▼Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
DOPTELET
Composition
Principes actifs
Avatrombopag ut Avatrombopagmaleate
Excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460(i))
Crospovidone de type B (E1202)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Talc (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimé pelliculé
Un comprimé pelliculé contient de l’avatrombopag maléate équivalent à 20 mg d’avatrombopag.
Indications/Possibilités d’emploi
Doptelet est indiqué dans le traitement de la thrombocytopénie sévère chez les patients adultes atteints d’une maladie hépatique chronique pour lesquels une procédure invasive est programmée.
Doptelet est indiqué dans le traitement de la thrombopénie immunitaire (TPI) chronique chez les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique « Efficacité clinique »).
Posologie/Mode d’emploi
Posologie
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des hémopathies. Doptelet doit être pris à heure fixe (le matin ou le soir, par exemple), pendant un repas, y compris lorsque la dose est prise moins d’une fois par jour.
Maladie hépatique chronique
Il convient de procéder à une numération plaquettaire avant l’administration de Doptelet ainsi que le jour de la procédure afin d’assurer une augmentation adéquate des plaquettes et d’exclure une augmentation anormalement élevée et inattendue des plaquettes dans les populations de patients spécifiées aux rubriques « Mises en garde et précautions » et « Interactions ».
Posologie usuelle
La dose journalière recommandée d’avatrombopag dépend de la numération plaquettaire du patient (voir Tableau 1). L’administration du médicament doit débuter 10 à 13 jours avant la procédure programmée. Le patient subira la procédure 5 à 8 jours après la dernière dose d’avatrombopag.
Tableau 1 : Dose journalière recommandée d’avatrombopag
Numération plaquettaire (× 109/l) | Une dose par jour | Durée du traitement |
< 40 | 60 mg (trois comprimés de 20 mg) | 5 jours |
≥ 40 à < 50 | 40 mg (deux comprimés de 20 mg) | 5 jours |
Durée du traitement
En raison du manque d’informations disponibles, il n’est pas recommandé de prendre de l’avatrombopag pendant plus de 5 jours.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
Thrombopénie immunitaire chronique
Il convient d’utiliser la plus faible dose de Doptelet permettant d’obtenir et de maintenir une numération plaquettaire ≥ 50 × 109/l qui est nécessaire pour réduire le risque d’hémorragie. Ne pas utiliser l’avatrombopag pour normaliser la numération plaquettaire. Dans les études cliniques, les numérations plaquettaires ont généralement augmenté dans la semaine qui a suivi l’instauration de l’avatrombopag et ont diminué 1 à 2 semaines après son arrêt.
Schéma posologique initial
La dose initiale recommandée de Doptelet est de 20 mg (1 comprimé) une fois par jour, pendant un repas. Pour les patients prenant des inducteurs doubles modérés ou forts ou des inhibiteurs doubles modérés ou forts du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou des inhibiteurs modérés ou forts du CYP2C9, la dose initiale doit être ajustée (voir tableau 4 et rubrique « Interactions »).
Surveillance et adaptation posologique
Après l’instauration du traitement, il convient de mesurer la numération plaquettaire au moins une fois par semaine jusqu’à l’obtention d’un taux stable ≥ 50 × 109/l et ≤ 150 × 109/l. Une surveillance de la numération plaquettaire doit être réalisée deux fois par semaine durant les premières semaines du traitement chez les patients qui reçoivent de l’avatrombopag uniquement une ou deux fois par semaine. Une surveillance deux fois par semaine doit également être réalisée après les adaptations de la posologie effectuées au cours du traitement.
En raison du risque potentiel d’élévation de la numération plaquettaire au delà de 400 × 109/l durant les premières semaines du traitement, les signes et symptômes de thrombocytose devront être étroitement surveillés chez les patients. Dès lors que la numération plaquettaire est stable, elle devra être contrôlée au moins une fois par mois. Après l’arrêt de l’avatrombopag, la numération plaquettaire devra être mesurée une fois par semaine pendant au moins 4 semaines.
Les adaptations posologiques (voir le tableau 2 et le tableau 3) reposent sur la réponse de la numération plaquettaire. Ne pas dépasser une dose journalière de 40 mg (2 comprimés).
Tableau 2 : Adaptations posologiques de l’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Numération plaquettaire (× 109/l) | Adaptation posologique ou mesure à prendre |
< 50 après au moins 2 semaines de traitement par Doptelet | ·Augmenter d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. ·Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute adaptation posologique supplémentaire. |
> 150 et ≤ 250 | ·Diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3. ·Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ce schéma posologique avant toute adaptation posologique supplémentaire. |
> 250 | ·Arrêter Doptelet. ·Augmenter la surveillance des plaquettes à deux fois par semaine. ·Lorsque la numération plaquettaire est inférieure à 100 × 109/l, diminuer d’un palier de dose comme indiqué dans le tableau 3 et réinstaurer le traitement. |
< 50 après 4 semaines de Doptelet à 40 mg une fois par jour | ·Arrêter Doptelet. |
> 250 après 2 semaines de Doptelet à 20 mg une fois par semaine | ·Arrêter Doptelet. |
Tableau 3 : Paliers de dose de l’avatrombopag pour l’adaptation de la posologie chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Dose≠ | Palier de dose |
40 mg une fois par jour | 6 |
40 mg trois fois par semaine ET 20 mg les quatre autres jours de la semaine | 5 |
20 mg une fois par jour* | 4 |
20 mg trois fois par semaine | 3 |
20 mg deux fois par semaine OU 40 mg une fois par semaine | 2 |
20 mg une fois par semaine | 1 |
* Schéma posologique initial pour tous les patients hormis ceux prenant des doubles inducteurs modérés ou puissants, ou des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul.
≠ Les patients prenant l’avatrombopag moins d’une fois par jour doivent prendre le médicament de manière identique d’une semaine sur l’autre.
Palier de dose 3 : Trois jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi, mercredi et vendredi.
Palier de dose 2 : Deux jours non consécutifs de la semaine ; par exemple, lundi et vendredi.
Palier de dose 1 : Le même jour chaque semaine ; par exemple, le lundi.
Prise retardée
En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose d’avatrombopag qu’ils ont oubliée dès qu’ils s’en rendent compte. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même temps pour compenser une dose oubliée et doivent prendre la dose suivante conformément à leur schéma posologique en cours.
L’avatrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments contre la TPI. La numération plaquettaire doit être surveillée lorsque l’avatrombopag est associé à d’autres médicaments pour le traitement de la TPI primaire afin de s’assurer qu’elle reste dans l’intervalle recommandé et de déterminer si la dose de l’un ou l’autre des médicaments doit être réduite.
Arrêt du traitement
Il convient d’arrêter l’avatrombopag si la numération plaquettaire n’augmente pas à ≥ 50 × 109/l après 4 semaines de traitement à la dose maximale de 40 mg une fois par jour. Il convient d’arrêter Doptelet si la numération plaquettaire est supérieure à 250 × 109/l après 2 semaines de traitement à 20 mg une fois par semaine.
Posologie recommandée en cas de prise concomitante de doubles inducteurs ou inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul, chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Les doses initiales recommandées d’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique prenant des médicaments concomitants sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Dose initiale recommandée d’avatrombopag pour les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique en fonction des médicaments pris en concomitance
Médicaments concomitants | Dose initiale recommandée |
Doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (fluconazole, par exemple) | 20 mg (1 comprimé) trois fois par semaine |
Doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou du CYP2C9 seul (rifampicine, enzalutamide, par exemple) | 40 mg (2 comprimés) une fois par jour |
Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L’avatrombopag n’étant pas excrété par voie rénale, aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère ou modérée. L’avatrombopag n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh) à modérée (classe B de Child Pugh).
Les informations disponibles étant limitées, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh, score MELD > 24) n’ont pas été établies (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Aucune adaptation posologique n’est à prévoir chez ces patients. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
Comorbidités
Les informations disponibles étant limitées voire inexistantes, la sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag n’ont pas été établies chez les patients adultes atteints de TPI chronique et d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l’hépatite C (VHC), ni chez les patients atteints d’une autre maladie connue de type lupus érythémateux disséminé, hépatite aiguë, hépatite chronique active, cirrhose, syndrome lymphoprolifératif, syndromes myéloprolifératifs, leucémie, myélodysplasie (SMD), affection maligne concomitante et maladie cardiovasculaire significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive de grade III/IV, fibrillation auriculaire, ou après un pontage coronarien ou une pose de stent).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de l’avatrombopag chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction
L’exposition à l’avatrombopag peut être accrue chez les patients présentant des polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3 associés à une perte de fonction. Les sujets sains (n = 2) porteurs homozygotes de ces mutations (métaboliseurs lents) ont présenté une exposition 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage.
Mode d’administration
Doptelet est destiné à une administration par voie orale et les comprimés doivent être pris pendant le repas (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés.
Mises en garde et précautions
Événements thrombotiques/thromboemboliques
Il a été établi que les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique sont exposés à un risque accru d’événements thromboemboliques. Une hausse de la fréquence de thrombose de la veine porte a été rapportée chez des patients souffrant d’une maladie hépatique chronique avec une numération plaquettaire > 200 × 109/l qui recevaient un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (voir rubrique « Effets indésirables »).
Chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques (artériels ou veineux) sont survenus chez 7 % (9/128) des patients traités par l’avatrombopag (voir rubrique « Effets indésirables »).
Doptelet n’a pas été évalué chez les patients ayant déjà présenté des événements thromboemboliques. Il convient de prendre en compte l’élévation potentielle du risque thrombotique lors de l’administration de Doptelet à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, notamment (mais pas uniquement) des maladies génétiques prothrombotiques (mutation Leiden du facteur V, mutation 20210A du gène de la prothrombine, déficit en antithrombine ou déficit en protéine C ou S), un âge avancé, une immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs ou d’un traitement hormonal substitutif, une chirurgie/un trauma, l’obésité et le tabagisme. Doptelet ne doit pas être administré dans le but de normaliser les taux de plaquettes chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique ou d’une thrombopénie immunitaire chronique.
Allongement de l’intervalle QTc avec des médicaments concomitants
Une étude approfondie du QT a évalué les effets d'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag sur l'intervalle QTc. Les résultats ont confirmé qu'une dose unique de 100 mg d'avatrombopag n'avait aucun effet sur l'intervalle QTc. À des niveaux d’exposition similaires à ceux atteints aux doses de 40 mg et 60 mg, Doptelet n’a pas allongé l’intervalle QT dans une proportion qui puisse être pertinente sur le plan clinique. D’après l’analyse des données combinées issues des essais cliniques menés chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, il ne devrait pas y avoir d’allongement de l’intervalle QTc moyen > 20 ms à la dose thérapeutique recommandée la plus élevée. Toutefois, il convient de faire preuve de prudence lorsque Doptelet est administré en concomitance avec des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, ou avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, car ces médicaments peuvent accroître l’exposition à l’avatrombopag. La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des polymorphismes du CYP2C9 associés à une perte de fonction car ceux-ci pourraient augmenter l’exposition à l’avatrombopag.
Réapparition de la thrombopénie et des hémorragies après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag chez les patients atteints de TPI. Après l’arrêt de l’avatrombopag, les numérations plaquettaires reviennent aux niveaux d’origine dans les 2 semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque hémorragique et, dans certains cas, peut entraîner des saignements. Le risque hémorragique est accru si le traitement par l’avatrombopag est arrêté alors que le patient prend des anticoagulants ou des antiagrégants plaquettaires. Les patients devront être étroitement surveillés pour détecter toute diminution de la numération plaquettaire et faire l’objet d’une prise en charge médicale visant à éviter des hémorragies à l’arrêt du traitement par l’avatrombopag. Si le traitement par l’avatrombopag est arrêté, il est recommandé de réinstaurer le traitement de la TPI conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. La prise en charge médicale peut également comprendre d’autres mesures telles que l’arrêt du traitement anticoagulant et/ou antiplaquettaire, la réversion de l’anticoagulation ou un apport de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
L’augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la thrombopoïétine (TPO), qui entraîne une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L’augmentation de la réticuline peut être évoquée sur la base de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques morphologiques sur frottis sanguin périphérique et d’effectuer une numération-formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par l’avatrombopag.
Si une perte d’efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin périphérique du patient, l’administration de l’avatrombopag doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. Une comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l’efficacité est maintenue et si le frottis sanguin périphérique observé chez le patient est anormal, le médecin devra étudier les options cliniques qui s’offrent à lui, notamment envisager la réalisation d’une biopsie de moelle osseuse, et réévaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par l’avatrombopag et des autres options thérapeutiques pour la TPI.
Progression d’un syndrome myélodysplasique (SMD) existant
L’efficacité et la sécurité de Doptelet n’ont pas été établies dans le cadre du traitement d’une thrombopénie due à un SMD. Doptelet ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD en dehors des études cliniques.
En théorie, il existe un risque que les agonistes des récepteurs à la thrombopoïétine (TPO R) puissent favoriser la progression d’hémopathies malignes existantes telles que le SMD. Les agonistes des TPO R sont des facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la différenciation et la production de plaquettes. Le TPO R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde. En ce qui concerne les agonistes des TPO R, il existe un risque de stimulation de la progression de tumeurs hématopoïétiques existantes telles que le SMD.
Le diagnostic de TPI chez les patients adultes et les patients âgés doit avoir été confirmé par l’exclusion de toutes les autres affections cliniques se manifestant par une thrombopénie. En particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui présentent des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des cellules blastiques périphériques.
Insuffisance hépatique sévère
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (classe C Child Pugh, score MELD > 24) sont limitées. Le traitement par avatrombopag sera instauré chez ces patients uniquement si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques anticipés (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère doivent bénéficier d’un accompagnement conforme à la pratique clinique, sous la forme d’une surveillance étroite des signes précoces d’aggravation ou de nouvelle apparition d’une encéphalopathie hépatique, d’ascites ou d’une tendance thrombotique ou hémorragique lors du suivi des examens de la fonction hépatique, des examens d’évaluation de la coagulation et des examens d’imagerie du système porte le cas échéant.
Chez les patients souffrant d’une maladie hépatique de classe C sur l’échelle de Child Pugh traités par l’avatrombopag avant une procédure invasive, des analyses biologiques devront être réalisées le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes.
Utilisation chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique subissant des procédures invasives
L’objectif du traitement par Doptelet est d’augmenter les taux de plaquettes. Même si le profil bénéfice risque associé aux procédures non spécifiquement incluses dans les études cliniques est probablement similaire, l’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag n’ont pas été établies dans les chirurgies lourdes telles que la laparotomie, la thoracotomie, la chirurgie à cœur ouvert, la craniotomie ou l’excision d’organes.
Reprise du traitement pour les patients atteints de maladie hépatique chronique et soumis à des procédures invasives
Les informations disponibles sur l’utilisation de l’avatrombopag chez des patients ayant déjà pris de l’avatrombopag sont limitées.
Co administration avec des produits à base d’interféron
Les produits à base d’interféron étant connus pour diminuer les taux de plaquettes, cette diminution doit être prise en compte lors de la co administration d’avatrombopag et de produits à base d’interféron.
Lactose
Les patients souffrant de troubles héréditaires rares d’intolérance au lactose, de déficit en lactase total ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
In vitro, l’avatrombopag n’inhibe pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6, le CYP2E1 ou le CYP3A, n’induit pas le CYP1A, le CYP2B6, le CYP2C et le CYP3A, et induit faiblement le CYP2C8 et le CYP2A.
In vitro, l’avatrombopag inhibe le transporteur d'anion organique (OAT) 1 et 3 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) mais pas le polypeptide du transporteur d’anion organique (OATP) 1B1 et 1B3 et le transporteur de cation organique (OCT) 2.
L’avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la P glycoprotéine (P gp) (voir tableau 7). L’avatrombopag n’est pas un substrat pour l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1 et l’OAT3.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’avatrombopag
Le tableau 5 montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques avec/sans utilisation concomitante d'autres médicaments, chacun avec un intervalle de confiance (IC) de 90%. Chez les patients présentant une thrombocytopénie due à une maladie hépatique chronique, aucun médicament concomitant n'est contre-indiqué et aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
Interactions médicamenteuses : variations de la pharmacocinétique de l’avatrombopag en présence du médicament co administré
Médicament co-administré | Rapport des moyennes géométriques [IC à 90 %] de la PK de l’avatrombopag avec/sans médicament co- administré (aucun effet = 1,00) | Recommandation pour l'utilisation concomitante dans le traitement des patients atteints de PTI |
ASC0-inf | Cmax |
Puissant inhibiteur du CYP3A | |
Itraconazole (200 mg bid pendant 1 jour, 200 mg qd pendant 15 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) | 1,37 (1,10 ; 1,72) | 1,07 (0,86 ; 1,35) | Pas d'ajustement de la dose |
Inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et du CYP2C9 | |
Fluconazole (400 mg qd pendant 16 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) | 2,16 (1,71 ; 2,72) | 1,17 (0,96 ; 1,42) | Ajustement de la dose initiale nécessaire en cas de double inhibition du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir tableau 4). |
Inducteur modéré du CYP2C9 et puissant du CYP3A4/5 | |
Rifampine (600 mg qd pendant 16 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) | 0,57 (0,47 ; 0,62) | 1,04 (0,88 ; 1,23) | Ajustement de la dose initiale nécessaire en cas d'inducteur double du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir tableau 4) |
Inhibiteur de la P-gp | |
Cyclosporine (400 mg en dose unique) Avatrombopag (20 mg en dose unique) | 0,83 (0,65 ; 1,04) | 0,66 (0,54 ; 0,82) | Pas d'ajustement de la dose |
Inhibiteur modéré de la P-gp et du CYP3A | |
Vérapamil (240 mg qd pendant 11 jours) Avatrombopag (20 mg en dose unique) | 1,61 (1,21 ; 2,15) | 1,26 (0,96 ; 1,66) | Pas d'ajustement de la dose |
Inhibiteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante d’avatrombopag et de doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, fluconazole par exemple, augmente l’exposition à l’avatrombopag. En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une augmentation de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inducteurs du CYP3A4/5 et du CYP2C9
L’administration concomitante de doubles inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5 et du CYP2C9, rifampicine enzalutamide par exemple, réduit l’exposition à l’avatrombopag et peut diminuer l’effet sur la numération plaquettaire (voir rubrique « Pharmacocinétique »). En cas d’administration concomitante d’avatrombopag et d’inducteurs modérés ou puissants du CYP2C9, une diminution de l’exposition à l’avatrombopag est anticipée. Dans le traitement des patients atteints de PTI, un ajustement de la dose initiale est recommandé (voir tableau 4).
Inhibiteur de la P gp
L’administration concomitante d’avatrombopag et d’inhibiteurs de la P gp a entraîné des altérations de l’exposition qui n’étaient pas significatives sur le plan clinique. Aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
Maladie hépatique chronique
L’augmentation de l’exposition à l’avatrombopag ne devrait pas avoir d’effet important sur le plan clinique sur la numération plaquettaire en raison de la durée de traitement de 5 jours ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est recommandée. Néanmoins, des analyses biologiques devront être réalisées chez ces patients le jour de la procédure en vue de détecter une éventuelle augmentation anormalement élevée du taux de plaquettes (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Pharmacocinétique »).
Thrombopénie immunitaire chronique
Il convient de réduire la posologie initiale de l’avatrombopag lorsqu’il est utilisé en concomitance avec un double inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9 et du CYP3A4/5 (voir le tableau 4 et la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Une réduction de la posologie initiale devra également être envisagée chez les patients recevant un inhibiteur modéré ou puissant du CYP2C9. Chez les patients qui commencent un traitement par des doubles inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C9 et du CYP3A4/5, ou par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYPC29, alors qu’ils sont sous avatrombopag, il convient de surveiller la numération plaquettaire et d’adapter la dose d’avatrombopag si nécessaire (voir le tableau 2, le tableau 3 et la rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Médicaments pour le traitement de la TPI
Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement de la TPI en association avec l’avatrombopag comprenaient des corticostéroïdes, le danazol, la dapsone et des immunoglobulines intraveineuses (IgIV). La numération plaquettaire doit être surveillée en cas d’association de l’avatrombopag avec d’autres médicaments pour le traitement de la TPI afin de s’assurer que la numération plaquettaire reste dans l’intervalle recommandé.
Grossesse, Allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Doptelet n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
Il n’y a pas de données cliniques sur la présence d’avatrombopag dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. On ne sait pas si l’avatrombopag ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De l’avatrombopag a été détecté dans le lait de rats femelles allaitantes (voir rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nourrissons allaités ne peut être exclu. Il faudra décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Doptelet. Il faut tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L’effet de l’avatrombopag sur la fertilité humaine n’a pas été établi et un risque ne peut être exclu. Dans les études effectuées chez l’animal, l’avatrombopag n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique « Données précliniques »).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Doptelet n’a aucune influence ou un influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Maladie hépatique chronique
La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans deux essais randomisés menés en double aveugle et contrôlés par placebo, études 1 et étude 2, dans lesquels 430 patients souffrant d’une maladie hépatique chronique et d’une thrombocytopénie ont reçu de l’avatrombopag (n = 274) ou un placebo (n = 156) ; les essais impliquaient une évaluation post dose de la sécurité.
Thrombopénie immunitaire chronique
La sécurité de l’avatrombopag a été évaluée dans trois essais contrôlés et un essai non contrôlé ayant inclus 161 patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique. Les données de sécurité combinées issues de ces quatre essais portent sur 128 patients qui ont été exposés à l’avatrombopag pendant une durée médiane de 29 semaines.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Population d’étude présentant une maladie hépatique chronique
Classe de système d’organe
(Terminologie MedDRA*) | Fréquent | Peu fréquent | Fréquence indéterminée |
Affections hématologiques et du système lymphatique | | Anémie | |
Affections du système immunitaire | | | Hypersensibilité |
Affections vasculaires | | Thrombose de la veine porte | |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | | Douleurs osseuses Myalgie | |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fatigue (> 3%) | Fièvre | |
*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Population d’étude présentant une thrombopénie immunitaire chronique
Classe de système d’organe
(Terminologie MedDRA*) | Fréquence | Effet indésirable |
Infections et infestations | Occasionnel | Furoncle, thrombophlébite septique, infection des voies respiratoires supérieures |
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) | Occasionnel | Myélofibrose |
Affections hématologiques et du système lymphatique | Fréquent | Thrombopénie, anémie, splénomégalie |
Occasionnel | Leucocytose |
Affections du système immunitaire | Fréquence indéterminée | Hypersensibilité |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | Fréquent | Hyperlipidémie, appétit diminué |
Occasionnel | Déshydratation, hypertriglycéridémie, appétit augmenté, déficience en fer |
Affections psychiatriques | Occasionnel | Sautes d’humeur |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Céphalées (>10%) |
Fréquent | Sensations vertigineuses, gêne de la tête, migraine, paresthésies |
Occasionnel | Accident cérébrovasculaire, trouble cognitif, dysgueusie, hypoesthésie, trouble sensoriel, accident ischémique transitoire |
Affections oculaires | Occasionnel | Sensation anormale dans l’œil, irritation oculaire, prurit oculaire, gonflement oculaire, augmentation de la sécrétion lacrymale, gêne oculaire, photophobie, occlusion de l’artère rétinienne, vision trouble, défauts visuels |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | Occasionnel | Douleur auriculaire, hyperacousie (sensibilité au bruit) |
Affections cardiaques | Occasionnel | Infarctus du myocarde |
Affections vasculaires | Fréquent | Hypertension |
Occasionnel | Thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine jugulaire, vasoconstriction |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Fréquent | Épistaxis (saignement de nez), dyspnée |
Occasionnel | Hémoptysie, congestion nasale, embolie pulmonaire |
Affections gastro-intestinales | Fréquent | Nausées, diarrhée, vomissement, douleur abdominale haute, flatulences |
Occasionnel | Gêne abdominale, distension abdominale, douleur abdominale basse, varices anorectales, constipation, éructation, reflux gastro-œsophagien, glossodynie, hémorroïdes, paresthésie orale, langue gonflée, trouble de la langue |
Affections hépatobiliaires | Occasionnel | Thrombose de la veine porte |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquent | Rash, acné, pétéchies, prurit |
Occasionnel | Alopécie, sécheresse cutanée, ecchymose, hyperhidrose, trouble pigmentaire, rash prurigineux, hémorragie cutanée, irritation cutanée |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Fréquent | Arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, myalgie, douleur musculosquelettique |
Occasionnel | Arthropathie, gêne dans un membre, contractures musculaires, faiblesse musculaire, douleur musculosquelettique du thorax |
Affections du rein et des voies urinaires | Occasionnel | Hématurie |
Affections des organes de reproduction et du sein | Occasionnel | Ménorragie, douleur du mamelon |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Fatigue |
Fréquent | Asthénie |
Occasionnel | Gêne thoracique, faim, douleur, gonflement périphérique |
Investigations | Fréquent | Glucose sanguin augmenté, numération plaquettaire augmentée, glucose sanguin diminué, triglycérides sanguins augmentés, lactate déshydrogénase sanguine augmentée, numération plaquettaire diminuée, alanine aminotransférase augmentée, gastrine sanguine augmentée |
Occasionnel | Aspartate aminotransférase augmentée, pression artérielle augmentée, fréquence cardiaque irrégulière, enzyme hépatique augmentée |
*Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 19.1.
Description d’effets indésirables spécifiques
Événements thromboemboliques
Dans les deux essais cliniques menés chez des patients souffrant d’une thrombocytopénie et d’une maladie hépatique chronique, un événement de thrombose de la veine porte lié au traitement a été observé chez un patient (n = 1/274) ; ce cas a été rapporté 14 jours après la fin du traitement par Doptelet. Cet effet indésirable a été évalué comme non grave.
Dans les quatre essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des événements thromboemboliques ont été observés chez 7 % (9/128) des patients. Le seul événement thromboembolique qui a été observé chez plus d’un patient a été l’accident cérébrovasculaire, qui est survenu chez 1,6 % (2/128) des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique
Dans les 4 essais cliniques combinés qui ont été menés chez des patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique, des diminutions transitoires de la numération plaquettaire à des niveaux inférieurs à ceux mesurés à l’inclusion ont été observés après l’arrêt du traitement chez 8,6 % (11/128) des patients traités par l’avatrombopag.
Réactions d’hypersensibilité
Réactions d’hypersensibilité incluant prurit, rash, gonflement du visage et gonflement de la langue.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec l’avatrombopag. En cas de surdosage avéré ou suspecté, le traitement par Doptelet devra être interrompu et les plaquettes étroitement surveillées car l’augmentation de la numération plaquettaire induite par l’avatrombopag dépend de la dose administrée.
Propriétés/Effets
Code ATC
B02BX08
Mécanisme d’action
L’avatrombopag est une petite molécule agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO), active par voie orale, qui stimule la prolifération et la différenciation des mégacaryocytes à partir des précurseurs de la moelle osseuse, stimulant ainsi la production de plaquettes. Lors de sa liaison aux récepteurs de la TPO, l’avatrombopag n’entre pas en compétition avec la TPO et exerce un effet additif à celui de la TPO sur la production de plaquettes. Une augmentation du nombre de plaquettes a été observée dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement. L'effet de pic a été observé après 10 à 13 jours. Après le traitement, le nombre de plaquettes a diminué progressivement et est revenu à des valeurs proches de la valeur initiale.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Études menées dans le cadre d’une maladie hépatique chronique
L’efficacité et la sécurité de l’avatrombopag dans le traitement de patients adultes présentant une maladie hépatique chronique et une numération plaquettaire ˂ 50 × 109/l chez lesquels une procédure était programmée ont été étudiées dans 2 études multicentriques similaires de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (étude 1 et étude 2). Dans chaque étude, les patients étaient affectés à la cohorte de numération plaquettaire basse (˂ 40 × 109/l) ou à la cohorte de numération plaquettaire élevée (≥ 40 à ˂ 50 × 109/l) en fonction de leur taux de plaquettes à l’inclusion. Les patients étaient ensuite randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’avatrombopag ou un placebo.
Les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire basse ont reçu 60 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours, et les patients affectés à la cohorte avec numération plaquettaire élevée ont reçu 40 mg d’avatrombopag ou le placebo correspondant une fois par jour pendant 5 jours. Les patients admissibles devaient subir leur procédure (procédures à risque hémorragique faible, telles que endoscopie et coloscopie (60,8 %), à risque hémorragique modéré, telles que biopsie du foie et chimioembolisation pour un CHC (17,2 %) ou à risque hémorragique élevé, telles que procédures dentaires et ablation par radiofréquence (22,1 %) 5 à 8 jours après leur dernière dose de traitement. Les populations de patients étaient similaires entre les cohortes avec numération plaquettaire basse et élevée et se composaient de 66 % d’hommes et 35 % de femmes ; l’âge médian était de 58 ans et 61 % des patients étaient de race blanche, 34 % Asiatiques et 3 % de race noire. En tout, 24,8 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 4,6 % de ≥ 75 ans et seulement 1 (0,2 %) de ≥ 85 ans. Les scores MELD des patients allaient de < 10 (37,5 %), 10 à 14 (46,3 %) et de > 14 à < 24 (16,2 %), et incluaient les patients avec un score CTP de classe A (56,4 %), de classe B (38,1 %) et de classe C (5,6 %).
Dans l’étude-1, 231 patients au total ont été randomisés ; 149 patients dans le groupe sous avatrombopag et 82 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 31,1 × 109l et de 30,7 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,9 × 109l chez les patients sous placebo.
Dans l’étude-2, 204 patients au total ont été randomisés ; 128 patients dans le groupe sous avatrombopag et 76 patients dans le groupe sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire basse à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 32,7 × 109l et de 32,5 × 109l chez les patients sous placebo. Dans la cohorte avec numération plaquettaire élevée à l’inclusion, le taux de plaquettes moyen dans le groupe traité par avatrombopag était de 44,3 × 109l et de 44,5 × 109l chez les patients sous placebo.
Les répondeurs étaient définis comme les patients n’ayant pas nécessité de transfusion de plaquettes ou toute procédure de secours pour traiter un saignement après la randomisation et jusqu’à 7 jours après la procédure programmée.
Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (65,6 %, 59/90) que dans le groupe recevant le placebo (22,9 % seulement, 11/48). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 42,6 % (IC 95 % [27,2, 58,1]) et statistiquement significative ; P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo (38,2 % seulement, 13/34). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 49,9 % (IC 95 % [31,6, 68,2]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement).
Le premier critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la proportion de patients dont le taux de plaquettes atteignait la plage cible de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13). Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus bas (<40×109/l), la proportion de patients dont le taux de plaquettes était de 50 × 109/l ou plus le jour de l'intervention était plus élevée dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (68,9 %, 62/90) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 4,2 % (2/48) de répondeurs. La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 64,7 % (IC 95 % [53,6, 75,8]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
Pareillement, dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la proportion de répondeurs était plus élevée dans le groupe traité par 40 mg d'avatrombopag (88,1 %, 52/59) que dans le groupe recevant le placebo, avec seulement 20,6 % (7/34) de répondeurs. La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 67,5 % (IC 95 % [51,6, 83,4]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel (ajusté pour le risque de saignement lors de l'intervention).
Le deuxième critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était la variation de la valeur des plaquettes le jour de l'intervention (du jour 10 au jour 13) par rapport à la valeur initiale. Dans la cohorte présentant la valeur plaquettaire initiale la plus basse (<40×109/l), la variation moyenne (DS) de la valeur plaquettaire entre la valeur initiale et la valeur le jour de l'intervention était plus importante dans le groupe traité par 60 mg d'avatrombopag (32,0 × 109/l, soit 25,53) que dans le groupe recevant le placebo (seulement 0,8 × 109/l, soit 6,36). La différence de traitement (60 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 27,5 × 109/l (IC à 95 % [22,5, 32,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
Dans la cohorte présentant le taux initial de plaquettes le plus élevé (≥40 à <50 × 109/l), la variation moyenne par rapport au taux initial était de 37,1 × 109/l dans le groupe traité par avatrombopag (27,41) et de 1,0 × 109/l dans le groupe sous placebo (9,30). La différence de traitement (40 mg d'avatrombopag moins le placebo) était de 33,0 × 109/l (IC à 95 % [25,5, 41,5]) et statistiquement significative avec P < 0,0001 selon le test de la somme des rangs de Wilcoxon.
Une augmentation mesurée des taux de plaquettes en fonction du temps a été observée dans les deux groupes de traitement par Avatrombopag, commençant le 4e jour après la prise, atteignant un pic les 10e-13e jours, puis revenant à des valeurs proches des valeurs initiales jusqu'au 35e jour - le taux moyen de plaquettes au 17e jour (5e visite) était supérieur ou égal à 50 x 109/l.
L'efficacité d'Avatrombopag a été similaire dans différents sous-groupes pour la population regroupée de l'étude de phase III (étude 1 et étude 2). La proportion de participants à l'étude qui n'ont pas eu besoin de transfusion de plaquettes ni de mesures de sauvetage en raison d'une hémorragie était généralement similaire dans les sous-groupes respectifs.
Études menées dans le cadre de la thrombopénie immunitaire chronique
L’efficacité de Doptelet chez les patients adultes atteints de thrombopénie immunitaire chronique a été évaluée dans un essai de phase 3 multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo (Étude 302). Les patients avaient reçu au préalable un ou plusieurs traitements contre la thrombopénie immunitaire chronique et présentaient un taux de plaquettes moyen à la sélection et à l’inclusion < 30 × 109/l. Les patients ont été stratifiés de manière centralisée en fonction du statut de splénectomie, de la numération plaquettaire à l’inclusion (≤ 15 ou > 15 × 109/l) et de l’utilisation concomitante de médicaments pour la thrombopénie immunitaire chronique, puis randomisés (2:1) pour recevoir soit l’avatrombopag soit le placebo pendant 6 mois. Les patients ont reçu une dose initiale de 20 mg une fois par jour, puis les doses ont été adaptées en fonction de l’évolution de la numération plaquettaire.
Quarante-neuf patients ont été randomisés (32 dans le groupe avatrombopag et 17 dans le groupe placebo). Les numérations plaquettaires moyennes (ET) à l’inclusion qui étaient similaires entre les 2 groupes de traitement (14,1 [8,6] × 109/l et 12,7 [7,8] × 109/l, respectivement). L’âge médian était de 44 ans, 63 % des patients étaient des femmes, et 94 % étaient caucasiens, 4 % asiatiques et 2 % noirs. Au total, 8,2 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans et aucun patient n’était âgé de ≥ 75 ans. La durée d’exposition médiane a été de 26 semaines pour les patients traités par l’avatrombopag et de 6 semaines pour les patients traités par le placebo. Dans cet essai, le principal critère d’efficacité était le nombre cumulé de semaines au cours desquelles la numération plaquettaire était ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours pendant la période de traitement de 6 mois. Les patients traités par l’avatrombopag ont présenté des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l en l’absence de traitement de secours sur une durée plus longue que les patients qui ont reçu le placebo (médiane de 12,4 [0 ; 25] contre 0 [0 ; 2] semaines, respectivement p < 0,0001). En outre, une plus grande proportion de patients dans le groupe avatrombopag par rapport au groupe placebo présentait un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/l au jour 8 (21/32 ; 66% versus 0/17 ; 0,0% ; p < 0,0001).
Bien que peu de sujets aient reçu des médicaments concomitants contre le PTI au début de l'étude
mais une proportion plus importante de patients du groupe de traitement par l’avatrombopag a présenté une réduction de l’utilisation concomitante de médicaments pour la TPI par rapport au début de l’étude par comparaison avec le groupe placebo (5/15 ; 33% contre 0/7 ; 0,0%), respectivement IC 95% (12, 62) ; p = 0,1348).
Pharmacocinétique
Absorption
Les profils de concentration plasmatique temps après l’administration par voie orale d’avatrombopag se caractérisaient par un temps de latence court (0,5 – 0,75 heure) et un pic d’exposition 6 à 8 heures après l’administration de la dose. Dans une étude pharmacocinétique à doses multiples menée chez des volontaires en bonne santé, l’état d’équilibre a été atteint 5 jours après l’administration. Des essais cliniques croisés, randomisés, menés en ouvert avec le même type de schéma ont été menés chez des sujets en bonne santé pour évaluer les effets d’une alimentation riche ou pauvre en matières grasses sur la biodisponibilité et la variabilité pharmacocinétique de l’avatrombopag. L’administration avec les aliments quels qu’ils soient n’a pas eu d’effet cliniquement important sur la vitesse (Cmax) ou l’ampleur (ASC) de l’exposition à l’avatrombopag. Néanmoins, il y a eu une réduction significative (d’environ 50 %) de la variabilité inter et intra sujets de l’ASC et la Cmax de l’avatrombopag administré au cours des repas (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
Interaction avec la nourriture
L’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses n’a pas entraîné de modifications importantes sur le plan clinique de la vitesse ou de l’ampleur de l’absorption de l’avatrombopag. Néanmoins, l’administration d’avatrombopag avec un repas riche ou pauvre en matières grasses a diminué la variabilité pharmacocinétique inter et intra sujets d’environ 50 %. En conséquence, l’avatrombopag doit être administré au cours du repas (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Distribution
Les études in vitro suggèrent que l’avatrombopag est hautement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 96 %). Sur la base de l’analyse pharmacocinétique populationnelle, le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients présentant une thrombocytopénie et une maladie hépatique chronique est d’environ 180l et le volume de distribution apparent de l’avatrombopag chez les patients atteints de thrombopénie immunitaire chronique est d’environ 235l, ce qui suggère que l’avatrombopag est largement distribué.
Métabolisme
Le métabolisme oxydatif de l'avatrombopag est principalement médié par le CYP2C9 et le CYP3A4. L'avatrombopag est un substrat pour le transport médié par la glycoprotéine P (P-gp), mais l'administration simultanée d'avatrombopag et d'un inhibiteur puissant de la P-gp ne devrait pas entraîner de différences cliniquement significatives dans l'augmentation des taux de plaquettes.
Élimination
L’avatrombopag est essentiellement éliminé dans les selles. Après l’administration d’une dose unique de 20 mg d’avatrombopag marquée au 14C à des volontaires de sexe masculin en bonne santé, 88 % de la dose était récupérée dans les selles et 6 % dans les urines. Sur les 88 % de molécules médicamenteuses trouvées dans les selles, 77 % ont été identifiées comme étant des molécules d’origine (34 %) et du métabolite 4 hydroxy (44 %). Aucun métabolite d’avatrombopag n’a été détecté dans le plasma.
La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne (%CV) de l’avatrombopag est d’environ 19 heures (19 %). Le (%CV) de la clairance de l’avatrombopag est estimé à 6,9 L/h (29 %).
Linéarité/non-linéarité
L’avatrombopag affichait une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après des doses uniques de 10 mg (0,5 fois la dose approuvée la plus faible) à 80 mg (1,3 fois la dose recommandée la plus élevée).
Cinétique pour certains groupes de patients
L'âge (18-86 ans), le poids corporel (39-175 kg), le sexe et l'appartenance ethnique [Blancs, Afro-Américains et Asiatiques de l'Est (c.-à-d. Japonais, Chinois et Coréens)] n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'avatrombopag.
Troubles de la fonction hépatique
Une analyse pharmacocinétique populationnelle a évalué les expositions plasmatiques d’avatrombopag chez des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée sur la base des scores MELD et Child Turcotte Pugh. Aucune différence cliniquement importante n’a été observée au niveau des expositions à l’avatrombopag entre les patients avec des scores Child Turcotte Pugh (fourchette = 5 à 12) ou MELD (fourchette = 4 à 23) et les sujets en bonne santé. L’exposition plasmatique à l’avatrombopag était comparable chez les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique consécutive à une hépatite virale (n = 242), une stéatohépatite non alcoolique (n = 45) et une maladie hépatique alcoolique (n = 49) dans les études pivot de phase 3. Elle était également comparable à celle observée chez les sujets en bonne santé (n = 391). En raison du manque d’informations disponibles, l’avatrombopag ne devrait être utilisé que chez les patients présentant une insuffisance hépatique de Classe C de Child Pugh si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques attendus.
Troubles de la fonction rénale
Les études menées chez l’homme ont démontré que la voie rénale n’était pas la principale voie d’élimination de l’avatrombopag intact ou de ses métabolites. Compte tenu du profil métabolique connu de l’avatrombopag et du fait que seulement 6 % de la dose est éliminée dans les urines, la probabilité que les effets de l’insuffisance rénale affectent la pharmacocinétique de l’avatrombopag est jugée très faible (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Effets indésirable »).
L’analyse pharmacocinétique populationnelle de l’avatrombopag chez les sujets en bonne santé et les patients avec une thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique a indiqué que les expositions étaient similaires chez les sujets en bonne santé et ceux souffrant d’une insuffisance rénale légère et modérée (ClCr ≥ 30 mL/min, Cockcroft Gault).
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’avatrombopag n’ont pas été étudiées chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min, Cockcroft Gault), notamment les patients nécessitant une hémodialyse.
Patients âgés
L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé et des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique ou chez des sujets en bonne santé et des patients atteints de TPI, qui incluaient 11 % (84/787) et 4 % (24/577) de participants âgés ≥ 65 ans, respectivement, a suggéré que les expositions à l’avatrombopag n’étaient pas affectées par l’âge (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
Enfants et adolescents
Les effets pharmacocinétiques de l'avatrombopag sur les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas connus.
Groupes de races ou ethniques
L’analyse pharmacocinétique populationnelle des concentrations plasmatiques d’avatrombopag dans les études cliniques menées chez des sujets en bonne santé, des patients souffrant de thrombocytopénie associée à une maladie hépatique chronique et des patients atteints de TPI a indiqué que les expositions à l’avatrombopag étaient similaires chez les différentes races (Blancs, Afro-américains, Asiatiques de l'Est) étudiées.
Polymorphismes génétiques
Les polymorphismes de perte de fonction CYP2C9 * 2 et CYP2C9 * 3 entraînent une diminution de l'activité enzymatique du CYP2C9. Dans une analyse pharmacogénomique groupée des études sur l'avatrombopag, les sujets hétérozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (métaboliseurs moyens [n = 24]) avaient une exposition environ 1,4 fois plus élevée que les sujets, porteurs homozygotes pour les polymorphismes de perte de fonction du CYP2C9 (mauvais métaboliseurs [n = 2]) ont présenté une exposition environ 2 fois plus élevée que les sujets porteurs du CYP2C9 de type sauvage (métaboliseurs normaux [n = 94]).
Données précliniques
Toxicité en cas d’administration répétée
Au cours des études de toxicité de 4 semaines ou plus à doses répétées, des lésions gastriques liées au traitement ont été observées chez les souris, les rats et les singes cynomolgus. Dans ces espèces, l’avatrombopag était associé à des modifications histopathologiques au niveau de la muqueuse fundique de l’estomac glandulaire, caractérisées par une dégénérescence de l’épithélium glandulaire avec une diminution des cellules pariétales matures. Cet effet n’était pas associé à une réponse inflammatoire ou à des signes d’érosion ou de formation d’ulcère. La sévérité des lésions gastriques dépendait de la dose et de la durée de l’administration d’avatrombopag et affichait une tendance évidente à la réversibilité pendant la période de récupération. Les expositions (ASC) à des doses n’entraînant aucune lésion gastrique chez les espèces étaient 3 à 33 fois supérieures aux expositions humaines à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). La pertinence pour l'homme est jugée faible.
Mutagénicité
L’avatrombopag n’était pas mutagène dans un essai in vitro de mutation inverse bactérienne (test d'AMES) ni clastogène dans un essai in vitro des aberrations chromosomiques sur des lymphocytes humains ou dans un essai in vivo du micronoyau réalisé sur la moelle osseuse de rats.
Carcinogénicité
Dans des études de carcinogénicité de deux ans réalisées sur des souris (20, 60, 160 mg/kg/jour) et des rats (20, 50, 160 mg/kg/jour), des tumeurs (carcinoïdes) gastriques à cellules neuroendocriniennes (cellule entérochromaffine, cellule ECL) sont apparues dans l’estomac après l’administration de doses élevées. L'exposition à 160 mg/kg/jour était 117 fois supérieure à l'exposition chez l'homme sur la base de l'AUC pour la dose journalière maximale de 60 mg. Les carcinoïdes gastriques étaient jugés probablement liés à l’hypergastrinémie prolongée observée dans les études de toxicité. Les tumeurs carcinoïdes liés à l’hypergastrinémie chez les rongeurs sont généralement considérées comme à faible risque ou peu pertinentes pour l’homme.
Toxicité sur la reproduction
L’avatrombopag n’a pas affecté la fertilité ou le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des expositions respectivement 22 fois et 114 fois supérieures à l’ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 60 mg une fois par jour. L'administration orale d'avatrombopag pendant l'organogenèse chez les lapins (100, 300 et 600 mg/kg) et pendant l'organogenèse et la période de lactation chez les rats (5 à 600 mg/kg) a toutefois entraîné des résultats indésirables en matière de développement (toxicité maternelle et fœtale) dans ces plages de doses.
Excrétion dans le lait maternel
L’avatrombopag était présent dans le lait de rates allaitantes après l’administration orale d’avatrombopag radiomarqué. Les paramètres pharmacocinétiques de l’avatrombopag dans le lait étaient similaires à ceux observés dans le plasma, avec un rapport d’exposition de la radioactivité associée à l’avatrombopag (lait plasma) de 0,94.
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicologie de 10 semaines menée chez le rat juvénile, l’avatrombopag a été administré à des doses allant de 20 à 300 mg/kg/jour. Il n’y a pas eu de mortalité, ni de signes cliniques en lien avec la substance étudiée aux doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour. Dans l’estomac, une dégénérescence, une hyperplasie régénérative et une atrophie de l’épithélium glandulaire dépendantes de la dose ont été observées à 100 et 300 mg/kg/jour, comme chez le rat adulte; les expositions atteintes à 100 mg/kg/jour chez les rats mâles correspondaient à 14 fois l’ASC observée chez les patients à la dose maximale recommandée de 60 mg une fois par jour. Une incidence accrue de la minéralisation focale de fond a également été observée dans les reins des femelles à la dose de 300 mg/kg/jour (l’exposition des rates était 50 fois supérieure à l’exposition humaine d’après l’ASC à la dose quotidienne de 60 mg). Le NOAEL de 20 mg/kg/jour, similaire à celui des adultes, était de 7 fois la dose journalière maximale.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus 30°C.
Conserver dans l’emballage d’origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
67893 (Swissmedic)
Présentation
10 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
15 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
30 Comprimés pelliculés à 20 mg (A)
Titulaire de l’autorisation
Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel
Mise à jour de l’information
Mars 2022