AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Il est demandé aux professionnels de santé de signaler toute suspicion de réaction indésirable nouvelle ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour obtenir des conseils sur le signalement des effets indésirables.

Nexviadyme 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composition

Principes actifs

Avalglucosidase alfa

L'avalglucosidase alfa est une α-glucosidase acide humaine produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (Chinese hamster ovary cells, CHO) par la technologie de l'ADN recombinant, qui est ensuite conjuguée avec environ 7 structures hexamannose (chacune contenant deux fragments terminaux de mannose-6-phosphate (M6P)) à des résidus d'acide sialique oxydés sur la molécule, augmentant ainsi les niveaux de bis-M6P.

Excipients

L-Histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, glycine, mannitol, polysorbate 80.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

Poudre lyophilisée blanche à jaune pâle

Chaque flacon à usage unique contient 100 mg avalglucosidase alfa.

Après reconstitution, la solution contient 10 mg avalglucosidase alfa par ml. Après reconstitution, chaque flacon contient 10,3 ml de solution reconstituée et un volume total extractible de 10,0 ml à 10 mg/ml de Nexviadyme. Chaque flacon contient un trop-plein pour compenser la perte de liquide pendant la préparation. Ce surremplissage garantit qu'après dilution avec la totalité du contenu, il y a une solution contenant 10 mg/ml de Nexviadyme.

Indications/Possibilités d’emploi

Nexviadyme (avalglucosidase alfa) est indiqué pour un traitement enzymatique substitutif à long terme pour le traitement des patients atteints de la maladie de Pompe (déficit en α-glucosidase acide) d'apparition tardive (late-onset Pompe disease, LOPD).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Nexviadyme doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Pompe ou d'autres maladies métaboliques ou neuromusculaires héréditaires.

Posologie

La dose de Nexviadyme recommandée est de 20 mg/kg de poids corporel administrée une semaine sur deux.

Pour assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Patients souffrant d'une insuffisance hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Nexviadyme n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique.

Il n'est donc pas possible de faire de recommandation posologique spécifique pour ces patients.

Patients souffrant d'atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'atteinte de la fonction rénale légère.

Nexviadyme n'a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale modérée ou sévère. Il n'est donc pas possible de faire de recommandation posologique spécifique pour les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients âgés

Les études cliniques portant sur Nexviadyme ont inclus 14 patients âgés de 65 à 74 ans et 3 patients âgés de 75 ans ou plus. Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients âgés de plus de 65 ans.

Enfants et adolescents

La quantité de données est limitée dans les études cliniques menées chez les patients souffrant de late-onset Pompe disease (LOPD; forme tardive de la maladie de Pompe); 1 patient âgé de 16 ans a été traité par Nexviadyme.

Mode d'administration

Nexviadyme doit être administré par perfusion intraveineuse. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

La perfusion doit être administrée de manière progressive, en fonction de la réponse et du confort du patient. Il est recommandé de commencer la perfusion à un débit initial de 1 mg/kg/heure et de l'augmenter progressivement de 2 mg/kg/heure toutes les 30 minutes s'il n'y a pas de signes de réactions liées à la perfusion (RLP), jusqu'à atteindre un débit maximal de 7 mg/kg/heure (voir Tableau 1). Les signes vitaux doivent être surveillés à chaque étape, avant d'augmenter le débit de perfusion. Les patients peuvent être prétraités par des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes pour prévenir ou réduire les réactions allergiques.

Tableau 1 – Débits de perfusion

^a Pour les patients atteints de LOPD et dont le poids corporel est compris entre 1,25 et 5 kg, un débit de perfusion maximal de 4,8 mg/kg/h doit être utilisé.

Des réactions allergiques, y compris des réactions d'anaphylaxie et d'hypersensibilité, et des réactions liées à la perfusion peuvent survenir lors de l'administration de Nexviadyme (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

En cas d'anaphylaxie ou de réaction d'hypersensibilité grave ou de réactions liées à la perfusion (RLP) graves, cesser immédiatement l'administration de Nexviadyme et instaurer un traitement médical approprié. En cas de réactions d'hypersensibilité ou de RLP légères à modérées, le débit de perfusion peut être ralenti ou temporairement arrêté et/ou un traitement médical approprié peut être instauré. Les symptômes peuvent persister malgré l'interruption de l'administration de Nexviadyme.

Réexposition après interruption de l'administration de Nexviadyme

Si l'administration de Nexviadyme a été interrompue en raison d'effets indésirables tels que décrits ci-dessus, une réexposition prudente peut être envisagée après une évaluation clinique soigneuse. Les expériences découlant de la pratique clinique en cas de réexposition sont toutefois limitées. Il convient de tenir compte du fait que des effets indésirables tels que ceux qui sont décrits ci-dessus, y compris des évolutions graves, peuvent réapparaître, même en cas de réexposition à une dose réduite.

Si une réexposition est envisagée, il faut attendre au moins 30 minutes après la disparition des symptômes. L'administration de Nexviadyme doit alors être reprise sous surveillance étroite du patient, à une dose maximale correspondant à la moitié de celle à laquelle les symptômes sont apparus. Selon la réponse clinique du patient, la dose peut ensuite être à nouveau augmentée lentement et à la discrétion du médecin traitant.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mettant en jeu le pronostic vital lorsque la nouvelle tentative de perfusion a échoué. (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)

Mises en garde et précautions

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été signalées chez les patients traités par Nexviadyme (voir rubrique «Description de certains effets indésirables»).

Des mesures appropriées d'assistance médicale, notamment des équipements de réanimation cardiopulmonaire, en particulier pour les patients souffrant d'hypertrophie cardiaque et les patients dont la fonction respiratoire est fortement altérée, doivent être facilement accessibles lors de l'administration de Nexviadyme.

En cas d'hypersensibilité grave ou d'anaphylaxie, il convient d'interrompre immédiatement le traitement par Nexviadyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les risques et les bénéfices de la reprise de l'administration de Nexviadyme après une réaction d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité grave doivent être évalués. Certains patients ont été traités à nouveau en utilisant des débits de perfusion plus lents à une dose inférieure à la dose recommandée. Chez les patients présentant une hypersensibilité sévère, une procédure de désensibilisation à Nexviadyme peut être envisagée. Si la décision est prise de réadministrer le produit, il convient de faire preuve d'une extrême prudence, en prévoyant des mesures de réanimation appropriées. Une fois que le patient tolère la perfusion, la dose peut être augmentée pour atteindre la dose approuvée (voir rubrique «Mode d'administration»).

En cas de réactions d'hypersensibilité légères à modérées, le débit de perfusion peut être ralenti ou temporairement arrêté.

Réactions liées à la perfusion

Dans les études cliniques, il a été signalé que les RLP se produisaient à tout moment pendant et/ou dans les quelques heures suivant la perfusion de Nexviadyme et étaient plus probables avec des débits de perfusion plus élevés (voir rubrique «Description de certains effets indésirables»).

Les patients présentant une maladie sous-jacente aiguë au moment de la perfusion de Nexviadyme semblent présenter un risque accru de RLP. Les patients atteints de la maladie de Pompe à un stade avancé peuvent avoir des fonctions cardiaques et respiratoires altérées, ce qui peut les prédisposer à un risque plus élevé de complications graves dues à des RLP. Des antihistaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes peuvent être administrés pour prévenir ou réduire les RLP. Cependant, des RLP peuvent encore se produire chez les patients ayant reçu un prétraitement.

En cas de RLP grave, il convient d'envisager l'arrêt immédiat de l'administration de Nexviadyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les bénéfices et les risques d'une reprise de l'administration de Nexviadyme à la suite de RLP graves doivent être évalués. Certains patients ont été traités à nouveau en utilisant des débits de perfusion plus lents à une dose inférieure à la dose recommandée. Une fois que le patient tolère la perfusion, la dose peut être augmentée pour atteindre la dose approuvée (voir rubrique «Mode d'administration»).

Si une RLP légère ou modérée se produit indépendamment du prétraitement, la diminution du débit de perfusion ou l'arrêt temporaire de la perfusion peut améliorer les symptômes (voir rubrique «Description de certains effets indésirables»).

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicaments (AAM) apparaissant en cours de traitement ont été signalés tant chez les patients naïfs de traitement (95%) que chez les patients déjà traités (49%).

Des RLP et des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire indépendamment de la formation d'AAM. La majorité des RLP et des réactions d'hypersensibilité ont été légères ou modérées et ont été prises en charge selon les pratiques cliniques standard. Chez les patients n'ayant jamais été traités, une tendance à l'augmentation de l'incidence des RLP a été observée avec l'augmentation des titres d'AAM, l'incidence de RLP la plus élevée (61,5%) étant signalée dans la plage de titres d'AAM la plus élevée (≥12 800), contre une incidence de 24,1% chez les patients présentant un titre d'AAM intermédiaire (1 600 à 6 400), une incidence de 7,1% chez ceux présentant un titre d'AAM faible (100 à 800) et une incidence de 33,3% chez ceux qui ne présentaient pas d'AAM.

Les données cliniques étant limitées, l'influence du taux d'anticorps sur l'efficacité clinique ne peut pas être évaluée de manière concluante. Les données disponibles n'ont pas montré d'influence significative de la formation d'AAM sur les paramètres cliniques mais sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques en fonction du titre.

Des anticorps neutralisants (NAb) ont été détectés chez certains patients AAM positifs (13 patients (21,3 %) ont développé des NAb inhibant l'activité enzymatique et la captation cellulaire, 4 patients (6,6 %) ont développé des NAb inhibant uniquement l'activité enzymatique et 10 patients (16,4 %) ont développé des NAb inhibant uniquement la captation cellulaire). L'influence des anticorps neutralisants sur l'efficacité clinique ne peut pas être évaluée de manière probante non plus sur la base des données cliniques disponibles. Il ne peut cependant pas être exclu que les anticorps neutralisants exercent une influence négative sur l'efficacité clinique (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients qui développent des anticorps IgE peuvent présenter un risque accru de réactions sévères associées à la perfusion en cas d'administration répétée du médicament. Le développement d'anticorps IgE contre l'avalglucosidase alfa a été détecté chez un patient.

Un test de détection des AAM peut être envisagé si les patients ne répondent pas au traitement. Des tests immunologiques motivés par un événement indésirable, notamment le dosage des AAM IgG et IgE, peuvent être envisagés pour les patients qui présentent un risque de réaction allergique ou ont présenté une réaction anaphylactique antérieure à l'alpha alglucosidase.

Risque d'insuffisance cardiorespiratoire aiguë

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de Nexviadyme à des patients susceptibles de présenter une surcharge liquidienne ou à des patients souffrant d'une maladie respiratoire aiguë sous-jacente ou dont la fonction cardiaque et/ou respiratoire est altérée, pour lesquels une restriction liquidienne est indiquée. Ces patients peuvent être exposés à un risque d'exacerbation grave de leur état cardiaque ou respiratoire pendant la perfusion. Un soutien médical approprié et des mesures de surveillance doivent être facilement accessibles pendant la perfusion de Nexviadyme, et certains patients peuvent avoir besoin de périodes d'observation prolongées qui doivent être fonction de leurs besoins individuels.

Réactions médiées par complexe immun

Comme dans d'autres traitements enzymatiques de substitution, l'administration de Nexviadyme présente un risque de réactions médiées par complexe immun, par exemple de la peau ou des reins. Même si aucun cas de ce type n'a été décrit à ce jour, ce risque doit être envisagé chez les patients traités par Nexviadyme. Des analyses d'urine doivent être régulièrement réalisées chez les patients présentant des titres élevés d'anticorps IgG.

Interactions

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne les interactions.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du Nexviadyme chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction. Chez la souris, les effets indirects sur les fœtus ont été considérés comme liés à une réponse anaphylactique à l'avalglucosidase alfa (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque éventuel chez l'homme n'est pas connu. Nexviadyme ne doit pas être administré pendant la grossesse, uniquement si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par avalglucosidase alfa.

Allaitement

Il n'existe aucune information sur la présence de Nexviadyme dans le lait maternel ni sur ses effets sur la production de lait maternel ou sur l'enfant nourri au sein. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit de s'abstenir du traitement par Nexviadyme en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets de Nexviadyme sur la fertilité humaine. Des études animales sur les souris n'ont montré aucune altération de la fertilité masculine ou féminine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée en ce qui concerne les effets du médicament sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Des sensations vertigineuses, de l'hypotension et de la fatigue ayant été signalées comme RLP, elles peuvent affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines le jour de la perfusion.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L'analyse de sécurité regroupée de 4 études cliniques (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO, et LTS13769/NEO-EXT) a inclus au total 138 patients (118 adultes et 20 enfants) traités par Nexviadyme.

Les effets indésirables graves signalés chez les patients traités par Nexviadyme ont été les suivants: céphalée, dyspnée, trouble respiratoire, nausées, décoloration de la peau, frissons, gêne thoracique, pyrexie, hypertension, hyperthérmie, tachycardie et diminution de la saturation en oxygène. Au total, 2 patients recevant Nexviadyme dans le cadre d'études cliniques ont arrêté définitivement le traitement, dont 1 patient en raison d'un événement indésirable grave. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (>5%) sont les céphalées, les nausées, le prurit, les éruptions cutanées, l'urticaire, la fatigue et les frissons. Des RLP ont été signalées chez 42 (30,4%) patients. Les RLP signalées chez plusieurs patients sont les suivantes: frissons, toux, diarrhée, érythème, fatigue, céphalées, syndrome grippal, nausées, hyperémie oculaire, extrémités douloureuses, prurit, éruption cutanée, éruption érythémateuse, tachycardie, urticaire, vomissements, gêne thoracique, sensation vertifineuse, hyperhidrose, gonflement des lèvres, diminution de la saturation en oxygène, douleur, érythème palmaire, gonflement de la langue et tremblements. La majorité des RLP ont été évaluées comme légères à modérées.

Les réactions indésirables (RI) signalées chez au moins 2 patients (≥1%) traités par Nexviadyme dans l'analyse groupée des études cliniques sont énumérées ci-dessous.

Réactions indésirables (signalées chez au moins 2 patients) par classe de système d'organes, présentées par catégories de fréquence: très fréquentes (≥1/10), fréquentes (≥1/100 à <1/10), peu fréquentes (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

En raison du faible nombre de patients, une réaction indésirable signalée chez 2 patients est classée comme fréquente. Pour chaque niveau de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations

Peu fréquents

·Conjunctivite*

Troubles immunitaires

Très fréquents

·Hypersensibilité*

Fréquents

·Anaphylaxie*

Affections du système nerveux

Fréquents

·Céphalée: 10 patients (7.2%)

·Sensation vertigineuse: 4 patients (2,9%)

·Tremblements: 2 patients (1,4%)

Peu fréquents

·Paresthésie*

·Somnolence*

Troubles oculaires

Fréquents

·Hyperémie oculaire: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Hyperémie conjonctivale*

·Prurit oculaire*

·Sécrétion lacrymale augmentée*

Troubles cardiaques:

Peu fréquents

·Tachycardie*

·Extrasystoles Ventriculaires*

Troubles vasculaires:

Fréquents

·Hypertension: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Flush*

·Hypotension*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents

·Toux: 3 patients (2.2%)

·Dyspnée: 3 patients (2.2%)

Peu fréquents

·Tachypnée*

·Œdème Laryngé*

·Détresse respiratoire*

·Irritation de la gorge*

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents

·Nausées: 8 patients (5.8%)

·Diarrhée: 3 patients (2.2%)

·Vomissements: 2 patients (1,4 %)

·Gonflement des lèvres: 2 patients (1,4 %)

·Gonglement de la langue: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Douleur abdominale*

·Hypoesthésie orale*

·Paresthésie orale*

·Dysphagie*

·Dyspepsie*

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

·Prurit: 13 patients (9.4 %)

·Eruption cutanée: 11 patients (8.0%)

·Urticaire: 9 patients (6.5%)

·Erythème: 4 patients (2.9%)

·Erythème palmaire: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Angioedème*

·Hyperhidrose*

·Décoloration de la peau*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents

·Contractures musculaires: 4 patients (2.9%)

·Myalgie: 4 patients (2.9%)

·Extrémités douloureuses: 2 patients (1,4 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents

·Fatigue: 9 patients (6.5%)

·Frissons: 7 patients (5.1%)

·Gêne thoracique: 3 patients (2.2%)

·Douleur: 3 patients (2.2%)

·Maladie pseudo-grippale: 2 patients (1,4 %)

·Douleur au site de perfusion: 2 patients (1,4 %)

·Asthénie: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Douleur faciale*

·Hyperthérmie*

·Extravasation au niveau du site de perfusion*

·Douleurs articulaires au site de perfusion*

·Éruption cutanée au site de perfusion*

·Réaction au site de perfusion*

·Urticaire au site de perfusion*

·Œdème localisé*

·Gonflement périphérique*

·Pyrexie*

Investigation

Fréquents

·Hypertension: 2 patients (1,4 %)

·Désaturation en oxygène: 2 patients (1,4 %)

Peu fréquents

·Hyperthérmie*

·Tachycardie*

·Respiration semble anormale*

·Facteur complémentaire augmenté*

·Augmentation du niveau du complexe immunitaire*

* Ces événements indésirables liés au traitement sont considérés comme étant biologiquement vraisemblablement liés à l'avalglucosidase alfa sur la base des informations sur l'alglucosidase alfa.

Dans l'étude EFC14028/COMET, 100 patients atteints de LOPD âgés de 16 à 78 ans et n'ayant jamais reçu de traitement enzymatique substitutif ont été traités soit par 20 mg/kg de Nexviadyme (n=51) soit par 20 mg/kg d'alglucosidase alfa (n=49). Des effets indésirables graves ont été signalés chez 2 % des patients traités par Nexviadyme et 6,1 % de ceux traités par l'alglucosidase alfa. Au total, 8,2 % des patients traités par l'alglucosidase alfa dans l'étude ont interrompu définitivement le traitement en raison de réactions indésirables; aucun des patients du groupe Nexviadyme n'a interrompu définitivement le traitement. Les EIM les plus fréquemment signalés (>5 %) étaient les céphalées, les nausées, le prurit, l'urticaire et la fatigue.

Tableau 2: EIM les plus fréquemment signalés (>5 %) dans l'étude EFC14028/COMET:

Des RLP ont été signalées chez 25,5% des patients traités par Nexviadyme, contre 32,7% de ceux traités par l'alpha alglucosidase. Aucune RLP grave n'a été signalée chez les patients traités par Nexviadyme.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité (y compris anaphylaxie)

Dans les études cliniques, 60 patients (43,5%) ont présenté des réactions d'hypersensibilité, dont 6 patients qui ont signalé des réactions d'hypersensibilité sévères et 2 patients qui ont présenté une anaphylaxie. Certaines des réactions d'hypersensibilité étaient médiées par les IgE. Les symptômes de l'anaphylaxie comprenaient une détresse respiratoire, une pression thoracique, des bouffées vasomotrices généralisées, une toux, des sensations vertigineuses, des nausées, des rougeurs sur les paumes, une lèvre inférieure enflée, une diminution des bruits respiratoires, une rougeur des pieds, une langue enflée, des démangeaisons des paumes et des pieds et une désaturation en oxygène. Les symptômes de réactions d'hypersensibilité sévères comprenaient une insuffisance respiratoire, une détresse respiratoire et une éruption cutanée.

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Dans une analyse combinée des données de sécurité, des RLP ont été signalées chez environ 42/138 (30.4%) des patients traités par Nexviadyme dans les études cliniques. Dans les études cliniques, 3 patients sur 138 (2,2%) ont signalé des RLP graves, notamment des symptômes de gêne thoracique, des nausées et une hypertension. Les RLP signalées chez plus d'un patient comprenaient des symptômes tels que frissons, toux, diarrhée, érythème, fatigue, céphalées, syndrome grippal, nausées, hyperémie oculaire, extrémités douloureuses, prurit, éruption cutanée, éruption érythémateuse, tachycardie, urticaire, vomissements, gêne thoracique, sensations vertigineuses, hyperhidrose, gonflement des lèvres, diminution de la saturation en oxygène, douleur, érythème palmaire, langue enflée et tremblements. La majorité des RLP se sont produites pendant ou dans les 24 premières heures après l'administration de Nexviadyme.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence des résultats positifs observée lors d'un test de détection des anticorps (notamment les anticorps neutralisants) peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du dosage, la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. C'est pourquoi, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Nexviadyme dans les études décrites ci-dessous et de l'incidence des anticorps dans d'autres études ou dirigés contre d'autres produits peut être trompeuse.

L'incidence de la réponse des AAM à l'avalglucosidase alfa chez les patients atteints de la maladie de Pompe traités par Nexviadyme est présentée dans le Tableau 3. Le délai médian avant la séroconversion était de 8,3 semaines.

Chez les patients adultes n'ayant jamais été traités, la survenue de RLP a été observée à la fois chez les patients AAM-positifs et AAM-négatifs. Une augmentation de l'incidence des RLP et de l'hypersensibilité a été observée avec des titres d'AAM IgG plus élevés. Dans le cas des patients adultes ayant déjà reçu un traitement enzymatique substitutif (TES), la fréquence des RLP et des réactions d'hypersensibilité a été plus élevée chez les patients chez qui des AAM sont apparus en cours de traitement que chez ceux qui n'ont pas développé d'AAM. Un (1) patient naïf de traitement et un (1) patient déjà traité ont présenté une anaphylaxie.

Dans l'étude clinique EFC14028/COMET, 2 patients ont signalé des titres d'anticorps élevés et soutenus (High Sustained Antibody Titers, HSAT) contre Nexviadyme mais cela n'a pas été associé à une perte d'efficacité. Des études de réactivité croisée des AAM ont montré que la majorité des patients produisent des anticorps qui présentent une réaction croisée avec l'alpha alglucosidase. À la semaine 49, des anticorps spécifiques contre Nexviadyme ont été détectés chez 3 patients (5,9%). Les AAM n'ont pas eu d'incidence sur les paramètres d'efficacité, tandis que des incidences limitées sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ont été observées principalement chez les patients présentant des titres d'anticorps élevés.

Tableau 3 - Incidence d'AAM apparus en cours de traitement chez les patients atteints de la maladie de Pompe

^a Inclus un patient pédiatrique

^b Les patients déjà traités par alglucosidase alfa ont reçu ce traitement, avant ou après l'étude clinique, sur une durée de 0,9-9,9 années avant d'être traités par Nexviadyme.

Population pédiatrique

Les réactions indésirables signalées lors d'essais cliniques dans la population pédiatrique ont été similaires à ceux rapportés chez les adultes.

Signalement des réactions indésirables suspectées

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Le risque de réactions liées à la perfusion augmente en cas de débits de perfusion plus élevés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC

A16AB22

Mécanisme d'action

La maladie de Pompe (également appelée maladie de stockage du glycogène de type II, déficit en maltase acide ou glycogénose de type II) est une maladie musculaire métabolique héréditaire rare transmise de manière autosomique récessive définie par une carence en α-glucosidase acide (GAA), qui est nécessaire à la dégradation du glycogène lysosomal. La GAA clive les liaisons alpha-1,4 et alpha-1,6 du glycogène dans l'environnement acide du lysosome. La maladie de Pompe entraîne une accumulation intra-lysosomale de glycogène dans divers tissus, en particulier le muscle cardiaque et les muscles squelettiques, conduisant au développement d'une cardiomyopathie, à une faiblesse musculaire progressive et à une altération de la fonction respiratoire.

L'avalglucosidase alfa est une α-glucosidase acide recombinante humaine (rhGAA) qui fournit une source exogène de GAA. L'avalglucosidase alfa est une modification de l'alpha alglucosidase dans laquelle environ 7 structures d'hexamannose contenant chacune 2 fragments terminaux de mannose-6-phosphate (bis-M6P) sont conjuguées à des résidus d'acide sialique oxydés sur l'alpha alglucosidase. L'avalglucosidase alfa multiple par 15 le nombre de fragments de mannose-6-phosphate (M6P) par rapport à l'alpha alglucosidase. L'augmentation du taux de bis-m6P sur l'alpha-glucosidase acide recombinante humaine permet d'accroître l'absorption dans le diaphragme et un autre muscle du squelette via le récepteur du M6P indépendant des cations, où il peut dégrader le glycogène et améliorer les altérations tissulaires. La liaison avec les récepteurs du M6P sur la surface des cellules s'est produite via des groupes d'hydrates de carbone sur la molécule d'alpha-glucosidase acide, après quoi elle est internalisée et transportée vers les lysosomes, où elle est soumise à un clivage protéolytique qui donne lieu à une augmentation de l'activité enzymatique pour dégrader le glycogène.

Pharmacodynamique

Chez les patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive naïfs de traitement âgés de 16 à 78 ans, la variation moyenne en pourcentage (écart-type) des taux de tétrasaccharide hexose urinaires par rapport aux valeurs initiales pour les patients ayant reçu 20 mg/kg de Nexviadyme toutes les deux semaines et 20 mg/kg d'alpha alglucosidase toutes les deux semaines a été de -53,90% (24,03) et de -10,76% (32,33), respectivement, à la semaine 49.

Efficacité clinique

La sécurité et l'efficacité de Nexviadyme ont été analysées dans des études cliniques menées auprès de patients naïfs de traitement ou déjà traités lors de l'instauration du traitement.

Essais cliniques réalisés sur des patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive

L'étude 1, EFC14028/COMET, était une étude multinationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant l'efficacité et l'innocuité de Nexviadyme et de l'alpha alglucosidase chez 100 patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive naïfs de traitement âgés de 16 à 78 ans lors de l'instauration du traitement. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 en fonction de la valeur initiale de la capacité vitale forcée (CVF), du sexe, de l'âge et du pays pour recevoir 20 mg/kg de Nexviadyme ou d'alpha alglucosidase une fois toutes les deux semaines pendant 12 mois (49 semaines). L'étude comprenait une phase de suivi à long terme menée en mode ouvert, d'une durée maximale de 5 ans pour tous les patients, dans laquelle le traitement des patients du groupe recevant l'alpha alglucosidase a été remplacé par le traitement par Nexviadyme.

Le critère d'évaluation primaire de l'étude 1 était la variation de la CVF (% de la valeur théorique) en position debout à 12 mois par rapport aux valeurs initiales (semaine 49). À la semaine 49, la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur-type) pour la CVF chez les patients traités par Nexviadyme et par alpha alglucosidase a été, respectivement, de 2,89% (0,88) et de 0,46% (0,93). La différence de la moyenne des moindres carrés significative sur le plan clinique de 2,43% (IC à 95%: -0,13, 4,99) entre Nexviadyme et l'alpha alglucosidase était supérieure à la marge de non-infériorité prédéfinie de -1,1 et a atteint une non-infériorité statistique (p=0,0074). L'étude n'a révélé aucune importance statistique pour la supériorité (p=0,0626) et le test des critères d'évaluation secondaires a été réalisé sans ajustement pour multiplicité.

Les résultats pour le critère d'évaluation primaire sont présentés dans le Tableau 4 et le Figure 1.

Tableau 4 - Variation de la moyenne des moindres carrés de la CVF (% de la valeur théorique) entre l'inclusion et la semaine 49 en position debout

MMRM: modèle mixte à mesures répétées.

*Sur la base du modèle MMRM, le modèle inclut la CVF initiale % de la valeur théorique, (comme effet continu), le sexe, l'âge (en années lors de la visite initiale), le groupe de traitement, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite comme effets fixes.

** Marge de non-infériorité de -1,1%

*** Supériorité non atteinte

Figure 1: Graphique de la variation moyenne (SE) de la LS par rapport à l'inclusion de la CVF (% prédit) en position verticale au fil du temps chez les patients atteints de LOPD naïfs de traitement (étude 1)

Le principal critère d'évaluation secondaire de l'étude 1 était la variation de la distance parcourue au test de marche sur 6 minutes (6-Minute Walk Test, 6MWT) à 12 mois par rapport à la valeur initiale (semaine 49). À la semaine 49, la variation de la moyenne des moindres carrés (erreur-type) par rapport à la valeur initiale pour le 6MWT chez les patients traités par Nexviadyme et par alpha alglucosidase était de 32,21 mètres (9,93) et de 2,19 mètres (10,40) respectivement. La différence cliniquement significative de 30,01 mètres dans la moyenne des moindres carrés a mis en évidence une amélioration numérique avec Nexviadyme par rapport à l'alpha alglucosidase. Les résultats au 6MWT, ainsi que les autres critères secondaires sont présentés en détail dans le Tableau 5.

Tableau 5 - Variation de la moyenne des moindres carrés entre l'inclusion et la semaine 49 pour les autres critères d'évaluation secondaires

^a Le modèle MMRM pour la distance 6MWT ajuste, le pourcentage de CVF prédite au départ et la 6MWT (distance parcourue en mètres) au départ, l'âge (en années, au départ), le sexe, le groupe de traitement, la visite et l'interaction traitement-visite comme effets fixes.

^b La variation de la moyenne entre le départ aux semaines 13, 25 et 37 était de 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) et 28,43 (9,06), respectivement, dans le groupe avalglucosidase alfa et de 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) et 15,49 (9,48), respectivement, dans le groupe alglucosidase alfa.

^c Analyse de sensibilité post-hoc excluant 4 patients (2 dans chaque bras de traitement) avec des valeurs de base supraphysiologiques de PIM et PEM.

^d Résumé de la composante physique.

^e Résumé de la composante mentale.

Dans l'étude EFC14028/COMET, les données concernant l'efficacité étaient disponibles pour 24 patients à la semaine 97, 17 patients à la semaine 121 et 11 patients à la semaine 145. De plus, 9 patients randomisés vers le groupe recevant de l'alpha alglucosidase dont le traitement a été remplacé par de l'avalglucosidase alfa après la semaine 49 ont continué le traitement pendant 2 ans. Les valeurs de la CVF (en % de la valeur théorique) sont restées élevées par rapport aux valeurs initiales jusqu'à la semaine 97 chez 24 patients ayant reçu l'avalglucosidase alfa qui avaient atteint ce stade de l'étude. Les données relatives à l'efficacité de l'étude EFC14028/COMET à la semaine 97 pour les patients qui sont passés de l'alpha alglucosidase à l'avalglucosidase alfa à la semaine 49 ont mis en évidence une amélioration numérique en ce qui concerne la CVF (en % de la valeur théorique) et le test 6MWT. Dans la même étude, la distance moyenne observée au 6MWT est restée élevée par rapport à l'inclusion après administration d'avalglucosidase alfa jusqu'à la semaine 145 chez 10 patients qui avaient atteint ce stade.

Dans une étude ouverte non contrôlée réalisée sur des patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive, la CVF (en % de la valeur théorique) et le 6MWT ont montré une constance de l'effet pendant le traitement de longue durée par avalglucosidase alfa 20 mg/kg administré une fois toutes les deux semaines pendant une durée maximale de 6 ans.

Registre Pompe

Les professionnels de santé ou les médecins sont invités à enregistrer leurs patients atteints de la maladie de Pompe sur le site www.swisspomperegistry.ch. Les données des patients seront recueillies de façon anonyme dans ce Registre. Les objectifs du Registre Pompe sont d'améliorer la connaissance de la maladie de Pompe et de surveiller les patients et leur réponse au traitement enzymatique substitutif sur la durée, dans le but ultime d'améliorer les résultats cliniques pour ces patients.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'avalglucosidase alfa a été évaluée dans le cadre d'une analyse de population de 75 patients atteints de LOPD âgés de 16 à 78 ans qui ont reçu entre 5 et 20 mg/kg d'avalglucosidase alfa toutes les deux semaines pendant une durée allant jusqu'à 5 ans.

Absorption

Chez les patients atteints de LOPD, pour une perfusion intraveineuse de 4 heures à raison de 20 mg/kg toutes les deux semaines, la Cmax moyenne et l'AUC2W moyenne ont été de 273 µg/ml (24%) et 1220 µg.h/ml (29%), respectivement.

Distribution

Chez les patients atteints de LOPD, le volume de distribution de l'avalglucosidase alfa dans le compartiment central prévu par le modèle pharmacocinétique dans la population type était de 3,4 l.

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

Chez les patients atteints de LOPD, la clairance linéaire prévue par le modèle pharmacocinétique dans la population type était de 0,87 l/h. Après l'administration d'une dose de 20 mg/kg toutes les deux semaines, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne a été de 1,55 heure.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition à l'avalglucosidase alfa a augmenté proportionnellement à la dose administrée entre 5 et 20 mg/kg chez les patients atteints de la maladie de LOPD. Aucune accumulation n'a été observée après l'administration de la dose toutes les deux semaines.

Immunogénicité

Dans l'étude 1, EFC14028/COMET, 96,1% (49 patients sur 51) recevant Nexviadyme ont développé des anticorps anti-médicament apparus en cours de traitement. Étant donné que 2 patients seulement n'ont pas développé d'anticorps anti-médicament, l'impact sur la pharmacocinétique a été évalué en classant les patients ayant développé des anticorps anti-médicament dans 3 groupes de pic de titres: ≤800, 1 600-6 400 et ≥12 800. Cinq patients présentaient une variation supérieure ou égale à 50% de l'aire sous la courbe (AUC) à la semaine 49 par rapport à l'inclusion, mais sans qu'aucune tendance claire ne se dégage concernant les titres. La comparaison entre les sujets de l'aire sous la courbe (AUC) au premier et au deuxième jours et à la semaine 49 allait dans le sens de l'analyse globale de la variation en pourcentage de l'aire sous la courbe et de la positivité des anticorps anti-médicament catégorisée selon les titres d'anticorps anti-médicament. L'évaluation in vitro des anticorps neutralisants qui inhibaient l'activité enzymatique ou la captation cellulaire n'a montré aucune relation claire de la positivité de l'essai avec l'AUC.

Cinétique dans des groupes spécifiques de patients

Les analyses pharmacocinétiques de population réalisées sur des patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive ont montré que l'âge et le sexe n'avaient pas d'incidence significative sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alpha avalglucosidase.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'avalglucosidase alfa n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Atteinte de la fonction rénale

Aucune étude formelle n'a été réalisée pour évaluer l'effet de l'atteinte de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'alpha avalglucosidase. D'après une analyse pharmacocinétique de population des données de 75 patients atteints de la maladie de Pompe d'apparition tardive recevant 20 mg/kg, dont 6 patients souffrant d'atteinte de la fonction rénale légère (débit de filtration glomérulaire: 60 à 89 ml/min; lors de la visite initiale), aucun effet de l'atteinte de la fonction rénale sur l'exposition à l'avalglucosidase alfa n'a été observé.

Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après les études conventionnelles d'innocuité pharmacologique, de toxicité cumulative et de toxicité pour la reproduction et le développement. Un traitement préalable par la diphénhydramine (DPH) a été administré dans la plupart des études réalisées sur des souris pour prévenir ou limiter une réaction d'hypersensibilité. La DPH n'était pas nécessaire pour les autres espèces.

Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité avec l'avalglucosidase alfa n'a été menée.

Toxicité cumulative

Les doses répétées d'avalglucosidase alfa chez les souris ont produit des titres d'anticorps anti-médicament quantifiables et des signes compatibles avec une hypersensibilité. La toxicité chronique de l'avalglucosidase alfa n'a donc été évaluée que sur des singes pendant 26 semaines. La dose sans effet indésirable observé (DSEIO) chez les singes a été la dose la plus élevée administrée (200 mg/kg d'avalglucosidase alfa toutes les deux semaines par voie intraveineuse).

Le rapport d'exposition (aire sous la courbe [ASC] exposition à la DSEIO de 200 mg/kg qow chez le singe / exposition à 20 mg/kg qow chez les patients adultes atteints de la maladie de Pompe tardive (LOPD)) est de 23 fois.

Toxicité pour la reproduction

L'avalglucosidase alfa n'a produit aucun effet indésirable dans une étude sur la fertilité combinée des mâles et des femelles réalisée sur des souris à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg par voie intraveineuse tous les deux jours.

Dans une étude sur la toxicité sur les embryons et les fœtus de souris, l'administration d'avalglucosidase alfa pendant les jours de gestation 6 à 15 a produit une toxicité maternelle liée à la réponse immunologique (dont une réponse anaphylactique) à la dose maximale de 50 mg/kg/jour (17 fois l'ASC humaine à l'état d'équilibre à la dose de 20 mg/kg toutes les deux semaines recommandée pour les patients atteints de LOPD). Cette dose a également induit une perte post-implantation plus importante et un nombre moyen de résorptions tardives. L'avalglucosidase alfa ne traverse pas le placenta chez les souris, ce qui indique que les effets sur l'embryon/le fœtus étaient liés à la toxicité maternelle liée à la réponse immunologique. Aucune malformation ni altération du développement n'a été observée. La DSEIO sur le développement chez les souris a été de 20 mg/kg/jour (4,8 fois l'ASC à l'état d'équilibre chez l'homme à la dose bihebdomadaire recommandée de 20 mg/kg pour les patients atteints de LOPD).

Aucun effet indésirable n'a été observé dans l'étude de toxicité embryo-fœtale réalisée sur des lapins ayant reçu de l'avalglucosidase alfa pendant les jours de gestation 6 à 19 à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour par voie IV (91 fois l'ASC humaine à l'état d'équilibre à la dose de 20 mg/kg toutes les deux semaines recommandée pour les patients atteints de LOPD).

Aucun effet indésirable n'a été observé dans une étude sur la toxicité pour le développement pré-natal et post-natal menée sur des souris après administration d'avalglucosidase alfa tous les deux jours depuis le 6e jour de gestation jusqu'au 20 jour après la mise-bas. La DSEIO pour la reproduction chez les mères et pour la viabilité et la croissance de la progéniture était de 50 mg/kg/dose administrée par voie intraveineuse.

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Parmi les souris juvéniles, L'administration de avalglucosidase alfa (jusqu'à 100 mg/kg toutes les deux semaines par voie IV) du jour postnatal (PND) 21 au PND 77 ou 91 n'a eu aucun effet sur la croissance et le développement. La mortalité et les signes cliniques associés à la réponse immunologique sont apparus à tous les niveaux de dose.

Le rapport d'exposition (ASC) des animaux à la dose de 100 mg/kg qow était 2.1 à 3.7 fois supérieure à l'exposition à la dose de 40 mg/kg qow utilisée chez les patients atteints de la maladie de Pompe à début infantile (IOPD). Le traitement ayant débuté au PND 21, l'étude ne permet pas d'évaluer le risque pour les patients âgés de moins de 2 ans.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études sur la compatibilité, ce médicament ne doit pas être associé à d'autres médicaments.

Durée de conservation

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption («EXP») figurant sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas utiliser l'avalglucosidase alfa après la date de péremption figurant sur le flacon.

La solution reconstituée et diluée doit être administrée sans délai. Le produit reconstitué peut être stocké jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et le produit dilué peut être stocké jusqu'à 24 heures au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 9 heures (temps de perfusion compris) à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Les flacons sont à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

Utiliser une technique aseptique pendant la préparation.

1.Déterminer le nombre de flacons à reconstituer en fonction du poids du patient et de la dose recommandée de 20 mg/kg.
Poids du patient (kg) x dose (mg/kg) = dose du patient (en mg). Dose du patient (en mg) divisée par 100 mg/flacon = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons comprend une fraction, arrondir au nombre entier supérieur.
Exemple: Poids du patient (16 kg) x dose (20 mg/kg) = dose du patient (320 mg). 320 mg divisés par 100 mg/flacon = 3,2 flacons, 4 flacons doivent être par conséquent reconstitués.

2.Retirer du réfrigérateur le nombre de flacons requis pour la perfusion et les laisser de côté pendant environ 30 minutes afin de leur permettre d'atteindre la température ambiante.

3.Reconstituer chaque flacon en injectant progressivement 10,0 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans chaque flacon. Chaque flacon produira 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Éviter que l'eau pour préparations injectables ne vienne percuter la poudre et éviter qu'une mousse ne se forme. Cela s'effectue en versant l'eau pour préparations injectables lentement, goutte à goutte dans le flacon et non pas directement sur la poudre lyophilisée. Pencher et faire rouler le flacon délicatement. Ne pas retourner, faire tournoyer ou secouer. Attendre que la solution se dissolve. Éviter que de l'air pénètre à l'intérieur de la poche d'infusion pendant la dilution du produit.

4.Inspecter immédiatement les flacons reconstitués pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. Ne pas utiliser si la solution est décolorée ou si des particules sont observées.

5.La solution reconstituée doit être diluée dans une solution aqueuse de dextrose à 5% pour obtenir une concentration finale comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml. Se reporter au Tableau 6 pour le volume de perfusion total recommandé en fonction du poids du patient.

6.Prélever lentement le volume de solution reconstituée de chaque flacon (calculé selon le poids du patient).

7.Ajouter lentement la solution reconstituée directement dans la solution de dextrose à 5%. Éviter de faire mousser ou d'agiter la poche de perfusion. Éviter toute infiltration d'air dans la poche de perfusion.

8.Retourner ou masser délicatement la poche pour mélanger le contenu. Ne pas secouer.

9.Il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne à faible pouvoir de fixation protéique de 0,2 μm pour administrer Nexviadyme. Une fois la perfusion terminée, rincer avec une solution aqueuse de dextrose à 5% dans la poche de perfusion.

10.Ne pas perfuser Nexviadyme avec d'autres produits dans la même ligne intraveineuse.

Tableau 6: Volumes de perfusion intraveineuse prévus pour l'administration de Nexviadyme selon le poids du patient aux doses de 20.

Numéro d’autorisation

67871 (Swissmedic)

Présentation

Boîtes

Nexviadyme 100 mg/flacon, poudre pour solution à diluer pour perfusion.

·Boîte contenant 1 flacon en verre à usage unique de 100 mg/10 ml [A]

·Boîte contenant 5 flacons en verre à usage unique de 100 mg/10 ml [A]

·Boîte contenant 10 flacons en verre à usage unique de 100 mg/10 ml [A]

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (Suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Mise à jour de l’information

Octobre 2022