfavirenz) peuvent réduire l'exposition à Inrebic et doivent être évités chez les patients recevant Inrebic (voir «Interactions»).

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque a été signalée comme événement indésirable grave chez 6 patients (3,0%) ayant reçu une dose quotidienne de 400 mg d'Inrebic. Un choc cardiogénique a été signalé comme événement indésirable mortel chez 1 patient (0,5%) ayant reçu une dose quotidienne de 400 mg d'Inrebic. Chez 3 patients (1,5%) ayant reçu une dose quotidienne de 400 mg d'Inrebic, l'insuffisance cardiaque a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque doivent faire l'objet d'une surveillance selon indication clinique.

Autres mises en garde

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c'est-à-dire qu'il est presque «sans sodium».

Interactions

Influence d'Inrebic sur d'autres médicaments

Médicaments substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du CYP2D6

L'administration concomitante d'une dose unique de midazolam (substrat du CYP3A4: 2 mg), d'oméprazole (substrat du CYP2C19: 20 mg) et de métoprolol (substrat du CYP2D6: 100 mg) a multiplié l'ASC0-∞ du midazolam, de l'oméprazole et du métoprolol par 4, 3 et 2. En cas d'administration concomitante d'Inrebic, les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels effets indésirables et les dosages des substrats du CYP3A4, du CYP2C19 ou du CYP2D6 doivent être adaptés le cas échéant.

Influence d'autres médicaments sur Inrebic

Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4

L'administration concomitante de kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4: 200 mg deux fois par jour) et d'une dose de fédratinib (300 mg) a multiplié l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps de 0 à l'infini (ASC0-∞) par 3 environ. Sur la base des simulations pharmacocinétiques physiologiques (PBPK), on prévoit une multiplication par deux de l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que du kétoconazole (400 mg une fois par jour) et d'Inrebic 400 mg une fois par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Avertissements et précautions»).

Sur la base des simulations PBPK, on présuppose une multiplication par 1,2 ou 1,1 de l'ASC du fédratinib à l'état d'équilibre en cas d'administration simultanée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4, d'érythromycine (500 mg trois fois par jour) ou de diltiazem (120 mg deux fois par jour) et de fédratinib 400 mg fois par jour. On ne peut exclure la survenue d'effets indésirables après administration concomitante prolongée d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4

L'administration concomitante de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4: 600 mg une fois par jour) ou d'éfavirenz (inducteur modéré du CYP3A4: 600 mg une fois par jour) et d'une dose unique de fédratinib (500 mg) a réduit l'ASC0-∞ du fédratinib, respectivement, de 80% et 50%.

L'administration d'Inrebic avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Doubles inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19

L'administration d'Inrebic avec des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 doit être évitée. Les effets de l'administration concomitante d'un double inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C19 avec Inrebic n'ont pas été étudiés.

Influence des médicaments sur la réduction de l'acidité gastrique

L'administration concomitante de pantoprazole (inhibiteur de la pompe à protons: 40 mg une fois par jour) et d'une dose unique d'Inrebic (500 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC∞ du fédratinib. Par conséquent, on peut supposer qu'une augmentation du pH gastrique n'a pas d'influence cliniquement significative sur l'exposition au fédratinib, de sorte qu'aucune adaptation de la posologie du fédratinib n'est nécessaire.

Études in vitro

Le fédratinib comme substrat des transporteurs:

Le fédratinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) mais pas de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), de la BSEP, de la protéine de multirésistance aux médicaments (MRP) 2, ni du transporteur d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3.

Influence du fédratinib sur les substrats de transport

In vitro, le fédratinib inhibe les protéines P-gp, BCRP, l'OATP1B1, l'OATP1B3, le transporteur de cations organiques (OCT) 2, la protéine d'extrusion multi-médicaments et toxines (MATE) 1 de même que MATE2-K, mais non les protéines BSEP, MRP2 ni les transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Indiquer aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Inrebic et d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement par Inrebic et au moins un mois après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'administration d'Inrebic chez la femme enceinte, permettant d'évaluer le risque de malformations congénitales sévères, d'accouchement prématuré ou d'effets indésirables chez la mère et le fœtus en rapport avec le médicament. Dans des études de reproduction menées chez l'animal, l'administration orale de fédratinib chez la rate gravide pendant l'organogenèse à des doses nettement inférieures à la dose quotidienne recommandée de 400 mg chez l'homme, a entraîné des effets indésirables sur le développement (voir la rubrique «Données précliniques»). Inrebic ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par fédratinib ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant la présence de fédratinib ou de ses métabolites dans le lait maternel de la femme, concernant ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il convient de conseiller aux patientes de ne pas allaiter pendant le traitement par Inrebic ni pendant au moins 1 mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

À des doses allant jusqu'à 30 mg/kg, le fédratinib n'a pas eu d'influence sur les paramètres du cycle ovarien, le comportement d'accouplement, la fertilité, le taux de gestation ou les paramètres de reproduction chez le rat mâle ou femelle. À une dose inférieure à 30 mg/kg/jour, l'exposition (ASC) correspond environ à 0,10 à 0,13 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée. Il n'existe donc aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l'animal à des valeurs d'exposition cliniquement pertinentes (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Inrebic a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients souffrant de vertiges après la prise d'Inrebic doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les informations relatives à la sécurité globale d'Inrebic ont été obtenues auprès de 608 patients traités en monothérapie par Inrebic en continu dans le cadre d'études cliniques.

Dans les études menées auprès de patients atteints de myélofibrose primitive et de myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire ou d'une thrombocythémie essentielle (TE), traités par Inrebic 400 mg (N = 203), y compris les patients précédemment traités par ruxolitinib, la durée médiane d'exposition était de 35,6 semaines (entre 0,7 et 114,6 semaines). Le nombre médian de cycles de traitement suivis était de 9. 63% des patients ont été exposés au moins 6 mois à l'Inrebic et 38% l'ont été 12 mois ou plus.

Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient la diarrhée (67,5%), les nausées (61,6%) et les vomissements (44,8%). Les effets indésirables hématologiques les plus fréquents étaient l'anémie (99,0%) et la thrombopénie reposant sur des valeurs d'analyse (68,5%).

Les événements graves les plus fréquents chez les patients atteints de myélofibrose et recevant une dose de 400 mg, classés comme effets indésirables, étaient l'anémie (2,5%; sur la base d'événements rapportés et non de valeurs d'analyse) et la diarrhée (1,5%).

Chez 24% des patients, les événements indésirables ont entraîné un arrêt définitif du traitement, quelle qu'en soit la cause.

La liste des effets indésirables du médicament repose sur les études cliniques portant sur la myélofibrose et sur toute la durée du traitement.

Les effets indésirables du médicament sont énumérés selon les systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque système d'organes, les effets indésirables sont classés selon leur fréquence et sont définis comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (< 1/10, ≥1/100); occasionnels (< 1/100, ≥1/1 000); rares (< 1/1 000, ≥1/10 000); très rares (< 1/10 000).

Infections et infestations

Très fréquent: Infection des voies urinaires (10,8 %).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Anémiea,d (99,0 %), thrombopéniea (68,5 %), neutropénie (29,2 %), hémorragies (associées à une thrombopénie nécessitant des mesures cliniques) (10,8 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Lipase augmentéea (39,9%), amylase augmentéea (24,1%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: Céphalées (14,3%), vertiges (14,3%),

Fréquent: Encéphalopathie de Wernickeb,c.

Affections cardiaques

Fréquent: Insuffisance cardiaque,

Occasionnel: Choc cardiogénique.

Affections vasculaires

Fréquent: Hypertension.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Diarrhée (67,5%), nausées (61,6%), vomissements (44,8%), constipation (17,7%).

Fréquent: Dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: Alanine aminotransférase augmentéea (51,7%), Aspartate aminotransférase augmentéea (59,1%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: Contractures musculaires (11,8%),

Fréquent: Douleurs aux extrémités, douleurs osseuses.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: Créatinine sanguine augmentéea (73,9%).

Fréquent: Dysurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Fatigue/Asthénie (30,5%).

Investigations

Fréquent: Gain pondéral.

a La fréquence se fonde sur les valeurs d'analyse.

b La fréquence se fonde sur l'ensemble des patients ayant reçu un traitement continu par fédratinib dans le cadre des études cliniques (N = 608).

c Les patients pour lesquels on connaît l'existence d'une encéphalopathie de Wernicke ont reçu une dose de 500 mg au moment de l'apparition des symptômes.

d La fréquence repose uniquement sur le grade 3.

Description de certains effets indésirables du médicament

Encéphalopathie, notamment encéphalopathie de Wernicke

De graves cas d'encéphalopathie, notamment d'encéphalopathie de Wernicke, ont été rapportés chez 1,3% des patients traités par Inrebic (8/608). 7 patients ont reçu Inrebic à une dose quotidienne de 500 mg avant l'apparition de symptômes neurologiques et présentaient des facteurs prédisposants tels qu'une malnutrition, des effets indésirables gastro-intestinaux ou d'autres facteurs de risque pouvant entraîner une carence en thiamine. Une encéphalopathie hépatique a été constatée chez un patient traité par 400 mg d'Inrebic. La plupart des événements ont disparu, avec certains symptômes neurologiques résiduels tels qu'une perte de mémoire, une atteinte cognitive ou des vertiges, à l'exception d'un cas mortel (1/608; 0,16%, voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour connaître les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées, les vomissements et la diarrhée font partie des effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Inrebic. Chez les patients atteints de myélofibrose recevant 400 mg d'Inrebic, 68% ont souffert de diarrhées, 62% de nausées et 45% de vomissements. Diarrhée, nausées et vomissements, tous de grade 3, ont affecté 5%, 0,5% et 2% des patients. Le délai médian jusqu'à l'apparition de nausées, de vomissements ou de diarrhées, tous grades confondus, était de 2 jours, 75% des cas étant survenus dans les 3 semaines suivant le début du traitement. Des interruptions et des réductions de dose en raison d'une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées chez 14% et 9% des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement par 400 mg d'Inrebic a été observé chez 5% des patients en raison d'une toxicité gastro-intestinale (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Anémie

Parmi les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire et traités par 400 mg d'Inrebic, 52% ont développé une anémie de grade 3. Le délai médian jusqu'à la première survenue d'une anémie de grade 3 était d'environ 60 jours, 75% des cas étant survenus dans les 4 mois suivant le début du traitement. Des transfusions d'érythrocytes ont été administrées à 58% des patients recevant 400 mg d'Inrebic et, chez 1,5% des patients, l'anémie a entraîné l'arrêt définitif du traitement.

Thrombopénie

Parmi les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire, traités par 400 mg d'Inrebic, 14% et 9% des patients ont développé une thrombopénie de grade 3 et 4. Le délai médian jusqu'à la première survenue d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 était d'environ 70 jours, 75% des cas étant survenus dans les 7 mois suivant le début du traitement. 9% des patients traités par 400 mg d'Inrebic ont reçu des transfusions de plaquettes. Des hémorragies (en lien avec une thrombopénie) nécessitant des mesures cliniques ont affecté 11% des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une thrombopénie a affecté 3% des patients (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Neutropénie

Une neutropénie de grade 4 a affecté 3,5% des patients et l'interruption du traitement en raison d'une neutropénie a été rapportée chez 0,5% des patients (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Toxicité hépatique

Une élévation des taux d'ALAT et d'ASAT (tous grades confondus) est survenue dans 52% et 59% des cas, tandis qu'une élévation au grade 3 ou 4 a été rapportée chez 3% et 2% respectivement des patients recevant 400 mg d'Inrebic. Le délai médian jusqu'à l'élévation d'une transaminase, tous grades confondus, était d'environ 1 mois, 75% des élévations étant survenues dans les 3 mois suivant le début du traitement (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Élévation du taux d'amylase/de lipase

Une élévation du taux d'amylase et/ou de lipase (tous grades confondus) a été observée chez 24% et 40% respectivement des patients atteints de myélofibrose traités par Inrebic. À la dose de 400 mg d'Inrebic, la plupart de ces événements étaient de grade 1 ou 2, chez 2,5% et 12%, de grade 3/4. Le délai médian jusqu'à élévation de l'amylase ou de la lipase, tous grades confondus, était de 16 jours, 75% des cas étant survenus dans les 3 mois suivant le début du traitement. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une élévation du taux d'amylase et/ou de lipase a affecté 1,0% des patients recevant une dose de 400 mg d'Inrebic (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

Élévation du taux de créatinine

Une élévation des valeurs de créatinine (tous grades confondus) a affecté 74% des patients souffrant de myélofibrose et recevant un traitement par une dose de 400 mg d'Inrebic. Ces élévations étaient généralement des événements asymptomatiques de grade 1 ou 2, une élévation au grade 3 ayant été observée chez 3% des patients. Le délai médian jusqu'à élévation initiale du taux de créatinine était de 27 jours, 75% des cas étant survenus dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des interruptions et des réductions de dose en raison d'une élévation du taux de créatinine ont été rapportées chez 1% et 0,5% des patients. L'arrêt définitif de l'administration du traitement en raison d'une élévation du taux de créatinine a affecté 1,5% des patients recevant une dose de 400 mg d'Inrebic (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour consulter les recommandations relatives à la surveillance et au traitement).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Nous ne disposons que d'une faible expérience d'un surdosage d'Inrebic. Au cours des études cliniques menées sur Inrebic auprès de patients atteints de myélofibrose, la posologie a été augmentée à 600 mg par jour et il y a même eu un surdosage accidentel à 800 mg. À des doses supérieures à 400 mg, des troubles gastro-intestinaux, de la fatigue et des vertiges, ainsi qu'une anémie et une thrombopénie ont tendance à survenir plus fréquemment. Dans les données d'étude clinique agrégées, des encéphalopathies, notamment des encéphalopathies de Wernicke, ont été associées à des doses de 500 mg.

En cas de surdosage, aucune autre dose d'Inrebic ne doit être administrée; la personne doit faire l'objet d'une surveillance clinique et des mesures de soutien doivent être prises en fonction de l'indication clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EJ02

Mécanisme d'action

Le fédratinib est un inhibiteur de la kinase actif contre la Janus kinase 2 (JAK2) de type sauvage et activée par mutation ainsi que la tyrosine kinase 3 similaire à la FMS (FLT3). Le fédratinib est un inhibiteur sélectif de la JAK2 présentant une activité inhibitrice supérieure contre la JAK2 par rapport aux autres membres du groupe JAK1, JAK3 et TYK2. Le fédratinib a réduit la phosphorylation induite par la JAK2 des transducteurs de signal et des activateurs des protéines de transcription (STAT3/5) et a inhibé la prolifération des cellules malignes in vitro et in vivo.

Pharmacodynamique

Le fédratinib a inhibé la phosphorylation des STAT3 induite par les cytokines dans le sang total de patients atteints de myélofibrose. L'inhibition de la phosphorylation des STAT3 a atteint sa valeur la plus élevée environ 2 heures après la première dose, les valeurs étant presque revenues à leur niveau initial au bout de 24 heures. Après administration quotidienne de fédratinib, la puissance de l'inhibition en PK à l'état d'équilibre était comparable à l'inhibition maximale atteinte après la première dose de 300 mg (soit 0,75 fois la dose recommandée), la dose de 400 mg ou de 500 mg (soit 1,25 fois la dose recommandée) de fédratinib.

Électrophysiologie cardiaque

Le potentiel du fédratinib à induire un allongement de l'intervalle QTc a été étudié chez 31 patients présentant des tumeurs solides. En cas d'administration d'une dose quotidienne de 500 mg de fédratinib (soit 1,25 fois la dose recommandée) pendant 14 jours, aucune augmentation moyenne importante de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été constatée.

Efficacité clinique

JAKARTA2:

JAKARTA2 était une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, menée auprès de patients atteints de myélofibrose, auparavant traités par ruxolitinib. Les patients présentaient une myélofibrose à risque intermédiaire (catégorie 1) avec symptômes, à risque intermédiaire (catégorie 2) ou élevé ou une myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire ou d'une TE, avec splénomégalie et nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l. Au total, 97 patients ayant reçu plusieurs traitements antérieurs (79% des patients avaient reçu ≥ 2 traitements antérieurs et 13% avaient reçu ≥ 4 traitements antérieurs), ont été inclus et ont reçu 400 mg d'Inrebic une fois par jour. L'âge médian des patients était de 67 ans (entre 38 et 83 ans), 58% des patients ayant plus de 65 ans, 13,4% des patients ayant plus de 75 ans et 55% étant des hommes. 55% des patients souffraient de myélofibrose primitive, les autres, de myélofibrose secondaire en complication d'une polyglobulie primaire (26%) ou d'une TE (19%). 16% des patients présentaient un risque intermédiaire (catégorie 1) avec symptômes, 49% présentaient un risque intermédiaire (catégorie 2) et 35%, un risque de maladie élevée. Le taux d'hémoglobine médian était de 9,8 g/dl au début de l'étude (entre 6,8 et 15,3 g/dl). Le nombre médian de plaquettes était de 147,0 x 109/l (entre 48,0 et 929,0 x 109/l) au début de l'étude; 34,0% des patients présentaient un nombre de plaquettes < 100 x 109/l et 66,0% des patients présentaient un nombre de plaquettes ≥ 100 x 109/l. Au début de l'étude, les patients présentaient une longueur de rate palpable médiane de 18 cm (entre 5 et 36 cm) et un volume moyen de rate mesuré par IRM ou TDM de 2 873,5 ml (entre 737 et 7 815 ml).

Dans l'étude JAKARTA-2, l'échec et l'intolérance au ruxolitinib reposent sur l'avis du médecin de l'étude. Une analyse post hoc a été réalisée pour établir des critères de définition spécifiques de l'échec et de l'intolérance au ruxolitinib (voir ci-dessous).

1.Récidive: Traitement ≥3 mois avec une réaugmentation de la rate après une réponse initiale, définie comme une réduction < 10% du volume de la rate (SVR) ou une réduction < 30% de la taille de la rate par rapport à la valeur initiale ou

2.Réfractarité: Traitement ≥3 mois avec < 10% de SVR ou < 30% de réduction de la taille de la rate par rapport à la valeur initiale.

3.Intolérance: Traitement par ruxolitinib ≥28 jours compliqué par:

a.Nécessité d'une transfusion d'érythrocytes (≥2 unités par mois pendant 2 mois), ou

b.Thrombopénie de grade ≥3, anémie, hématome et/ou hémorragie, ou

c.toute toxicité inacceptable.

La durée médiane du traitement antérieur par ruxolitinib était de 10,7 mois (entre 0,1 et 62,4 mois). 71% des patients avaient reçu une dose de 30 mg ou 40 mg de ruxolitinib par jour avant le début de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une réduction ≥ 35% du volume de leur rate par rapport à la valeur initiale à la fin du sixième cycle, mesurée par IRM ou TDM.

Concernant le critère d'évaluation principal, la proportion de patients (intervalle de confiance à 95%) à atteindre une réduction du volume de la rate ≥35% à la fin du cycle 6 d'un traitement par une dose de 400 mg, était de 22,7% (22/97, IC à 95%: 14,8%, 32,3%).

Autorisation à durée limitée

Les données cliniques étant insuffisantes au moment de l'examen de la demande d'autorisation, le médicament Inrebic n'est autorisé que pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). Cette autorisation temporaire est impérativement liée à l'exécution en temps voulu de certaines obligations. Une fois cette procédure terminée, l'autorisation temporaire peut être transformée en autorisation de mise sur le marché normale.

Pharmacocinétique

Inrebic administré à une dose comprise entre 300 mg et 500 mg une fois par jour (de 0,75 à 1,25 fois la dose recommandée) entraîne une augmentation proportionnelle à la dose de la moyenne géométrique de la concentration maximale de fédratinib (Cmax) ainsi que de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique dans le temps en fonction de l'intervalle de dosage (ASCtau). Les concentrations moyennes à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours d'administration quotidienne. Le rapport d'accumulation moyen était compris entre 3 et 4 fois.

Chez les patients atteints de myélofibrose, après une dose de 400 mg une fois par jour, la moyenne géométrique (coefficient de variation, %CV) de la valeur Cmax du fédratinib se situe à 1 804 ng/ml (49%) et l'ASCtau est égale à 26 870 ng/ml (43%).

Absorption

Après administration de 400 mg une fois par jour, le délai médian jusqu'à obtention des concentrations maximales (Tmax) de fédratinib à l'état d'équilibre est de 3 heures (entre 2 et 4 heures).

Influence de la nourriture

Un repas pauvre en graisses et en calories (total 162 calories: 6% de lipides, 78% de glucides et 16% de protéines) ou un repas riche en graisses et en calories (total 815 calories: 52% de lipides, 33% de glucides et 15% de protéines) augmente l'aire sous la courbe jusqu'à l'infini (ASC) d'une dose unique de 500 mg de fédratinib jusqu'à 24% et la valeur Cmax jusqu'à 14%.

Distribution

Le volume de distribution apparent du fédratinib à l'état d'équilibre est de 1 770 l chez les patients atteints de myélofibrose après une dose de 400 mg une fois par jour. Le fédratinib se lie au moins à 92% aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

Le fédratinib est métabolisé par le CYP3A4, le CYP2C19 et la monooxygénase à base de flavine 3 (FMO3). Après administration orale, le fédratinib représente environ 80% de l'ensemble du principe actif circulant.

Élimination

La pharmacocinétique du fédratinib chez les patients atteints de myélofibrose se caractérise par une excrétion biphasique avec une demi-vie effective de 41 heures. La demi-vie terminale est d'environ 114 heures et la clairance apparente (CL/F) (%CV) est de 13 l/h (51%).

Élimination

Après administration d'une dose unique orale de fédratinib radioactif, 77% de la dose administrée ont été éliminés dans les selles (23% sous forme inchangée) et 5% dans les urines (3% sous forme inchangée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Ni l'âge (20 ans à 95 ans), ni l'origine ethnique (caucasienne, asiatique), ni le sexe, ni le poids corporel (40 kg à 135 kg), ni une légère diminution de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ valeur normale supérieure (LSN) et ASAT > LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 fois supérieure à la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) ni une diminution modérée de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) non plus qu'une légère diminution de la fonction rénale (CLcr 60 ml/min à 89 ml/min selon la formule de C-G) n'ont eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du fédratinib.

On ne connaît pas l'impact d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN, quel que soit le taux d'ASAT) sur la pharmacocinétique du fédratinib.

Insuffisance rénale

Après une dose unique de 300 mg d'Inrebic, l'ASCinf du fédratinib a été multipliée par 1,5 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr 30 ml à 59 ml/min selon la formule de C-G) et, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 ml/min à 29 ml/min selon la formule de C-G), elle a été multipliée par 1,9 par rapport à celle de patients dont les reins sont sains (CLcr ≥90 ml/min selon la formule de C-G) (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Mutagénicité

Le fédratinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames) et non clastogène dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro (avec des cellules ovariennes de hamster chinois) ainsi que dans un test micronucléique in vivo chez le rat.

Carcinogénicité

Le fédratinib s'est révélé non cancérigène au cours d'un test de 6 mois réalisé sur un modèle de souris transgénique Tg.rasH2.

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre d'études de fertilité menées chez le rat, du fédratinib a été administré pendant au moins 70 jours (mâles) ou pendant 14 jours (femelles) avant l'accouplement et jusqu'à la date d'implantation (7e jour de gestation). À des doses allant jusqu'à 30 mg/kg, le fédratinib n'a pas eu d'influence sur les paramètres du cycle ovarien, le comportement d'accouplement, la fertilité, le taux de gestation ou les paramètres de reproduction chez le rat mâle ou femelle. À une dose inférieure à 30 mg/kg/jour, l'exposition (ASC) correspond environ à 0,10 à 0,13 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée.

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez des rattes en gestation, l'administration de fédratinib à une dose de 30 mg/kg/jour durant l'organogenèse (6e au 17e jour de gestation) était associée à un processus de développement indésirable, notamment des modifications du squelette (par ex. centre d'ossification supplémentaire des arcs vertébraux). Ces effets sont apparus chez la ratte après une exposition égale à environ 0,1 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC à la dose quotidienne recommandée. À des doses plus faibles de 10 mg/kg/jour (soit 0,1 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée), le fédratinib a entraîné une toxicité maternelle chez la ratte en gestation avec une moindre augmentation du poids de gestation.

Au cours d'une étude sur le développement embryo-fœtal menée chez des lapines en gestation, l'administration de fédratinib pendant l'organogenèse (6e au 18e jour de gestation) n'a entraîné aucune toxicité de développement ni toxicité maternelle à des doses allant jusqu'à une dose maximale testée de 30 mg/kg/jour (environ 0,08 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée).

Au cours d'une étude pré- et postnatale menée chez le rat, du fédratinib a été administré à des femelles en gestation à des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg/jour, du 6e jour de gestation au 20e jour de lactation; le sevrage a eu lieu le 21e jour. La dose de 30 mg/kg/jour a entraîné une diminution de la prise de poids de la mère durant la gestation. Les petits ont présenté un faible poids corporel, à la dose élevée (30 mg/kg), avant le sevrage, ce qui concernait d'abord les deux sexes et seulement les mâles entre le sevrage et la fin de la phase de maturation. Ces effets sont apparus après une exposition égale à environ 0,1 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne recommandée.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Toxicologie et/ou pharmacologie chez l'animal

La voie de signalisation JAK/STAT a été associée à la formation osseuse et au métabolisme osseux et l'inhibition de cette voie de signalisation peut entraîner des malformations osseuses, p.ex. pour les os en cours de développement. À ce jour, aucun signe de malformation osseuse n'a été observé chez les patients traités par Inrebic.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67792 (Swissmedic)

Présentation

Inrebic 100 mg: 120 gélules (A)

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Mise à jour de l’information

Juillet 2021