AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire, qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave.

Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Retsevmo est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

RETSEVMO^®

Eli Lilly (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Selpercatinib

Excipients

Cellulose microcristalline, dioxyde de silicium hautement dispersé

Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 40 mg

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172)

Composition de l'enveloppe de la gélule de Retsevmo 80 mg

Gélatine, dioxyde de titane (E171), Bleu brillant FCF (E133)

Composition de l'encre noire des gélules de Retsevmo

Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E 172)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules.

Retsevmo 40 mg, gélules:

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

Gélule grise opaque, taille 2, avec les mentions «Lilly», «3977» et «40 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.

Retsevmo 80 mg, gélules:

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

Gélule bleu clair opaque, taille 0, avec les mentions «Lilly», «2980» et «80 mg» imprimées à l'encre noire sur le corps de la gélule.

Indications/Possibilités d’emploi

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un:

·cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) métastatique présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).

·cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur, notamment avec de l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et des adolescents à partir de 12 ans atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET, qui nécessitent un traitement systémique et chez lesquels une progression est survenue après un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase (voir «Efficacité clinique»).

L'efficacité et la sécurité d'emploi de Retsevmo n'ont pas été examinées chez des patients portant d'autres mutations pilotes oncogéniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Instauration du traitement

Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La présence d'une fusion (NSCLC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé pour les fusions de RET et les mutations de RET avant l'instauration du traitement par Retsevmo.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Retsevmo sur la base du poids corporel est:

·Moins de 50 kg: 120 mg

·50 kg ou plus: 160 mg

Retsevmo est pris deux fois par jour par voie orale (toutes les 12 heures environ) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

La gestion de quelques effets secondaires peut nécessiter une interruption du traitement et/ou des réductions de la dose. Les ajustements de la dose de Retsevmo sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1. Ajustements de la dose recommandés pour Retsevmo en cas d'effets indésirables

Chez les patients qui ne tolèrent toujours pas Retsevmo après trois réductions de dose, Retsevmo doit être définitivement arrêté.

Le tableau 2 présente les ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables

Tableau 2. Ajustements de la dose recommandés en cas d'effets indésirables

Hypertension

En l'absence de contrôle d'une hypertension artérielle médicalement significative malgré un traitement antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs du CYP

L'administration concomitante de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante avec un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose de selpercatinib doit être réduite conformément aux recommandations figurant dans le tableau 3. Au bout de 3 à 5 demi-vies après l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A, poursuivre avec la dose de selpercatinib utilisée avant le début du traitement avec l'inhibiteur du CYP3A (voir «Interactions»).

Tableau 3. Recommandations posologiques en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A

Inducteurs du CYP

L'administration concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP doit être évitée (voir «Interactions»).

Principes actifs qui influencent le pH gastrique

L'administration concomitante de selpercatinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons, d'antagonistes des récepteurs H₂ ou d'antacides à action locale doit être évitée. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on tiendra compte des recommandations suivantes relatives à la prise.

Inhibiteurs de la pompe à protons

En cas d'administration concomitante de selpercatinib et d'un inhibiteur de la pompe à protons, la prise doit se faire avec un repas (voir «Interactions»).

Antagonistes des récepteurs H₂

Retsevmo doit être pris 2 heures avant l'utilisation concomitante d'un antagoniste des récepteurs H₂ (voir «Interactions»).

Antacides à action locale

Le selpercatinib doit être pris 2 heures avant ou 2 heures après la prise d'un antacide à action locale (voir «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est requis pour les patients atteints de trouble léger ou modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale < ULN (upper limit of normal) avec ASAT > ULN ou bilirubine totale > 1 à 3 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction hépatique [bilirubine totale > 3 à 10 fois l'ULN, indépendamment de l'ASAT), on appliquera une posologie réduite de 80 mg deux fois par jour (voir «Pharmacocinétique»).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la posologie de Retsevmo sera réduite selon les recommandations du tableau 4.

Tabelle 4. Recommandations posologiques pour Retsevmo en cas d'insuffisance hépatique sévère

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), calculé sur la base de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), ≥60 et<90 ml/min/1.73 m²), modérée (DFGe ≥30 et <60 ml/min/1.73 m²) ou sévère (DFGe ≥15 et <30 ml/min/1.73 m²). Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints de néphropathie au stade terminal (End-Stage Renal Disease) ni chez les patients sous dialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est requis en fonction de l'âge (voir sous «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans.

Aucune donnée n'est disponible chez les enfants ou les adolescents atteints d'un NSCLC ou d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET.

Les données disponibles chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans qui présentent un CMT avec mutation du gène RET sont très limitées (voir «Pharmacodynamique», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). La posologie de Retsevmo doit être déterminée en fonction du poids corporel des patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. On envisagera une interruption ou l'arrêt du traitement en fonction du degré de gravité d'éventuelles anomalies au niveau de la plaque de croissance et de l'évaluation du rapport bénéfice-risque individuel.

Mode d'emploi

Retsevmo doit être administré par voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières (elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées avant d'être avalées) et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure. Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée sauf s'il reste plus de 6 heures avant la prochaine dose prévue. En cas de vomissements ou d'oubli de la prise de Retsevmo, les patients doivent être informés de prendre la dose suivante à l'heure prévue; aucune dose supplémentaire ne doit être prise.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».

Mises en garde et précautions

Pneumopathie interstitielle/pneumonite

Chez des patients qui recevaient le selpercatinib, une pneumopathie interstitielle et/ou une pneumonite a été signalée, l'affection pouvant être sévère, engager le pronostic vital ou avoir une évolution fatale (voir «Effets indésirables»). On surveillera chez les patients l'apparition de symptômes évoquant une pneumopathie interstitielle/une pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou se renforçant qui évoquent une pneumopathie interstitielle (p.ex. dyspnée, toux et fièvre), l'administration de selpercatinib doit être interrompue et on examinera sans attendre le patient pour identifier une éventuelle pneumopathie interstitielle. Selon le degré de gravité de la pneumopathie interstitielle/pneumonite, une interruption, une réduction de la dose ou un arrêt définitif du traitement avec le selpercatinib peut s'avérer nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Élévations des valeurs d'ALAT/ASAT

Une élévation du taux d'ALAT de grade ≥3 et d'ASAT de grade ≥3 a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»).

Une surveillance des taux d'ALAT et d'ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et en fonction de l'indication clinique. Selon la sévérité de l'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par Retsevmo, d'en réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypertension

Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle du patient doit être contrôlée avant le début du traitement par le selpercatinib. Un traitement avec le selpercatinib ne doit pas être instauré chez des patients dont la tension artérielle n'est pas contrôlée. La tension artérielle doit être optimisée avant le début du traitement par le selpercatinib. Pendant le traitement avec le selpercatinib, la tension artérielle doit être contrôlée au bout d'une semaine, puis au moins une fois par mois et en fonction de l'indication clinique. Une prise en charge appropriée par un traitement antihypertenseur devra être mise en place ou adaptée si nécessaire. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de Retsevmo, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement Retsevmo (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib dans le cadre d'études cliniques (voir «Propriétés/Effets»). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d'autres pathologies qui prédisposent aux troubles du rythme cardiaque.

Le selpercatinib n'a pas été étudié chez des patients atteints de pathologies cardiovasculaires actives cliniquement significatives ou ayant subi récemment un infarctus du myocarde.

Les patients qui présentent un risque important de développer un allongement du QTc, y compris les patients atteints du syndrome du QT long, d'une brady-arythmie cliniquement significative ou d'une insuffisance cardiaque sévère ou non contrôlée doivent être surveillés.

L'intervalle QT, les électrolytes et la TSH doivent être contrôlés au début du traitement et régulièrement par la suite, avec une adaptation de la fréquence des contrôles en fonction des facteurs de risque, notamment la diarrhée. Avant de débuter le traitement par le selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toute hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie.

La surveillance de l'intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients recevant un traitement concomitant de selpercatinib et d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT. En fonction de la sévérité, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement de selpercatinib, de réduire la dose ou d'arrêter définitivement le selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypothyroïdie

Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients qui ont reçu le selpercatinib dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). On surveillera étroitement chez les patients, pendant le traitement avec le selperatinib, l'apparition de signes et symptômes d'un trouble de la fonction thyroïdienne. La fonction thyroïdienne soit être surveillée avant et régulièrement pendant le traitement avec le selpercatinib. Les patients qui développent un trouble de la fonction thyroïdienne doivent recevoir un traitement médical appropié.

Hémorragies

Des événements hémorragiques graves, dont certains d'évolution fatale, peuvent survenir sous selpercatinib. En cas de survenue d'une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypersensibilité

Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par le selpercatinib. Les signes et symptômes d'hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d'une diminution du nombre de plaquettes ou d'une transaminite.

En cas d'hypersensibilité, il faut interrompre le traitement par Retsevmo et débuter un traitement par des corticostéroïdes à raison de 1 mg/kg. Après résolution de l'hypersensibilité, on poursuivra le traitement de selpercatinib à dose réduite; si celui-ci est bien toléré, la dose de selpercatinib sera augmentée chaque semaine d'un palier, jusqu'à ce que l'on ait atteint la dose utilisée au début de l'hypersensibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement par les corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu'à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par le selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l'hypersensibilité.

Risque de difficultés de cicatrisation

Des difficultés de cicatrisation peuvent se manifester chez des patients traités avec des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du VEGF (vascular endothelial growth factor, VEGF). Le selpercatinib a donc le potentiel de compromettre la cicatrisation.

Le selpercatinib doit être arrêté au moins 7 jours avant une opération élective. Après des opérations majeures, on n'utilisera pas le selpercatinib pendant au moins 2 semaines et jusqu'à une cicatrisation adéquate des plaies. La sécurité de la reprise d'un traitement avec le selpercatinib après l'amélioration de complications de la cicatrisation n'est pas démontrée.

Fertilité

Compte tenu des résultats d'études de sécurité non cliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

Mutations pilotes (driver mutations) oncogéniques associées

L'efficacité et la sécurité d'emploi du selpercatinib chez des patients portant des mutations pilotes oncogéniques connues n'ont pas été démontrées. Les mutations pilotes suivantes ont été exclues de l'étude Libretto-001:

·NSCLC: mutations d'EGFR ou de MET, réarrangements d'ALK ou de ROS, mutation activatrice de KRAS

·CMT: réarrangements d'ALK ou de RAS

·Cancer de la thyroïde (sauf MTC): mutation de BRAF ou mutation activatrice de RAS

Interactions

Effet du selpercatinib sur d'autres médicaments

Substrats sensibles du CYP2C8

La co-administration du selpercatinib avec des substrats sensibles du CYP2C8 peut augmenter la concentration plasmatique des substrats du CYP2C8 ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables si d'assez faibles élévations des concentrations des substrats du CYP2C8 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle du partenaire de la co-administration pour un éventuel ajustement de la posologie.

Le selpercatinib a augmenté la C_max et l'AUC (area under the curve) du répaglinide (un substrat du CYP2C8) respectivement d'environ 188% et 91%. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP2C8 (par exemple enzalutamide, paclitaxel, répaglinide, torasémide, sorafénib, buprénorphine, sélexipag, dasabuvir et montélukast) doit être évitée.

Substrats sensibles du CYP3A4

L'administration concomitante de selpercatinib et de substrats sensibles du CYP3A4 peut élever la concentration plasmatique des substrats du CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation de la survenue d'effets indésirables, si d'assez faibles élévations des concentrations des substrats du CYP3A4 peuvent déjà provoquer l'apparition d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut pas être évitée, on consultera l'information professionnelle du partenaire de la co-administration pour un éventuel ajustement de la posologie.

Le selpercatinib a augmenté la C_max et l'AUC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d'environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, darifénacine, darunavir, midazolam, naloxégol, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée.

Effets d'autres médicaments sur le selpercatinib

Le selpercatinib est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments qui ont une influence sur l'activité enzymatique du CYP3A4 peuvent donc altérer la pharmacocinétique du selpercatinib.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Agents susceptibles d'accroître les concentrations plasmatiques du selpercatinib

Le selpercatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de selpercatinib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A peut augmenter la concentration plasmatique de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'itraconazole a augmenté la C_max et l'AUC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, par rapport au selpercatinib seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp doivent être administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, et le posaconazole, la dose de selpercatinib doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inducteurs puissants du CYP3A4

Agents susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques du selpercatinib

La co-administration de selpercatinib et d'un inducteur puissant du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de selpercatinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d'environ 87 % et 70 % respectivement de la C_max et de l'AUC du selpercatinib, par rapport au selpercatinib administré seul; en conséquence, l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, incluant (liste non exhaustive) la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.

Autres interactions

Co-administration avec des médicaments qui affectent le pH gastrique

La solubilité du selpercatinib dépend du pH: elle diminue lorsque le pH augmente, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes de ranitidine (un antagoniste des récepteurs H₂), administrée 2 heures après le selpercatinib, n'a pas entraîné de changements notables de la pharmacocinétique du selpercatinib.

Co-administration d'inhibiteurs de la pompe à protons

La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué l'AUC_0-inf et la C_max du selpercatinib lorsqu'il était administré sans nourriture. La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d'oméprazole n'a pas modifié significativement l'AUC_0-inf et la C_max du selpercatinib, lorsque Retsevmo était administré avec de la nourriture.

À jeun, la co-administration d'oméprazole a entraîné une baisse de l'exposition générale et maximale de 69% à 88% au selpercatinib par rapport à l'utilisation de selpercatinib seul.

Co-administration avec des médicaments substrats de transporteurs

Le selpercatinib inhibe le transporteur rénal Multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). Des interactions in vivo du selpercatinib avec les substrats cliniquement pertinents de MATE1, comme la créatinine, pourraient se produire.

Le selpercatinib est un inhibiteur in vitro de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).

In vivo, le selpercatinib a augmenté la C_max et l'AUC du dabigatran, un substrat de la P-gp, respectivement de 43% et 38%. Par conséquent, la prudence est de mise lors de la prise d'un substrat sensible de la P-gp (p.ex. fexofénadine, étéxilate de dabigatran, colchicine, saxagliptine), en particulier avec les substrats qui ont une étroite fenêtre thérapeutique (p.ex. digoxine).

Le selpercatinib est un substrat in vitro de la P-gp et de la BCRP.

Le selpercatinib est un substrat in vitro de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), toutefois ces transporteurs ne semblent pas limiter l'absorption orale de selpercatinib car la biodisponibilité orale s'élève à 73% et l'exposition lors de la co-administration de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, a augmenté de façon minime (élévation de l'AUC_0-24 et de la C_max du selpercatinib d'environ 6.5% et 19%).

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Données in vitro

Enzymes CYP: le selpercatinib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou du CYP2D6 à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique.

Systèmes de transporteurs: le selpercatinib est un inhibiteur de MATE1, P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations de selpercatinib pertinentes sur le plan clinique. Le selpercatinib peut élever les concentrations sériques de créatinine en réduisant la sécrétion tubulaire rénale de créatinine, par une inhibition de MATE1.Le selpercatinib est un substrat de P-gp et BCRP, mais non d'OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, ou MATE2-K.

Grossesse, allaitement

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins deux semaines après la dernière dose de selpercatinib.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus. Les femmes enceintes doivent être informées du risque encouru par le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le selpercatinib passe dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né ou pour le nourrisson ne peut pas être exclu. En raison du risque potentiel pour le nourrisson, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Retsevmo et jusqu'à au moins 2 semaines après la dernière administration.

Fertilité

On ignore l'effet du selpercatinib sur la fertilité humaine. Compte tenu des résultats d'études de sécurité non cliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets du selpercatinib sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Compte tenu de l'absence d'études évaluant l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines pendant le traitement avec le selpercatinib, les patients doivent être incités à la prudence lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, pour le cas où ils présenteraient une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (>20%) survenus chez des patients traités avec le selpercatinib sont la sécheresse buccale, la diarrhée, l'hypertension artérielle, l'élévation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT), la fatigue et la constipation.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (ADR: adverse drug reactions) sont l'hypertension (0.9%), une élévation de l'aspartate aminotranférase (ASAT) (1.6%) et une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (1.6%).

L'arrêt définitif du traitement suite à un effet indésirable est survenu chez 6.0% des patients, indépendamment de la relation au traitement avec Retsevmo.

Les effets indésirables ayant mené à un arrêt définitif (2 patients ou plus) comprenaient: élévation de l'ALAT (0.4%), élévation de l'ASAT (0.3%), hypersensibilité (0.4%) et thrombocytopénie (0.3%).

Les effets indésirables rapportés chez 746 patients traités par Retsevmo sont présentés ci-après.

Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de Système d'Organes MedDRA.

Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire^a

Fréquents: hypersensibilité^c (4.3%, grade 3: 1.7%).

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (15.4%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: perte d'appétit (14.1%, grade 3: 0.1%), baisse du magnésium^b (25.6%, grade 3 et 4: 0.5%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées^c (24%, grade 3: 1.5%), vertige^c (14.6%, grade 3: 0.1%).

Affections cardiaques

Très fréquents: allongement du QT à l'électrocardiogramme (18.1%, grade 3 et 4: 4%).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension^c (37.4%, grade 3 et 4: 19.4%).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: sécheresse buccale^c (40.3%, grade 3 et 4: 0%), diarrhée^c (39%, grade 3: 3.5%), constipation (27.1%, grade 3: 0.5%), nausée (23.5%,grade 3: 0.7%), douleurs abdominales^c (25.5%, grade 3: 1.9%), vomissements (16.2%, grade 3: 0.9%).

Fréquents: ascite chyleuse (1.4%)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée^c (28.7%, grade 3: 0.7%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie (14.3%, grade 3: 0.1%), fatigue^c (38.2%, grade 3: 2.3%), œdèmes^c (38.7%, grade 3: 0.5%).

Affections hépato-biliaires^b

Très fréquents: élévation de l'ALAT (49.5%, grade 3 et 4: 10.6%), élévation de l'ASAT (55%, grade 3 et 4: 9%).

Affections du rein et des voies urinaires^b

Très fréquents: élévation de la créatinine (39.1%, grade 3 et 4: 1.2%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: chylothorax (1.4%), pneumopathie interstitielle/pneumonite (2.2%)

Affections hématologiques et du système lymphatique^b

Très fréquents: baisse du nombre de lymphocytes (46.2%, grade 3 et 4: 16.1%), baisse du nombre de thrombocytes (34.5%, grade 3 et 4: 3.0%).

^a Les réactions d'hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (typiquement entre les jours 7 et 21).

^b Seuls les patients ayant des valeurs à l'inclusion et au moins une valeur après inclusion sont inclus.

^c Termes consolidés:

·Diarrhée inclut diarrhée, urgence de la défécation, mouvements intestinaux fréquents et incontinence anale

·Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, douleur abdominale inférieure, gène abdominale, douleur gastro-intestinale

·Fatigue inclut fatigue, asthénie, malaise.

·Œdème inclut œdème, œdème périphérique, œdème facial, œdème oculaire, œdème palpébral, œdème généralisé, œdème localisé, œdème lymphatique, œdème scrotal, tuméfaction périphérique, tuméfaction scrotale, tuméfaction, tuméfaction du visage, tuméfaction oculaire, tuméfaction périphérique

·Inclut éruption, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption prurigineuse

·Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale, céphalée de tension

·Toux inclut toux, toux productive

·Dyspnée inclut dyspnée, dyspnée d'effort, dyspnée de repos

·Hémorrhagie inclut épistaxis, hématurie, hémoptysie, contusion, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, ecchymose, hématochézie, pétéchies, hématome traumatique, hémorragie anale, ampoule de sang, sang présent dans l'urine, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intracrânienne, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, angine bulleuse hémorragique, hémorragie diverticulaire intestinale, hémorragie oculaire, hémorragie gastrointestinale, saignement gingival, hématémèse, anémie hémorragique, hémorragie intra-abdominale, hémorragie gastro-intestinale inférieure, méléna, hémorragie buccale, sang occulte positif, hématome pelvien, hématome périorbital, hémorragie pharyngienne, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie sous-durale, hémorragie gastro-intestinale supérieure, hématome au site d'une ponction vasculaire.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Élévation des transaminases (élévation de l'ASAT/ALAT)

D'après les résultats des analyses de laboratoire, des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées respectivement chez 49.5% et 55% des patients. Des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 10.6% et 9.1% des patients.

Le délai médian de première apparition était de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ASAT (intervalle: 0.7, 104.6), et de 4.1 semaines pour l'élévation de l'ALAT (intervalle: 0.9, 79.3)

Un ajustement de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l'ALAT ou de l'ASAT (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Allongement de l'intervalle QT

Une revue des données d'ECG a montré que 6.2% des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l'inclusion et que 17.5% des patients présentaient une augmentation maximale de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement.

Aucun cas de torsades de pointes, mort subite, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ni de flutter ventriculaire n'a été rapporté. Aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'un allongement de l'intervalle QT.

Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Hypertension

Une hypertension a été rapportée chez 37.4% des patients (de grade 3 chez 19.3% et de grade 4 chez 0.1% des patients).

Chez les patients traités par le selpercatinib l'augmentation maximale médiane de la pression systolique par rapport à la valeur à l'inclusion a été de 29 mmHg (intervalle: -11, +96). Seulement 13% des patients ont conservé leur tension artérielle à l'inclusion pendant le traitement, 45% ont une augmentation de 1 grade, 32.7% de 2 grades et 8.3% de 3 grades. Dans l'ensemble, un total de 19.4% des patients a présenté une hypertension de grade 3 lors du traitement (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mm Hg).

Un seul patient a définitivement arrêté le traitement en raison d'une hypertension. Une ajustement de la dose est recommandée pour les patients qui développent une hypertension (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En présence d'une hypertension cliniquement significative, le traitement avec le selpercatinib doit être interrompu jusqu'à ce que la tension artérielle soit à nouveau contrôlée par un traitement approprié. Le traitement sera repris à la dose inférieure la plus proche, en fonction de l'indication clinique.

Élévation de la créatinine

L'administration de selpercatinib 160 mg par voie orale deux fois par jour à des volontaires en bonne santé a entraîné une élévation de la concentration sérique de créatinine de 18% au bout de 10 jours. Si des élévations persistantes des concentrations sériques de créatinine sont observées, il faut envisager d'utiliser des marqueurs alternatifs pour la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»).

Autres informations concernant les populations particulières

Patients pédiatriques

Trois patients âgés de moins 18 ans (intervalle: 15-17) étaient inclus dans l'étude LIBRETTO-001. La sécurité d'emploi et l'efficacité du selpercatinib chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.

Des données issues d'études chez l'animal suggèrent un risque potentiel de troubles de la croissance chez des enfants qui n'ont pas encore atteint leur taille définitive (voir sous «Données précliniques»).

Patients âgés

Parmi les patients traités par le selpercatinib, 24.5% avaient entre 65 et 74 ans, 8.2% avaient entre 75 et 84 ans et 1.07% avaient 85 ans ou plus. Le profil de sécurité des patients âgés (≥65 ans) correspond à celui des patients plus jeunes (<65 ans).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX22

Mécanisme d'action

Le selpercatinib, du groupe des petites molécules, est un inhibiteur du récepteur tyrosine kinase RET (Rearranged during transfection). Le selpercatinib inhibe le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI₅₀ comprises entre 0.92 nM et 67.8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Le selpercatinib a été 250 fois plus sélectif pour RET que pour 98% d'environ 300 kinases, y compris VEGFR2; ce résultat a été obtenu dans des études précliniques. Dans des tests cellulaires, le selpercatinib a inhibé RET à des concentration environ 60 fois plus bases que le FGFR1 et 2 et à des concentrations environ 8 fois plus basses que le VEGFR3.

Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie intracrânienne.

Pharmacodynamique

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, une analyse exposition-réponse a montré que des concentrations supra-thérapeutiques pouvaient entraîner une élévation du QTc > 20 ms.

Un allongement de l'intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par le selpercatinib. Une interruption du traitement ou un ajustement de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Efficacité clinique

L'efficacité de Retsevmo a été évaluée chez des patients adultes atteints de NSCLC avancé présentant une fusion du gène RET ou de cancer de la thyroïde avec mutation du gène RET (CMT) et une fusion du gène RET, qui ont été inclus dans une étude clinique de phase 1/2, multicentrique, ouverte, à bras unique: l'étude clinique LIBRETTO-001. Les patients de la phase 1 et de la phase 2 présentaient une progression sous traitement standard, ne toléraient pas le traitement standard ou ne recevaient pas de traitement standard.

Les patients de la phase 2 de l'étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L'identification d'une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l'hybridation par fluorescence in situ (FISH). Les critères majeurs d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (overall response rate, ORR) et la durée de la réponse (duration of response, DOR), déterminés par un comité de revue indépendant travaillant en aveugle (blinded, independent review committee, BIRC), suivant les critères RECIST v1.1.

Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET – patients antérieurement traités

Parmi les patients atteints d'un NSCLC présentant une fusion du gène RET antérieurement traités par une chimiothérapie à base de platine et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 218 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le NSCLC présentant une fusion du gène RET s'est appuyée sur les les 105 premiers patients sur 218 inclus consécutivement. Les patients inclus dans l'étude LIBRETTO-001 présentaient un NSCLC avancé avec une fusion du gène RET. La majorité des patients présentaient un NSCLC non épidermoïde et un patient présentait un NSCLC épidermoïde. Dans la population de l'analyse principale, l'âge médian était de 61 ans (intervalle: de 23 à 81 ans). 41.0% des patients étaient des hommes. 52.4% des patients étaient des caucasiens, 38.1% des asiatiques et 4.8% des afro-américains, et 3.8% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (98.1%) ou de 2 (1.9%). 98.1% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% des patients (n=105) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs et 56.2% (n = 59) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les traitements antérieurs incluaient un traitement par anti-PD1/PD L1 (55.2%), des inhibiteurs multikinase (MKI) (47.6%) et des taxanes (35.2%). 49.2% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (56.2%) suivi de CCDC6 (22.9%) et de NCOA4 (1.9%).

Dans l'analyse principale, qui incluait 105 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) était de 63.8 % (IC à 95 %: 53.9-73) et la durée médiane de réponse était de 17.5 mois (IC à 95 %: 12-non mesurable (NM)) pour un temps d'observation médian de 15.67 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=218), l'ORR a été de 56.9 % (IC à 95 %:50.0-63.6) et la durée médiane de la réponse de 17.5 mois (IC à 95 %:12.5-NM) pour un temps d'observation médian de 11.9 mois.

Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET - patients antérieurement traités

Parmi les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 22 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. Les 22 patients ont reçu un traitement systémique antérieur et 18 patients ont également reçu un traitement à l'iode radioactif.

L'évaluation principale de l'efficacité s'est appuyée sur les 19 premiers patients sur 22 inclus consécutivement. Parmi les 19 patients prétraités inclus dans l'analyse principale, les histologies suivantes ont étés observées: cancer papillaire (n=13), cancer faiblement différencié (n=3), cancer anaplasique (N=2) et cancer à cellules de Hürthle (n=1). L'âge médian était de 54 ans (intervalle: de 20 à 88 ans). 51.9% des patients étaient des hommes. 74.1% des patients étaient des caucasiens, 7.4% des asiatiques et 3.7% des afro-américains, et 11.1% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (88.9%) ou de 2 (11%). 100% des patients avaient une maladie à un stade métastatique.

Les patients avaient auparavant reçu un nombre médian de 4 traitements systémiques (intervalle: 1 - 7). Les traitements préalables incluaient l'iode radioactif (84.2%), les MKI (78.9%) et 42.1% avaient reçu d'autres traitements systémiques.

Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 19 patients présentant une fusion du gène RET antérieurement traités, le taux de réponse objective (ORR) était de 78.9% (IC à 95%: 54.4, 93.9) et la durée médiane de réponse était de 18.4 mois (IC à 95%: 7.6-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=22), l'ORR a été de 77,3% et la durée médiane de réponse de 18.4 mois (IC à 95%:10.1-NM) pour un temps d'observation médian de 20.27 mois.

Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET – patients antérieurement traités

Parmi les patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, antérieurement traités par le cabozantinib et/ou le vandétanib et inclus dans l'étude clinique LIBRETTO-001, 143 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l'évaluation de l'efficacité. L'évaluation principale de l'efficacité pour le CMT avec mutation du gène RET s'est appuyée sur les 55 premiers patients sur 143 inclus consécutivement. Dans l'analyse principale de population, l'âge médian était de 57 ans (intervalle: de 17 à 84 ans); 1 patient (1.3%) était âgé de <18 ans. 65.6% des patients étaient des hommes. 89.1% des patients étaient des caucasiens, 0% des asiatiques et 1.8% des afro-américains, et 7.3% appartenaient au groupe des hispaniques/latinos. L'indice de performance ECOG rapporté était de 0 à 1 (95.0%) ou de 2 (5%). 98.2% des patients avaient une maladie à un stade métastatique. 100% (n = 55) des patients avaient préalablement reçu un traitement systémique, avec un nombre médian de 2 traitements systémiques préalables, et 32.7% (n = 18) avaient reçu 3 traitements systémiques préalables ou davantage. La mutation la plus fréquente était M918T (60%), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (12.7%).

Dans l'ensemble d'analyse principale, qui incluait 55 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET, le taux de réponse objective (ORR) était de 69.1% (IC à 95%: 55.2-80.9) et la durée médiane de réponse ne pouvait pas être déterminée (IC à 95%: 19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 17.45 mois. Dans la population de patients chez qui l'efficacité pouvait être évaluée (n=143), l'ORR a été de 69.2% et la durée médiane de réponse n'a pas pu être déterminée (IC à 95%:19.1-NM) pour un temps d'observation médian de 10.05 mois.

Autorisation d'une durée limitée

Le médicament Retsevmo est autorisé pour une durée limitée, en raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché (Art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction d'exigences en temps voulu. Une fois ces exigences satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du selpercatinib a été évaluée chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ayant reçu 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. L'AUC et la C_max du selpercatinib à l'état d'équilibre ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur l'intervalle de doses de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour.

L'état d'équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d'accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3.4 fois. La C_max moyenne du selpercatinib à l'état d'équilibre [coefficient de variation (CV%)] était de 2.980 ng/ml (53%) et l'AUC_0-24h était de 51.600 ng*h/ml (58%)

Absorption

Après administration par voie orale de 160 mg, Retsevmo a été absorbé rapidement avec un T_max d'environ 2 heures. La moyenne géométrique de la biodisponibilité orale absolue était de 73% (intervalle: 60-82%).

Effet de la nourriture

Comparativement à l'AUC et à la C_max du selpercatinib à jeun, l'AUC du selpercatinib a été augmentée de 9% et la C_max a été réduite de 14% après administration orale d'une dose unique de 160 mg à des sujets sains ayant pris un repas riche en lipides.

Ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, le selpercatinib peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume moyen (CV%) de distribution (V_ss/F) du selpercatinib est de 191 l (69%) après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Le selpercatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration. Le rapport de concentration sang/plasma est de 0.7.

Métabolisme

Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [¹⁴C] de 160 mg de selpercatinib à des volontaires sains, le selpercatinib intact constituait 86% des composants radioactifs mesurés dans le plasma.

Élimination

La clairance (CL/F) moyenne (CV%) du selpercatinib est de 6.0 l/h (49%) et la demi-vie est de 22 heures après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Après administration orale d'une dose unique radiomarquée au [¹⁴C] de 160 mg de selpercatinib à des volontaires sains, 69% (14% intacte) de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 24% (11.5% intacte) dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et masse corporelle

L'âge (intervalle: de 15 ans à 90 ans ) ou le sexe n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de Retsevmo.

Insuffisance hépatique

L'AUC_0-∞ du selpercatinib a augmenté respectivement de 7%, 32% et 77% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale inférieure ou égale à l'ULN avec ASAT supérieure à l'ULN ou bilirubine totale supérieure de 1 à 1,5x l'ULN quelle que soit l'ASAT), modérée (bilirubine totale supérieure à 1,5 à 3x l'ULN, quelle que soit l'ASAT) et sévère (bilirubine totale supérieure à 3 à 10x l'ULN quelle que soit l'ASAT), par rapport à la valeur mesurée chez des volontaires dont la fonction hépatique était normale.

Les données cliniques concernant la sécurité d'emploi du selpercatinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont limitées. C'est pourquoi, il est recommandé de modifier la dose des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l'exposition (AUC) n'a pas changé chez les sujets atteints de trouble léger, modéré ou sévère de la fonction rénale. Les patients atteints de néphropathie au stade terminal (End stage renal disease) et les patients sous dialyse n'ont pas été étudiés.

Patients pédiatriques

D'après des données limitées de pharmacocinétique, la C_max et l'AUC ont été similaires chez les patients adolescents âgés de 12 à 18 ans et chez les adultes.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité après administration répétée

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats et des cochons nains afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au cochon nain sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes sont réversibles, à l'exception de la toxicité testiculaire. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires et le tractus gastro-intestinal chez le cochon nain uniquement; à des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le cochon nain à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l'homme à la dose recommandée. Dans une étude menée chez des cochons nains, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l'allongement du QTc d'environ 12% par rapport aux contrôles et de 7% par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, les glandes de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Ces toxicités survenant uniquement chez le rat dans ces organes sont réversibles pour tous les organes atteints.

Génotoxicité

Le selpercatinib n'est pas mutagène dans des tests in vitro de mutagénicité bactérienne (tests d'Ames) avec ou sans activation métabolique et il ne s'est pas révélé clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des lymphocytes de sang périphérique humain, avec ou sans activation métabolique. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib s'est révélé positif à des doses élevées environ 11 fois supérieures à la C_max humaine à la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations plus de 7 fois supérieures à la C_max à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur des lymphocytes de sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la C_max de la dose humaine.

Cancérogénicité

Il n'a pas été mené d'études à long terme pour examiner le potentiel cancérogène du selpercatinib.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur le développement embryo-foetal, l'administration orale quotidienne de selpercatinib à des doses supérieures ou égales à 100 mg/kg [environ 3.6 fois l'exposition géométrique moyenne humaine sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour] à des rates gestantes pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantation de 100%. À une dose de 50 mg/kg [environ 1,5 fois l'exposition géométrique moyenne sur la base de l'AUC lors d'un dosage clinique de 160 mg deux fois par jour], une résorption précoce de 100% est survenue chez 6 des 8 femelles; chez les 2 autres, des résorptions précoces majeures ont été observées dans les 2 portées et seuls 3 fœtus viables sont nés. Les 3 fœtus viables ont présenté un poids corporel fœtal réduit; les 2 fœtus d'une même portée avaient une queue courte et l'unique fœtus de l'autre portée avait un petit museau, un œdème fœtal localisé au cou et au thorax.

Les résultats d'études menées chez des rats et des cochons nains semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité chez l'homme et la femme.

Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, aucun effet du selpercatinib n'a été observé sur l'accouplement ou la fertilité. Toutefois, à tous les dosages, une déplétion en cellules germinales dépendante de la dose et une rétention des spermatides ont été observées dans les testicules, ainsi qu'une augmentation des débris cellulaires dans les épididymes. Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l'exposition correspond à environ 2.3 fois l'exposition clinique à la dose recommandée pour l'être humain. Les observations microscopiques dans l'étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les cochons nains, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dépendante de la dose et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme à des niveaux d'exposition subcliniques d'après l'AUC (de 0.1 à 0.4 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez des rates, aucun effet du selpercatinib sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé. Toutefois, avec la forte dose uniquement, une réduction du nombre de cycles œstriens avec élévation de l'intervalle précoïtal a été observée, ainsi qu'une augmentation du nombre d'embryons morts, une perte post-implantation accrue et une réduction du nombre d'embryons vivants. Ces effets ont été observés lors d'une exposition basée sur l'AUC qui correspond à peu près à l'exposition clinique aux doses recommandées pour l'être humain. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents d'après l'AUC. Chez les cochons nains femelles, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaune a été observée à des niveaux d'exposition d'après l'AUC (0,07 fois à 0,3 fois l'exposition clinique à la dose humaine recommandée).

Toxicité juvénile

Les altérations du squelette ont été observées lors d'expositions qui correspondaient approximativement à l'exposition induite chez des adultes avec la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour.

Des rats juvéniles et adolescents ainsi que des cochons nains adolescents qui avaient des plaques de croissance ouvertes et auxquels on avait administré du selpercatinib, ont présenté des altérations microscopiques telles qu'une hypertrophie, une hyperplasie et une dysplasie du cartilage épiphysaire (plaque épiphysaire). Dans l'étude menée chez des rats juvéniles, ces altérations de la plaque de croissance étaient associées à une diminution de la longueur du fémur et à une réduction de la densité minérale osseuse.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à une température supérieure à 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67862 (Swissmedic)

Présentation

Retsevmo 40 mg: 56 gélules (A)

Retsevmo 80 mg: 56, 112 gélules (A)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023