Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec Enhertu, y compris avec des issues fatales. Les patients doivent être examinés immédiatement en présence de signes et symptômes tels que toux, dyspnée, fièvre et/ou nouvelle apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2 ou supérieur. Les patients doivent être informés de ce risque et qu’ils doivent signaler immédiatement tout symptôme. Les patients atteints d’insuffisance rénale modérée présentent un risque accru de développer une PID, y compris des issues fatales (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
ENHERTU® 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Composition
Principes actifs
Trastuzumabum deruxtecanum est composé d'un anticorps (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant), qui est conjugué au DXd, un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison.
Excipients
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc jaunâtre.
Un flacon de poudre lyophilisée pour solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de trastuzumab déruxtécan.
Indications/Possibilités d’emploi
Cancer du sein HER2 positif
Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins une ligne de traitement anti-HER2, y compris du trastuzumab et un taxane, et présentaient une progression de la maladie soit au stade métastatique, soit dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adjuvant ou néo-adjuvant (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
Cancer du sein HER2 faible (HER2 low breast cancer)
Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement une chimiothérapie au stade métastatique ou ayant présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.
Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+) doivent, en outre, avoir reçu une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploi
Enhertu doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d'un professionnel de santé expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Sélection des patients pour le cancer du sein HER2 faible métastatique
Pour recevoir un traitement du cancer du sein HER2 faible non résécable ou métastatique, les patients doivent avoir un statut tumoral défini comme un score 1+ par immunohistochimie (ICH) ou un score 2+ par immunohistochimie (ICH)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), déterminé à l'aide d'un test validé (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Prémédication
Enhertu est modérément émétisant (voir rubrique «Effets indésirables»), ce qui comprend l'induction de nausées et/ou vomissements retardés. Avant l'administration de chaque dose d'Enhertu, les patients peuvent prendre des antiémétiques en prophylaxie ou en traitement, conformément aux directives consensuelles et/ou locales.
Posologie
La dose recommandée d'Enhertu est de 5.4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d'Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes.
Le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente des symptômes liés à la perfusion. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de réactions sévères à la perfusion.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Ajustements de la posologie
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par Enhertu, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement conformément aux recommandations présentées dans les tableaux 1 et 2.
La dose d'Enhertu ne doit pas être réaugmentée après qu'une réduction de dose a été effectuée.
Tableau 1: Schéma de réduction de dose
Schéma de réduction de dose (la dose initiale est de 5.4 mg/kg) | Dose à administrer |
Première réduction de dose | 4.4 mg/kg |
Deuxième réduction de dose | 3.2 mg/kg |
Autre réduction de dose nécessaire | Arrêter le traitement |
Tableau 2: Modifications posologiques en cas d'effets indésirables
Effet indésirable | Intensité | Modification du traitement |
Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire | PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1) | Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution au grade 0, puis: ·En cas de résolution dans les 28 jours ou moins suivant la date d'apparition, maintenir la dose. ·En cas de résolution plus de 28 jours après la date d'apparition, diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1). ·Envisager une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). |
PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) | ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·Instaurer rapidement une corticothérapie dès qu'une PID/pneumopathie inflammatoire est suspectée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). |
Neutropénie | Grade 3 (moins de 1.0 - 0.5 × 109/l) | ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2, puis maintenir la dose. |
Grade 4 (moins de 0.5 × 109/l) | ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la régression à un grade ≤2. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1). |
Neutropénie fébrile | Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1.0 × 109/l et température > 38.3 ºC ou température ≥38 ºC persistant pendant plus d'une heure | ·Interrompre le traitement par Enhertu jusqu'à la résolution. ·Diminuer la dose d'un palier (voir tableau 1). |
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) | FEVG > 45% et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale | ·Poursuivre le traitement par Enhertu. |
FEVG de 40% à 45% | Et diminution absolue < 10% par rapport à la valeur initiale | ·Poursuivre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. |
Et diminution absolue de 10% à 20% par rapport à la valeur initiale | ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En l'absence de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu. ·En cas de récupération de la FEVG dans les 10% de la valeur initiale, reprendre le traitement par Enhertu à la même dose. |
FEVG < 40% ou diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale | ·Interrompre le traitement par Enhertu. ·Répéter la mesure de la FEVG dans les trois semaines. ·En cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale, arrêter définitivement le traitement par Enhertu. |
Insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique | ·Arrêter définitivement le traitement par Enhertu. |
Les grades de toxicité sont définis selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
Oubli ou retard de dose
En cas d'oubli ou de retard d'une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle planifié. Le calendrier d'administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions. La perfusion doit être administrée à la dose et au débit tolérés par le patient lors de la perfusion la plus récente.
Populations particulières de patients
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie d'Enhertu n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées. Une incidence accrue de PID/pneumopathie inflammatoire entraînant une augmentation des arrêts du traitement a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère doivent être étroitement surveillés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et valeur de l'aspartate aminotransférase [AST] > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 LSN, quelle que soit la valeur de l'AST). Aucune recommandation ne peut être fournie quant à la nécessité d'un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) en raison de l'insuffisance de données (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (taux de bilirubine totale > 3 à 10 x LSN, quelle que soit la valeur de l'AST).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies, car il n'existe pas d'utilisation justifiée chez les enfants et les adolescents dans l'indication du cancer du sein.
Mode d'administration
Voie intraveineuse. Enhertu doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques particulières», «Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination».
Contre-indications
Hypersensibilité au(x) principe(s) actif(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
Mises en garde et précautions
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec Enhertu (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des issues fatales ont été observées. Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère ont été exclus des études réalisées avec Enhertu.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens plus approfondis du poumon par des techniques d'imagerie doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d'un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple ≥0.5 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit être interrompu jusqu'à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2), une corticothérapie systémique (par exemple ≥1 mg/kg/jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours. Ensuite la dose doit être diminuée progressivement sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥2) est diagnostiquée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ou les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère peuvent présenter un risque accru de développer une PID/pneumopathie inflammatoire et doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique «Propriétés/Effets» et la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Neutropénie
Des cas de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, ont été rapportés au cours des études cliniques d'Enhertu. Les valeurs de l'hémogramme doivent être contrôlées avant l'instauration du traitement par Enhertu et avant chaque perfusion, et lorsque le tableau clinique le justifie. Selon la sévérité de la neutropénie, une interruption du traitement par Enhertu ou une réduction de la dose peut être nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été observés avec les traitements anti-HER2. La FEVG doit être évaluée avant l'instauration du traitement par Enhertu puis à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. Le traitement doit être interrompu en cas de diminution de la FEVG. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40% ou de diminution absolue > 20% par rapport à la valeur initiale. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50% avant l'instauration du traitement. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Toxicité embryonnaire et fœtale
Enhertu peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, celui-ci peut également provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière perfusion d'Enhertu. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu'ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière perfusion d'Enhertu (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Interactions
Effets d'Enhertu sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le DXd était un substrat de P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 et BCRP. L'administration concomitante avec le ritonavir, un double inhibiteur d'OATP1B/CYP3A ou avec l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation non cliniquement significative des expositions au Enhertu ou à l'inhibiteur de la topoisomérase I libéré, le DXd. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Enhertu avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A ou OATP1B.
Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs glycoprotéine P (P-gp), MATE2-K, MRP1 ou BCRP.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Enhertu
Les études in vitro indiquent que le DXd n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des principales enzymes du CYP450 incluant les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A. Les études in vitro indiquent que le DXd n'est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, MATE1, MATE2K, Pgp, BCRP ou BSEP. Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des substrats des transporteurs OAT1 ou OATP1B1.
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Chez les femmes en âge de procréer, la présence éventuelle d'une grossesse doit être vérifiée avant l'instauration du traitement par Enhertu.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après l'arrêt du traitement.
Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Enhertu chez la femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas d'oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l'animal et du mécanisme d'action du DXd, le composant d'Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et fœtale est prévisible en cas d'administration à une femme enceinte (voir la rubrique «Données précliniques»).
Enhertu ne doit pas être administré chez la femme enceinte, sauf nécessité absolue. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus si Enhertu est administré pendant une grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par Enhertu ou dans les 7 mois suivant la fin du traitement par Enhertu.
Allaitement
On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Compte tenu de la probabilité d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, les femmes doivent interrompre l'allaitement avant l'instauration du traitement par Enhertu et ne pas allaiter pendant le traitement par Enhertu. Les femmes peuvent commencer à allaiter 7 mois après la fin du traitement.
Fertilité
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec Enhertu. Selon les résultats des études de toxicologie effectuées chez l'animal, Enhertu peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines (voir la rubrique «Données précliniques»). On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l'instauration du traitement, il doit être recommandé aux patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Il n'est pas attendu qu'Enhertu ait une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Compte tenu des éventuels effets indésirables tels qu'épuisement/fatigue, céphalées et sensations de vertige (voir la rubrique «Effets indésirables»), les patients doivent être informés qu'ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La population cumulée d'analyse de la sécurité d'emploi a été évaluée dans le cadre des études cliniques réalisées chez des patients présentant différents types de tumeurs qui avaient reçu au moins une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou une dose supérieure (n = 2145). La durée médiane de traitement dans cette population était de 8.05 mois (plage: 0.2 à 45.1 mois).
·Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (73.7%), fatigue (57.0%), vomissements (40.9%), diminution de l'appétit (38.7%), neutropénie (37.6%), anémie (37.4%), alopécie (36.9%), constipation (33.9%), diarrhée (30.6%), thrombopénie (26.3%), leucopénie (25.6%), augmentation des transaminases (25.6%) et douleurs musculosquelettiques (23.6%).
·Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient: PID/pneumopathie inflammatoire (4.2%), pneumonie (2.2%), vomissements (1.5%), diminution de l'appétit (1.4%), nausées (1.3%) et anémie (1.2%).
·Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des critères communs de terminologie pour les effets indésirables du National Cancer Institute (NCI CTCAE v.5.0) les plus fréquents étaient: neutropénie (20.4%), anémie (13.6%), leucopénie (8.6%), fatigue (8.4%), thrombopénie (6.4%), nausées (5.8%), lymphopénie (5.6%), augmentation des transaminases (3.9%), hypokaliémie (3.8%), diminution de l'appétit (3.5%), vomissements (2.5%), diarrhée (2.1%), pneumonie (1.9%), neutropénie fébrile (1.5%), PID/pneumopathie inflammatoire (1.1%), dyspnée (1.1%), perte de poids (1.1%) et diminution de la fraction d'éjection (1.1%).
Des effets indésirables de grade 5, dont également des PID (1.4%), sont survenus chez 1.8% des patients.
·Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 35.5% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement étaient: neutropénie (14.1%), anémie (5.6%), fatigue (5.1%), leucopénie (3.9%), thrombopénie (2.9%), infection des voies respiratoires supérieures (2.9%), PID (2.9%) et pneumonie (2.3%). Des réductions de dose ont été rapportées chez 24.1% des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient: fatigue (6.7%), nausées (5.4%), neutropénie (4.2%), diminution de l'appétit (2.4%) et thrombopénie (2.4%). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d'un effet indésirable chez 14.5% des patients. La PID/pneumopathie inflammatoire était l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement (10.3%).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu au moins une dose d'Enhertu dans les études cliniques sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez les patients présentant différents types de tumeurs, traités par 5.4 mg/kg ou une dose supérieure de trastuzumab déruxtécan
Classe de systèmes d'organes/terme préférentiel ou terme groupé | Tous grades confondus (%) | Grade 3 à 4 (%) |
Infections et infestations |
Infection des voies respiratoires supérieuresa | Très fréquents | 17.7 | 0.3 |
Pneumonie | Fréquents | 6.7 | 1.9 |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Neutropénieb | Très fréquents | 37.6 | 20.4 |
Anémiec | Très fréquents | 37.4 | 13.6 |
Thrombopénied | Très fréquents | 26.3 | 6.4 |
Leucopéniee | Très fréquents | 25.6 | 8.6 |
Lymphopénief | Très fréquents | 11.3 | 5.6 |
Neutropénie fébrile | Fréquents | 1.6 | 1.5 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Diminution de l'appétit | Très fréquents | 38.7 | 3.5 |
Hypokaliémieg | Très fréquents | 11.8 | 3.8 |
Déshydratation | Fréquents | 3.2 | 0.6 |
Affections du système nerveux |
Céphaléesh | Très fréquents | 15.3 | 0.2 |
Neuropathie périphériquei | Très fréquents | 10.2 | 0.2 |
Sensations vertigineuses | Fréquents | 9.2 | 0.3 |
Dysgueusie | Fréquents | 8.3 | 0 |
Affections oculaires |
Sécheresse oculaire | Fréquents | 5.1 | 0.1 |
Vision troublej | Fréquents | 3.6 | 0 |
Affections cardiaques |
Diminution de la fraction d'éjectionk | Très fréquents | 14.8 | 1.1 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Pneumopathie interstitielle diffusel | Très fréquents | 13.8 | 1.1 |
Toux | Très fréquents | 13.8 | 0.1 |
Dyspnée | Très fréquents | 10.4 | 1.1 |
Épistaxis | Fréquents | 9.4 | 0.1 |
Affections gastro-intestinales |
Nausées | Très fréquents | 73.7 | 5.8 |
Vomissements | Très fréquents | 40.9 | 2.5 |
Constipation | Très fréquents | 33.9 | 0.3 |
Diarrhée | Très fréquents | 30.6 | 2.1 |
Douleurs abdominalesm | Très fréquents | 17.6 | 0.9 |
Stomatiten | Très fréquents | 14.4 | 0.7 |
Dyspepsie | Fréquents | 9.2 | 0 |
Distension abdominale | Fréquents | 3.6 | 0.1 |
Gastrite | Fréquents | 1.8 | 0.1 |
Flatulences | Fréquents | 1.8 | 0 |
Affections hépatobiliaires |
Augmentation des transaminaseso | Très fréquents | 25.6 | 3.9 |
Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine | Fréquents | 8.9 | 0.8 |
Augmentation de la bilirubine sanguinep | Fréquents | 7.4 | 0.9 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Alopécie | Très fréquents | 36.9 | 0.2 |
Éruption cutanéeq | Fréquents | 8.9 | 0.1 |
Prurit | Fréquents | 5.4 | 0.1 |
Éruption cutanéer | Fréquents | 4.2 | 0 |
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif |
Douleurs musculosquelettiquess | Très fréquents | 23.6 | 0.8 |
Affections du rein et des voies urinaires |
Augmentation de la créatinine sanguine | Fréquents | 3.8 | 0.1 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatiguet | Très fréquents | 57.0 | 8.4 |
Perte de poids | Très fréquents | 17.0 | 1.1 |
Pyrexie | Très fréquents | 14.9 | 0.4 |
Œdème périphérique | Fréquents | 8.7 | 0.1 |
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Réactions à la perfusionu | Fréquents | 1.2 | 0 |
a Inclut grippe, syndrome grippal, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, rhinite, laryngite et infections des voies respiratoires supérieures. b Inclut neutropénie et diminution du nombre de neutrophiles. c Inclut anémie, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre d'érythrocytes et diminution de l'hématocrite. d Inclut thrombopénie et diminution du nombre de plaquettes. e Inclut leucopénie et diminution du nombre de leucocytes. f Inclut lymphopénie et diminution du nombre de lymphocytes. g Inclut hypokaliémie et diminution du potassium sanguin. h Inclut céphalées, céphalée d'origine sinusienne et migraine. i Inclut neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitive et paresthésie. j Vision trouble (terme groupé) inclut les termes préférentiels vision trouble et altération de la vision. k Inclut les paramètres paracliniques de diminution de la FEVG (n = 309) et/ou les termes préférentiels diminution de la fraction d'éjection (n = 63), insuffisance cardiaque (n = 3), insuffisance cardiaque congestive (n = 1) et dysfonction ventriculaire gauche (n = 3). l Le terme «pneumopathie interstitielle diffuse» inclut les événements ayant été évalués comme constituant une pneumopathie interstitielle diffuse: pneumopathie inflammatoire (n = 158), pneumopathie interstitielle diffuse (n = 111), pneumonie organisée (n = 10), pneumonie (n = 5), pneumonie fongique (n = 1), masse pulmonaire (n = 1), insuffisance respiratoire aiguë (n = 1), infiltration pulmonaire (n = 1), lymphangite (n = 1), fibrose pulmonaire (n = 1), pneumopathie inflammatoire d'irradiation (n = 3), insuffisance respiratoire (n = 10), pneumonie interstitielle idiopathique (n=1), pneumopathie (n=1), toxicité pulmonaire (n=2), pneumonie d'hypersensibilité (n=1), opacité pulmonaire (n = 2) et alvéolite (n = 2). m Inclut gêne abdominale, douleurs gastro-intestinales, douleurs abdominales, douleur abdominale basse et douleur abdominale haute. n Inclut stomatite, aphtes, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, vésication de la muqueuse buccale et inflammation de la muqueuse buccale. o Inclut augmentation des transaminases, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation des paramètres hépatiques, hypertransaminasémie et anomalies de la fonction hépatique. p Inclut augmentation de la bilirubine sanguine, hyperbilirubinémie, augmentation de la bilirubine sanguine conjuguée et augmentation de la bilirubine sanguine non conjuguée. q Inclut rash, rash pustuleux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash maculeux et rash prurigineux. r Inclut hyperpigmentation de la peau, coloration de la peau et troubles de la pigmentation. s Inclut dorsalgies, myalgie, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques, spasmes musculaires, douleurs osseuses, douleurs de la nuque, douleurs thoraciques musculosquelettiques et douleurs des membres. t Inclut asthénie, fatigue, malaise et léthargie. u Les cas de réactions à la perfusion incluent: réaction à la perfusion (n = 22) et hypersensibilité (n = 3). |
Description d'effets indésirables spécifiques
Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire
Dans les études cliniques portant sur différents types de tumeur (n = 2145), une PID est survenue chez 13.8% des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure. Dans la majorité des cas, la PID était de grade 1 (3.6%) et de grade 2 (7.7%). 1.0% des cas étaient de grade 3 et 0.05% de grade 4. Des événements de grade 5 sont survenus chez 1.4% des patients. Le délai médian d'apparition était de 5.5 mois (plage: 0.5 à 31.5).
Dans les études cliniques incluant des patients traités par Enhertu 5.4 mg/kg ou une dose supérieure pour différents types de tumeurs, il a été observé une incidence plus élevée de PID chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (21.2%) que chez les patients ayant une fonction rénale normale (11.8%).
Neutropénie
Dans les études cliniques (n = 2145) portant sur différents types de tumeur, une diminution du nombre de neutrophiles a été rapportée chez 37.6% des patients traités par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 20.4% des patients. Le délai médian d'apparition était de 22 jours (plage: 1 jour à 31.9 mois) et la durée médiane du premier événement était de 20 jours (plage: 1 jour à 17.2 mois). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 1.6% des patients et 0.1% des cas étaient de grade 5 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche
Sur les 2145 patients présentant différents types de tumeurs recevant dans le cadre des études cliniques une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou une dose supérieure, une diminution de la FEVG dont 11 (0.5%) étaient de grade 1, 48 (2.2%) de grade 2 et 10 (0.5%) de grade 3, a été rapportée chez 69 patients (3.2%). La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 290/1934 cas (15.0%) de grade 2 et de 19/1934 (1.0%) de grade 3. Enhertu n'a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50% avant l'instauration du traitement.
Immunogénicité
Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité. Le dosage des anticorps dépend de la sensibilité et de la spécificité des tests. Le taux de positivité des anticorps détectés dépend d'un nombre important de facteurs; par conséquent, une comparaison des taux avec ceux d'autres traitements peut être trompeuse. Pour l'ensemble des doses testées dans les études cliniques, 2.1% (47/2213) des patients évaluables avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu. L'incidence d'anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan apparus sous traitement était de 0.1% (2/2213). En raison du nombre limité de patients testés positifs aux AAM, l'effet des AAM sur la sécurité et l'efficacité d'Enhertu est inconnu.
Enfants et adolescents
La sécurité n'a pas été établie dans cette population.
Patients âgés
Sur les 2145 patients, présentant différents types de tumeurs, traités dans les études cliniques par une dose d'Enhertu de 5.4 mg/kg ou par une dose supérieure, 29.0% étaient âgés de 65 ans et plus et 5.3% étaient âgés de 75 ans et plus. L'incidence des effets secondaires de grade 3 à 4 était comparable chez les patients de 65 ans et plus (53.6%) et chez les patients plus jeunes (48.0%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Aucune information n'est disponible sur un surdosage en trastuzumab déruxtécan. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
Propriétés/Effets
Code ATC
L01FD04
Mécanisme d'action
Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L'anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L'anticorps conjugué est stable dans le plasma. Après la liaison aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de certaines cellules tumorales, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l'agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l'expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l'ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l'exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l'irinotécan.
Pharmacodynamique
L'utilisation de plusieurs doses de trastuzumab déruxtécan (6.4 mg/kg toutes les 3 semaines) au cours d'une étude en ouvert en un seul bras menée chez 51 patients présentant un cancer du sein métastatique avec expression du gène HER2 n'a pas montré d'effet cliniquement significatif (c.-à-d. > 20 ms) sur l'intervalle QTc.
Dans l'étude DESTINY-Breast04, un allongement de QTcF de > 30 ms par rapport à la valeur initiale a été observé chez 21.6% des patients, un allongement de QTcF de > 60 ms par rapport à la valeur initiale chez 5.7% des patients et une mesure de > 500 ms chez 1.9% des patients.
Efficacité clinique
DESTINY-Breast03
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie dans les six mois suivant la fin d'un traitement adjuvant.
Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative, les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) ≥2 et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 261) ou le trastuzumab emtansine 3.6 mg/kg (n = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
Les caractéristiques démographiques des patients étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20.2%), 75 ans et plus (3.1%), femmes (99.6%), asiatiques (59.9%), blancs (27.3%), noirs ou afro-américains (3.6%), indice de performance ECOG de 0 (62.8%) ou de 1 (36.8%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 51.9%), présence d'un envahissement viscéral (73.3%), présence de métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude (15.6%) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48.3%). Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61.1%. Le pourcentage de patients qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9.5% et 6.7% des patients avaient reçu exactement une ligne de traitement anti-HER2 destinée à un traitement néo-adjuvant ou adjuvant et présentaient une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement (12 mois pour le pertuzumab).
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP (date butoir 21 mai 2021) basée sur 245 événements (73% du nombre total d'événements prévu pour l'analyse finale), l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Au moment de l'analyse prédéfinie de la SG (date butoir 25 juillet 2022) basée sur 169 événements, l'étude a montré, en outre, une amélioration statistiquement significative de la SG. Au moment de cette analyse de la SG, la SSP actualisée déterminée par RCIA a été présentée.
Tableau 4: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast03
Critère d'efficacité | Enhertu n = 261 | Trastuzumab emtansine n = 263 |
Survie sans progression (SSP) - critère d'évaluation principal (RCIA)a |
Nombre d'événements (%) | 87 (33.3) | 158 (60.1) |
Médiane, mois (IC à 95%) | NA (18.5, NE) | 6.8 (5.6−8.2) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.28 (0.22–0.37) |
Valeur p | p < 0.0001 |
Survie globale (SG)b |
Nombre d'événements (%) | 72 (27.6) | 97 (36.9) |
Médiane, mois (IC à 95%) | NA (40.5, NE) | NA (34.0, NE) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.64 (0.47−0.87) |
Valeur pc | p = 0.0037 |
Survie après 12 mois (IC à 95%) | 94.1% (90.4−96.4) | 86.0% (81.1−89.8) |
Survie après 24 mois (IC à 95%) | 77.4 (71.7−82.1) | 69.9 (63.7−75.2) |
SSP (RCIA) (actualisée)b |
Nombre d'événements (%) | 117 (44.8) | 171 (65.0) |
Médiane, mois (IC à 95%) | 28.8 (22.4−37.9) | 6.8 (5.6−8.2) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.33 (0.26−0.43) |
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable; NA = non atteinte.
a Date butoir 21 mai 2021
b Date butoir 25 juillet 2022 pour une analyse intermédiaire définie de la SG
c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié; elle dépassait la limite d'efficacité de 0.013.
DESTINY-Breast02
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III, multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique.
Des patients adultes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable ou métastatique, résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine ont été inclus dans l'étude. Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie, les patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (n = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d'un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d'antécédents d'un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie, le décès, le retrait du consentement ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) évaluée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité.
Les données démographiques et les caractéristiques cliniques à l'inclusion étaient comparables dans les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (plage: 22 à 88), femmes (99.2%), blancs (63.2%), asiatiques (29.3%), noirs ou afro-américains (2.8%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57.4%) ou de 1 (42.4%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 58.6%), présence d'un envahissement viscéral (78.3%), antécédents de métastases cérébrales à l'entrée dans l'étude (18.1%) et administration antérieure d'une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4.9%).
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA et de la SG chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients traités par le traitement choisi par le médecin.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: résultats d'efficacité de l'étude DESTINY-Breast02
Critère d'efficacité | Enhertu n = 406 | Traitement choisi par le médecin n = 202 |
SSP déterminée par RCIA |
Nombre d'événements (%) | 200 (49.3) | 125 (61.9) |
Médiane, mois (IC à 95%) | 17.8 (14.3−20.8) | 6.9 (5.5−8.4) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.36 (0.28−0.45) |
Valeur p | p < 0.000001† |
Survie globale (SG) |
Nombre d'événements | 143 (35.2) | 86 (42.6) |
Médiane, mois (IC à 95%) | 39.2 (32.7, NE) | 26.5 (21.0, NE) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.66 (0.50−0.86) |
Valeur pa | p = 0.0021 |
Survie après 12 mois (IC à 95%) | 89.4% (85.9−92.1) | 74.7% (67.6−80.4) |
Survie après 24 mois (IC à 95%) | 65.9% (60.7−70.7) | 54.3% (46.3−61.6) |
IC = intervalle de confiance; NE = non estimable
† Présentée avec 6 décimales
a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié; elle dépassait la limite d'efficacité de 0.004
DESTINY-Breast01
L'efficacité et la sécurité d'Enhertu ont été évaluées dans l'étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2 positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100%), le trastuzumab (100%) et le pertuzumab (65.8%). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patientes présentant des métastases cérébrales cliniquement instables étaient exclues de l'étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5.4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante. Le critère d'efficacité secondaire de l'efficacité était la durée de la réponse (DR) et la survie sans progression (SSP).
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion des 184 patientes incluses dans l'étude DESTINY-Breast01 étaient: âge médian de 55 ans (plage: 28 à 96 ans), femmes (100%), blanches (54.9%), asiatiques (38.0%), noires ou afro-américaines (2.2%), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55.4%) ou de 1 (44.0%), statut des récepteurs hormonaux (positif: 52.7%), présence d'un envahissement viscéral (91.8%), médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique: 5 (plage: 2 à 17), traitement préalable par pertuzumab (65.8%), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm: 42.4%, ≥5 cm: 50.0%).
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)
| DESTINY-Breast01 n = 184 |
Taux de réponse objective confirmée (IC à 95%) | 61.4% (54.0−68.5) |
Réponse complète (RC) | 6.5% |
Réponse partielle (RP) | 54.9% |
Durée de la réponse‡ | |
Médiane, mois (IC à 95%) | 20.8 (15.0, NA) |
% de patients avec durée de la réponse ≥6 mois (IC à 95%) § | 81.5% (72.2−88.0) |
IC à 95% du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson IC = intervalle de confiance IC à 95% calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley ‡Inclut 73 patients dont les données ont été censurées §Selon une estimation de Kaplan-Meier NA = non atteinte |
Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d'un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux.
DESTINY-Breast04
L'efficacité d'Enhertu a été évaluée dans l'étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2 faible (HER2 low) non résécable ou métastatique. L'étude comportait deux cohortes: 494 patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec un statut négatif pour les récepteurs hormonaux (RH-). L'expression faible d'HER2 était définie comme un score 1+ par immunohistochimie (IHC) ou un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), déterminé par un laboratoire central à l'aide de l'anticorps anti-HER2/neu (4B5) PATHWAY/VENTANA et, le cas échéant, par double hybridation in situ (HIS) à l'aide du kit INFORM HER2 Dual ISH Assay. Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie au stade métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5.4 mg/kg (n = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (n = 184, éribuline 51.1%, capécitabine 20.1%, gemcitabine 10.3%, nab-paclitaxel 10.3% ou paclitaxel 8.2%). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par immunohistochimie (IHC) sur des échantillons de tissu tumoral (score 1+ par immunohistochimie [IHC] ou score 2+ par immunohistochimie [IHC]/statut négatif par hybridation in situ [HIS]), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures au stade métastatique (1 ou 2) et du statut des récepteurs hormonaux (RH)/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu'à la survenue des événements suivants: progression de la maladie, décès du patient, retrait du consentement ou toxicité inacceptable. Les patients présentant une FEVG ≥50% ont été inclus dans l'étude. Les patients ayant des antécédents connus de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire avérée ou présumée au moment de la sélection et les patients présentant une atteinte pulmonaire cliniquement sévère en raison de pneumopathies survenues entretemps ont été exclus de l'étude. Les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative, y compris un allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms chez les femmes ou > 450 ms chez les hommes, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou les patients ayant un indice de performance ECOG > 1 ont été également exclus.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), évaluée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux [RH+] ou un statut négatif pour les récepteurs hormonaux [RH-] randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et la SG dans la population totale.
Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient comparables dans les deux bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans (plage: 28 à 81 ans), 23.5% étaient âgés de 65 ans et plus, 4.1% étaient âgés de 75 ans et plus, 99.6% étaient des femmes et 0.4% étaient des hommes, 47.9% étaient blancs, 40.0% étaient asiatiques et 1.8% étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54.8%) ou 1 (45.2%) à l'inclusion; 57.6% avaient un score 1+ par immunohistochimie (IHC), 42.4% un score 2+ par immunohistochimie (IHC)/statut négatif par hybridation in situ (HIS), 69.8% présentaient des métastases hépatiques, 32.9% des métastases pulmonaires et 5.7% des métastases cérébrales. Au stade métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitement systémique antérieures (plage: 1 à 9), 57.6% des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40.9% des patients en ayant reçu deux et 3.9% des patients présentaient une progression rapide de la maladie («early progressors», progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant un statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+), le nombre médian de lignes d'hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage: 0 à 9) et 70% des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6.
L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SG et de la SSP chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant une chimiothérapie dans la cohorte RH+ et dans la population totale. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité dans l'étude DESTINY-Breast04
Critère d'efficacité | Cohorte RH+ |
Enhertu (n = 331) | Chimiothérapie (n = 163) |
Survie globale |
Nombre d'événements (%) | 126 (38.1) | 73 (44.8) |
Médiane, mois (IC à 95%) | 23.9 (20.8−24.8) | 17.5 (15.2−22.4) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.64 (0.48−0.86) |
Valeur p | 0.0028 |
Survie sans progression déterminée par RCIA |
Nombre d'événements (%) | 211 (63.7) | 110 (67.5) |
Médiane, mois (IC à 95%) | 10.1 (9.5−11.5) | 5.4 (4.4−7.1) |
Hazard ratio (IC à 95%) | 0.51 (0.40−0.64) |
Valeur p | < 0.0001 |
IC = intervalle de confiance
Les résultats étaient homogènes dans la cohorte RH négatif et dans la cohorte RH positif. Dans l'échantillon complet d'analyse (FAS), la survie globale (SG) médiane était de 23.4 mois (IC à 95%: 20.0-24.8) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 16.8 mois (IC à 95%: 14.5-20.0) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,64 (IC à 95%: 0.49-0.84). La SSP médiane était de 9.9 mois (IC à 95%: 9.0-11.3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 5.1 mois (IC à 95%: 4.2-6.8) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0.50 (IC à 95%: 0.40-0.63).
Pharmacocinétique
Selon des analyses pharmacocinétiques de population, chez des patients présentant un cancer du sein métastatique, à la dose recommandée de trastuzumab déruxtécan, la moyenne géométrique (coefficient de variation [CV]%) de la Cmax du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 133 µg/ml (19%) et 4.7 ng/ml (43%), et l'ASC du trastuzumab déruxtécan et du DXd était respectivement de 780 µg·jour/ml (27%) et 29 ng·jour/ml (42%).
Une accumulation modérée (environ 35% au cycle 3 par rapport au cycle 1) de trastuzumab déruxtécan a été observée.
Absorption
Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec d'autres voies d'administration.
Distribution
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et de l'inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, sont respectivement de 2.68 litres et 27.0 litres.
In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 97%.
In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d'environ 0.6.
Métabolisme
Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd.
Il est attendu que l'anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.
Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives.
Élimination
Selon une analyse pharmacocinétique de population, après administration par voie intraveineuse du trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2 positif ou HER2 faible métastatique ou présentant un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan est de 0.41 l/jour et celle du DXd de 18.4 l/heure. La demi-vie d'élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan était de 5.7 à 5.8 jours et celle du DXd libéré est d'environ 5.5 à 5.8 jours.
L'élimination a été étudiée chez le rat et le singe.
Linéarité/non-linéarité
Après administration par voie intraveineuse, l'exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3.2 mg/kg à 8.0 mg/kg (environ 0.6 à 1.5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique, l'ethnicité, le sexe et le poids corporel (27.3 - 125.4 kg) n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (plage: 20 à 96 ans) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l'analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min) ou modérée (ClCr ≥30 et < 60 ml/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'a pas été mené d'étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les effets des modifications de la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale ≤ LSN et valeur de l'AST > LSN ou taux de bilirubine totale > 1 à 1.5 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ou avec une insuffisance hépatique modérée (taux de bilirubine totale > 1.5 à 3 × LSN, quelle que soit la valeur de l'AST) ne sont pas cliniquement significatifs.
Enfants et adolescents
Il n'a pas été mené d'études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les enfants ou les adolescents.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité
Chez les singes cynomolgus mâles suivis par télémétrie qui avaient reçu une dose unique de trastuzumab déruxtécan par intraveineuse, aucun effet cardiovasculaire, respiratoire ni aucun effet sur le SNC n'a été observé jusqu'à des doses de 78.8 mg/kg.
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de six semaines, des doses allant jusqu'à 197 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des rats. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des organes lymphatiques/hématopoïétiques (thymus, ganglions lymphatiques, moelle osseuse), des reins, de la peau, des testicules et des incisives. Toutes les modifications observées, à l'exception de celles au niveau des reins, des testicules et des incisives, étaient réversibles après une phase de récupération de neuf semaines. La dose provoquant une forte toxicité chez 10% des rats (STD10) a été établie à > 197 mg/kg (soit environ 31 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC).
Dans une étude de toxicité en administration répétée d'une durée de trois mois, des doses de 3, 10 et 30 mg/kg de trastuzumab déruxtécan ont été administrées une fois toutes les trois semaines à des singes. Des toxicités ont été observées au niveau de l'intestin, des testicules, de la peau, de la moelle osseuse, des reins et des poumons. À la dose maximale (30 mg/kg), une toxicité pulmonaire a été observée, qui était caractérisée sur le plan histopathologique par une agrégation de macrophages alvéolaires spumeux et d'alvéoles focales et/ou d'inflammations interstitielles. Elle était réversible après une phase de récupération de trois mois. La dose maximale sans toxicité élevée a été établie à 30 mg/kg (soit environ 7 fois la dose clinique de 5.4 mg/kg sur la base de l'ASC). Les modifications observées dans les autres organes, à l'exception de la peau et des reins, ont également montré une réversibilité ou une tendance à la réversibilité au terme de la phase de récupération de trois mois.
Génotoxicité
Le composant du trastuzumab déruxtécan inhibiteur de la topoisomérase I, le DXd, a été clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n'a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro.
Carcinogénicité
Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec le trastuzumab déruxtécan.
Toxicité sur la reproduction
Il n'a pas été réalisé d'études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles.
Il n'a pas été mené d'études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l'animal avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l'animal, le trastuzumab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules) et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d'embryotoxicité et de tératogénicité.
Remarques particulières
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution, car cela peut provoquer la formation de particules.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Solution reconstituée
Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion n'est pas conservée. Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution reconstituée. Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière au réfrigérateur entre 2 et 8 °C jusqu'à 24 heures après la reconstitution.
Solution diluée
Il est recommandé d'utiliser immédiatement la solution diluée. Si la solution diluée n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée à l'abri de la lumière jusqu'à 4 heures à température ambiante ou jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 et 8°C. Ces durées de conservation s'appliquent à compter du moment de la reconstitution.
Remarques particulières concernant le stockage
Jusqu'à la reconstitution: Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique «Remarques particulières», «Stabilité après ouverture».
Remarques et précautions particulières concernant la manipulation et l'élimination
Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l'étiquette du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.
Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous.
Reconstitution
·La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution.
·Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution d'Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d'Enhertu nécessaires (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 ml d'eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d'obtenir une concentration finale de 20 mg/ml.
·Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter.
·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver les flacons contenant la solution d'Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2-8°C à l'abri de la lumière pendant 24 heures au maximum à compter du moment de la reconstitution. Ne pas congeler.
·Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur. Éliminez le médicament Enhertu non utilisé après 24 heures de conservation au réfrigérateur.
Dilution
·Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l'aide d'une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale.
·Diluer le volume calculé de solution d'Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 ml de solution de glucose à 5%. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir la rubrique «Remarques particulières», «Incompatibilités»). L'utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d'éthylène et de polypropylène) est recommandée.
·Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas agiter.
·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 - 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.
·Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
Administration
·Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (2-8°C), il est recommandé de la laisser s'équilibrer à température ambiante à l'abri de la lumière avant l'administration.
·Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0.20 ou 0.22 micron. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus.
·Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière.
·Ne pas mélanger Enhertu avec d'autres médicaments ni administrer d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.
Élimination
Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et est uniquement destiné à un usage unique. Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon.
Le médicament non utilisé et les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
Numéro d’autorisation
67967 (Swissmedic)
Présentation
Enhertu est présenté en flacon en verre borosilicate brun de type I de 10 ml fermé par un bouchon de caoutchouc butyle avec film en résine fluorée, muni d'une capsule amovible jaune en polypropylène/aluminium.
Chaque boîte contient un flacon à 100 mg de trastuzumab déruxtécan (A).
Titulaire de l’autorisation
DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurich
Mise à jour de l’information
Août 2023