Fachinformation

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Veblocema®

iQone Healthcare Switzerland SA

Composition

Principes actifs

Infliximab*

* produit à partir de cellules hybridomes murines génétiquement modifiées Sp2/0.

Excipients

Acide acétique, Acétate de sodium trihydraté, Sorbitol (E420) 45 mg, Polysorbate 80, Eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. sodium 0,16 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Chaque seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l'aiguille à usage unique de 1 mL contient 120 mg d'infliximab.

Chaque stylo prérempli à usage unique de 1 mL contient 120 mg d'infliximab.

Indications/Possibilités d’emploi

Polyarthrite rhumatoïde

Veblocema, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez:

·les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse au méthotrexate a été inappropriée.

·les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le méthotrexate ni les autres DMARDs.

Maladie de Crohn

Veblocema est indiqué dans :

·le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur.

·le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).

Colite ulcéreuse

Veblocema est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse active, modérée à sévère chez les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6 mercaptopurine (6 MP) ou l'azathioprine (AZA).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement avec Veblocema doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles Veblocema est indiqué. Les instructions d'utilisation sont fournies dans la notice d'emballage.

Pour les injections suivantes et après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-injecter Veblocema si leur médecin juge cela approprié et avec un suivi médical. L'éligibilité du patient à l'administration sous-cutanée à domicile doit être évaluée, et il convient de demander au patient d'informer son professionnel de santé s'il présente les symptômes d'une réaction allergique avant administration de la dose suivante. Le patient doit consulter immédiatement un médecin s'il présente les symptômes d'une réaction allergique grave (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Pendant le traitement par Veblocema, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les immunosuppresseurs devront être optimisés.

Il est important de vérifier les étiquettes du produit pour s'assurer que la formulation correcte (pour voie intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon prescription. Veblocema n'est pas destiné à une administration par voie intraveineuse et doit être administré uniquement par injection sous-cutanée.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Instauration du traitement d'entretien

Polyarthrite rhumatoïde

Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 3 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Veblocema doit être administré en association avec le méthotrexate.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les 12 semaines de traitement. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Maladie de Crohn active, modérée à sévère

Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après 2 doses de perfusions intraveineuses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles ne permettent pas de poursuivre le traitement par infliximab chez les patients ne répondant pas dans les 2 semaines suivant la perfusion initiale.

Maladie de Crohn active fistulisée

Veblocema doit être administré à une dose de 120 mg 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrés à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Si un patient ne répond pas après 6 doses (soit 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.

Dans la maladie de Crohn, l'expérience en matière de réadministration si les signes et les symptômes de la maladie se reproduisent est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice / risque des stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont manquantes.

Colite ulcéreuse

Le traitement par Veblocema en administration sous-cutanée doit être instauré comme traitement d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab à 5 mg / kg administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour Veblocema est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue dans les 14 semaines de traitement, c'est-à-dire 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucun signe d'avantage thérapeutique au cours de cette période.

Ré-administration du traitement

Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde

D'après l'expérience acquise avec l'infliximab par voie intraveineuse, si les signes et les symptômes de la maladie réapparaissent, l'infliximab peut être administré de nouveau dans les 16 semaines suivant la dernière administration. Après un intervalle sans traitement de 2 à 4 ans, la réadministration d'infliximab a été associée à une réaction d'hypersensibilité retardée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables») chez 10 patients atteints de maladie de Crohn.

Le risque de réaction d'hypersensibilité retardée suite à une réadministration est inconnu après un intervalle sans médicament de 16 semaines à 2 ans. Par conséquent, la réadministration après un intervalle de 16 semaines sans médicament ne peut pas être recommandée.

Ré-administration pour la Colite ulcéreuse

D'après l'expérience acquise avec l'infliximab par voie intraveineuse, l'innocuité et l'efficacité de la réadministration, autres que toutes les 8 semaines, n'ont pas été établies (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Ré-administration pour toutes les indications

En cas d'interruption du traitement d'entretien et de nécessité de reprise du traitement, l'instauration d'un schéma thérapeutique standard d'induction par l'infliximab par voie intraveineuse n'est pas recommandée (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans cette situation, l'infliximab doit être ré-administré sous la forme d'une dose unique d'infliximab intraveineux, suivie de la dose d'entretien d'infliximab sous-cutanée 4 semaines après administration de la dose unique d'infliximab intraveineux selon les recommandations décrites ci-dessus.

Passage à Veblocema selon les indications

Lors du passage du traitement d'entretien de la formulation intraveineuse d'infliximab à Veblocema, celle-ci peut être administrée 8 semaines après la dernière administration des perfusions intraveineuses d'infliximab.

Dose oubliée

Si le patient oubli une injection de Veblocema, il faut lui demander de prendre la dose oubliée immédiatement si cela se produit dans les 7 jours suivant la dose oubliée, puis de respecter son schéma posologique bimensuel initial. Si la dose est retardée de 8 jours ou plus, il faut demander au patient de ne pas prendre la dose oubliée, d'attendre la prochaine dose programmée, puis de respecter son schéma posologique bimensuel initial.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'Infliximab n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'Infliximab n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Patients âgés

Des études spécifiques chez le sujet âgé n'ont pas été conduites. Aucune différence majeure liée à l'âge n'a été observée dans les études cliniques avec l'infliximab administré par voie intra-veineuse pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution, ce qui est attendu aussi avec l'infliximab administré par voie sous-cutanée. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Pour plus d'informations sur la sécurité de l'infliximab chez les sujets âgés, voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Veblocema chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, Veblocema est recommandé pour une administration chez les adultes uniquement.

Mode d'administration

Veblocema 120 mg solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est uniquement administré par injection sous-cutanée. Les instructions complètes d'utilisation sont fournies dans la notice. Pour les deux perfusions initiales par voie intraveineuse, les patients peuvent être prétraités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et / ou du paracétamol, et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, en particulier si des réactions liées à la perfusion ont déjà eu lieu (voir section «Mises en garde et précautions»). Le médecin doit assurer un suivi approprié des patients pour toute réaction systémique et pour toute réaction localisée au site d'injection après l'administration de la première injection sous-cutanée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines, ou à l'un des excipients.

Patients atteints de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections opportunistes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Réactions systémiques à l'injection / localisées au site d'injection / hypersensibilité

L'infliximab a été associé à des réactions systémiques à l'injection, comprenant des chocs anaphylactiques et des réactions d'hypersensibilité retardée (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des réactions aiguës, notamment des réactions anaphylactiques, peuvent survenir pendant l'administration (dans les premières secondes) ou dans les quelques heures après l'administration d'infliximab. Si des réactions aiguës se produisent, un traitement médical doit être immédiatement initié. Pour cette raison, l'administration intraveineuse initiale de l'infliximab doit avoir lieu dans un endroit où sont disponibles immédiatement un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes, ainsi qu'une assistance respiratoire. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d'effets indésirables légers et transitoires.

Les réactions localisées au site d'injection, de nature essentiellement légère à modérée, comprenaient les réactions suivantes limitées au site d'injection: érythème, douleur, prurit, gonflement, induration, ecchymose, hématome, œdème, sensation de froid, paresthésie, hémorragie, irritation, éruption cutanée, ulcère, urticaire, vésicules et gale au site d'application ont été associés au traitement sous-cutané par l'infliximab. La plupart de ces réactions peuvent survenir immédiatement ou dans les 24 heures suivant l'injection sous-cutanée. La plupart de ces réactions se sont résolues spontanément sans traitement.

Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la fréquence des réactions liées à la perfusion d'infliximab par voie intraveineuse. Une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était de graves réactions allergiques. Une relation entre le développement d'anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a été également observée lors d'administration intraveineuse d'infliximab. L'administration concomitante d'immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-infliximab et, dans le cas d'administration intraveineuse d'infliximab, à une réduction de la fréquence des réactions liées à la perfusion. L'effet d'une thérapie concomitante avec les immunosuppresseurs était plus marqué chez les patients traités de manière épisodique que chez les patients sous traitement d'entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le traitement par l'infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps anti-infliximab ne peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit pas être réadministré (voir rubrique «Effets indésirables»).

Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données disponibles suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un allongement de l'intervalle sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique «Effets indésirables»). Si des patients sont retraités après une longue période sans traitement par l'infliximab, ils doivent être étroitement surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée.

Infections

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y compris la tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L'élimination de l'infliximab pouvant prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L'infliximab ne doit pas être réadministré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.

Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation d'infliximab est envisagée chez les patients ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, y compris en cas de traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et éviter l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.

Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNFα) médie l'inflammation et module les réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNFα est essentiel pour lutter contre les infections intracellulaires. L'expérience clinique a montré que les défenses de l'hôte contre l'infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.

Il doit être souligné que la suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection, tels que la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d'infections graves et de tableaux cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les délais dans le diagnostic et le traitement.

Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.

Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose.

Les bénéfices et les risques d'un traitement par l'infliximab devraient être soigneusement soupesés avant l'initiation du traitement au cas où le patient aurait visité ou résidé dans une région dans laquelle des mycoses invasives telles que l'histoplasmose, la coccidioïdomycose ou la blastomycose sont endémiques.

Si une maladie systémique sévère se développe chez des patients traités par l'infliximab, il faut songer à une mycose invasive de type aspergillose, candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose. Les mycoses invasives tendent à se développer de manière disséminée plutôt que localisée, et les tests de détection d'antigènes et d'anticorps peuvent rester négatifs chez certains patients atteints d'une mycose active. Un traitement antimycosique empirique approprié devrait être envisagé durant les investigations destinées à préciser le diagnostic. La décision d'administrer un traitement antimycosique empirique devrait être précédée, si possible, de la consultation d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des mycoses invasives, avec prise en compte des risques d'une mycose sévère et d'un traitement antimycosique.

Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par infliximab doivent être étroitement surveillés et bénéficier d'un diagnostic complet. L'administration d'infliximab doit être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.

Tuberculose

Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l'infliximab. Il doit être noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme une maladie locale soit une comme maladie disséminée.

Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive («latente») doit être recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de l'interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles recommandations locales). Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo réaction peut s'avérer faussement négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.

Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir rubrique «Contre-indications»).

En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être très soigneusement évalué.

Si une tuberculose inactive («latente») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d'instaurer un traitement par infliximab, selon les recommandations locales.

Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant d'instaurer un traitement par infliximab.

La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.

Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après un traitement pour une tuberculose latente.

Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids, fièvre légère) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.

Maladie de Crohn fistulisée

Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un abcès, n'ait été éliminé (voir rubrique «Contre-indications»).

Réactivation d'une hépatite B (VHB)

Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.

La recherche d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par infliximab. Pour les patients dont le test d'infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n'est disponible. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par l'infliximab doit être interrompu et un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.

Atteintes hépatobiliaires

Des cas de jaunisse et d'hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l'infliximab. Des cas isolés d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d'un dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT ≥5 fois la limite normale supérieure se développe(nt), l'infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des signes anormaux doit être menée.

Administration concomitante d'autres médicaments biologiques

Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels l'anakinra et un autre agent anti-TNF, l'étanercept, ont été administrés de façon concomitante, sans bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de l'étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre agent anti-TNF. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.

Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNF et d'abatacept a été associée à une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L'association de l'infliximab et de l'abatacept n'est pas recommandée.

Les informations sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante d'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab. L'administration concomitante d'infliximab avec ces biothérapies n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible du risque d'infections, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles.

Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques

Des précautions doivent être prises lors du changement d'un agent biologique par un autre, et les patients doivent rester sous surveillance, puisque la superposition d'activité biologique peut augmenter le risque d'effets indésirables, y compris les infections.

Vaccinations

Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant d'instaurer un traitement par l'infliximab. Les patients sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les vaccins vivants (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse/Allaitement»).

Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17], 3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg d'infliximab [n=46] par voie intraveineuse) a présenté une augmentation du titre d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent de deux fois, indiquant que l'infliximab n'interférait pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par anti-TNF, y compris l'infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.

Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques

Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, les données sur la réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par des vaccins vivants sont limitées. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. L'administration concomitante de vaccins vivants avec l'infliximab n'est pas recommandée.

Exposition de nourrissons in utero

Chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapporté suite à l’administration du vaccin BCG après la naissance. Un délai de douze mois après la naissance est recommandé avant l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson. L’administration de vaccins vivants avant le 12e mois de vie peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccin vivant au nourrisson (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Exposition de nourrissons par le lait maternel

L'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités, alors que la mère reçoit de l'infliximab, n'est pas recommandée. Si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Grossesse, Allaitement»).

Agents infectieux thérapeutiques

D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par exemple, l'instillation vésicale de BCG pour le traitement d'un cancer) pourraient entraîner des infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer d'agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l'infliximab.

Processus auto-immuns

La relative déficience du TNFα causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'un processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome de type lupique se développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des anticorps anti ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir rubrique «Effets indésirables»).

Atteintes neurologiques

L'utilisation d'agents inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, a été associée à des cas de nouvelle poussée ou d'aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d'atteintes démyélinisantes périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d'instaurer un traitement par infliximab. L'arrêt de l'infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l'infliximab couvrant toutes les indications approuvées, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par l'infliximab était plus élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rares. Depuis la commercialisation de l'infliximab, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique l'évaluation du risque.

Dans une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs malignes ont été rapportées chez les patients traités par l'infliximab que chez les patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important.

En l'état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique «Effets indésirables»). Des précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de poursuivre le traitement chez des patients qui développent une tumeur.

Même si l'administration de Veblocema n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, il faut noter que des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités, après leur mise sur le marché, par des agents anti-TNF (initiation du traitement ≤18 ans) tel que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.

Depuis la commercialisation de l'infliximab, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des patients traités par des anti-TNF y compris l'infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un anti-TNF. La grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6 MP avec l'infliximab doit être attentivement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par des agents anti-TNF, dont l'infliximab (voir rubrique «Effets indésirables»). Des examens périodiques de la peau sont recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.

Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles âgées de plus de 60 ans.

Tous les patients atteints de colite ulcéreuse ayant un risque élevé de développer une dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une colite ulcéreuse de longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles n'indiquent pas que le traitement par l'infliximab a une influence sur le risque de développement des dysplasies ou d'un cancer du colon.

Les risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le médecin.

Insuffisance cardiaque

L'infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques «Contre-indications» et «Effets indésirables»).

Réactions hématologiques

Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies et des thrombocytopénies ont été rapportées chez les patients recevant des agents anti-TNF tel que l'infliximab. Tous les patients devront être informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (tels que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie, pâleur). L'arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des anomalies hématologiques significatives confirmées.

Autres

L'expérience sur la sécurité d'emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l'infliximab doit être prise en compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des infections, et des mesures appropriées doivent être prises.

Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l'infliximab aggrave ou provoque des sténoses fibreuses.

Populations particulières

Sujets âgés

L'incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l'infliximab était plus importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d'entre elles ont eu une issue fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les personnes âgées (voir rubrique «Effets indésirables»).

Autres mises en gardes et précautions

Teneur en sodium et sorbitol

Veblocema contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium», et 45 mg de sorbitol pour 1 ml (dans chaque dose de 120 mg).

L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Interactions pharmacocinétiques

Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde ou la maladie de Crohn, il existe des données qui indiquent que l'utilisation concomitante du méthotrexate ou d'autres immunosuppresseurs réduit la formation d'anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations plasmatiques de l'infliximab.

Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une façon cliniquement significative.

Effet d'autres médicaments sur Veblocema

L'association de l'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab, dont l'anakinra et l'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson. L’administration de vaccins vivants avant le 12e mois de vie peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccin vivant au nourrisson (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités, alors que la mère reçoit de l'infliximab, n'est pas recommandée. Si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons allaités peut être envisagée si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccins vivants au nourrisson (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques avec l'infliximab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.

Grossesse

Les études d'observation disponibles menées chez des femmes enceintes ayant été exposées à l'infliximab n'ont pas montré de risque accru de malformations sévères lors de naissances vivantes par rapport aux femmes ayant été exposées à un traitement non biologique. D'autres résultats concernant l'issue de l'accouchement n'étaient cependant pas univoques dans les études. Dans une étude réalisée sur la base d'un registre de grossesses nord-américain portant sur les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), l'exposition à l'infliximab, comparée à l'exposition à un traitement non biologique (exposition maternelle à l'infliximab, exposition maternelle à un traitement non biologique: 294, 515), n'était pas associée à un taux accru de fausses-couches/mortinatalité, de faible poids à la naissance, de petite taille par rapport à l'âge gestationnel ou d'infections dans la première année de vie du nourrisson. Dans une autre étude menée en Europe du Nord chez des patientes atteintes de MICI et des patientes non atteintes de MICI, l'exposition à l'infliximab en association avec des immunosuppresseurs (principalement des corticostéroïdes systémiques et l'azathioprine), mais pas l'exposition à l'infliximab en monothérapie était, par rapport au traitement systémique non biologique (naissances vivantes avec exposition maternelle à l'infliximab, naissances vivantes avec exposition maternelle à des traitements non biologiques: 270, 6460), associée à un taux accru de naissances prématurées, de petite taille par rapport à l'âge gestationnel, de faible poids à la naissance et d'hospitalisation du nourrisson en raison d'une infection. Ces deux études présentent des facteurs confondants potentiels (la prise concomitante d'autres médicaments ou traitements n'a par exemple pas été contrôlée et la gravité de la maladie n'a pas été déterminée).

On ignore si infliximab peut influencer le potentiel de reproduction.

Dans une étude de toxicité sur le développement des souris conduite avec un anticorps analogue inhibant de façon sélective l'activité fonctionnelle du TNFα murin, aucune indication de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée (voir rubrique «Données précliniques»).

Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier traitement par infliximab.

Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (les circonstances doivent être indiquées).

L'infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu'à 12 mois après la naissance. La signification clinique de faibles taux sériques d'infliximab pour le statut immunitaire des nourrissons n'est pas connue. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d'infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent devenir fatales. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson ou si le bénéfice de la vaccination est nettement supérieur au risque théorique d'une administration de vaccin vivant au nourrisson (voir rubriques, «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»).

Allaitement

L'infliximab a été décelé en faibles quantités dans le lait maternel humain et dans le sérum de nourrissons après une exposition par le lait maternel. Des données limitées de la littérature publiée ont rapporté que des nourrissons ayant été exposés à l'infliximab par l'intermédiaire du lait maternel ne présentaient pas de taux plus élevés d'infection et se développaient normalement. Bien que l'exposition systémique d'un nourrisson allaité soit vraisemblablement faible, l'infliximab étant en grande partie dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants à des nourrissons qui sont allaités alors que la mère reçoit de l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si aucun taux sérique d'infliximab n'est décelable chez le nourrisson.

Fertilité

Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l'infliximab sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du produit sur la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les infections des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus fréquents lors des études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab contre 16,5 % des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation des anti-TNF et qui ont été rapportés pour l'infliximab, étaient une réactivation de l'hépatite B, une insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un mélanome, une sarcoïdose/réaction de type sarcoïdosique, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Bien que l'expérience à long terme avec Veblocema soit limitée, le profil de sécurité jusqu'à 1 an de l'infliximab par voie sous-cutanée dans la polyarthrite rhumatoïde active (évalué chez 168 et 175 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement), dans la maladie de Crohn active (évalué chez 59 et 38 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement) et dans la colite ulcéreuse active (évalué chez 38 et 40 patients du groupe infliximab sous-cutané et du groupe infliximab voie intraveineuse, respectivement) était globalement similaire au profil de sécurité de l'infliximab par voie intraveineuse.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Le tableau 1 liste les effets indésirables basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables, dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence en utilisant la classification suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1 000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation de l'infliximab administré par voie intravéneuse

Infections et infestations

Très fréquents:

Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l'herpès).

Fréquents:

Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)

Occasionnels:

Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).

Rares:

Méningite, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives [pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose, cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]), infections parasitaires, réactivation de l'hépatite B.

Fréquence inconnue:

Infection survenant suite à l'administration d'un vaccin vivant (après exposition in utero à l'infliximab, y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique «Mises en garde et précautions»)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Rares:

Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie, mélanome, cancer du col de l'utérus.

Fréquence inconnue:

Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de colique ulcéreuse), carcinome à cellules de Merkel.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents:

Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.

Occasionnels:

Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose, auto-anticorps positifs.

Rares:

Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique, anomalies des fractions du complément.

Affections du système immunitaire

Fréquents:

Réactions allergiques du système respiratoire.

Occasionnels:

Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de type maladie sérique.

Rares:

Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.

Affections psychiatriques

Fréquents:

Dépression, insomnie.

Occasionnels:

Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.

Rares:

Apathie.

Affections du système nerveux

Très fréquents:

Céphalée.

Fréquents:

Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.

Occasionnels:

Convulsion, neuropathie.

Rares:

Myélite transverse, atteintes démyélisantes centrales (telles que maladie de type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique

et neuropathie motrice multifocale).

Fréquence inconnue:

Accidents vasculaires cérébraux en étroite association temporelle avec les perfusions.

Affections oculaires

Fréquents:

Conjonctivite.

Occasionnels:

Kératite, œdème périorbital, orgelet.

Rares:

Endophtalmie.

Fréquence inconnue:

Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion.

Affections cardiaques

Fréquents:

Tachycardie, palpitation.

Occasionnels:

Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope, bradycardie.

Rares:

Cyanose, épanchement péricardique.

Fréquence inconnue:

Ischémie myocardique/infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquents:

Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices.

Occasionnels:

Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome

Rares:

Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents:

Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.

Fréquents:

Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie), dyspnée, épistaxis.

Occasionnels:

Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.

Rares:

Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive, une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents:

Douleur abdominale, nausée.

Fréquents:

Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, constipation.

Occasionnels:

Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents:

Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.

Occasionnels:

Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.

Rares:

Hépatite auto-immune, jaunisse.

Fréquence inconnue:

Insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents:

Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash, prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma, alopécie.

Occasionnels:

Eruption bulleuse, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose, pigmentation anormale de la peau.

Rares:

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.

Fréquence inconnue:

Aggravation des symptômes de dermatomyosite.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents:

Arthralgie, myalgie, dorsalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents:

Infection du tractus urinaire.

Occasionnels:

Pyélonéphrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels:

Vaginite.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents:

Réactions liées à la perfusion, douleur.

Fréquents:

Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d'injection, frissons, œdème.

Occasionnels:

Mauvaise cicatrisation.

Rares:

Lésions granulomateuses.

 

Description de certains effets indésirables

Réactions systémiques à l'injection et réactions localisées au site d'injection chez les patients adultes recevant Veblocema

Le profil de sécurité de Veblocema en association avec du méthotrexate a été évalué dans le cadre d'une étude de groupe parallèle de phase I / III menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Les données de sécurité proviennent de 168 patients du groupe infliximab par voie sous-cutanée et de 175 patients du groupe infliximab par voie intravéneuse. Pour plus de détails sur l'étude, voir rubrique «Propriétés/Effets».

Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (par exemple éruption cutanée, prurit, bouffées vasomotrices et œdème) était de 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 2,1 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie intravéneuse aayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). Toutes les réactions systémiques à l'injection étaient d'intensité légère à modérée.

Le taux d'incidence des réactions localisées au site d'injection (par exemple érythème, douleur, prurit et gonflement au site d'injection) était de 17,6 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 21,4 patients pour 100 années-patients chez les patients du groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). La plupart de ces réactions étaient légères à modérées et se sont résolues spontanément sans traitement en un jour.

Dans une étude de phase I menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn active et de la colite ulcéreuse active, les données de sécurité proviennent de 97 patients du groupe infliximab par voie sous-cutanée (59 patients atteints de la maladie de Crohn active et 38 patients atteints de colite ulcéreuse active) et de 78 patients du groupe infliximab par voie intravéneuse (38 patients atteints de la maladie de Crohn active et 40 patients atteints de colite ulcéreuse active) de la partie 1 et de la partie 2 de l'étude. Pour plus de détails sur l'étude, voir rubrique «Propriétés/Effets».

Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (par exemple nausée et vertiges) était de 2,3 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6), et aucune réaction systémique à l'injection n'a été signalée dans le groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30).

Le taux d'incidence des réactions localisées au site d'injection (par exemple érythème, douleur, prurit, ecchymose au site d'injection) était de 23,3 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 6) et de 7,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe infliximab par voie intravéneuse ayant passé à l'infliximab par voie sous-cutanée (à partir de la semaine 30). Toutes ces réactions étaient d'intensité légère à modérée et se sont résolues sans traitement la plupart du temps spontanément, en quelques jours.

Depuis sa commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration de l'infliximab par voie intravéneuse (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des cas de perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de l'infliximab par voie intraveineuse ont été rapportés. Des événements (dont certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés, certains en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires cérébraux ont également été rapportés en étroite association temporelle avec la perfusion d'infliximab.

Hypersensibilité retardée

Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient occasionnels et sont survenues après des intervalles sans infliximab de 2 à 4 ans. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un œdème des mains ou des lèvres, une dysphagie, de l'urticaire, un mal de gorge et une céphalée.

Les données limitées provenant d'études cliniques suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans infliximab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Lors d'une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de Crohn étaient traités par des perfusions répétées d'infliximab par voie intravéneuse (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type maladie sérique était de 2,4 %.

Immunogénicité

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement d'entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab après administration d'infliximab par voie sous-cutanée n'a pas été supérieure à celle de l'infliximab par voie intraveineuse et les anticorps anti-infliximab n'ont pas eu d'impact significatif sur l'efficacité (déterminée par le score d'activité de la maladie dans 28 articulations [DAS28] et American College critères de rhumatologie 20 [ACR20]) et sur le profil de sécurité.

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse sous traitement d'entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab n'était pas supérieure chez les patients ayant reçu l'infliximab sous-cutanée par comparaison à ceux ayant reçu l'infliximab intraveineux, et les anticorps anti-infliximab n'ont eu aucun impact significatif sur l'efficacité (déterminé par la réponse clinique et la rémission clinique selon le score CDAI pour les patients atteints de la maladie de Crohn ou le score Mayo partiel pour les patients atteints de colite ulcéreuse) et sur le profil de sécurité.

Infections

Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives, virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab. Certaines de ces infections ont eu une issue fatale; les infections opportunistes les plus fréquemment rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose et l'aspergillose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre 25 % des patients sous placebo.

Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que dans le groupe de patients traités par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs

Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles ont été traités 5 780 patients, soit 5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés contre aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo, soit 941 années patients.

Lors du suivi à long terme des études cliniques avec infliximab sur 5 ans, soit 6 234 années-patients (3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.

Depuis la commercialisation, des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère qui étaient soit d'actuels fumeurs soit des ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par l'infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 %: 2,65 %-10,6 %]). Une pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle a été rapportée (durée médiane du suivi 0,8 an; incidence 1,3 % [IC à 95 %: 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le poumon ou la zone de la tête et du cou.

Une étude rétrospective de cohorte basée sur la population générale a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparé aux patientes n'ayant jamais reçu de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez des patients traités par l'infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes adultes de sexe masculin (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance cardiaque

Dans une étude de Phase II évaluant l' ICC, une mortalité plus élevée due à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l'infliximab, notamment chez ceux traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée). Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤35 %) ont été traités par 3 perfusions d'infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par l'infliximab (2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.

Depuis la commercialisation, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des cas de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédents cardiovasculaires ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans.

Atteintes hépato-biliaires

Lors des études cliniques sur l'infliximab administré par voie intravéneuse, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des élévations d'ALAT ≥5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande proportion de patients ayant reçu l'infliximab que ceux des groupes contrôle, qu'ils aient été traités par l'infliximab en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs.

La plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires; cependant, un petit nombre de patients a connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou revenaient à la normale selon que le traitement par l'infliximab était maintenu, arrêté ou que le traitement concomitant était modifié. Depuis la commercialisation, des cas de jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Tableau 2

Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques avec de l'infliximab administré par voie intravéneuse

Indication

Nombre de patients3

Période de suivi médiane (sem)4

≥3 x LNS

≥5 x LNS

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

Polyarthrite rhumatoïde1

375

1 087

58,1

58,3

3,2 %

3,9 %

0,8 %

0,9 %

Maladie de Crohn2

324

1 034

53,7

54,0

2,2 %

4,9 %

0,0 %

1,5 %

Colite ulcéreuse

242

482

30,1

30,8

1,2 %

2,5 %

0,4 %

0,6 %

1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous infliximab ont reçu en même temps de l'infliximab et du méthotrexate.

2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du placebo durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l'analyse des ALAT. Dans l'étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine comme traitement de contrôle actif en plus des perfusions de placebo d'infliximab.

3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.

4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.

 

Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)

Lors des études cliniques, environ la moitié des patients AAN négatifs ont développé des AAN pendant l'étude suite au traitenement par infliximab, contre environ un cinquième des patients traités par placebo.

Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes de type lupique restent cependant occasionnels (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Autres populations particulières

Sujets âgés

Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus methotrexate (11,3 %) que chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par methotrexate seul, l'incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 % chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Des doses uniques d'infliximab par voie intraveineuse jusqu'à 20 mg / kg, ainsi que des doses répétées d'infliximab par voie sous-cutanée jusqu'à 240 mg ont été administrées sans effets toxiques.

Traitement

Il n'y a pas de traitement spécifique pour le surdosage de Veblocema. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et des mesures de soutien instituées en fonction des besoins.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AB02

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNFα).

Mécanisme d'action

L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNFα mais pas à la lymphotoxine α (TNFβ).

Pharmacodynamique

L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNFα dans une grande variété de tests biologiques in vitro. Chez les souris transgéniques developpant une polyarthrite à la suite de l'expression de TNFα humain, l'infliximab a empêché le développement de la maladie, et lorsqu'il a été administré après l'apparition de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l'infliximab forme rapidement des complexes stables avec le TNFα humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNFα.

Des concentrations élevées en TNFα ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires dans les parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion cellulaire, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après le traitement par infliximab, les patients ont présenté des taux sériques d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive (CRP) réduits, et des taux d'hémoglobine augmentés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui avaient une hémoglobinémie réduite par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n'y a pas eu de diminution du taux de lymphocytes périphériques, ni de la réponse proliférative à une stimulation mitogénique in vitro, par comparaison aux cellules des patients non traités.

L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration d'infliximab, a révélé une réduction importante du TNFα détectable. Le traitement par infliximab des patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d'une réduction importante de la CRP, marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé. Le nombre total de leucocytes périphériques n'a été que peu affecté chez les patients traités par infliximab, bien que des modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles vers des valeurs normales aient été observées. Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients traités par infliximab ont montré une réponse proliférative stable aux stimulis, par rapport à des patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les PBMC stimulées n'a été observée à la suite du traitement par infliximab. D'après l'analyse des cellules mononuclées de la lamina propria obtenues par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le TNFα et l'interféron-γ. Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin, et la présence de marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.

Efficacité clinique

Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte

L'efficacité de l'infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase I / III (étude CT-P13 3.5) randomisée en groupes parallèles comprenant deux parties: la première partie pour déterminer la dose optimale d'infliximab par voie sous-cutanée et la deuxième partie pour démontrer la non infériorité en termes d'efficacité de l'infliximab par voie sous-cutanée par rapport au à l'infliximab par voie intraveineuse dans un contexte en double aveugle.

Dans la deuxième partie de cette étude, sur 357 patients ayant reçu 2 doses de 3 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés pour recevoir 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée en semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, alors que 176 patients ont été randomisés pour recevoir 3 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis sont passés à 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. Le méthotrexate a été administré de manière concomitante.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la différence de traitement entre le changement du DAS28 (CRP) par rapport au début de la semaine 22. La différence de traitement estimée était de 0,27 avec la limite inférieure correspondante de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC] de 0,02 ( IC 95%: 0,02, 0,52), supérieure à la marge de non-infériorité pré-spécifiée de -0,6, indiquant une non-infériorité de la formulation sous-cutanée de l'infliximab par rapport à la formulation intraveineuse.

Aucune donnée clinique avec Veblocema n'est disponible en ce qui concerne le retard de la progression structurelle.

Maladie de Crohn chez l'adulte

L'efficacité de l'infliximab par voie sous-cutanée chez les patients atteints de la maladie de Crohn active ou de la colite ulcéreuse (des maladies intestinales inflammatoires, IBD) a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase I ouverte (étude CT-P13 1.6), randomisée et à groupes parallèles comprenant deux parties: la partie 1 visant à déterminer la dose optimale d'infliximab sous-cutané et la partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de pharmacocinétique de l'infliximab par voie sous-cutanée par rapport au traitement par infliximab par voie intraveineuse.

Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus pour recevoir 2 doses d'infliximab 5 mg / kg par voie intra-veineuse aux semaines 0 et 2, puis 44 patients ont été randomisés dans quatre cohortes pour recevoir 5 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse (n = 13) à la semaine 6 et toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 54, 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée (n = 11), 180 mg d'infliximab par voie sous-cutanée (n = 12) ou 240 mg d'infliximab par voie sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 et toutes les deux semaines jusqu'à la semaine 54.

Dans la partie 2 de cette étude, sur 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn active et 79 patients atteints de colite ulcéreuse) qui ont été inclus dans le traitement pour recevoir 2 doses de 5 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 avec une maladie de Crohn active et 38 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 120/240 mg d'infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 6 et toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de maladie de Crohn active et 40 patients atteints de colite ulcéreuse) ont été randomisés pour recevoir 5 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, puis 120/240 mg d'infliximab par voie sous-cutanée à la semaine 30 une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. La posologie d'infliximab par voie sous-cutanée a été déterminée sur la base du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu l'infliximab par voie sous-cutanée et à la semaine 30 pour ceux qui ont changé pour la formulation sous-cutanée d'infliximab (120 mg chez les patients <80 kg; 240 mg chez les patients ≥80 kg).

Pour les détails concernant le critère d'évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique»

Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d'efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une diminution du CDAI de ≥70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de ≥100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu < 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de ≥50 % du score global simplifié d'activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et rémission endoscopique définie par un score SES-CD absolu de ≤2 points].

Colite ulcéreuse chez l'adulte

L'efficacité de l'infliximab administré par voie sous-cutanée chez les patients atteints de colite ulcéreuse active a été évaluée dans la deuxième partie de l'étude CT-P13 1.6, randomisée et à groupes parallèles, décrit en détail au-dessus.

Pour les détails concernant le critère d'évaluation principal de pharmacocinétique de la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6, voir rubrique «Pharmacocinétique».

Chez les patients atteints de colite ulcéreuse active, les résultats d'efficacité descriptive suite à la formulation sous-cutanée de Veblocema 120 mg étaient généralement comparables à la formulation intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par rapport à la référence du score Mayo total d'au moins 3 points et d'au moins 30 % ou par une diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d'au moins 2 points, avec une diminution associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d'au moins 1 point, ou d'un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un score Mayo total ≤2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel ≤1 point) et de guérison des muqueuses (définie par un sous-score endoscopique absolu de 0 ou 1 dans le système de notation de Mayo).

Pharmacocinétique

Absorption

Des injections sous-cutanées uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab ont entraîné des augmentations de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) approximativement proportionnelles à la dose.

Après l'administration de doses uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab sous-cutané à des sujets en bonne santé, les valeurs moyennes de la Cmax étaient respectivement de 10,0, 15,1 et 23,1 µg / mL et, pour toutes les doses, l'infliximab pouvait être détecté dans le sérum pendant au moins 12 semaines par la suite.

La biodisponibilité de l'infliximab sous-cutané, estimée dans un modèle pharmacocinétique de population, était de 58% (IC à 95%: 54% à 62%).

Après administration d'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6 après 2 doses d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde évolutive traités simultanément par le métothrexate, le niveau Ctrough médian (CV%) en semaine 22 (à l'état d'équilibre) était de 12,8 µg / mL (80,1%).

Après administration de 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la semaine 6 après 2 doses d'infliximab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2) chez des patients présentant une maladie de Crohn active et une colite ulcéreuse, le niveau Ctrough médian (CV%) en semaine 22 (à l'état d'équilibre) était de 20,1 µg / mL (48,9%).

Distribution

Après l'administration de doses uniques de 120, 180 et 240 mg d'infliximab sous-cutané à des sujets en bonne santé , le volume de distribution apparent au cours de la phase terminale (moyenne de 7,3 à 8,8 litres) ne dépendait pas de la dose administrée.

Métabolisme

L'infliximab est composé d'acides aminés et de glucides comme les immunoglobulines endogènes, de sorte que son métabolisme et son excrétion seront les mêmes que pour les voies de clairance normales des immunoglobulines.

Élimination

Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été caractérisées. L'infliximab sous forme inchangée n'a pas été détecté dans l'urine. Aucune différence majeure liée au poids de la clairance ou du volume de distribution n'a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Dans des études sur des sujets sains, l'élimination apparente moyenne (± ET) de 120 mg d'infliximab administrés par voie sous-cutanée était de 19,3 ± 6,9 mL / h.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente moyenne (± ET) de 120 mg d'infliximab administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 18,8 ± 8,3 mL / h. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de la colite ulcéreuse, la clairance apparente moyenne (± ET) de 120 mg d'infliximab administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 16,1 ± 6,9 mL / h.

La demi-vie terminale moyenne allait de 11,3 à 13,7 jours pour 120, 180 et 240 mg d'infliximab sous-cutané administrés à des sujets en bonne santé.

Dans la partie 2 de l'étude CT-P13 1.6 chez les patients atteints des maladies intestinales inflammatoire chronique (IBD), le critère d'évaluation principal était la Ctrough (niveau pré-dose) en semaine 22. La Ctrough moyenne observée (CV%), semaine 22 (niveau pré-dose en semaine 22) était plus élevée avec 120 mg d'infliximab par voie sous-cutanée (21,45 [46,0] μg / mL) par rapport à 5 mg / kg d'infliximab par voie intraveineuse (2,93 [89,0] μg / mL).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sujets agés

La pharmacocinétique de l'infliximab administré par voie sous-cutanée chez les patients âgés n'a pas été étudiée.

Population pédiatrique

L'administration sous-cutanée d'infliximab n'est pas recommandée pour une utilisation pédiatrique et il n'y a pas de données disponibles sur l'administration d'infliximab par voie sous-cutanée dans la population pédiatrique.

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude portant sur l'infliximab n'a été réalisée chez des patients atteints d'une maladie hépatique ou rénale.

Données précliniques

L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNFα des espèces autres que l'homme et le chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l'infliximab sont limitées.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris, utilisant le même anticorps analogue anti-TNF de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur la capsule du cristallin de certains mâles traités.

Aucun examen ophtalmologique spécifique n'a été réalisé chez des patients afin d'évaluer la pertinence clinique de ces observations.

Mutagénicité

Lors d'une étude de toxicité sur le développement de la souris conduite avec un anticorps analogue inhibant sélectivement l'activité fonctionnelle du TNFα de souris, il n'y avait pas de signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité.

Carcinogénicité

Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l'infliximab n'ont pas été effectuées. Les études chez la souris déficiente en TNFα n'ont démontré aucune augmentation des tumeurs en présence d'inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l'administration du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou sur les femelles.

Tolérance locale

L'administration sous-cutanée d'infliximab à la concentration recommandée pour l'homme a été bien tolérée chez des lapins blancs de Nouvelle-Zélande.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie/le stylo prérempli dans son carton pour la/le protéger de la lumière.

Le médicament peut être conservé jusqu'à 25 °C pendant une période allant jusqu'à 28 jours. Le médicament doit être jeté s'il n'est pas utilisé dans les 28 jours.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Veblocema contient une solution claire à opalescente, incolore à brun pâle. Ne pas utiliser si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules visibles.

Après utilisation, placez la seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l'aiguille/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et jetez-la conformément aux réglementations locales. Ne recyclez pas le dispositif d'injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

67887, 67888 (Swissmedic)

Présentation

Veblocema, solution injectable en seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l'aiguille

·1 seringue préremplie à dispositif automatique de protection de l'aiguille avec 2 tampons d'alcool. (A)

·2 seringues préremplies à dispositif automatique de protection de l'aiguille avec 2 tampons d'alcool. (A)

·4 seringues préremplies à dispositif automatique de protection de l'aiguille avec 4 tampons d'alcool. (A)

Veblocema, solution injectable en stylo prérempli

·1 stylo prérempli avec 2 tampons d'alcool. (A)

·2 stylos préremplis avec 2 tampons d'alcool. (A)

·4 stylos préremplis avec 4 tampons d'alcool. (A)

Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

iQone Healthcare Switzerland SA

1290 Versoix

Mise à jour de l’information

Mai 2023