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 Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Abrilada®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Adalimumabum (produit à partir de cellules CHO (cellules ovarienne de hamster chinois) génétiquement modifiées).

Excipients

Toutes les formes pharmaceutiques contiennent les excipients ci-dessous: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, dinatrii edetas dihydricus (corresp. 0.005 mg natrium), L-methioninum, polysorbatum 80, aqua ad injectabilia.

Teneur en sodium: 0.005 mg par forme pharmaceutique (0.8 ml).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie: 1 seringue préremplie de 0.8 ml contient 40 mg d'adalimumab, correspondant à 50 mg/ml.

Solution injectable en stylo prérempli: 1 stylo prérempli de 0.8 ml contient 40 mg d'adalimumab, correspondant à 50 mg/ml.

Solution injectable: 1 flacon de 0.8 ml contient 40 mg d'adalimumab, correspondant à 50 mg/ml.

Toutes les formes pharmaceutiques contiennent une solution limpide, incolore à brun très clair pour l'administration par voie sous-cutanée.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Abrilada est indiqué pour la réduction des signes et symptômes et pour le ralentissement de la progression de lésions structurelles et pour l'amélioration des capacités fonctionnelles du corps chez les patients adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n'ayant répondu qu'insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond (DMARD).

Abrilada peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ou d'autres agents antirhumatismaux de fond; l'association d'Abrilada avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Chez les patients chez lesquels une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère est diagnostiquée depuis peu (<3 ans) et qui n'ont pas été traités par méthotrexate auparavant, l'efficacité d'Abrilada en association avec le méthotrexate a été démontrée.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Abrilada est indiqué, en association avec le méthotrexate, pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les enfants et les adolescents âgés de 4 à 17 ans qui n'ont pas atteint une réponse suffisante à un ou à plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD), y compris au méthotrexate, ou sont intolérants à un tel traitement. Abrilada peut être utilisé en monothérapie lors d'une intolérance au méthotrexate ou lorsqu'un traitement par le méthotrexate n'est plus possible. Abrilada n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.

Arthrite psoriasique

Abrilada est indiqué pour la réduction des signes et symptômes de l'arthrite psoriasique chez les patients répondant insuffisamment au traitement par agents antirhumatismaux de fond. Abrilada ralentit la vitesse de progression des lésions structurelles et améliore les capacités fonctionnelles physiques des patients atteints de la forme polyarticulaire symétrique de la maladie. Abrilada peut être utilisé en monothérapie ou en association à des agents antirhumatismaux de fond.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

Abrilada est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants.

Maladie de Crohn

Abrilada est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn présentant une activité pathologique moyenne à forte et n'ayant répondu qu'insuffisamment aux traitements courants ainsi que pour le traitement de patients adultes ne répondant plus à l'infliximab ou ne le supportant pas.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Abrilada est indiqué pour la réduction des signes et symptômes ainsi que pour l'induction et le maintien d'une rémission clinique chez les enfants et les adolescents (à partir de l'âge de 6 ans) atteints d'une forme active sévère de la maladie de Crohn et n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel, y compris un traitement nutritionnel primaire, un glucocorticoïde et un immunosuppresseur, ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Colite ulcéreuse

Abrilada est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes n'ayant pas atteint une réponse suffisante sous un traitement conventionnel – y compris glucocorticoïdes et/ou 6-mercaptopurine (6-MP) ou azathioprine (AZA) – ou présentant une intolérance ou une contre-indication à un tel traitement.

Psoriasis

Abrilada est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère et candidats à un traitement systémique ou une puvathérapie.

Hidradénite suppurée (maladie de Verneuil)

Abrilada est indiqué pour le traitement des formes actives modérées à sévères d'hidradénite suppurée (maladie de Verneuil) chez le patient adulte n'ayant pas répondu de façon satisfaisante à une antibiothérapie systémique.

Uvéite

Abrilada est indiqué pour l'induction (en association avec des corticostéroïdes) et le maintien d'une rémission chez les patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire, postérieure ou panuvéite en cas de dépendance aux corticostéroïdes, ne répondant pas de façon satisfaisante aux corticostéroïdes avec ou sans immunomodulateurs ou exigeant un traitement épargneur de corticostéroïdes. L'association avec des corticostéroïdes et/ou immunomodulateurs dépend de l'évolution anatomique et fonctionnelle.

Posologie/Mode d’emploi

Il est recommandé que le traitement par Abrilada soit mené et surveillé par des spécialistes expérimentés dans le domaine du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique (AJIp), de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique, du psoriasis, de l'hidradénite suppurée ou de l'uvéite non infectieuse. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes Abrilada lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical nécessaire est assuré. Abrilada est disponible sous différents présentations, tous à usage unique.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Adultes (18–64 ans)

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée d'Abrilada pour les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines. Le méthotrexate, les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond (à l'exclusion de la ciclosporine, de l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α) peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Abrilada.

Chez certains patients, lors d'une monothérapie par Abrilada, on observe une diminution de l'effet du médicament. Dans ces cas, une augmentation de la dose d'Abrilada à 40 mg d'adalimumab par semaine peut être avantageuse.

Arthrite psoriasique

La dose recommandée d'Abrilada pour les patients atteints d'arthrite psoriasique est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antalgiques et d'autres agents antirhumatismaux de fond peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Abrilada.

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

La dose recommandée d'Abrilada pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante est une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée une fois toutes les deux semaines.

Les données disponibles indiquent qu'une réponse clinique est généralement obtenue dans une période de 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas réagi pendant cette période de temps doit être étudiée à nouveau avec soin.

Des anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent continuer à être administrés pendant un traitement par Abrilada.

Maladie de Crohn

Le schéma posologique recommandé pour le traitement de patients adultes atteints de la maladie de Crohn par Abrilada consiste à injecter par voie sous-cutanée 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), 80 mg à la semaine 2, ensuite 40 mg une semaine sur deux.

Des aminosalicylates, des corticostéroïdes ou des immunomodulateurs (p.ex., 6-mercaptopurine et azathioprine) peuvent continuer à être administrés pendant le traitement par Abrilada.

Colite ulcéreuse

La dose d'induction d'Abrilada recommandée chez l'adulte atteint de colite ulcéreuse modérée à sévère est de 160 mg la semaine 0 (la dose peut être administrée en quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg la semaine 2. Après le traitement d'induction, la dose recommandée est de 40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Au cours du traitement d'entretien, l'administration de glucocorticoïdes peut être arrêtée par réductions progressives.

Les patients subissant une perte d'efficacité après avoir atteint une réponse primaire peuvent profiter d'une augmentation de la dose d'Abrilada à 40 mg une fois par semaine.

La poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement. Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par Abrilada ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas atteint de réponse au bout de cette période.

On ne dispose pas de données contrôlées au-delà d'une période de 52 semaines.

Psoriasis

La dose d'Abrilada recommandée pour les patients adultes atteints de psoriasis est une dose initiale de 80 mg d'adalimumab administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une injection sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines (en commençant 1 semaine après la dose initiale).

Le traitement devrait être arrêté après 16 semaines chez les patients n'ayant pas répondu au traitement pendant cette période.

Après 16 semaines, une augmentation de la dose d'Abrilada à 40 mg par semaine peut être utile chez les patients présentant une perte secondaire de la réponse au traitement après avoir atteint initialement une réponse au moins partielle. Si une réponse suffisante est obtenue avec une dose plus élevée, on peut envisager de réduire à nouveau la dose à 40 mg toutes les deux semaines. Chez les patients qui n'atteignent pas une réponse suffisante en l'espace de 16 semaines même après l'augmentation de la dose d'Abrilada à 40 mg par semaine, la poursuite du traitement doit être abandonnée.

Chez les patients répondant initialement au traitement et ayant arrêté le traitement après 33 semaines, une récidive a été observée à la semaine 52 seulement chez un peu plus d'un quart des patients; c'est pourquoi une interruption du traitement devrait être envisagée après 33 semaines.

Il convient de procéder périodiquement à une évaluation du rapport bénéfice/risque du traitement.

Hidradénite suppurée

Posologie recommandée chez les patients adultes atteints d'hidradénite suppurée: dose initiale de 160 mg (quatre injections le même jour ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs) la semaine 0, puis dose de 80 mg la semaine 2 et dose de 40 mg une fois par semaine à partir de la semaine 4, administrée par injections sous-cutanées.

Une antibiothérapie en cours peut être poursuivie si nécessaire pendant le traitement par Abrilada. Il est recommandé que les patients utilisent quotidiennement une solution nettoyante topique antiseptique sur leurs lésions d'HS pendant le traitement par Abrilada.

Un abandon du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune amélioration au bout de 12 semaines.

Les avantages et les risques du traitement doivent être réévalués régulièrement.

Dans les études cliniques, l'adalimumab a été utilisé avec ou sans co-administration d'antibiotiques.

Si le traitement par Abrilada a dû être interrompu, il peut être recommencé ultérieurement.

Uvéite

La posologie recommandée d'Abrilada chez les patients adultes atteints d'uvéites est d'une dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg toutes les deux semaines en commençant 1 semaine après la dose initiale.

Le traitement par Abrilada peut être commencé en association avec des corticostéroïdes et/ou en association avec d'autres immunosuppresseurs non biologiques. Une co-administration de corticostéroïdes peut progressivement être réduite après l'instauration du traitement par Abrilada (cf. «Propriétés/Effets»).

Si les effets souhaités ne sont pas atteints en l'espace de 6 mois, la poursuite du traitement par Abrilada doit être réévaluée en soupesant soigneusement le rapport avantages-risques.

Patients âgés (plus de 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (patients de 4 à 17 ans)

Chez les patients âgés de 4 à 17 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la dose recommandée d'Abrilada est de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par injection sous-cutanée.

Un flacon de 40 mg destiné à être utilisé chez les enfants est disponible pour les patients qui doivent recevoir une dose inférieure à 40 mg. Le flacon de 40 mg est réservé à un usage unique. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les patients recevant la dose unique maximale de 40 mg. Le volume à injecter est déterminé en fonction de la taille et du poids du patient (Tableau 1).

Tableau 1: Dose d'Abrilada pour l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire selon la taille et le poids de l'enfant lors de l'utilisation du flacon de 40 mg/0.8 ml

Taille (cm)

Poids total (kg)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

80

0.2 ml
(10 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90

0.2 ml
(10 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

 

 

 

 

 

 

 

100

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

 

 

 

 

 

110

0.3 ml
(15 mg)

0.3 ml
(15 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

 

 

120

0.3 ml
(15 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

130

 

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

140

 

0.4 ml
(20 mg)

0.4 ml
(20 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.8 ml
(40 mg)*

150

 

 

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

160

 

 

0.5 ml
(25 mg)

0.5 ml
(25 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

170

 

 

 

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

180

 

 

 

 

0.6 ml
(30 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.7 ml
(35 mg)

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

0.8 ml
(40 mg)*

 

* La dose unique maximale est de 40 mg. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les enfants recevant la dose unique maximale de 40 mg.

Les données disponibles suggèrent qu'une réponse clinique est généralement atteinte en l'espace de 12 semaines de traitement. L'utilité d'une poursuite du traitement doit être soigneusement réévaluée chez les patients n'ayant pas atteint une réponse après cette période.

L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire. Les données disponibles sur le traitement par l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 15 kilogrammes sont limitées.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent de <40 kg

La dose d'induction recommandée est de 80 mg à la semaine 0 (deux injections sur une journée), suivis de 40 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de:

·20 mg ou 10 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.

Un flacon de 40 mg destiné à être utilisé chez les enfants est disponible pour les patients qui doivent recevoir une dose inférieure à 40 mg. Le flacon de 40 mg est réservé à un usage unique. Un stylo prérempli de 40 mg et une seringue préremplie de 40 mg sont disponibles pour les patients recevant la dose unique de 40 mg ou 80 mg, respectivement.

Les données disponibles sur le traitement par l'adalimumab chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées. Des schémas posologiques alternatifs sont recommandés dans les directives internationales.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent de ≥40 kg

La dose d'induction recommandée est de 160 mg à la semaine 0 (la dose peut être administrée sous la forme de quatre injections en une journée ou sous la forme de deux injections par jour sur deux jours consécutifs), suivie de 80 mg à la semaine 2. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de:

·40 mg ou 20 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.

Certains patients dont la réponse au traitement est insuffisante peuvent bénéficier d'une fréquence d'administration hebdomadaire en cas de poussée de la maladie ou d'une réponse insuffisante pendant la dose de maintien.

Autres remarques

Une réduction de la dose sera envisagée en cas de rémission persistante.

La poursuite du traitement doit être soigneusement réévaluée chez les patients n'atteignant pas de réponse en l'espace de 12 semaines. L'adalimumab n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 6 ans atteints de la maladie de Crohn.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients cités dans la composition.

Tuberculose active ou autres infections graves telles que septicémie et infections opportunistes (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance cardiaque modérée à sévère (classe III-IV selon la classification de la NYHA).

Mises en garde et précautions

Infections

Comme avec les autres antagonistes du TNF, les patients doivent être étroitement surveillés avant, pendant et après un traitement par Abrilada afin de détecter toute survenue d'infections (tuberculose incluse).

Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par Abrilada à des patients présentant des infections actives (y compris infections chroniques ou locales) tant que ces infections ne sont pas maîtrisées.

Les patients présentant une nouvelle infection alors qu'ils sont déjà sous traitement par Abrilada doivent être surveillés étroitement et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. Lorsqu'une nouvelle infection grave apparaît chez un patient, il est recommandé d'interrompre l'administration d'Abrilada jusqu'à ce que cette infection soit maîtrisée. Le médecin doit envisager avec prudence l'administration d'Abrilada pour des patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou des troubles sous-jacents les prédisposant aux infections.

Dans les études cliniques sur l'uvéite, des iridocyclites infectieuses et des infections oculaires dues au virus herpès simplex ont été observées.

Il faut donc assurer des contrôles ophtalmologiques réguliers et exclure une infection herpétique lors d'une suspicion clinique correspondante. Chez les patients subissant de tels effets indésirables, la poursuite du traitement par Abrilada doit être réévaluée.

Une atteinte oculaire de tuberculose ou de syphilis peut ressembler à une uvéite non infectieuse et doit être exclue avant le traitement par Abrilada.

Des infections graves dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives (histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, aspergillose, coccidioïdomycose), virales, parasitaires ou à d'autres infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α.

Septicémie, infections à Candida, listériose, légionellose et infections à Pneumocystis ont été également rapportées chez des patients ayant reçu un traitement anti-TNF-α, l'adalimumab inclus. Des cas d'infections nécessitant une hospitalisation et ayant une issue fatale ont été rapportés. De nombreuses infections graves sont survenues chez des patients suivant parallèlement un traitement immunosuppresseur ayant pu les rendre, en plus de leur maladie sous-jacente, particulièrement susceptibles aux infections.

Tuberculose

Des cas de tuberculose, y compris d'apparition nouvelle et de réactivation de la tuberculose ont été rapportés chez des patients ayant reçu l'adalimumab. Les rapports comprenaient des cas de tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire (par exemple diffusée).

Avant d'instaurer un traitement par Abrilada, il convient de rechercher chez tous les patients la présence éventuelle d'une tuberculose active ou inactive (latente). Il est recommandé d'inclure à cette recherche une anamnèse médicale précise permettant de détecter tout contact antérieur éventuel des personnes avec une tuberculose active ainsi que tout traitement immunosuppresseur antérieur ou en cours. La réalisation de tests de dépistage adaptés (p.ex. radiographie du thorax et test à la tuberculine) conformes aux recommandations locales est recommandée. Le traitement de la tuberculose active doit être instauré avant le début du traitement par Abrilada. Lorsqu'un test tuberculinique cutané est réalisé pour une tuberculose latente, une induration de 5 mm ou plus doit être considérée comme positive, même lorsqu'une vaccination par le bacille de Calmette et Guérin (BCG) a été antérieurement pratiquée.

On doit particulièrement veiller à la possibilité d'une tuberculose non détectée chez les patients provenant de pays où la prévalence de la tuberculose est élevée ou ayant voyagé dans ces pays, de même que chez les patients en contact étroit avec des personnes atteintes de tuberculose active.

En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, un traitement antituberculeux prophylactique doit être instauré conformément aux recommandations locales avant de commencer un traitement par Abrilada. L'instauration d'une prophylaxie de tuberculose avant un traitement par Abrilada doit également être envisagée pour les patients présentant plusieurs facteurs significatifs de risque de tuberculose malgré un test de tuberculose négatif, et chez les patients atteints de tuberculose latente ou active lors d'antécédents médicaux, chez qui la mise en place d'un traitement adéquat ne peut être confirmée. La décision d'instaurer un traitement antituberculeux chez ces patients devra dépendre autant du risque de tuberculose latente que du risque lié au traitement antituberculeux. Si nécessaire, il conviendra de consulter un médecin expérimenté en matière de traitement de la tuberculose.

L'administration d'un traitement antituberculeux en cas de tuberculose latente réduit le risque de réactivation de la tuberculose chez les patients sous traitement par Abrilada. Malgré une prophylaxie de tuberculose, des cas de tuberculose réactivée chez les patients traités par l'adalimumab sont apparus. De plus, des patients négatifs lors du dépistage de la tuberculose latente ont développé une tuberculose active et quelques patients ayant été précédemment traités avec succès contre une tuberculose active, ont tout de même développé une tuberculose pendant un traitement par antagonistes du TNF.

Il convient de surveiller, chez les patients prenant Abrilada, les signes et symptômes d'une tuberculose active, en particulier parce que le test de dépistage de la tuberculose latente peut éventuellement donner des résultats faussement négatifs. En particulier chez les patients gravement malades ou immunosupprimés, le test à la tuberculine peut donner des résultats faussement négatifs.

Il convient de recommander aux patients de consulter leur médecin en cas de survenue de signes/symptômes suggérant une tuberculose pendant ou après le traitement par Abrilada (p.ex. toux persistante, consomption/perte de poids, fièvre faible, apathie).

Autres infections opportunistes

Des infections opportunistes, y compris des infections fongiques invasives, ont été observées sous l'adalimumab. Ces infections n'ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l'instauration d'un traitement approprié, avec parfois une issue fatale.

Les patients recevant un traitement anti-TNF-α sont plus susceptibles de contracter des infections fongiques graves, telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose, l'aspergillose, les infections à Candida et autres infections opportunistes. Chez les patients qui présentent des signes et symptômes telles que fièvre ou malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, la consultation d'un médecin doit avoir lieu très rapidement.

Il convient de surveiller, chez les patients vivant ou ayant voyagé dans des régions à risque de mycoses endémiques, les signes et symptômes d'une infection fongique systémique potentielle. Ces patients sont à risque de développer une histoplasmose ou une autre maladie fongique invasive, c'est pourquoi un traitement antimycosique empirique devrait être envisagé jusqu'à ce que le ou les agents pathogènes soient identifiés.

Des tests de dépistage des anticorps et antigènes de l'histoplasmose peuvent donner des résultats négatifs chez certains patients présentant une infection active.

Si possible, chez ces patients, la décision pour un traitement empirique par un antimycosique doit être prise en consultation avec un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des maladies fongiques invasives et en prenant en considération les risques d'une infection fongique grave ainsi que les risques d'une thérapie antimycosique.

Chez les patients développant une infection fongique grave, il est recommandé d'interrompre le traitement anti-TNF-α jusqu'à ce que l'infection soit maîtrisée.

Réactivation de l'hépatite B

Une relation a été établie entre l'utilisation d'antagonistes du TNF, l'adalimumab inclus, et la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez des patients porteurs chroniques de ce virus. Dans quelques cas, la réactivation du VHB sous traitement par antagonistes du TNF a eu des conséquences fatales. La plupart de ces patients prenaient concomitamment d'autres médicaments immuno-suppresseurs pouvant éventuellement contribuer à une réactivation du VHB. Il convient, pour les patients présentant un risque d'infection par le VHB, de rechercher des signes de cette infection avant de commencer le traitement par antagonistes du TNF. Il convient de prescrire avec prudence les antagonistes du TNF aux patients identifiés comme étant porteurs du VHB. Il convient de surveiller de très près, chez les patients porteurs du VHB et ayant besoin d'un traitement par antagonistes du TNF, les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB pendant le traitement et pendant quelques mois après la fin du traitement. Aucune donnée suffisante n'est disponible concernant la tolérance et l'efficacité chez les patients porteurs du VHB traités concomitamment par un antiviral et des antagonistes du TNF pour empêcher la réactivation de l'hépatite B. En cas de réactivation du VHB, le traitement par Abrilada doit être stoppé et un traitement anti-viral efficace doit être instauré.

Événements neurologiques

Les anti-TNF, dont l'adalimumab, ont été mis en rapport avec de rares cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes cliniques ou de preuves radiologiques de maladies démyélinisantes du SNC, y compris sclérose en plaques (p.ex. paresthésie et troubles de la fonction oculaire, cf. «Effets indésirables»), névrite optique et maladies démyélinisantes périphériques (y compris syndrome de Guillain Barré). Le médecin prescripteur doit soigneusement évaluer l'utilité d'un traitement par Abrilada chez les patients présentant des troubles démyélinisants du système nerveux central ou périphérique préexistants ou survenus récemment. L'arrêt du traitement par Abrilada doit être envisagé si de tels problèmes se manifestent.

Il existe un rapport connu entre l'uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central, y compris sclérose en plaques. Les patients atteints d'uvéite non infectieuse intermédiaire doivent être examinés quant à la présence d'une maladie démyélinisante du système nerveux avant de commencer le traitement par Abrilada.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques en rapport avec l'adalimumab (comme p.ex. éruption cutanée d'origine allergique, réaction anaphylactoïde, exanthème médicamenteux fixe, réaction médicamenteuse non spécifique, urticaire, œdème angioneurotique) n'ont été observées qu'occasionnellement au cours des essais cliniques. Après la mise sur le marché, des cas de réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie, à la suite de l'administration d'adalimumab ont été spontanément rapportés.. En cas de réaction anaphylactique ou d'autre réaction allergique grave, il est recommandé d'arrêter immédiatement l'administration d'Abrilada et d'instaurer un traitement approprié.

Tumeurs malignes

Pendant les phases contrôlées des études cliniques portant sur les antagonistes du TNF, un nombre plus important de tumeurs malignes, lymphomes inclus, a été observé chez les patients recevant des antagonistes du TNF que dans les groupes de contrôle.

Toutefois, la taille des groupes de contrôle et la durée limitée des phases contrôlées des études ne permettent pas de tirer des conclusions décisives. De plus, chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire fortement active, le risque de lymphome augmente, ce qui rend plus difficile une bonne évaluation des risques.

Des tumeurs malignes, dont certaines à issue fatale, ont été signalées chez des enfants et adolescents ayant été traités par des inhibiteurs du TNF. Environ la moitié de ces cas étaient des lymphomes, tant hodgkiniens que non hodgkiniens. Les autres cas comprenaient diverses autres tumeurs malignes, dont certaines, rares, qui s'observent d'ordinaire en relation avec l'immunosuppression. Les tumeurs malignes se sont manifestées après en médiane 30 mois de traitement. La plupart des patients recevaient simultanément des immunosuppresseurs. Ces cas figurent dans des rapports post-marketing provenant de différentes sources, y compris registres et rapports post-marketing spontanés.

Il existe de très rares rapports post-marketing de lymphome T hépatosplénique (en anglais: hepatosplenic T-cell lymphoma HSTCL) chez des patients traités par l'adalimumab. Il s'agit d'un type de lymphome agressif rare qui a souvent une issue fatale. Les patients en question étaient dans certains cas de jeunes adultes qui avaient été traités antérieurement par l'infliximab en association avec de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine en raison d'affections intestinales inflammatoires. Le risque potentiel d'une administration concomitante d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine avec Abrilada doit être soupesé avec soin. Le rapport causal entre l'adalimumab et le lymphome T hépatosplénique n'est pas éclairci, mais ne peut pas être exclu.

En l'état actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque possible d'apparition de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités par un antagoniste du TNF.

Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d'un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par Abrilada.

Des cas de leucémie aiguë et chronique ont été rapportés en relation avec l'utilisation, après leur mise sur le marché, d'inhibiteurs du TNF lors de polyarthrite rhumatoïde et d'autres indications. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent probablement un risque de développer une leucémie supérieur (jusqu'à 2 fois) à celui de la population générale, même sans traitement par des inhibiteurs du TNF.

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si le traitement par l'adalimumab influence le risque de développer des dysplasies ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de colite ulcéreuse qui présentent un risque accru de dysplasies ou de cancer du côlon (p.ex. patients souffrant depuis longtemps de colite ulcéreuse ou présentant une cholangite sclérosante primitive) ou qui ont des antécédents de dysplasies ou de cancer du côlon doivent être soumis régulièrement à des examens à la recherche de dysplasies éventuelles. Ces examens doivent inclure des coloscopies et des biopsies conformément aux recommandations nationales.

Les lymphomes intra-oculaires peuvent ressembler à une uvéite et doivent être exclus chez les patients atteints d'uvéite avant le traitement par Abrilada.

Immunosuppression

Dans le cadre d'une étude pendant laquelle 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont été traités par l'adalimumab, aucun signe d'affaiblissement de la réaction d'hypersensibilité tardive, de diminution de la concentration d'immunoglobulines ni de modification du nombre de lymphocytes T effecteurs, de lymphocytes B, de lymphocytes NK, de monocytes/macrophages ni de neutrophiles n'a été observé.

Vaccins

Au cours d'une étude randomisée, menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, les réponses par anticorps à des vaccins contre les pneumocoques et le virus Influenza (H1N1, H3N2, B) ont été évaluées chez 226 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par l'adalimumab. 86% des patients du groupe adalimumab ont présenté des titres d'anticorps protecteurs contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque, comparés à 82% dans le groupe placebo. Au total, 37% des patients traités par l'adalimumab et 40% des patients sous placebo ont présenté un titre au moins deux fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 3 des 5 antigènes de pneumocoque. Dans la même étude, 98% des patients du groupe adalimumab et 95% des patients du groupe placebo ont présenté un titre d'anticorps protecteurs contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza. Au total, 52% des patients traités par l'adalimumab et 63% des patients sous placebo ont présenté un titre quatre fois plus élevé d'anticorps dirigés contre au moins 2 des 3 antigènes du virus de l'influenza.

Chez les patients pédiatriques, il est recommandé de procéder si possible à la mise à jour de toutes les immunisations conformément aux directives applicables avant de commencer le traitement par Abrilada.

Les patients sous Abrilada peuvent être vaccinés, à condition que les vaccins utilisés ne soient pas des vaccins vivants. L'administration concomitante de vaccins vivants et d'Abrilada n'est pas recommandée, étant donné qu'on ne dispose pas de données correspondantes.Concernant une transmission secondaire d'une infection lors de l'administration simultanée de vaccins vivants et d'Abrilada, aucune donnée n'est disponible.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant 5 mois après la dernière administration de Abrilada durant la grossesse.

Insuffisance cardiaque

Une aggravation d'insuffisances cardiaques préexistantes et une augmentation de la mortalité due à l'insuffisance cardiaque ont été observées dans des études cliniques sur d'autres anti-TNF. Des cas d'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée ont également été rapportés parmi les patients traités par l'adalimumab. Abrilada doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère (classes NYHA I et II). Abrilada est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque modérée ou sévère (classes NYHA III et IV). Si une apparition ou une aggravation des symptômes d'une insuffisance cardiaque se produit chez un patient, le traitement par Abrilada doit être arrêté.

Administration concomitante d'un inhibiteur d'antirhumatismaux biologiques de fond (DMARD) ou d'autres antagonistes du TNF

Des infections sévères ont été observées dans les études cliniques lors de l'administration concomitante d'anakinra et d'étanercept, un autre agent thérapeutique anti-TNF-α. L'association était sans bénéfice comparée à l'utilisation d'étanercept pris seul.

La nature des effets indésirables observés avec l'association d'étanercept et d'anakinra laisse supposer l'apparition d'effets semblables lors de l'utilisation concomitante d'anakinra et d'autres agents thérapeutiques anti-TNF-α.

Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas conseillée.

L'administration concomitante d'adalimumab avec d'autres DMARDS biologiques (p.ex. anakinra ou abatacept) ou d'autres antagonistes du TNF n'est pas recommandée à cause du risque éventuel d'infections et d'autres interactions pharmacologiques éventuelles.

Événements hématologiques

De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été observés sous un traitement par des antagonistes du TNF. Des effets indésirables concernant le système hématologique, y compris la cytopénie cliniquement significative (p.ex. thrombocytopénie, leucopénie), ont été observés lors d'un traitement par l'adalimumab. Il doit être indiqué à tous les patients de consulter sans attendre un médecin dans le cas où ils développent des signes ou des symptômes indiquant une dyscrasie sanguine lors d'un traitement par Abrilada (p.ex. fièvre continue, hématomes, saignements, pâleurs). Un arrêt de la thérapie par Abrilada doit être envisagé chez des patients atteints d'anomalies hématologiques confirmées.

Auto-anticorps

Le traitement par Abrilada peut entraîner la formation d'auto-anticorps. Les effets d'un traitement au long cours par l'adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus. Si un patient sous traitement par Abrilada développe des symptômes lupiques, il convient d'arrêter le traitement par Abrilada (voir «Effets indésirables», «Auto-anticorps»).

Anticorps contre l'adalimumab

(Voir «Effets indésirables»)

Utilisation en gériatrie

La fréquence des infections graves était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par adalimumab que chez les patients de moins de 65 ans. Parmi les patients traités par l'adalimumab dans les études cliniques, 9.6% avaient 65 ans ou plus, et environ 2.0% avaient 75 ans ou plus. Etant donné que l'incidence des infections est en général supérieure chez les patients âgés, la prudence est donc de mise lors du traitement de ces patients.

Mises en garde concernant les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par volume de dosage, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium»

Interactions

L'effet d'adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant également du méthotrexate. Les données obtenues n'indiquent pas qu'un ajustement de la dose d'adalimumab ou de méthotrexate n'ait été nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

L'adalimumab a été étudié en monothérapie ainsi qu'en association avec le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de rhumatisme psoriasique. La formation d'anticorps a été moins importante en cas d'utilisation concomitante d'adalimumab et de méthotrexate que lors de la monothérapie. L'utilisation d'adalimumab sans méthotrexate a entraîné une production d'anticorps plus élevée, une clairance plus élevée et une diminution de l'efficacité de l'adalimumab.

Des interactions entre l'adalimumab et d'autres médicaments que le méthotrexate n'ont pas été étudiées dans le cadre d'études de pharmacocinétique. Aucune interaction n'a été observée dans le cadre des essais cliniques relatifs au traitement de l'arthrite rhumatoïde lors de l'administration d'adalimumab avec d'autres agents antirhumatismaux de fond fréquemment utilisés (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et or parentéral), avec les glucocorticoïdes, les salicylates, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou avec des antalgiques. L'association de l'adalimumab avec la ciclosporine, l'azathioprine et d'autres traitements anti-TNF-α n'a pas été étudiée.

Grossesse, allaitement

Les données cliniques concernant l'exposition de la femme enceinte à l'adalimumab sont limitées.

Une cohorte prospective du registre sur l'exposition pendant la grossesse a inclus 257 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de Maladie de Crohn qui avaient été traitées par l'adalimumab au moins pendant le premier trimestre de la grossesse ainsi que 120 femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou de maladie de Crohn qui n'avaient pas reçu d'adalimumab.

Le taux de malformations congénitales graves (critère primaire) sur la totalité des grossesses à l'exception des cas perdus de vue au cours du suivi était de 10.1% (25/247) chez les femmes traitées par l'adalimumab et de 8.1% (9/111) chez les femmes non traitées. Les données limitées du registre sur l'exposition pendant la grossesse n'indiquent pas un modèle des malformations congénitales graves. Des différences entre les groupes d'exposition pourraient avoir eu une influence sur l'incidence des malformations congénitales. Aucune différence concernant les critères secondaires – avortement spontané, malformations congénitales minimes, naissance prématurée, taille corporelle à la naissance et infections sévères ou opportunistes – n'est clairement ressortie entre les femmes traitées par l'adalimumab et les femmes non traitées. Aucun cas d'enfant mort-né ou de maladie maligne n'a été rapporté. L'évaluation des données peut être influencée par les limitations méthodologiques du registre, p.ex. par la petite taille de l'échantillon et par la conception sans randomisation.

En raison de son effet inhibiteur sur le TNF-α l'utilisation de l'adalimumab durant la grossesse pourrait avoir des effets sur les réactions immunitaires normales du nouveau-né.

L'adalimumab ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'application de méthodes de contraception appropriées pendant le traitement par l'adalimumab et les cinq mois suivant la fin de ce traitement.

L'administration de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés à l'adalimumab in utero n'est pas recommandée pendant les 5 mois qui suivent la dernière administration d'Abrilada pendant la grossesse.

Utilisation au cours de l'allaitement

Des informations limitées provenant de trois cas présentés dans la littérature publiée indiquent que l'adalimumab passe en très faible concentration dans le lait maternel et y est présent à des concentrations comprises entre 0.1% et 1% de la concentration sérique maternelle. Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en considération autant que la nécessité clinique du traitement par l'adalimumab pour la mère et tous les effets secondaires potentiels de l'adalimumab ou de la maladie maternelle chez l'enfant allaité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée en ce sens.

Effets indésirables

Études cliniques

L'adalimumab a été étudié chez 9238 patients au cours d'études contrôlées et en ouvert pendant une durée de jusqu'à 60 mois ou plus. Les données présentées sont fondées sur des études contrôlées pivotales incluant 5963 patients traités par l'adalimumab et 3689 patients ayant reçu pendant les phases contrôlées des études un placebo ou un principe actif comparable.

La part des patients ayant interrompu le traitement au cours de la phase contrôlée en double aveugle des études pivotales en raison d'événements indésirables est de 6,0% dans le groupe adalimumab et de 5,5% dans le groupe de contrôle.

Les événements indésirables (tant cliniques que touchant des paramètres biologiques) des études cliniques avec l'adalimumab auprès de patients adultes et de patients pédiatriques ainsi que les effets indésirables rapportés spontanément après la commercialisation sont présentés ci-dessous, classés par organes et fréquence (très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, occasionnel ≥1/1000, <1/100, rare ≥1/10'000, <1/1000 et cas isolés (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Les informations concernant spécifiquement les enfants sont présentées à la suite de la liste générale. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont classés par degré de gravité décroissant. En se basant sur le regroupement de notions médicales apparentées, le calcul des fréquences englobe tous les événements qui sont au moins en relation causale possible avec le traitement par l'adalimumab. La fréquence la plus élevée d'effets indésirables observés dans chaque indication au cours des essais cliniques est indiquée.

Un * derrière «systèmes d'organes» signale que d'autres informations figurent dans les rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables». Un ** signale que l'effet indésirable survient chez les patients traités par un antagoniste du TNF (y compris l'adalimumab). Les pourcentages sont indiqués pour les effets indésirables très fréquents.

Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et rapportés spontanément

Infections et infestations*

Fréquent: infections de l'appareil respiratoire (y compris infections des voies respiratoires inférieures et supérieures, pneumonie, sinusite, pharyngite, nasopharyngite et pneumopathie virale à Herpes), infections buccales (y compris herpès simplex et herpès labial), infections de la peau et des tissus mous (y compris paronychie, impétigo, fasciite nécrosante, panniculite et zona), infections des voies urinaires (y compris pyélonéphrite), infections systémiques (y compris septicémie et candidose).

Occasionnel: infections de l'oreille, infections intestinales (y compris hépatite, gastro-entérite virale), infections articulaires, infections de l'appareil génital (y compris mycoses vulvovaginales), mycoses, infections bactériennes, abcès.

Rare: infections abdominales (y compris diverticulite), infections des yeux (y compris herpès simplex), infections opportunistes et tuberculose (y compris histoplasmose et infections par le complexe Mycobacterium avium), méningite virale, infestations parasitaires sévères.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)*

Occasionnel: néoplasie bénigne.

Rare: lymphome, mélanome malin, cancer cutané, sauf mélanome (y compris carcinome squameux), néoplasies solides d'organes (y compris cancer du sein, des ovaires et des testicules), leucémie.

Cas isolés: carcinome à cellules de Merkel (tumeur neuro-endocrine cutanée), lymphome hépato-splénique à lymphocytes T.

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Fréquent: leucopénie (y compris neutropénie et agranulocytose).

Occasionnel: anémie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, leucocytose.

Rare: purpura thrombocytopénique idiopathique, pancytopénie.

Affections du système immunitaire*

Occasionnel: hypersensibilité, réactions allergiques sérieuses, y compris anaphylaxie et angiœdème.

Rare: sarcoïdose, allergies (y compris saisonnières).

Affections endocriniennes

Rare: hypothyroïdie, goitre.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: taux de cholésterol élevé, hypokaliémie, anorexie, appétit accru, hyperglycémie.

Rare: natrémie anormale, hypercalcémie, hypocalcémie, hyperuricémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: variations d'humeur (y compris dépression), anxiété (y compris nervosité et agitation), insomnie.

Affections du système nerveux*

Fréquent: céphalées, paresthésies, obnubilation.

Occasionnel: troubles de la conscience, tremblements, événements cérébrovasculaires.

Rare: maladies démyélinisantes (p.ex. sclérose en plaques, névrite optique, syndrome de Guillain-Barré), troubles des réflexes, syndrome lumbago-sciatique, syncope, troubles de l'équilibre, troubles de l'attention, paralysie faciale.

Affections oculaires

Occasionnel: conjonctivite, yeux gonflés, troubles visuels, glaucome.

Rare: blépharite, iritis, panophtalmie, iridocyclite.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel: troubles de l'oreille (y compris douleur et tuméfaction), vertiges, acouphènes.

Rare: surdité.

Affections cardiaques*

Occasionnel: tachycardie, palpitations, infarctus du myocarde.

Rare: arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance coronaire, bruits cardiaques, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque décompensée, épanchement péricardique.

Affections vasculaires

Occasionnel: hypertension, flush.

Rare: sténose aortique, artériopathie oblitérante, vasculite, hématomes, lymphœdèmes, thrombophlébite, anévrisme aortique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales*

Fréquent: toux.

Occasionnel: asthme, dyspnée, dysphonie, rhinorrhée, râles crépitants, épistaxis.

Rare: œdème pharyngé, pneumonie interstitielle, pleurésie, pneumonie, obstruction des voies respiratoires supérieures, ulcères du nez, insuffisance respiratoire, irritation de la gorge, embolie pulmonaire, épanchement pleural.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: diarrhée et troubles de la motilité, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, nausées.

Occasionnel: dyspepsie, saignements gastro-intestinaux, reflux gastro-œsophagien, syndrome de Gougerot-Sjögren, ulcération buccale, maladie inflammatoire intestinale.

Rare: gastrite, obstruction intestinale, pancréatite, diverticules, dysphagie, douleurs dentaires, saignements de gencives, prurit oral, chéilite, décolorations de la muqueuse buccale, œdème facial, perforation intestinale.

Affections hépatobiliaires*

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Occasionnel: hépatotoxicité (y compris nécrose hépatique, stéatose, cholélithiase).

Rare: cholelithiasis, bilirubine élévée dans le sang, réactivation d'une hépatite B, défaillance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée (y compris érythème squameux), prurit, dermatite.

Occasionnel: chute des cheveux, acné, eczéma, psoriasis (y compris psoriasis palmo-plantaire pustuleux), hématomes (y compris purpura et ecchymoses), hyperhidrose, sudation nocturne, troubles de la pigmentation cutanée, urticaire.

Rare: dermatite acnéiforme, anomalies capillaires et unguéales, indurations de la peau, irritation cutanée, vascularite cutanée, érythème polymorphe, angiœdème, réaction cutanée lichénoïde**.

Cas isolés: syndrome de Stevens-Johnson, détérioration des symptômes d'une dermatomyosite.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthrite, douleurs musculosquelettiques.

Occasionnel: crampes musculaires (y compris élévation de la créatine phosphokinase sérique).

Rare: syndrome lupus-like, lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse, tendinite, myosite, sensation de lourdeur.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: hématurie, troubles de la vessie et de l'urètre.

Rare: douleurs rénales, nycturie, protéinurie, insuffisance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: troubles vulvo-vaginaux, troubles du cycle menstruel.

Rare: kystes et sensibilité mammaires, dysfonction érectile, troubles utérins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration*

Très fréquent: réactions au site d'injection (y compris douleur, tuméfaction, rougeur ou prurit) dans 13% (contrôle 7%).

Fréquent: fatigue (y compris asthénie et malaise).

Occasionnel: douleurs thoraciques, fièvre, œdèmes, symptômes pseudo-grippaux, douleurs, frissons, augmentation de poids.

Rare: inflammations, énergie accrue, sensation anormale, inflammation de muqueuses, sensation de chaleur.

Investigations

Occasionnel: allongement du temps de thromboplastine partielle activée, détection d'auto-anticorps (y compris anticorps ADN double brin), élévation du taux sanguin de lactate-déshydrogénase.

Rare: analyses urinaires anormales.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures*

Occasionnel: blessure accidentelle, guérison difficile d'une plaie.

Rare: complications dues à l'utilisation.

Hidradénite suppurée

Le profil de sécurité d'une administration hebdomadaire de l'adalimumab chez les patients atteints d'hidradénite suppurée était conforme avec le profil de sécurité connu de l'adalimumab.

Uvéite

Le profil de sécurité de l'adalimumab dans le traitement des patients atteints d'uvéite non infectieuse était en accord avec le profil de sécurité connu de l'adalimumab, à l'exception des événements dus à la maladie.

Population pédiatrique

La fréquence et la sévérité des infections, des réactions d'hypersensibilité et des réactions au site d'injection étaient plus élevées chez les enfants que chez les adultes. À part cela, la fréquence et la nature des effets indésirables observés étaient similaires entre les patients pédiatriques et les patients adultes. Dans une étude contrôlée de 32 semaines sur l'AJIp, des infections ont été observées chez 24% des patients (contrôle 15%), des réactions d'hypersensibilité chez 1,5% (contrôle 0%) et des réactions au site d'injection chez 37% (contrôle 20%). Sur la totalité de la période d'étude, comprenant aussi la phase d'extension en ouvert d'une durée de jusqu'à 4 ans, des infections sont apparues chez 80% des patients, dont 6% de cas sévères, et des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 6%.

Réactions au site d'injection

Au cours des essais pivots contrôlés menés sur des adultes et des enfants, 13% au total des patients sous l'adalimumab ont présenté des réactions au site d'injection (érythèmes et/ou prurit, hémorragie, douleur ou tuméfaction) par rapport à 7% au total des patients sous placebo ou substance de comparaison active. Les réactions au site d'injection ne nécessitaient en général pas d'arrêt du médicament.

Infections

Au cours des études contrôlées pivotales effectuées sur des adultes et des enfants, le taux d'infection, chez les patients traités par l'adalimumab, a atteint 1,51 par année-patient et, chez les patients sous placebo ou contrôle actif, 1,46 par année-patient. L'incidence d'infections graves a été de 0,04 par année-patient chez les patients traités par l'adalimumab et de 0,03 par année-patient chez les patients traités par placebo et par contrôle actif. Les infections étaient principalement des infections des voies respiratoires supérieures, des rhinopharyngites et des sinusites. La plus grande partie des patients ont poursuivi le traitement par l'adalimumab après guérison de l'infection.

Au cours des études contrôlées et ouvertes portant sur l'adalimumab chez l'adulte et l'enfant, des infections graves (ayant, rarement, une issue fatale) incluant des cas de tuberculose (miliaire et extra-pulmonaire) et des infections opportunistes invasives, comme par exemple histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, infection à Pneumocystis, candidose (muguet), aspergillose et listériose, ont été signalées. La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente.

L'incidence de la réactivation d'une tuberculose a été particulièrement élevée lors de l'administration de doses supérieures à celles recommandées pour l'adalimumab.

Tumeurs malignes

Dans le cadre des essais cliniques contrôlés pivotaux des études réalisées sur l'adalimumab chez l'adulte, réalisés pendant au moins 12 semaines chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, d'arthrite psoriasique, de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de psoriasis, d'hydradénite suppurée et d'uvéite, on a observé des maladies malignes (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) avec un taux d'incidence (intervalle de confiance de 95%) de 6,9 (4,4; 10,6) par 1000 années-patients chez 5196 patients traités par l'adalimumab, contre un taux de 6,4 (3,5; 11,9) par 1000 années-patients chez 3347 patients dans les groupes de contrôle (la durée moyenne de traitement était de 4,0 mois dans le cas d'adalimumab et de 3,9 mois dans le cas des patients traités par la substance de contrôle). Le taux (intervalle de confiance de 95%) du cancer de la peau sans mélanome s'élevait à 8,9 (6,1; 13,1) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab et à 3,2 (1,3; 7,7) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle. Parmi ces carcinomes de la peau, le carcinome épidermoïde cutané a été observé avec un taux (intervalle de confiance de 95%) de 2,7 (1,4; 5,5) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab contre 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Le taux (intervalle de confiance de 95%) des lymphomes s'élevait à 0,7 (0,2; 2,7) par 1000 années-patients chez les patients traités par l'adalimumab et à 0,6 (0,1; 4,6) par 1000 années-patients chez les patients du groupe de contrôle.

Si l'on regroupe les études cliniques contrôlées et les études de prolongation ouvertes, toujours en cours et menées à terme, le taux d'incidence des malignités observées (à l'exception de lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) s'élève à quelque 8,6 par 1000 années-patients. Le taux observé de carcinomes de la peau sans cancers cutanés non mélanocytaires est d'environ 9,8 par 1000 années-patients et celui des lymphomes d'environ 1,3 par 1000 années-patients. Ces essais étaient d'une durée moyenne de presque 3,3 ans et incluaient 6279 patients traités pendant au moins 1 an par l'adalimumab ou ayant développé une malignité dans l'année suivant le début du traitement, ce qui correspond à 26'045 années-patients.

Les expériences post-marketing montrent que depuis janvier 2003, le taux d'incidence déclaré des malignités (à l'exception des lymphomes et du cancer de la peau sans mélanome) s'élève à environ 1,7 par 1000 années-patients (principalement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde). Dans le cas des carcinomes de la peau sans mélanome et des lymphomes, les taux déclarés s'élèvent à environ 0,2 et 0,4 par 1000 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune maladie cancéreuse n'a été observée dans une étude clinique sur l'adalimumab avec une exposition de 258,9 patients-années chez 192 patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn.

Auto-anticorps

Au cours des études 1-5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde, à plusieurs reprises, les auto-anticorps ont été recherchés dans des échantillons de sérum de patients. Au cours des études adéquates et bien contrôlées, 11,9% des patients traités par l'adalimumab et 8,1% des patients traités par placebo et la substance de comparaison active ayant présenté un titre négatif d'anticorps anti-nucléaires avant traitement ont présenté un titre positif à la 24e semaine. Dans toutes les études portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), deux patients sur les 3989 patients traités par l'adalimumab ont présenté les symptômes cliniques d'une nouvelle poussée de syndrome de type lupus. Après l'arrêt du traitement, l'état de santé des patients s'est amélioré. Aucun des patients n'a présenté de néphrite liée à un lupus ni de symptômes affectant le système nerveux central. Les effets d'un traitement au long cours par l'adalimumab sur l'apparition de maladies auto-immunes ne sont pas connus.

Psoriasis: rechute et détérioration

Sous inhibiteurs du TNF, y compris l'adalimumab, des cas de rechute de psoriasis, y compris de psoriasis pustuleux et palmo-plantaire, ainsi que des cas de détérioration d'un psoriasis existant ont été rapportés. Beaucoup de ces patients utilisaient concomitamment des immunosuppresseurs (p.ex. méthotrexate, corticostéroïdes). Une hospitalisation a été nécessaire pour certains d'entre eux. Le psoriasis s'est amélioré chez la plupart des patients après l'arrêt de l'inhibiteur du TNF. Chez certains patients, il y eut une nouvelle exacerbation du psoriasis à la prise d'un autre inhibiteur du TNF. Lors de cas sévères ou si un traitement topique n'améliore pas l'affection ou même la détériore, il y a lieu d'envisager l'arrêt du traitement par Abrilada.

Foie: élévation des valeurs ALT

Arthrite rhumatoïde et arthrite psoriasique

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg S.C toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue au cours de la phase d'observation entre la 4e et la 104e semaine chez 3,7% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,6% des patients sous traitement de contrôle. Dans ces études, de nombreux patients ont également utilisé des médicaments provoquant une élévation des enzymes hépatiques (p.ex. AINS, MTX).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Dans une étude contrôlée de phase III avec l'adalimumab, on a enregistré au cours d'une durée d'observation de 32 semaines, parmi les patients sous méthotrexate, une augmentation des taux d'ALAT (à ≥3× la LSN) chez 5,3% des patients recevant l'adalimumab et chez 2,7% des patients recevant le traitement de contrôle. Les patients traités sans méthotrexate n'ont présenté aucune augmentation des taux d'ALAT.

Maladie de Crohn

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1 et 80 mg le jour 15 ou 80 mg le jour 1 et 40 mg le jour 15, ensuite 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 4e et la 52e semaine chez 0,9% des patients traités par l'adalimumab et chez 0,9% des patients sous traitement de contrôle.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Dans l'étude clinique de phase III sur l'adalimumab chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn, l'efficacité et la sécurité de deux schémas posologiques adaptés au poids corporel ont été évaluées sur 52 semaines de traitement après le traitement d'induction adapté au poids corporel. On a observé des augmentations des taux d'ALAT à ≥3× la LSN chez 2,6% (5/192) des patients. 4 de ces patients avaient reçu des immunosuppresseurs de façon concomitante au début du traitement.

Colite ulcéreuse

Dans des études contrôlées de phase III avec l'adalimumab (dose initiale de 160 mg le jour 1, de 80 mg le jour 15, puis de 40 mg toutes les deux semaines), des augmentations du taux d'ALAT (≥3× la LSN) ont été constatées chez 1,5% des patients sous Abrilada et 1% des patients sous traitement de contrôle au cours de la période d'observation de 1 à 52 semaines.

Psoriasis en plaques

Dans des études contrôlées de phase III portant sur l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, ensuite 40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue durant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 1,8% des patients traités par l'adalimumab et chez 1,8% des patients sous traitement de contrôle.

Spondylite ankylosante

Dans des études de phase III portant sur l'adalimumab (40 mg toutes les deux semaines), une élévation des valeurs ALT (≥3× ULN) est survenue pendant la phase d'observation entre la 12e et la 24e semaine chez 2,4% des patients traités par l'adalimumab et chez 0,66%, des patients sous traitement de contrôle.

Hidradénite suppurée

Dans les études contrôlées sur l'adalimumab (dose initiale de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2, puis 40 mg par semaine à partir de la semaine 4), une augmentation du taux d'ALAT (≥3× la LSN) a été observée au cours de la période d'observation de 12 à 16 semaines chez 0,3% des patients traités par l'adalimumab et 0,6% des patients recevant un traitement de contrôle.

Uvéite

Dans les études contrôlées sur l'adalimumab chez des patients atteints d'uvéite (dose initiale de 80 mg à la semaine 0, puis 40 mg toutes les deux semaines en commençant la semaine 1), dans lesquelles la durée d'exposition des patients sous l'adalimumab était de 165,4 années-patients et la durée d'exposition des patients recevant la substance de contrôle correspondante était de 119,8 années-patients, on a observé une augmentation des taux d'ALAT à ≥3× la LSN chez 2,4% des patients traités par l'adalimumab et 2,4% des patients traités par la substance de contrôle.

Dans toutes les indications, les patients présentant une élévation des ALT étaient asymptomatiques. En outre, dans la plupart des cas, l'élévation n'est survenue que de façon transitoire et a disparu au cours de la poursuite du traitement. Cependant, des réactions hépatiques sévères (y compris une insuffisance hépatique) ont été rapportées dans de très rares cas au cours des observations de l'utilisation chez des patients sous bloquants du TNF, dont l'adalimumab.

Association avec l'azathioprine/6-mercaptopurine

Dans des études auprès de patients adultes atteints de la maladie de Crohn, l'incidence d'effets indésirables de nature maligne ou sévère était plus élevée sous l'association de l'adalimumab avec l'azathioprine/6-mercaptopurine que sous l'adalimumab seul.

Immunogénicité

La production d'anticorps dirigés contre l'adalimumab est associée à une clairance accrue et à une efficacité réduite de l'adalimumab. Il n'existe pas de rapport manifeste entre la présence d'anticorps neutralisants contre l'adalimumab et la survenue d'effets indésirables. L'immunogénicité au long cours de l'adalimumab est inconnue.

Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont participé aux études 1, 2 et 3 ont été examinés à plusieurs reprises quant au développement d'anticorps dirigés contre l'adalimumab au cours des périodes de traitement de 6 et de 12 mois. Des anticorps contre l'adalimumab ont été détectés chez 58 (5,5%) des 1053 patients ayant reçu de l'adalimumab dans les études pivotales, par rapport à 2 (0,5%) des 370 patients ayant reçu un placebo. La fréquence était de 12,4% chez les patients sans co-administration de méthotrexate (étude 2), par rapport à 0,6% chez les patients avec une co-administration de méthotrexate. Les patients sous l'adalimumab seul administré toutes les deux semaines développent éventuellement plus souvent des anticorps que les patients avec des administrations hebdomadaires d'adalimumab. La réponse ACR20 était plus faible chez les patients ayant développé des anticorps que chez les patients sans anticorps détectables dans le cadre d'un traitement avec la dose recommandée de 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie.

Chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 27 (15,8%) sur 171 patients sous adalimumab. La fréquence était de 22 (25,6%) sur 86 patients sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5 (5,9%) sur 85 patients recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 38 (10%) sur 376 patients sous adalimumab. La fréquence était de 13,5% (24 sur 178 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 7% (14 sur 198 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 17 (8,3%) sur 204 patients sous adalimumab. La fréquence était de 8,6% (16 sur 185 patients) dans le groupe sans co-administration de méthotrexate, par rapport à 5,3% (1 sur 19 patients) dans le groupe recevant l'adalimumab en association avec le méthotrexate.

Chez les patients présentant une maladie de Crohn ou une colite ulcéreuse, des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été détectés au cours du traitement par l'adalimumab chez 7 (2,6%) sur 269 patients atteints de la maladie de Crohn et 19 (3,9%) sur 487 patients atteints de colite ulcéreuse.

3,3% des patients pédiatriques atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn qui étaient traités par l'adalimumab ont développé des anticorps.

Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui ont reçu de l'adalimumab pendant une longue période avec participation à une étude dans laquelle le traitement a été suspendu, puis repris, la proportion de patients ayant développé des anticorps contre l'adalimumab après la reprise du traitement (11 patients sur 482; 2,3%) était similaire à celle avant l'interruption du traitement (11 patients sur 590; 1,9%).

Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 10 (10,1%) sur 99 patients atteints de formes modérées à sévères d'hidradénite suppurée qui étaient traités par l'adalimumab.

Des anticorps dirigés contre l'adalimumab ont été identifiés chez 4,8% (12/249) des patients atteints d'uvéite non infectieuse qui étaient traités par l'adalimumab.

Vu que toute analyse sur l'immunogénicité n'est applicable qu'à l'agent actif examiné, les comparaisons des données concernant les anticorps entre différents médicaments doivent être interprétées avec prudence.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune toxicité par dépassement de dose n'a été observée au cours des essais cliniques. La dose la plus élevée étudiée a été une application répétée par voie intraveineuse de 10 mg/kg.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB04

Abrilada est un biosimilaire.

L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain fabriqué dans des cellules CHO par technologie de l'ADN recombinant. Il a été mis au point avec des chaînes lourdes et légères humaines par la méthode «phage display». On obtient ainsi un anticorps doté de régions variables des chaînes lourdes et légères sans séquence peptidique animale, ce qui permet une spécificité pour le facteur de nécrose tumorale (TNF) humain, et doté de régions constantes humaines IgG1 (chaîne lourde) et kappa (chaîne légère). L'adalimumab se lie avec une affinité et une spécificité élevées au facteur de nécrose tumorale soluble (TNF-α), mais pas à la lymphotoxine (TNF-β). Il comporte 1330 acides aminés et son poids moléculaire est de 148 kilodalton environ.

Mécanisme d'action

L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF et neutralise la fonction biologique du TNF par inhibition de son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 à la surface des cellules. Le TNF est une cytokine naturelle importante pour les réponses inflammatoires et immunitaires normales. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), on observe des concentrations élevées de TNF dans le liquide synovial, qui jouent un rôle important aussi bien dans le cadre de l'inflammation pathologique que dans le cadre de la destruction de l'articulation, signes caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.

L'adalimumab module aussi des réactions biologiques provoquées ou gouvernées par le TNF, entre autres les modifications des concentrations en molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1 et ICAM-1, avec une CI50 de 1-2× 10-10 M).

Pharmacodynamique

Après traitement par l'adalimumab, en comparaison avec les valeurs initiales, on observe chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde une régression plus rapide des valeurs des paramètres de la phase aiguë de l'inflammation (protéine C réactive [CRP]), vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et cytokines sériques (IL-6). La concentration sérique des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3), qui entraînent la dégradation tissulaire responsable de la destruction du cartilage, diminue également après administration de l'adalimumab. On constate souvent, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de rhumatisme psoriasique ou de spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), une anémie légère à modérée, une diminution du nombre de lymphocytes et une augmentation des nombres de neutrophiles et de thrombocytes. Chez les patients traités par l'adalimumab, on observe généralement une amélioration de ces signes hématologiques d'une inflammation chronique.

Une régression rapide des taux de CRP après le traitement par l'adalimumab a été observée aussi chez les patients atteints de la maladie de Crohn, de colite ulcéreuse, de la forme polyarticulaire de l'arthrite juvénile idiopathique et de l'hidradénite suppurée.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une diminution (statistiquement non significative) des cellules exprimant des marqueurs d'inflammation dans le côlon, y compris une diminution significative de l'expression de TNF-α, ont été obeservées.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde

Adalimumab a été étudié chez plus de 3000 patients dans le cadre de toutes les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde. Certains patients ont été traités sur une période de plus de 60 mois. L'efficacité et la tolérance d'adalimumab en tant que thérapie de la polyarthrite rhumatoïde ont été étudiées dans cinq études randomisées, en double aveugle et bien contrôlées.

L'étude 1 a permis d'évaluer 271 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus, ne répondant pas au traitement avec au moins un, mais pas plus de quatre antirhumatismaux de fond, pour lesquels on avait observé une efficacité insuffisante du méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 10 et 25 mg par semaine. Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Pendant 24 semaines, les patients ont reçu, toutes les deux semaines, des doses de 20, 40 ou 80 mg d'adalimumab ou un placebo.

L'étude 2 a permis d'évaluer 544 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant ≥18 ans ou plus et n'ayant pas répondu à un traitement comportant au moins un antirhumatismal de fond. Les patients présentaient ≥10 articulations enflées et ≥12 articulations sensibles à la pression, et ils avaient également été diagnostiqués selon les critères de l'ACR. Pendant 26 semaines, les patients ont reçu par injection sous-cutanée 20 ou 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, en alternance avec un placebo la semaine suivante, ou un placebo chaque semaine. Le placebo a été administré chaque semaine au même moment. Les patients ne suivaient aucun traitement d'appoint par agents antirhumatismaux de fond.

L'étude 3 a permis d'évaluer 619 patients souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus, pour lesquels le méthotrexate à une dose de 12,5 à 25 mg (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate) par semaine, avait eu une efficacité insuffisante et pour lesquels la dose de méthotrexate était restée constante pendant l'étude, entre 12,5 et 25 mg par semaine. À la différence de l'étude 1, l'inclusion des patients de l'étude 3 ne supposait pas obligatoirement l'échec d'un traitement par antirhumatismaux de fond (méthotrexate exclus). Les patients avaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. La polyarthrite rhumatoïde avait été diagnostiquée en appliquant les critères de l'ACR. Cette étude comprenait trois groupes. Le groupe 1 a reçu une injection de placebo chaque semaine pendant 52 semaines. Le deuxième groupe a reçu 20 mg d'adalimumab chaque semaine pendant 52 semaines. Le troisième groupe a reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines et une injection de placebo la semaine suivante. Enfin, 457 patients ont été inclus sur une période supplémentaire de 5 ans au maximum en ouvert pendant laquelle ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

L'étude 4 a permis d'évaluer 636 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, ayant 18 ans ou plus. Ces patients remplissaient les critères diagnostiques de polyarthrite rhumatoïde de l'ACR depuis au moins trois mois et présentaient ≥6 articulations enflées et ≥9 articulations sensibles à la pression. Ces patients soit n'avaient jamais été traités par antirhumatismaux de fond soit pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique en cours, à condition qu'il ait été stable depuis au moins 28 jours. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement 40 mg d'adalimumab ou placebo toutes les deux semaines, pendant 24 semaines.

Dans l'étude 5 concernant la polyarthrite rhumatoïde précoce, 525 patients adultes (≥18 ans) atteints d'une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère précoce (durée de la maladie inférieure à 3 ans), et n'ayant pas été traités par méthotrexate, ont été évalués. Dans cette étude, l'efficacité de l'adalimumab associé au méthotrexate a été comparée au méthotrexate en monothérapie en ce qui concerne la réduction de signes, de symptômes et de la progression de lésions articulaires lors de polyarthrite rhumatoïde. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement adalimumab 40 mg toutes les deux semaines associé au méthotrexate ou dans le groupe traité par méthotrexate toutes les deux semaines en monothérapie. La période du traitement a été de 104 semaines.

Les résultats de ces cinq études ont été exprimés sous forme du pourcentage de patients présentant une amélioration de leur polyarthrite rhumatoïde selon les critères de réponse de l'ACR. Le critère primaire des études 1, 2 et 3 et le critère secondaire de l'étude 4 était le pourcentage de patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 ou 26. Le premier objectif de l'étude 5 portant sur la polyarthrite rhumatoïde précoce a été de déterminer le pourcentage de patients atteignant une réponse ACR50 à la semaine 52. Les études 3 et 5 ont défini comme premier objectif supplémentaire un retard de développement de la maladie (constaté par radiographie) à la semaine 52. Dans l'étude 3, les changements de la qualité de vie ont été également étudiés dans le premier objectif.

Taux de réponse selon l'ACR

Le pourcentage de patients traités par l'adalimumab ayant atteint des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 a été similaire dans les études 1, 2, 3 et 4. Les résultats pour la dose de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2: Taux de réponse ACR au cours des études contrôlées par placebo (en pourcentage des patients)

Taux de
réponse

Étude 1a*

Étude 2a*

Étude 3a*

Étude 4

 

Placebo/
MTX
c
n=60

Adalimumabb/
MTX
c
n=63

Placebo
n=110

Adalimumabb
n=113

Placebo/
MTX
c
n=200

Adalimumabb/
MTX
c
n=207

Traitement
standard/

Placebo

n=318

Traitement
standard/

Adalimumab

n=318

ACR20

6 mois

13,3%

65,1%

19,1%

46,0%

29,5%

63,3%

34,9%

53,0%

12 mois

NA

NA

NA

NA

24,0%

58,9%

NA

NA

ACR50

6 mois

6,7%

52,4%

8,2%

22,1%

9,5%

39,1%

11,1%

29,2%

12 mois

NA

NA

NA

NA

9,5%

41,5%

NA

NA

ACR70

6 mois

3,3%

23,8%

1,8%

12,4%

2,5%

20,8%

3,2%

14,9%

12 mois

NA

NA

NA

NA

4,5%

23,2%

NA

NA

 

a Etude 1 au bout de 24 semaines, étude 2 au bout de 26 semaines et étude 3 au bout de 24 et 52 semaines.

b 40 mg d'adalimumab administrés toutes les deux semaines

c MTX = méthotrexate

* p<0,01, adalimumab contre placebo

NA = sans objet

Les patients ayant reçu, au cours de l'étude 2, 40 mg d'adalimumab par semaine, ont atteint au bout de 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à hauteur de 53,4%, 35,0% et 18,4%.

Au cours des études 1-4, une amélioration de toutes les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR a été observée par comparaison avec le placebo au bout de 24 et 26 semaines (nombre d'articulations sensibles à la pression et enflées, évaluation de l'activité de la maladie et des douleurs par le médecin et le patient, évaluation en fonction de l'index de handicap [HAQ] et concentrations de CRP [mg/dl]). Au cours de l'étude 3, ces améliorations se sont aussi maintenues pendant 52 semaines. De plus, les taux de réponse selon les critères de l'ACR ont été maintenus jusqu'à la semaine 104 pour la majorité des patients participant à la période supplémentaire en ouvert. Les résultats à deux ans de l'étude montrent que chez 24% des patients traités par l'adalimumab, un effet clinique, défini comme un taux de réponse ACR70 maintenu pendant 6 mois, a pu être obtenu. Un effet clinique durable jusqu'à 5 ans a pu être démontré pendant les phases non contrôlées de l'étude III. Le taux de réponse ACR observé à la semaine 52 a pu être maintenu lorsque l'adalimumab a été administré sans interruption pendant 5 ans, avec un taux de réponse ACR20 de 75,5% dans le sous-groupe de 220 patients évalués après 5 ans. Le taux de réponse ACR70 après 5 ans était de 34,7%. Chez 25,7% des patients, la dose de méthotrexate administrée concomitamment a pu être réduite sans diminution de l'effet clinique; le même phénomène a été observé pour les corticostéroïdes chez 29,9% de ces mêmes patients.

La figure 1 illustre la persistance du taux de réponse ACR20 obtenu avec l'adalimumab au cours de l'étude 3. Dans le cadre de cette étude, 84,7% des patients ayant atteint un taux de réponse ACR20 à la semaine 24 l'ont maintenu jusqu'à la semaine 52.

Figure 1: Taux de réponse ACR20 sur 52 semaines pendant l'étude 3

Bild 1

Au cours de l'étude 4, les taux de réponse ACR20 des patients traités par l'adalimumab plus le traitement standard ont été meilleurs de manière statistiquement significative que ceux des patients prenant un placebo plus le traitement standard (p<0,001).

Dans les quatre études, les patients traités par l'adalimumab ont atteint les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 plus rapidement et plus souvent que les patients recevant le placebo. Au cours de l'étude 1, une différence statistiquement significative a été observée pour les taux de réponse ACR20 à la semaine 1 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par l'adalimumab (26,0%) ou recevant un placebo (5,0%). Des différences statistiquement significatives des taux de réponse ACR20 ont aussi été observées au cours des études 2, 3 et 4 à la semaine 2 (premier examen dans le cadre de l'étude) entre les patients traités par l'adalimumab (36,4%, 29,1% et 33,7%) et les patients recevant le placebo (7,3%, 13,0% et 8,6%). On a obtenu un tableau similaire au cours des quatre études pour le temps écoulé jusqu'à ce que les premiers taux de réponse ACR50 et ACR70 soient atteints.

Pour quelques patients, ne prenant pas concomitamment du méthotrexate, une augmentation de la fréquence d'administration d'adalimumab à 40 mg par semaine pourrait apporter un bénéfice supplémentaire. Cette observation a été faite lors d'une étude en ouvert au long cours pendant laquelle la fréquence d'administration a été augmentée pour les patients ne répondant que partiellement au traitement, de 40 mg toutes les deux semaines à 40 mg par semaine.

Dans l'étude 5, la thérapie associant l'adalimumab et le méthotrexate chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce et n'ayant pas été traités par méthotrexate, a entraîné un taux de réponse rapide et significativement plus élevé à la semaine 52 qu'avec le méthotrexate en monothérapie, avec un taux de réponse maintenu jusqu'à la semaine 104 (voir tableau 3).

Tableau 3: Taux de réponse dans l'étude 5 (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

MTX
n= 257

Adalimumab/MTX
n= 268

ACR20

Semaine 52

62,6%

72,8%

Semaine 104

56,0%

69,4%

ACR50

Semaine 52

45,9%

61,6%

Semaine 104

42,8%

59,0%

ACR70

Semaine 52

27,2%

45,5%

Semaine 104

28,4%

46,6%

 

* p<0,05, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR20

* p<0,001, adalimumabméthotrexate comparé au méthotrexate pour ACR50 et 70

Tous les critères de réponse ACR ont montré une amélioration à la semaine 52 sous traitement adalimumab/méthotrexate, maintenue jusqu'à la semaine 104. Au cours de l'étude sur deux ans, 48,5% des patients ayant été traités par l'association adalimumab/méthotrexate ont atteint une réponse clinique majeure (ACR70 pendant six mois). En comparaison, 27,2% des patients traités par méthotrexate en monothérapie (p<0,001) ont atteint ces résultats.

Tableau 4: Taux de réponse DAS28 dans l'étude 5 en cas de polyarthrite rhumatoïde précoce

Taux de réponse DAS28

MTX
n= 257

Adalimumab/MTX
n= 268

Différence moyenne par rapport au début de l'étude

Rapport au début de l'étude (valeur moyenne)

6,3

6,3

Semaine 52 (valeur moyenne ± écart type)

-2,8 ± 1,4

-3,6 ± 1,3*

Semaine 104 (valeur moyenne ± écart type)

-3,1 ± 1,4

-3,8 ± 1,3*

Rémission (DAS28<2,6)

Semaine 52 (pourcentage du nombre de patients)

20,6%

42,9%*

 

* p<0,001, adalimumab/méthotrexate comparé au méthotrexate

Réponse radiologique

Au cours de l'étude 3, dans laquelle les patients traités par l'adalimumab étaient en moyenne atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis environ 11 ans, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie et exprimées en fonction du changement du score global de Sharp (SST) modifié et de ses composantes, le score d'érosion et le joint space narrowing score = JSN (score évaluant l'amincissement de l'espace articulaire). Une différence statistiquement significative a été observée au bout de 6 mois et s'était maintenue au bout de 12 mois pour le changement du score global de Sharp modifié ainsi que pour le score d'érosion. Au bout de 52 semaines, les patients traités par adalimumab/méthotrexate présentaient moins de modifications radiologiques que les patients traités par le méthotrexate seul. Cet effet de ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu pendant 5 ans.

Parmi les patients initialement traités par 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, 55% ont subi un examen radiologique après 5 ans. Le ralentissement de la progression des lésions structurelles a pu être maintenu, et, chez 50% de ces patients, la progression des lésions structurelles a pu être complètement arrêtée, ce qui se manifeste par une modification du score TSS de zéro ou moins. Les patients ayant été traités par méthotrexate pendant la phase en double aveugle de l'étude ont présenté une progression minimale des lésions structurelles lorsqu'ils ont été traités par l'adalimumab pendant la partie en ouvert de l'étude.

Tableau 5: Modification radiologique au bout de 12 mois pour l'étude 3 avec traitement d'arrière-plan par le méthotrexate

 

Placebo
n=200

Adalimumaba
n=207

Différence entre
adalimumab
a et le placebo

Valeur de p

Changement du score global de Sharp modifié (moyenne)

2,7

0,1

-2,6

=0,001b

Modification des érosions (moyenne)

1,6

0,0

-1,6

=0,001

Pas de nouvelles érosions (pourcentage des patients)

46,2

62,9

16,7

=0,001

Modification du score JSN (moyenne)

1,0

0,1

-0,9

=0,002

 

a 40 mg, administrés toutes les deux semaines

b sur la base des valeurs moyennes, mesurées par le SST

Dans l'étude 5 portant sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce, les patients traités par l'adalimumab avaient une durée de maladie moyenne inférieure à 9 mois et n'avaient auparavant pas été traités par méthotrexate. Les lésions articulaires structurelles ont été évaluées par radiographie grâce au Total Sharp Score modifié. Les résultats après 52 semaines sont décrits dans le tableau 6. Un changement statistiquement significatif concernant le Total Sharp Score modifié et le score d'érosion a été constaté à la semaine 52 et a été maintenu jusqu'à la semaine 104.

Tableau 6: Différences moyennes radiologiques dans la semaine 52 dans l'étude 5

 

MTX n=257
IC 95%

Adalimumab/MTX
n=268

IC 95%

Valeur de p*

Total Sharp Score

5,7 (4,2-7,3)

1,3 (0,5-2,1)

<0,001

Score d'érosion

3,7 (2,7-4,7)

0,8 (0,4-1,2)

<0,001

JSN Score

2,0 (1,2-2,8)

0,5 (0-0,1)

<0,001

 

* Comparaison entre adalimumab/méthotrexate et méthotrexate au moyen du test U de Mann-Whitney

Le pourcentage de patients sans progression radiologique de la maladie (accroissement par rapport aux valeurs initiales dans le Total Sharp Score modifié ≤0,5) était significativement plus élevé sous adalimumab/méthotrexate en association comparé au méthotrexate en monothérapie à la semaine 52 (63,8%, respectivement 37,4%, p<0,001) et à la semaine 104 (61,2%, respectivement 33,5%, p<0,001).

Dans le cadre de la période supplémentaire en ouvert de l'étude 3, 77% des patients à l'origine traités par l'adalimumab ont été évalués par radiographie au bout de deux ans. L'inhibition de la progression des lésions structurelles a été maintenue. 54% des patients étudiés ne présentaient pas de progression des lésions structurelles, ce qui se reflétait par une modification du SST de 0 ou inférieure.

Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps

Pour l'évaluation de la qualité de vie en rapport avec l'état de santé, critère prescrit de l'étude 3 après 52 semaines, l'index de handicap contenu dans le Health Assessment Questionnaire (HAQ = questionnaire d'évaluation de l'état de santé) a été utilisé au cours des quatre études adéquates et bien contrôlées. Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ ont été observées pour l'ensemble des doses/traitements par l'adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et les valeurs au bout de 6 mois. Au cours de l'étude 3, l'amélioration moyenne (IC) du HAQ entre avant le traitement et à la semaine 52 a été de -0,60 (-0,65, -0,55) pour les patients traités par adalimumab/méthotrexate et de -0,25 (-0,33, -0,17) chez les patients traités par placebo/méthotrexate (p<0,001). Chez 82% des patients traités par adalimumab/méthotrexate, et pour lesquels une amélioration de 0,5 ou plus au questionnaire HAQ a été obtenue à la semaine 52, cette amélioration a été maintenue jusqu'au mois 60 de la période supplémentaire en ouvert.

Dans l'étude 5, de l'étude contrôlée dans le cas de polyarthrite rhumatoïde précoce par comparaison avec le méthotrexate, l'amélioration de l'index de handicap du HAQ et des composants physiques du SF36 dans la semaine 52 était plus importante (p<0,001) sous l'association adalimumab/méthotrexate que sous le méthotrexate en monothérapie et a été maintenue jusqu'à la semaine 104.

Par ailleurs, la qualité de vie globale en rapport avec l'état de santé a été évaluée pour les quatre études adéquates et bien contrôlées à l'aide du Short Form Health Survey (SF36 = analyse rapide de l'état de santé). Au cours des quatre études, des améliorations statistiquement significatives plus fortes du score résumé pour les composantes physiques du questionnaire SF36 ont été observées pour l'ensemble des doses/fréquences d'injection d'adalimumab par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6, et ont été maintenues jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Les scores résumés des composantes mentales du questionnaire SF36 au cours des études 2 et 4 ont été statistiquement significativement plus élevés au mois 6 pour l'adalimumab par comparaison avec le placebo. On a observé une amélioration statistiquement significative plus forte des scores de douleur et de vitalité du questionnaire SF36 au cours des quatre études pour la dose de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines par comparaison avec le placebo entre les valeurs initiales et le mois 6. Ces résultats ont été renforcés par les scores atteints dans le cadre du Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques), selon lesquels, pour les trois études analysées, on a eu une diminution significative de la fatigue au mois 6, qui a été maintenue jusqu'à la semaine 52 au cours de l'étude 3. Le score SF36 a été calculé jusqu'à la semaine 156 (3 ans) et l'amélioration a été maintenue pendant cette période pour les patients restés dans l'étude.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp)

La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, par groupes parallèles, auprès de 171 enfants (de 4 à 17 ans) atteints d'AJI polyarticulaire. L'analyse a été effectuée pour deux strates de patients: ceux qui recevaient du méthotrexate (MTX) et ceux qui n'en recevaient pas. Les patients ont reçu des doses stables d'AINS et/ou de prednisone (≤0,2 mg/kg/jour ou au maximum 10 mg par jour). Dans la phase initiale en ouvert («open-label lead-in», OL LI), d'une durée de 16 semaines, tous les patients ont reçu toutes les deux semaines une dose d'adalimumab de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg). La répartition des patients est montrée dans le Tableau 7.

Tableau 7: Répartition des patients par âge et par dose d'adalimumab administrée dans la phase OL-LI

Groupe d'âge

Nombre de patients au début de l'étude, n (%)

Dose minimale, moyenne et maximale

4 à 7 ans

31 (18,1)

10, 20 et 25 mg

8 à 12 ans

71 (41,5)

20, 25 et 40 mg

13 à 17 ans

69 (40,4)

25, 40 et 40 mg

 

Les patients ayant atteint une réponse ACR-30 pédiatrique à 16 semaines ont été randomisés pour la phase d'étude en double aveugle (double blind, DB), dans laquelle ils ont reçu toutes les 2 semaines une dose d'adalimumab (24 mg/m2 jusqu'à une dose unique maximale de 40 mg) ou une dose de placebo. Ce traitement a été poursuivi pour une durée maximale de 32 semaines ou jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie. Les critères définissant une nouvelle poussée de la maladie ont englobé une aggravation de ≥30% par rapport au début de l'étude pour ≥3 sur 6 critères ACR pédiatriques, une activité de la maladie dans ≥2 articulations et pas plus d'un critère sur 6 présentant une amélioration de >30%. Au bout de 32 semaines ou en présence d'une nouvelle poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour une participation à la phase d'extension en ouvert («open-label extension», OLE).

Au bout de 16 semaines (à l'issue de la phase OL LI), 94,1% (80 patients sur 85) du groupe sous l'adalimumab et MTX et 74,4% (64 patients sur 86) du groupe sous l'adalimumab en monothérapie avaient atteint une réponse ACR30. Les résultats de la période en double aveugle sont présentés dans le Tableau 8.

Tableau 8: Réponse ACR30 pédiatrique dans l'étude sur l'AJI

Résultats d'efficaci

En double aveugle, 32 semaines

Adalimumab + MTX
(n=38)

Placebo + MTX
(n=37)

Adalimumab
(n=30)

Placebo
(n=28)

Nouvelle poussée de la maladie après 32 semainesa (n/N)

36,8% (14/38)

64,9% (24/37)b

43,3% (13/30)

71,4% (20/28)c

Temps moyen écoulé jusqu'à une nouvelle poussée de la maladie

>32 semaines

20 semaines

>32 semaines

14 semaines

 

a La réponse ACR-30/50/70 pédiatrique à 48 semaines était significativement supérieure à celle des patients ayant reçu le placebo

b p=0,015

c p=0,031

Parmi les patients ayant atteint une réponse à 16 semaines (n=144), la réponse ACR-30/50/70/90 pédiatrique s'est maintenue jusqu'à six ans dans la phase OLE chez ceux qui ont reçu l'adalimumab pendant toute la durée de l'étude. 19 patients au total (11 qui avaient 4 à 12 ans au début de l'étude et 8 qui avaient 13 à 17 ans au début de l'étude) ont été traités 6 ans ou plus longtemps.

Il est apparu que la réponse globale au traitement associant l'adalimumab et le MTX était supérieure et que peu de patients ayant reçu ce traitement ont développé des anticorps en comparaison avec le groupe sous l'adalimumab seul. Compte tenu de ces résultats, il est recommandé d'utiliser l'adalimumab en association avec le MTX. L'utilisation de l'adalimumab en monothérapie n'est recommandée que chez les patients pour lesquels le MTX est inapproprié (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Arthrite psoriasique

L'efficacité de l'adalimumab a été étudiée chez 413 patients. Dans l'étude principale, 313 patients adultes atteints d'arthrite psoriasique modérée à sévère, n'ayant pas répondu suffisamment à la thérapie non stéroïdienne anti-inflammatoire, ont été traités. 158 (50,5%) des patients ont été traités par méthotrexate au moment de la randomisation. L'adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines sur une période de 24 semaines. Après la fin des études, 383 patients ont été inclus à une période supplémentaire en ouvert pendant laquelle l'adalimumab a été administré toutes les deux semaines. 382 des patients inclus ont été traités par l'adalimumab au moins au début de cette étude supplémentaire. Concernant les patients évaluables à 48 et 144 semaines, voir plus bas.

Taux de réponse ACR et PASI

Le Tableau 9 montre que l'adalimumab est significativement plus efficace que le placebo dans tous les paramètres du développement de la maladie (p<0,001). Chez les patients atteints d'arthrite psoriasique traités par l'adalimumab, on note une efficacité clinique dès le premier contrôle (2 semaines); cette efficacité est significative après 12 semaines et a été maintenue pendant les 24 semaines de traitement.

Les patients chez lesquels au moins 3% de la surface corporelle étaient atteints de psoriasis ont été évalués d'après le Psoriatic Area and Severity Index (PASI). Les lésions cutanées dues au psoriasis se sont améliorées chez ces patients par rapport au placebo, selon le PASI.

Le taux de réponse était comparable lors du traitement par ou sans méthotrexate.

Les taux de réponse ACR se sont maintenus pendant la période d'étude supplémentaire en ouvert jusqu'à 136 semaines.

Tableau 9: Taux de réponse ACR et PASI dans une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints d'arthrite psoriasique (en pourcentage du nombre de patients)

Taux de réponse*

Placebo

Adalimumab

 

N=162

N=151

ACR20

Semaine 12

14%

58%

Semaine 24

15%

57%

ACR50

Semaine 12

4%

36%

Semaine 24

6%

39%

ACR70

Semaine 12

1%

20%

Semaine 24

1%

23%

 

N=69

N=69

PASI50

Semaine 12

15%

72%

Semaine 24

12%

75%

PASI75

Semaine 12

4%

49%

Semaine 24

1%

59%

 

* p<0,001 pour toutes les comparaisons de l'adalimumab et du placebo

Au cours des études portant sur le rhumatisme psoriasique, les modifications radiologiques ont été évaluées. Des radiographies des mains, des poignets et des pieds ont été réalisées au début de l'étude (Baseline) et à la semaine 24 de la période en double aveugle pendant laquelle les patients ont reçu soit l'adalimumab soit un placebo, ainsi qu'à la semaine 48, pendant laquelle tous les patients recevaient l'adalimumab. Un score de Sharp global modifié (mTSS) incluant les articulations interphalangiennes distales (différent du score total de Sharp pour la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé.

Comparativement au placebo, l'adalimumab a réduit la vitesse de progression des lésions articulaires périphériques. Une modification du score de Sharp global modifié de 0,8 ± 2,5 (moyenne ± écart type) par rapport à la valeur initiale a été observée dans le groupe placebo (à la semaine 24), contre 0,0 ± 1,9 dans le groupe adalimumab (à la semaine 48, n=133); p<0,001).

84% des patients qui ont été traités par l'adalimumab et qui n'ont présenté aucune progression radiologique entre avant le traitement et la semaine 48 (n=102) n'ont pas non plus présenté de progression radiologique jusqu'à la semaine 144.

L'évaluation de l'index de handicap du HAQ et du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) a montré, dans le groupe de patients traités par l'adalimumab, une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles physiques à la semaine 24 comparativement aux patients traités par placebo.

L'amélioration des capacités fonctionnelles physiques s'est maintenue au cours de la période d'étude supplémentaire en ouvert, jusqu'à la semaine 136.

Maladie de Crohn

La sécurité et l'efficacité d'une dose multiple d'adalimumab ont été étudiées chez plus de 1500 patients atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn (indice d'activité de Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 et ≤450) dans le cadre d'études randomisées contrôlées contre placebo en double-aveugle. L'administration concomitante d'aminosalicylates, de corticostéroïdes ou d'immunomodulateurs en dosage constant était permise, et l'un de ces médicaments au moins a été administré à 80% des patients.

L'apparition d'une rémission clinique (définie comme étant CDAI <150) a été évaluée dans le cadre de deux études (CLASSIC I et GAIN). 299 patients n'ayant pas reçu de traitement par antagonistes du TNF au préalable, répartis par randomisation dans quatre groupes de traitement, ont participé à l'étude CLASSIC I; un placebo a été administré au groupe placebo à la semaine 0 et 2, le groupe 160/80 a reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, le groupe 80/40 a été traité par 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et le groupe 40/20 a été traité par 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. L'étude GAIN regroupait 325 patients qui soit ne réagissaient plus à infliximab, soit ne le supportait pas, et qui ont été randomisés avant de recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, soit un placebo à la semaine 0 et 2.

Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans le cadre de l'étude CHARM. Celle-ci portait sur 854 patients qui ont reçu ouvertement 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. À la semaine 4, les patients ont été randomisés, et on leur a administré soit 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines, soit 40 mg toutes les semaines, soit un placebo. L'étude a duré au total 56 semaines. Les patients présentant une réaction clinique (diminution de CDAI ≥70) à la semaine 4 (séparés de ceux qui ne présentaient aucune réaction clinique à la semaine 4) ont été réunis pour faire l'objet d'une analyse. Une réduction des corticostéroïdes était permise après la semaine 8.

Résultats cliniques

En comparaison avec le placebo, un taux proportionnel statistiquement significativement plus élevé des groupes traités par 160/80 mg d'adalimumab, dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN, a affiché une rémission clinique à la semaine 4, indépendamment du fait que les patients aient suivi au préalable un traitement par antagonistes TNF ou aient déjà subi un traitement par infliximab (voir tableau 10).

Tableau 10: Apparition d'une rémission et d'une réaction cliniques (en pourcentage de patients)

 

CLASSIC I: Patients n'ayant pas été traités par infliximab

GAIN: Patients ayant été traités par infliximab

Placebo
N=74

Adalimumab
160/80 mg

N=76

Placebo
N=166

Adalimumab
160/80 mg
N=159

Semaine 4

Rémission clinique

12%

36%*

7%

21%*

Réaction clinique

(CR-100)

24%

50%**

25%

38%**

Réaction clinique

(CR-70)

34%

58%**

34%

52%**

 

Toutes les valeurs p sont des comparaisons par paires de parts pour adalimumab contre placebo.

*p<0,001

**p<0,01

58% (499/854) des patients participant à l'étude CHARM ont montré une réaction clinique à la semaine 4 et ont été évalué dans le cadre de l'analyse primaire. 48% des patients qui présentaient une réaction clinique à la semaine 4 avaient reçu au préalable une autre thérapie anti-TNF. Aux semaines 26 et 56, un pourcentage statistiquement significativement plus élevé des groupes recevant une thérapie d'entretien par l'adalimumab et ayant affiché une réaction clinique dans la semaine 4 a atteint une rémission clinique, par comparaison avec le groupe bénéficiant d'une thérapie d'entretien par placebo. Par ailleurs, toujours par comparaison avec le groupe ayant reçu une thérapie d'entretien par placebo, on a observé que dans les groupes ayant été traités par une thérapie d'entretien par l'adalimumab et ayant bénéficié au début du traitement simultanément de corticostéroïdes le pourcentage de patients avec une rémission clinique et en mesure d'interrompre l'administration de corticostéroïdes pendant au moins 90 jours aux semaines 26 et 56 était statistiquement significativement plus élevée (voir tableau 11).

Une analyse post hoc indique que les hospitalisations liées à la maladie et les opérations intra-abdominales avaient statistiquement significativement diminué en phase double aveugle sous adalimumab, par rapport à la phase sous placebo.

Tableau 11: Maintien de la rémission et de la réaction cliniques (en pourcentage de patients)

 

Placebo

40 mg d'adalimumab
toutes les deux semaines

40 mg d'adalimumab
toutes les semaines

Semaine 26

N=170

N=172

N=157

Rémission clinique

17%

40%*

47%*

Réaction clinique
(CR-100)

27%

52%*

52%*

Réaction clinique
(CR-70)

28%

54%*

56%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes
pour ≥90 jours
a

3% (2/66)

19% (11/58)**

15% (11/74)**

Semaine 56

N=170

N=172

N=157

Rémission clinique

12%

36%*

41%*

Réaction clinique
(CR-100)

17%

41%*

48%*

Réaction clinique
(CR-70)

18%

43%*

49%*

Patients présentant une rémission sans stéroïdes pour ≥90 jours a

5% (3/66)

29% (17/58)*

20% (15/74)**

 

* p<0,001 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)

** p<0,002 pour adalimumab contre placebo (comparaison par paire des parts)

a Parmi ceux ayant reçu initialement des corticostéroïdes

Les résultats de rémission clinique présentés dans le tableau 11 sont restés relativement constants, en dépit d'une exposition préalable contre les antagonistes TNF.

Parmi les patients qui ont affiché une réaction à la semaine 4 et atteint une rémission dans le courant de l'étude, les patients issus des groupes de thérapie d'entretien par l'adalimumab ont pu maintenir cette rémission significativement plus longtemps que les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo (voir figure 2).

Figure 2: Jours de rémission clinique chez les patients qui ont atteint une rémission clinique durant l'étude CHARM (Intent-to-Treat-Population)

Bild 3

Parmi les patients qui n'affichaient aucune réaction à la semaine 4, on notait une réaction chez 43% des patients issus des groupes de thérapie d'entretien par l'adalimumab jusqu'à la semaine 12, contre un taux de 30% chez les patients issus du groupe de thérapie d'entretien par placebo. Ces résultats permettent de conclure que la poursuite d'une thérapie d'entretien jusqu'à la semaine 12 peut présenter un avantage pour certains patients qui n'avaient affiché aucune réaction à la semaine 4. La poursuite de la thérapie au-delà des 12 semaines n'a conduit à aucune autre réaction significative (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Dans l'étude CLASSIC I, 117/276 patients et dans les études GAIN et CHARM, 272/777 patients ont été traités par adalimumab au moins 3 ans en études ouvertes de suivi, et 88, respectivement 189 patients restaient toujours en rémission clinique après 3 ans. Le taux de réponse clinique (RC-100) a été conservé chez 102, respectivement 233 patients.

Dans l'étude M05-769 (EXTEND) endoscopique, randomisée et contrôlée contre placebo, 135 patients ont été examinés avec comme critère principal la guérison de la muqueuse (définie comme la disparition des ulcérations de la muqueuse). Après une phase d'induction de l'adalimumab de 4 semaines, les patients ont été randomisés. En semaine 12, 27,4% des patients traités par adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 13,1% de ceux sous placebo (p=0,056), en semaine 53, 24,2% des patients sous adalimumab présentaient une guérison de la muqueuse contre 0% de ceux sous placebo (p<0,001).

Résultats de la perspective des patients/Patient-Reported Outcomes

Le résultat total issu du «questionnaire portant sur les maladies inflammatoires de l'intestin» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ), questionnaire spécialement conçu pour la maladie, à la semaine 4, a indiqué une amélioration statistiquement significative, en comparaison au placebo, chez les patients qui avaient été randomisés pour bénéficier d'un traitement par l'adalimumab 160/80 mg dans le cadre des études CLASSIC I et GAIN. En comparaison avec le groupe placebo, les groupes traités par adalimumab dans le cadre de l'étude CHARM ont affiché une amélioration statistiquement significative du score total IBDQ par rapport aux valeurs initiales observées dans les semaines 26 et 56.

Qualité de vie et capacité fonctionnelle du corps

La qualité de vie en rapport avec l'état de santé et la capacité fonctionnelle physique ont été évaluées dans l'étude sur l'arthrite psoriasique à l'aide du Health Assessment Questionnaire (HAQ). Les patients traités par l'adalimumab ont montré, par rapport aux patients traités par placebo, des améliorations statistiquement significatives et plus fortes de l'index de handicap du HAQ entre les valeurs initiales et la semaine 24.

Les résultats du Short Form Health Survey (SF36) renforcent ces résultats avec un Physical Component Summary (PCS) Score ainsi que des Pain and Vitality Domain Scores statistiquement significatifs.

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

La sécurité et l'efficacité ont été évaluées dans une étude randomisée, effectuée en double aveugle, chez 192 enfants et adolescents de 6 à 17 ans inclus, qui étaient atteints d'une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère, définie par un score PCDAI (indice d'activité de la maladie de Crohn) >30.

Cette étude a inclus des patients chez lesquels un traitement conventionnel de la MC (y compris glucocorticoïde et/ou immunosuppresseur) avait échoué; elle a aussi inclus des patients ayant présenté une perte de la réponse clinique ou une intolérance sous infliximab.

Tous les patients ont reçu en ouvert un traitement d'induction dont la dose était adaptée au poids corporel déterminé au début de l'étude: 160 mg la semaine 0 et 80 mg la semaine 2 chez les patients pesant ≥40 kg; 80 mg et 40 mg chez les patients pesant <40 kg.

À 4 semaines, les patients ont été randomisés dans le rapport 1:1 pour recevoir sur la base de leur poids corporel à cette date un traitement normalement dosé ou faiblement dosé. La dose standard était de 20 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant <40 kg et de 40 mg chez les patients pesant ≥40 kg. La dose réduite était de 10 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant <40 kg et de 20 mg chez les patients pesant ≥40 kg.

Résultats d'efficacité

Le critère primaire de l'étude était l'obtention d'une rémission clinique à 26 semaines, définie comme un score PCDAI ≤10.

À 26 semaines, les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie comme une réduction d'au moins 15 points au score PCDAI versus score initial) étaient de 38,7% et de 59,1% respectivement avec la dose standard (n=93), par rapport à 28,4% et 48,4% respectivement avec la dose réduite (n=95). Les différences entre les deux groupes pour les taux de rémission et les taux de réponse clinique à 26 semaines n'étaient pas statistiquement significatives (p=0,075 et p=0,073).

À 52 semaines, les taux de rémission clinique et de réponse clinique étaient de 33,3% et 41,9% respectivement avec la dose standard, par rapport à 23,2% et 28,4% avec la dose réduite. La différence concernant la réponse clinique à 52 semaines était statistiquement significative (p=0,038).

Parmi les patients traités par la dose standard, l'administration de glucocorticoïdes a été arrêtée chez 84,8% à 26 semaines et chez 69,7% à 52 semaines (n=33). À 52 semaines, 30% des patients avaient arrêté les immunosuppresseurs (arrêt selon l'appréciation par le médecin investigateur, à 26 semaines ou plus tard, si le patient remplissait le critère d'une réponse clinique) (N=60). La rémission des fistules (définie comme la fermeture de toutes les fistules drainantes présentes au début de l'étude et objectivée lors d'au moins deux visites consécutives au cours de l'étude) était de 46,7% à 26 semaines et de 40,0% à 52 semaines chez les patients traités par la dose standard (n=15).

Parmi les patients traités par la dose réduite, l'administration de glucocorticoïdes a été arrêtée chez 65,8% à 26 semaines et chez 60,5% à 52 semaines. L'arrêt des immunosuppresseurs était de 29,8% à 52 semaines (n=57). La rémission des fistules était de 38,1% à 26 semaines et de 23,8% à 52 semaines chez les patients traités par la dose réduite (n=21).

Pour l'indice de masse corporelle et la taille, des augmentations (améliorations) statistiquement significatives versus valeurs initiales ont été observées à 26 et à 52 semaines dans les deux groupes de traitement.

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives versus valeurs initiales ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de la qualité de vie (y compris IMPACT III).

Colite ulcéreuse

La sécurité et l'efficacité ont été examinées chez des patients adultes atteints de colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12, avec sous-score endoscopique de 2 à 3) dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Les patients pouvaient prendre en même temps une médication permanente sous forme d'aminosalicylates, de glucocorticoïdes et/ou d'immunomodulateurs.

L'induction d'une rémission clinique (définie comme un score Mayo ≤2 sans sous-score >1) a été examinée chez 390 patients naïfs de tout traitement aux anti-TNF. Ces patients ont été traités les semaines 0 et 2 par placebo, par l'adalimumab 160 mg et 80 mg ou par l'adalimumab 80 mg et 40 mg, puis les semaines 4 et 6 par placebo ou par l'adalimumab 40 mg. Les patients sont ensuite tous passés à un traitement d'entretien par l'adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines.

La semaine 8, on a pu constater une rémission clinique chez 18% des patients traités avec une dose d'induction de 160 mg/80 mg d'adalimumab, par rapport à 9% des patients ayant reçu le placebo (p=0,031). Aucune supériorité statistiquement significative de l'adalimumab n'a été observée avec la dose d'induction de 80 mg/40 mg (10%, p=0,833).

L'efficacité au cours de la phase d'induction et de la phase d'entretien (52 semaines au total) a été évaluée chez 248 patients traités par 160 mg/80 mg/40 mg toutes les 2 semaines versus 246 patients sous placebo. Une rémission au bout de 8 et de 52 semaines a été constatée chez 16,5% (p=0,019) et 17,3% (p=0,004) des patients sous l'adalimumab versus 9,3% et 8,5% des patients sous placebo. Les taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse sont présentés en aperçu dans le tableau 12:

Tableau 12: Taux de réponse persistante, de rémission et de guérison de la muqueuse dans l'étude UC II

Pourcentage de patients (intervalle de confiance à 95%)

 

Placebo et
intervalle de confiance à 95%

Adalimumab 40 mg
toutes les 2 semaines et

interva
lle de confiance à 95%

Semaines 8 et 52

Réponse persistante

12% (IC: 8,1 à 16,3)

24%** (IC: 18,5 à 29,1)

Rémission persistante

4% (IC: 1,6 à 6,5)

8%* (IC: 5,0 à 11,9)

Guérison durable de la muqueuse

11% (IC: 6,7 à 14,4)

19%* (IC: 13,7 à 23,4)

 

a Intervalle de confiance pour la proportion, sur la base d'une approximation de la distribution binomiale par loi normale

La rémission clinique signifie un score Mayo ≤2 avec sans sous-score >1;

* p<0,05 pour adalimumab versus placebo

** p<0,001 pour adalimumab versus placebo

La guérison de la muqueuse signifie un sous-score endoscopique de 0 ou de 1

Une réponse signifie un score Mayo réduit de ≥3 points et inférieur de ≥30% au score initial ainsi qu'un sous-score d'hémorragies rectales de 0 ou de 1 ou réduit de ≥1 point versus valeur initiale.

Sur les 125 patients ayant atteint une réponse à 8 semaines, 59 (47%) étaient encore répondeurs à 52 semaines; 36 (29%) étaient en rémission, 51 (41%) présentaient une guérison de la muqueuse et 18 (20% des 90 patients répondeurs à 8 semaines et initialement sous corticostéroïdes) étaient en rémission sans utilisation de corticostéroïdes depuis ≥90 jours.

Une réduction statistiquement significative des taux d'hospitalisations de toutes causes et des taux d'hospitalisations imputables à la colite ulcéreuse a été observée dans l'analyse incluant les deux études UC.

Le traitement anti-TNF par infliximab avait échoué auparavant chez presque 40% des patients de l'étude UC II. L'efficacité de l'adalimumab était plus faible chez ces patients que chez les patients naïfs de traitements par anti-TNF. Dans ce sous-groupe, une rémission à 52 semaines a été atteinte dans 10% des cas sous l'adalimumab versus 3% sous placebo (p=0,039).

Les patients des études UC I et II ont pu continuer à être traités dans le cadre de l'étude à long terme en ouvert (UC-III). 3 ans après le traitement par l'adalimumab, 75% (301/402) étaient encore en rémission clinique d'après le score Mayo partiel.

Une amélioration de la qualité de vie spécifiquement en rapport avec la maladie, évaluée à l'aide du score IBDQ total (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), était atteinte à 52 semaines versus placebo (p=0,007).

Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)

L'efficacité de 40 mg de l'adalimumab toutes les deux semaines en injection par voie sous-cutanée a été étudiée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo pendant 24 semaines chez 393 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active (valeurs d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (valeurs initiales moyennes de 6.3 aussi bien dans le groupe adalimumab que dans le groupe placebo) n'ayant pas répondu suffisamment au traitement courant. 79 patients (20.1%) ont reçu simultanément un agent antirhumatismal de fond et 37 patients (9.4%) des glucocorticoïdes. La période en aveugle fut suivie d'une période supplémentaire en ouvert allant jusqu'à 28 semaines pendant laquelle les patients ont reçu 40 mg d'adalimumab par injection sous-cutanée toutes les deux semaines.

Dans l'étude de plus grande ampleur avec 315 patients, les résultats ont indiqué des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante chez les patients ayant reçu l'adalimumab, par rapport aux patients sous placebo. Une réponse significative a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 24.

Les taux de réponse selon l'Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 ont été atteints à la semaine 12 chez 58%, 38% et 23% des patients sous l'adalimumab, à comparer aux 21%, 10% et 5% des patients sous placebo (p<0.001 adalimumab contre placebo). Une réponse relativement comparable a été constatée à la semaine 24.

Comme constaté avec le BASDAI, le traitement avec l'adalimumab a entraîné une amélioration des signes et symptômes. Chez 45% des patients traités avec l'adalimumab, une réduction d'au moins 50% des valeurs initiales BASDAI a été atteinte à la semaine 12, comparé aux 16% des patients traités par placebo (p <0.01). Des résultats comparables ont été constatés à la semaine 24.

De plus, la diminution moyenne des taux initiales du protéine C-réactive (CRP) à la semaine 12 pour le traitement par l'adalimumab (-1.3 mg/dl) était plus importante que celle sous placebo (-0.1 mg/dl), (p<0.001).

Des résultats comparables (non tous statistiquement significatifs) ont été constatés dans une étude plus réduite randomisée en double aveugle contrôlée par placebo chez 82 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active.

Dans les études portant sur la spondylarthrite ankylosante, les résultats rapportés par les patients ont été évalués à l'aide du Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF36) et du Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des améliorations significatives plus importantes de l'ASQoL et des paramètres physiques «physical components» du SF36 chez les patients traités par l'adalimumab par rapport aux patients du groupe placebo ont été observées à la semaine 12 et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.

Psoriasis

L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été examinées au cours d'études randomisées en double aveugle contrôlées, menées sur plus de 1600 patients atteints de psoriasis en plaques chronique modéré à sévère, ayant 18 ans ou plus et candidats à un traitement systémique ou une photothérapie.

Au cours de l'étude 1, 1212 patients, atteints de psoriasis en plaques chronique sur ≥10% de leur surface corporelle (Body Surface Area, BSA) et présentant un score PASI (Psoriatic Area and Severity Index) ≥12, ont été évalués sur trois périodes de traitement. Sur la période A, les patients ont reçu par voie sous-cutanée le placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Les patients ayant obtenu au bout de 16 semaines au minimum une réponse PASI75 (amélioration d'au moins 75% du score PASI par rapport à la valeur initiale) ont poursuivi leur traitement en ouvert sur la période B supplémentaire. Ils ont reçu 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après 17 semaines de traitement en ouvert, les patients ayant conservé au minimum une réponse PASI75 à la semaine 33 et ayant reçu un traitement actif pendant la période A, sont passés à la période de traitement C. Ils ont reçu durant 19 semaines supplémentaires 40 mg d'adalimumab ou un placebo toutes les 2 semaines. Le score PASI initial moyen était de 18,9 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA (Physician's Global Assessment) initial pour tous les groupes allait de «modéré» (52,6%) à «sévère» (41,3%) et «très sévère» (6,1%).

L'étude 2 a comparé l'efficacité et la sécurité de l'adalimumab versus méthotrexate et placebo sur 271 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA de 10% et un score PASI ≥10. Pendant 16 semaines, les patients ont reçu un placebo, du méthotrexate (7,5–20 mg) ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1. Le score PASI initial moyen était de 19,7 pour tous les groupes de traitement. Le score PGA initial allait pour tous les groupes de «léger» (0,4%) à «modéré» (47,8%), «sévère» (45,6%) et «très sévère» (6,3%).

1469 patients provenant des études de phase II et III ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte à 3 périodes, comportant une période de poursuite du traitement (104-252 semaines), une période d'interruption du traitement (jusqu'à une récidive ou au maximum de 52 semaines), puis une période de reprise du traitement (16 semaines).

Dans l'étude 3, 148 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec un BSA ≥5% ont été évalués pendant au moins 1 an. Les patients ont reçu un placebo ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 ou une dose initiale de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab chaque semaine à partir de la semaine 1.

Résultats cliniques

Le critère d'évaluation primaire des études 1, 2 et 3 était le pourcentage de patients ayant atteint à la semaine 16 (études 1 et 2) ou à la semaine 12 (étude 3) une réduction de leur score PASI d'au moins 75% par rapport à la valeur initiale (PASI75). Les études 1–3 menées sur le psoriasis ont également porté entre autres sur le score PGA et d'autres valeurs PASI.

Étude 1: en plus du critère d'évaluation primaire ci-dessus, l'étude 1 avait comme second critère d'évaluation primaire la perte d'une réponse appropriée après la semaine 33 et pendant ou avant la semaine 52. La perte d'une réponse appropriée était définie comme une réponse < PASI50 par rapport à la valeur initiale avec un minimum d'augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33.

Des données contrôlées portant sur un traitement par l'adalimumab versus placebo sont disponibles pour une durée de traitement de 52 semaines. Dans une étude comparative contrôlée par placebo, menée auprès des patients ayant obtenu une disparition prolongée des troubles au bout de la semaine 33 par l'adalimumab, 95,1% des patients poursuivant le traitement par l'adalimumab sont restés sans récidive jusqu'à la semaine 52, contre 71,6% des patients sous placebo (c'est-à-dire après l'arrêt de l'administration d'adalimumab à la semaine 33).

Parmi les patients présentant une diminution de réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et étant ensuite recrutés dans l'étude supplémentaire en ouvert, 38% (25/66) et 55% (36/66) ont retrouvé une réponse PASI75 après respectivement 12 et 24 semaines de thérapie active.

Cette réponse tardive après récidive est probablement liée à une évolution sévère du psoriasis dans ce sous-groupe de patients.

Dans les études 1 et 2 sur le psoriasis, plus de patients traités par l'adalimumab ont atteint à la semaine 16 une réduction d'au moins 75% par rapport au score PASI initial que les patients sous placebo. D'autres paramètres cliniques significatifs incluant le score PASI100 (p.ex. disparition complète des signes cutanés du psoriasis) et le score PGA «sans ou minime» ont été également améliorés par rapport au placebo.

Étude 2: Dans l'étude 2 sur le psoriasis, les patients recevant l'adalimumab ont présenté de meilleurs résultats pour les scores PASI75, PASI100 et PGA «sans ou minime» que les patients sous méthotrexate.

Tableau 13: Étude 1 sur le psoriasis

Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

 

Placebo
N=398

40 mg d'adalimumab
1 sem./2
N=814

≥PASI75

6.5

70.9a

PASI100

0.8

20.0a

PGA: sans/minime

4.3

62.2a

 

a p<0,001, adalimumab contre placebo

Tableau 14: Étude 2 sur le psoriasis

Efficacité à la semaine 16 (% des patients)

 

Placebo
N=53

MTX
N=110

40 mg d'adalimumab
1 sem./2

N=108

≥PASI75

18.9

35.5

79.6 a, b

PASI100

1.9

7.3

16.7 a, b

PGA: sans/minime

11.3

30.0

73.1 a, b

 

a p<0,001 adalimumab contre placebo

b p<0,001 adalimumab contre méthotrexate

Étude de prolongation: au total, 233 patients qui avaient obtenu une réponse PASI75 à la semaine 16 et à la semaine 33 et reçu dans l'étude 1 sur le psoriasis un traitement prolongé par l'adalimumab pendant 52 semaines ont poursuivi le traitement par l'adalimumab dans l'étude de prolongation ouverte. La réponse PASI75 ou la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 74,7% et 59,0% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (au total 160 semaines). Dans une analyse de Non Responder Imputation (NRI), dans laquelle tous les patients qui avaient interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables ou d'absence d'efficacité ou chez lesquels la dose avait été augmentée ont été considérés comme des Non-Responder, la réponse PASI75 et la réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» ont été respectivement de 69,6% et 55,7% chez ces patients après 108 semaines supplémentaires de poursuite du traitement en ouvert (au total 160 semaines).

Dans l'étude de prolongation, 347 patients ayant présenté une réponse durable ont participé à une évaluation de l'interruption du traitement et de la reprise du traitement. Pendant la période d'interruption du traitement, les symptômes psoriasiques sont réapparus chez 54,2% (188/347) des patients en moyenne en l'espace d'environ 5 mois (diminution du score PGA à «modéré» ou plus grave). Aucun de ces patients n'a connu de phénomène de rebond pendant la période d'interruption. Au total, 76,5% (218/285) des patients ayant participé à la période ultérieure de reprise du traitement ont présenté une réponse PGA définie comme un score PGA «sans» ou «minime» 16 semaines après la reprise du traitement, qu'ils aient eu une récidive pendant l'arrêt (69,1% [123/178] ou non 88,8% [95/107]). Le profil de sécurité observé pendant la période de reprise du traitement a été similaire à celui observé avant l'interruption du traitement.

Étude 3: Les résultats de l'étude 3 sur le psoriasis confirment l'efficacité démontrée dans les études 1 et 2.

Les patients de l'étude 1 ayant présenté une réponse PASI75 et étant re-randomisés à la semaine 33 dans le groupe adalimumab, ont présenté avant ou à la semaine 52 une diminution de réponse appropriée inférieure à celle présentée par les patients re-randomisés dans le groupe placebo (4,9% contre 28,4%, p<0.001).

Chez les patients d'une étude d'extension en ouvert qui avaient subi un échec thérapeutique secondaire – c'est-à-dire qui ne présentaient plus de réponse PASI50 versus valeur initiale après avoir atteint auparavant une réponse au moins partielle – et chez lesquels la dose de 40 mg toutes les deux semaines a été augmentée à 40 mg par semaine, une réponse PASI75 a été observée à 12 et à 24 semaines chez 28,3% (63/223) et 39,5% (88/223) respectivement.

Qualité de vie

Les résultats rapportés par les patients (Patient reported Outcomes, PRO) ont été évalués à l'aide de divers paramètres. La qualité de vie a été déterminée au cours des études 1 et 2 à l'aide de l'indice spécifique de la maladie DLQI (Dermatology Life Quality Index). Dans l'étude 1, les patients sous l'adalimumab ont présenté aux semaines 4 et 16 des améliorations pour le score total DLQI, le degré de la maladie, les douleurs et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo. Les résultats DLQI ont été maintenus jusqu'à la semaine 52.

Dans l'étude 2, les patients sous l'adalimumab ont présenté à la semaine 16 des améliorations en ce qui concerne le score total DLQI, le degré de la maladie et le prurit en comparaison avec les patients sous placebo ou sous méthotrexate, ainsi que des améliorations cliniquement significatives des douleurs comparativement aux patients sous placebo.

La qualité de vie générale en rapport avec l'état de santé a été définie à l'aide du questionnaire Short Form Health Survey (SF36) dans l'étude 1. Les patients recevant l'adalimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante des scores SF36 Physical Component Summary (PCS) et Mental Component Summary (MCS).

Hidradénite suppurée

L'efficacité et la sécurité de l'adalimumab ont été évaluées dans des études randomisées effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo et dans une étude d'extension en ouvert auprès de 727 patients adultes atteints d'hidradénite suppurée modérée à sévère. Les patients présentaient une contre-indication, une réponse insuffisante ou une intolérance à une antibiothérapie systémique et leur maladie était de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules enflammés.

Deux études randomisées de phase III (HS-I et II) effectuées en double aveugle avec contrôle versus placebo, totalisant 633 patients adultes, comprenaient chacune une phase initiale de 12 semaines de traitement en double aveugle (période A) suivie d'une période de traitement de 24 semaines en double aveugle (période B). Dans la période A, les patients ont reçu l'adalimumab (160 mg la semaine 0, puis 80 mg la semaine 2 et 40 mg par semaine au cours des semaines 4 à 11), ou un placebo. Au bout de 12 semaines, les patients ayant reçu l'adalimumab pendant la période A ont été à nouveau randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu, jusqu'à la semaine 35, l'adalimumab à 40 mg par semaine, l'adalimumab à 40 mg toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients ayant reçu un placebo pendant la période A ont été randomisés pour la période B, durant laquelle ils ont reçu l'adalimumab à 40 mg par semaine (HS-I) ou un placebo (HS-II).

Un traitement concomitant par un antibiotique oral était autorisé dans l'étude HS-II.

Les patients des deux études HS ont pu participer à une étude d'extension en ouvert avec administration hebdomadaire d'adalimumab à 40 mg. Chez toutes les populations recevant de l'adalimumab, l'exposition moyenne était de 762 jours. Dans les 3 études, les patients effectuaient quotidiennement des nettoyages avec une solution topique antiseptique.

Efficacité clinique

La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; réduction d'au moins 50% du nombre de tous les abcès et nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ou de fistules drainantes versus valeurs initiales).

À 12 semaines, on a pu constater dans les deux études (HS-I et -II) qu'un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par l'adalimumab que de patients sous placebo avaient atteint une réponse HiSCR. Dans l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients sous l'adalimumab ont présenté une réduction significative des douleurs cutanées liées à l'HS (voir le Tableau 15). De plus, le risque de nouvelle poussée de la maladie au cours du traitement initial de 12 semaines était significativement réduit chez les patients traités par l'adalimumab.

Tableau 15: Études HS I et II, efficacité à 12 semaines

 

Étude HS I

Étude HS II

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Placebo

Adalimumab 40 mg par semaine

Efficacité clinique du traitement de l'hidradénite suppurée (HiSCR)a

N=154
40 (26,0%)

N=153
64 (41,8%)
*

N=163
45 (27,6%)

N=163
96 (58,9%)
***

 

* P<0,05, ***P<0,001, adalimumab vs placebo

a Sur l'ensemble des patients randomisés.

Chez les patients traités par l'adalimumab une fois par semaine, le taux de réponse HiSCR total s'est maintenu jusqu'à la semaine 96.

Uvéite

La sécurité et l'efficacité de l'adalimumab ont été évaluées dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle versus placebo (études UV 1 [M10-877] et UV 2 [M10-880]) sur une durée maximale de 80 semaines chez des patients adultes atteints d'uvéite non infectieuse de localisation intermédiaire/postérieure/panuvéite (ou «uvéite non infectieuse de la partie postérieure de l'œil»). Les patients atteints uniquement d'uvéite antérieure étaient exclus. Les patients ont reçu soit un placebo soit l'adalimumab (dose initiale de 80 mg, puis 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine suivante).

Une co-médication par un immunosuppresseur conventionnel (ciclosporine A, méthotrexate, mycophénolate mofétil, azathioprine, tacrolimus) à dose stable était autorisée. Dans les deux études, le critère d'efficacité primaire était «le temps jusqu'à un échec thérapeutique». L'échec thérapeutique était défini en tant que critère composite incluant les éléments suivants: 1) lésions vasculaires chorio-rétiniennes inflammatoires et/ou rétiniennes inflammatoires, 2) grade des cellules de la chambre antérieure, 3) degré d'opacification du corps vitré (vitreous haze) et 4) la meilleure acuité visuelle après correction (BCVA).

L'étude UV 1 a inclus 217 patients souffrant d'uvéite active malgré une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 60 mg par jour). Tous les patients recevaient lors de leur inclusion à l'étude une dose standardisée de prednisone de 60 mg par jour, avec schéma obligatoire de réduction de la dose jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15.

L'étude UV 2 a inclus 226 patients présentant une uvéite inactive qui exigeait une corticothérapie (prednisone orale à raison de 10 à 35 mg par jour) au début de l'étude. Le traitement par le médicament à l'étude a été commencé parallèlement à la poursuite de la corticothérapie en cours, après quoi la dose du corticostéroïde a été réduite progressivement jusqu'à l'arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19.

Réponse clinique

Les résultats des deux études montrent de façon statistiquement significative que le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique était plus long chez les patients traités par l'adalimumab que chez les patients sous placebo (voir le tableau 16). De même, les deux études ont mis en évidence une efficacité rapide et persistante d'adalimumab versus placebo pour retarder le premier échec thérapeutique (voir la figure 3).

Tableau 16: Temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique dans les études UV 1 et 2

Traitement évalué

N

Échec
N (%)

Délai médian (en mois) jusqu'à l'échec

HRa

IC à 95%
pour HR
a

Valeur pb

Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1

Analyse primaire (ITT)

Placebo

107

84 (78,5)

3,0

--

--

--

Adalimumab

110

60 (54,5)

5,6

0,50

0,36; 0,70

<0,001

Temps écoulé jusqu'à un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2

Analyse primaire (ITT)

Placebo

111

61 (55,0)

8,3

--

--

--

Adalimumab

115

45 (39,1)

n.e.c

0,57

0,39; 0,84

0,004

 

Remarque: Un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou un échec thérapeutique pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2 n'a pas été pris en compte en tant qu'événement. Les arrêts prématurés dus à d'autres raisons qu'un échec thérapeutique ont été censurés lors de leur survenue.

a HR pour l'adalimumab vs placebo à partir de la régression en modèle à risques proportionnels, avec le traitement en tant que facteur.

b Valeur p bilatérale à partir du test du log-rank.

c n.e. = non estimable. Moins de la moitié des patients entrant en ligne de compte ont eu un événement au cours de la durée d'étude de 80 semaines.

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour le temps écoulé jusqu'au premier échec thérapeutique pendant ou après la semaine 6 dans l'étude UV 1 ou pendant ou après la semaine 2 dans l'étude UV 2

Bild 5

Bild 7

Une analyse de sensibilité du critère primaire, comptabilisant comme échecs thérapeutiques les patients avec arrêt prématuré du traitement et les patients avec une co-administration interdite de corticostéroïdes, a révélé un effet puissant du traitement en faveur de l'adalimumab (UV I: HR=0,66; IC à 95%: 0,48 à 0,88, p=0,005; UV II: HR=0,59; IC à 95%: 0,42 à 0,81; p=0,001).

Dans les deux études, tous les éléments du critère primaire ont contribué de façon cumulative à la différence totale entre le groupe sous l'adalimumab et le groupe sous placebo.

Dans l'étude UV 1, des différences statistiquement significatives ont été constatées en faveur de l'adalimumab pour la variation du nombre de cellules dans la chambre antérieure, le grade d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) (variation moyenne par rapport à la meilleure valeur atteinte avant la semaine 6, analyse LOCF; valeurs p: 0,011; <0,001 et 0,003).

Les résultats de l'étude UV II vont en tendance dans le même sens sans être statistiquement significatifs.

Dans l'étude UV I, l'évolution moyenne concernant le grade des cellules de la chambre antérieure, le degré d'opacification du corps vitré et l'acuité visuelle (logMAR BCVA) était caractérisée par des améliorations similaires dans les deux bras de l'étude pendant les 4 à 6 premières semaines de traitement avec réduction progressive de la corticothérapie concomitante. À la suite de cette période, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient plus faibles sous l'adalimumab que sous placebo. Dans l'étude UV II, l'augmentation du degré d'inflammation et la perte d'acuité visuelle étaient également plus faibles que sous placebo.

Sur un total de 417 participants inclus à l'étude d'extension à long terme non contrôlée des études UV I et UV II, 46 participants ont été exclus de l'analyse primaire de l'efficacité, pour laquelle ils avaient été jugés inappropriés (p.ex. développement de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, opération d'une cataracte ou vitrectomie). Sur les 371 patients restants, 276 patients analysables ont poursuivi le traitement en ouvert par l'adalimumab jusqu'à la semaine 78. D'après les données enregistrées, 222 (80,4%) des patients recevant en même temps des corticostéroïdes à raison de ≤7,5 mg par jour ont atteint un contrôle de la maladie (aucune lésion inflammatoire active, grade des cellules de la chambre antérieure ≤0,5+, grade d'opacification du corps vitré ≤0,5+), tandis que 184 (66,7%) des patients ont atteint un contrôle de la maladie sans utilisation de corticostéroïdes. À 78 semaines, BCVA était améliorée ou inchangée chez 88,4% des yeux (réduction de <5 lettres). Parmi les patients ayant quitté l'étude avant la semaine 78, cette décision était due à des effets indésirables chez 11% et à une réponse insuffisante à l'adalimumab chez 5%.

Qualité de vie

Dans l'étude UV 1, le traitement par l'adalimumab a permis de préserver la fonction dépendante de la capacité visuelle et la qualité de vie en fonction de la santé (évaluée à l'aide du NEI VFQ-25).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une absorption lente du principe actif adalimumab. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ cinq jours après administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab calculée à partir de trois études après administration d'une dose unique de 40 mg par voie sous-cutanée s'est élevée à 64%. Les concentrations, après administration d'une dose unique par voie intraveineuse, comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, étaient approximativement proportionnelles à la dose.

Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on peut prévoir l'accumulation d'adalimumab, en fonction de la demi-vie, à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre d'environ 5 µg/ml (sans administration concomitante de méthotrexate) et de 8 à 9 µg/ml (avec administration concomitante de méthotrexate). À l'état d'équilibre, les concentrations sériques d'adalimumab après administration sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines ou chaque semaine augmentent de manière proportionnelle à la dose.

Pendant la période d'induction, on obtient, avec une dose d'attaque de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, suivis de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2, un taux minimal de sérum d'adalimumab d'environ 12 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Un taux minimal moyen d'environ 7 µg/ml a été observé chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui ont reçu une dose d'induction d'adalimumab de 160 mg la semaine 0, puis de 80 mg la semaine 2, la concentration sérique minimale d'adalimumab pendant la période d'instauration était d'environ 12 μg/ml. Pendant la phase d'entretien, la concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 8 μg/ml.

Chez les patients atteints d'hidradénite suppurée, l'administration d'adalimumab à raison de 160 mg la semaine 0 et de 80 mg la semaine 2 a conduit à une concentration sérique minimale d'adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml aux semaines 2 et 4. À l'état d'équilibre avec administration hebdomadaire de 40 mg d'adalimumab, la concentration minimale moyenne au cours des semaines 12 à 36 était d'environ 8 à 10 μg/ml.

Chez les patients atteints d'uvéite, une dose de charge de 80 mg d'adalimumab la semaine 0, suivie de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines en commençant la semaine 1, a conduit à des concentrations moyennes d'environ 8 à 10 µg/ml à l'état d'équilibre.

Distribution

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, on observe une distribution lente du principe actif adalimumab.

Après administration unique par voie intraveineuse de doses comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, le volume de distribution (Vss) s'élève à des valeurs comprises entre 4,7 et 6,0 litres, qui correspondent à une distribution homogène entre les liquides vasculaires et extravasculaires. Les concentrations d'adalimumab dans le liquide synovial observées chez différents patients atteints de polyarthrite rhumatoïde étaient comprises entre 31% et 96% des concentrations sériques calculées.

Métabolisme

Aucune information.

Élimination

Après l'administration par voie intraveineuse de doses uniques comprises entre 0,25 et 10 mg/kg, la clairance atteint normalement des valeurs inférieures à 12 ml/heure. La demi-vie moyenne s'élève à environ deux semaines. La clairance normalisée en fonction du poids corporel est similaire entre les patients juvéniles et les patients adultes.

Au cours d'études au long cours pendant lesquelles le médicament a été administré pendant plus de deux ans, aucun signe de modification de la clairance n'a été observé.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les évaluations pharmacocinétiques des groupes de patients regroupant les données de plus de 1300 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et de 171 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (âgés de 4 à 17 ans) ont révélé une clairance apparente plus élevée en rapport avec un poids corporel plus élevé: La clairance est également accrue en présence d'anticorps dirigés contre l'adalimumab. La cinétique de l'adalimumab chez les patients ayant une fonction rénale ou hépatique limitée n'a pas été étudiée.

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Après l'administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (sans dépasser une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, les concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant la dose de 40 mg (adalimumab en monothérapie: 5,6 ± 5,6 µg/ml [102% CV] et 10,9 ± 5,2 µg/ml [47,7% CV] lors d'un traitement en association avec le méthotrexate; les valeurs ont été saisies entre la semaine 20 et la semaine 48).

Maladie de Crohn chez l'enfant et l'adolescent

Chez les enfants et les adolescents atteints d'une forme active modérée à sévère de la maladie de Crohn, la dose d'induction d'adalimumab administrée en ouvert en fonction du poids corporel (<40 kg ou ≥40 kg) était de 160 et 80 mg ou de 80 et 40 mg les semaines 0 et 2 respectivement. À 4 semaines, les patients ont été randomisés dans le rapport 1:1 pour recevoir sur la base de leur poids corporel un traitement normalement dosé (40/20 mg toutes les deux semaines) ou faiblement dosé (20/10 mg toutes les deux semaines). La moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 4 semaines étaient de 15,7 ± 6,6 μg/ml chez les patients pesant ≥40 kg (dose de 160 ou 80 mg) et de 10,6 ± 6,1 μg/ml chez les patients pesant <40 kg (dose de 80 ou 40 mg).

Chez les patients restés sous le traitement randomisé, la moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 52 semaines étaient de 9,5 ± 5,6 μg/ml avec la dose standard et de 3,5 ± 2,2 μg/ml avec la dose réduite. La moyenne des concentrations minimales s'est maintenue 52 semaines chez les patients qui ont continué à recevoir de l'adalimumab toutes les deux semaines. Chez les patients avec augmentation de la dose (passés de l'administration toutes les deux semaines à une administration hebdomadaire), la moyenne des concentrations sériques minimales (±ET) d'adalimumab à 52 semaines était de 15,3 ± 11,4 μg/ml (dose de 40 ou 20 mg chaque semaine) et de 6,7 ± 3,5 μg/ml (dose de 20 ou 10 mg chaque semaine).

Les données disponibles sur les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg sont limitées.

Interactions avec d'autres médicaments

Chez 21 patients suivant un traitement stable par méthotrexate, aucune modification statistiquement significative des profils de concentration sérique de méthotrexate n'a été observée après l'administration de l'adalimumab. À l'inverse, le méthotrexate, après administration unique ou multiple, a abaissé la clairance apparente de l'adalimumab de 29% ou 44% (voir «Interactions»).

Données précliniques

Sur la base d'études de toxicité après administration unique ou répétée ainsi que d'études de génotoxicité, les données précliniques n'ont pas mis en évidence de danger particulier pour l'homme.

Une étude de toxicité sur le développement périnatal et embryonnaire, menée sur des singes cynomolgus, n'a révélé quasiment aucun effet nocif pour la grossesse et le développement de l'embryon. On a observé chez les fœtus des animaux femelles traités par 30 et 100 mg/kg un retard de l'ossification plus fréquent que dans le groupe de contrôle. L'administration répétée de l'adalimumab a provoqué une accumulation, et le niveau d'exposition des animaux femelles traités était nettement plus élevé que ne pouvait le laisser penser le traitement.

En raison du fait qu'il n'existe aucun modèle adapté d'anticorps ayant une réactivité croisée limitée contre le TNF des rongeurs et du développement d'anticorps neutralisants chez les rongeurs, aucune étude de cancérogénicité ni d'évaluation de la fertilité et de la toxicité post-natale de l'adalimumab n'a été entreprise.

Remarques particulières

Incompatibilités

Comme aucune étude de tolérance n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Aucune influence de l'adalimumab sur des méthodes diagnostiques n'est connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les préparations ne contiennent pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour injection prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement une fois que le produit est entamé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie, le stylo prérempli et le flacon dans leur emballage d'origine pour protéger leur contenu de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Les seringues préremplies, les stylos préremplis et les flacons d'Abrilada peuvent être conservés une seule fois et dans la limite de leur durée de conservation maximale de 30 jours à une température ne dépassant pas 30 °C. Sans réfrigération, les médicaments doivent être conservés dans leur emballage d'origine, à l'abri de la lumière, et éliminés s'ils n'ont pas été utilisés dans les 30 jours même s'ils ont été remis au réfrigérateur. La date de retrait du réfrigérateur doit être inscrite sur l'emballage.

Remarques concernant la manipulation

Abrilada solution pour injection est conçu pour l'injection par un médecin ou sous sa direction ou supervision. Après une formation adaptée aux méthodes d'injection par voie sous-cutanée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes la solution Abrilada pour injection lorsque le médecin estime que cela est opportun et lorsque le suivi médical de postcure a bien lieu.

Les résidus de solution dans le flacon doivent être jetés. Étant donné que la solution pour injection ne contient pas d'agent conservateur, la solution d'Abrilada en flacon est exclusivement destinée à un usage unique.

Il est recommandé d'éliminer le médicament non utilisé ou les déchets conformément à la réglementation locale.

Numéro d’autorisation

67830, 67831, 67832 (Swissmedic).

Présentation

Abrilada solution injectable en seringue préremplie, 40 mg/0.8 ml [B]

Emballage de 1 seringue préremplie et 2 tampons d'alcool.

Emballage de 2 seringues préremplies et 2 tampons d'alcool.

Emballage de 4 seringues préremplies et 4 tampons d'alcool.

Emballage de 6 seringues préremplies et 6 tampons d'alcool.

Abrilada solution injectable en stylo prérempli, 40 mg/0.8 ml [B]

Emballage de 1 stylo prérempli et 2 tampons d'alcool.

Emballage de 2 stylos préremplis et 2 tampons d'alcool.

Emballage de 4 stylos préremplis et 4 tampons d'alcool.

Emballage de 6 stylos préremplis et 6 tampons d'alcool.

Abrilada solution injectable (en flacon), 40 mg/0.8 ml [B]

Emballage de 2 flacons, 2 seringues d'injection, 2 aiguilles, 2 adapteurs pour flacon et 4 tampons d'alcool.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Juin 2020.

LLD V002