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▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Veklury^®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composition

Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Principes actifs

Remdésivir.

Excipients

Sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH).

Une dose de Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient environ 211,8 mg de sodium et 3 g de sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse (poudre pour solution à diluer).

Poudre de couleur blanche à blanc cassé à jaune.

Chaque flacon contient 100 mg de remdésivir. Après reconstitution, chaque flacon contient 5 mg/ml de solution de remdésivir.

Indications/Possibilités d’emploi

Veklury est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez

·les adultes et les patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg) présentant une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie, (oxygène à bas ou haut débit ou autre ventilation non invasive au début du traitement)

·les adultes et les patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg) qui ne nécessitent pas d'oxygénothérapie ou une hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui sont à risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19

(voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Veklury doit être utilisé dans les conditions qui permettent de traiter les réactions d'hypersensibilité sévères, y compris l'anaphylaxie et le choc anaphylactique. Les patients qui reçoivent Veklury doivent faire l'objet d'une surveillance (voir «Mises en garde et précautions»).

Le traitement doit être instauré le plus tôt possible après un test viral positif pour le SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

Tableau 1: Dose recommandée de remdésivir chez les adultes et les patients pédiatriques

Tableau 2: Durée du traitement

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du remdésivir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. On ignore si un ajustement de la posologie est approprié chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du remdésivir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥30 ml/min ont reçu du remdésivir pour le traitement de la COVID-19 sans aucun ajustement de la posologie. Veklury ne doit pas être utilisé chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie du remdésivir n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du remdésivir chez les enfants âgés de moins de 4 semaines et pesant moins de 3 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Administration par perfusion intraveineuse.

Veklury est administré par perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution.

Il ne doit pas être administré sous forme d'injection intramusculaire (i.m.).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Tableau 3: Débit de perfusion recommandé pour Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion après reconstitution et dilution chez les adultes et les patients pédiatriques pesant au moins 40 kg

Tableau 4: Débit de perfusion recommandé — pour Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion après reconstitution et dilution chez les patients pédiatriques âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg mais moins de 40 kg

^a Le débit de perfusion peut être ajusté en fonction du volume total à perfuser.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité, incluant les réactions liées à la perfusion et les réactions anaphylactiques

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion et des réactions anaphylactiques (y compris choc anaphylactique), ont été observées pendant et au décours de l'administration de remdésivir. Les signes et symptômes peuvent comprendre hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie, hypoxie, fièvre, dyspnée, respiration sifflante, angioœdème, rash, nausées, vomissements, diaphorèse et frissonnements. Un débit de perfusion plus lent, avec une durée de perfusion maximale de 120 minutes, peut être envisagé pour prévenir potentiellement ces signes et symptômes. Surveiller les patients pour détecter la survenue de réactions d'hypersensibilité pendant et après l'administration de remdésivir selon l'appréciation clinique. Si des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative apparaissent, arrêter immédiatement l'administration de remdésivir et initier un traitement approprié.

Élévations des transaminases

Des élévations des transaminases ont été observées dans les essais cliniques portant sur le remdésivir, y compris chez des volontaires sains et des patients atteints de COVID-19. La fonction hépatique doit être déterminée chez tous les patients avant de débuter le remdésivir et faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement selon l'appréciation clinique. Aucune étude clinique portant sur le remdésivir n'a été menée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le remdésivir doit uniquement être utilisé si le bénéfice possible l'emporte sur le risque potentiel.

·Le remdésivir ne doit pas être instauré chez les patients ayant un taux initial d'alanine aminotransférase (ALAT) ≥5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

·Le remdésivir doit être arrêté chez les patients qui développent:

·Un taux d'ALAT ≥5 fois la LSN pendant le traitement par remdésivir. Il peut être réinstauré lorsque le taux d'ALAT est < 5 fois la LSN.
OU

·Une élévation du taux d'ALAT accompagnée de signes ou de symptômes d'inflammation du foie ou d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, des phosphatases alcalines ou du rapport international normalisé (INR) (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

Dans des études animales menées chez le rat et le singe, une toxicité rénale sévère a été observée (voir «Données précliniques»). Le mécanisme de cette toxicité rénale n'est pas clairement déterminé à ce jour. Une pertinence pour les êtres humains ne peut pas être exclue.

Le DFGe doit être déterminé chez tous les patients avant d'instaurer le traitement par remdésivir et pendant le traitement selon l'appréciation clinique. Le remdésivir ne doit pas être utilisé chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min.

Risque de diminution de l'activité antivirale en cas d'administration concomitante avec de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine

L'administration concomitante du remdésivir et du phosphate de chloroquine ou du sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée, des données de cultures cellulaires démontrant un effet antagoniste de la chloroquine sur l'activation métabolique intracellulaire et l'activité antivirale du remdésivir (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Excipients

Veklury contient du sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium, qui est éliminé par voie rénale et s'accumule chez les patients ayant une fonction rénale diminuée, ce qui peut potentiellement nuire à la fonction rénale. Veklury ne doit pas être utilisé chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Une dose de Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion contient environ 211,8 mg de sodium, ce qui équivaut à 10,6% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude clinique d'interaction n'a été réalisée avec le remdésivir. Le risque global d'interactions n'est actuellement pas connu; les patients doivent rester sous étroite surveillance pendant les jours d'administration du remdésivir. Du fait de l'antagonisme observé dans les cultures cellulaires, l'administration concomitante du remdésivir avec le phosphate de chloroquine ou le sulfate d'hydroxychloroquine est déconseillée.

Effet de Veklury sur d'autres médicaments

In vitro, le remdésivir est un inhibiteur de CYP3A4. À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277 n'ont pas inhibé les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 in vitro. Le remdésivir peut cependant inhiber de façon transitoire les CYP2B6, 2C8, 2C9 et 2D6 lors du premier jour d'utilisation. La pertinence clinique de cette inhibition n'a pas été étudiée. Le potentiel d'une inhibition en fonction du temps des enzymes du CYP450 par le remdésivir n'a pas été étudié.

Le remdésivir a inhibé OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. Aucune donnée n'est disponible concernant l'inhibition de l'OAT1 et de l'OCT2 par le remdésivir.

Le remdésivir peut augmenter transitoirement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de CYP3A ou d'OATP 1B1/1B3. Aucune donnée n'est disponible. Cependant, il peut être suggéré d'administrer les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 ou d'OATP 1B1/1B3 au moins 2 heures après le remdésivir. Le remdésivir a induit le CYP1A2 et potentiellement le CYP3A4, mais pas le CYP2B6 in vitro. Une administration concomitante du remdésivir avec des substrats de CYP1A2 ou CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite peut entraîner une perte de leur efficacité.

Les données in vitro ne révèlent pas d'inhibition cliniquement pertinente de UGT, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ou 2B7 par le remdésivir ou ses métabolites GS-441524 et GS-704277.

À des concentrations physiologiquement pertinentes, le remdésivir et ses métabolites n'ont pas inhibé les P-gP et BCRP in vitro.

La dexaméthasone est un substrat de CYP3A4 et le remdésivir est un inhibiteur du CYP3A4. Cependant du fait de sa clairance rapide après une administration intraveineuse, il est peu probable que le remdésivir ait un effet significatif sur l'exposition à la dexaméthasone.

Effet d'autres médicaments sur Veklury

In vitro, le remdésivir est un substrat des estérases dans le plasma et les tissus, des enzymes métabolisant les médicaments CYP3A4, et est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et des transporteurs de glycoprotéines P (P-gp).

L'interaction potentielle du remdésivir avec les inhibiteurs/inducteurs de la voie hydrolytique (estérase) ou des CYP3A4 n'a pas été étudiée. Le risque d'une interaction cliniquement pertinente n'est pas connu. Des inhibiteurs puissants peuvent entraîner une augmentation de l'exposition au remdésivir. L'utilisation d'inducteurs puissants (p.ex. la rifampicine), qui pourrait diminuer les concentrations plasmatiques du remdésivir, n'est pas recommandée.

La dexaméthasone est signalée comme étant un inducteur modéré du CYP3A et de la P-gp. L'induction est dépendante de la dose et survient après plusieurs doses. Il est peu probable que la dexaméthasone ait un effet cliniquement significatif sur le remdésivir, ce dernier ayant un coefficient d'extraction hépatique modéré à élevé et étant utilisé pendant une courte durée dans le traitement de la COVID-19.

Grossesse, allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées sur l'utilisation du remdésivir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le remdésivir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce médicament.

Allaitement

On ne sait pas si le remdésivir est excrété dans le lait maternel ou s'il a des effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait.

En raison du risque de transmission virale aux nourrissons testés négatifs au SARS-CoV-2 et des réactions indésirables du médicament chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de renoncer au traitement par le remdésivir en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du remdésivir sur la fertilité humaine. Chez les rats mâles, le traitement par remdésivir n'a produit aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité. Chez les rates femelles, cependant, une diminution de la fertilité a été observée (voir «Données précliniques»). La pertinence pour les êtres humains n'est pas connue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Veklury repose sur les données de quatre études de phase I menées chez des adultes en bonne santé, de trois études de phase III menées chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19, d'une étude de phase III menée chez des patients non hospitalisés atteints de la COVID-19, de patients hospitalisés atteints de la COVID-19 ayant reçu Veklury dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel et issus de la surveillance après commercialisation. L'effet indésirable le plus fréquent chez les volontaires sains est l'augmentation des transaminases (14%). L'effet indésirable le plus fréquent chez les patients atteints de la COVID-19 est la nausée (4%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 5 sont répertoriés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 5: Liste récapitulative des effets indésirables

¹ Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance après commercialisation.

² Rapporté dans le cadre de la surveillance après commercialisation, généralement normalisé dans les 4 jours suivant la dernière administration de Veklury sans intervention supplémentaire.

Description d'effets indésirables spécifiques

Élévation des transaminases

Dans les études chez des volontaires sains, les augmentations de l'ALAT, de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou des deux chez des sujets ayant reçu du remdésivir étaient de grade 1 (10%) ou de grade 2 (4%). Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (NIAID ACTT-1) portant sur des patients atteints de COVID-19, des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de tout grade (≥1,25 x LSN) sont survenues respectivement chez 33% et 32% des patients recevant du remdésivir contre respectivement 44% et 43% des patients recevant le placebo. Des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade ≥3 (≥5,0 × LSN) sont survenues respectivement chez 6% et 3% des patients recevant du remdésivir contre respectivement 8% et 6% des patients recevant le placebo. Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (étude GS-US-540-5773) menée chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 sévère recevant du remdésivir pendant 5 (n = 200) ou 10 jours (n = 197), des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de tout grade sont survenues respectivement chez 40% et 42% des patients recevant du remdésivir. Des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade ≥3 sont survenues chez 7% des patients recevant du remdésivir. Dans une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (étude GS-US-540-5774) menée chez des patients hospitalisés atteints de COVID-19 modéré recevant du remdésivir pendant 5 (n = 191) ou 10 jours (n = 193) comparé à un traitement standard (n = 200), des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de tout grade sont survenues respectivement chez 32% et 33% des patients recevant du remdésivir et chez 33% et 39% des patients recevant un traitement standard. Des élévations des taux d'ASAT et d'ALAT de grade ≥3 sont survenues respectivement chez 2% et 3% des patients recevant du remdésivir et chez 6% et 8% des patients recevant un traitement standard.

Temps de prothrombine augmenté

Dans une étude clinique (NIAID ACTT-1) portant sur des patients atteints de COVID-19, l'incidence d'un temps de prothrombine augmenté ou d'un INR augmenté (principalement de grades 1 et 2) était plus élevée chez les sujets ayant reçu du remdésivir que chez ceux ayant reçu le placebo, aucune différence d'incidence n'ayant été observée pour les événements hémorragiques entre les deux groupes. Le temps de prothrombine doit faire l'objet d'une surveillance pendant le traitement par remdésivir selon l'appréciation clinique. Dans l'étude GS-US-540-9012, l'incidence des augmentations du temps de prothrombine ou de l'INR était similaire chez les patients traités par le remdésivir et chez ceux ayant reçu le placebo.

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité d'emploi du remdésivir chez les enfants âgés de 4 semaines et plus et pesant au moins 3 kg atteints de COVID-19 repose sur les données d'une étude clinique en ouvert de phase II/III (étude GS-US-540-5823) qui incluait 53 patients ayant reçu un traitement par remdésivir. Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les essais cliniques sur le remdésivir menés chez des adultes. En outre, des cas isolés des effets indésirables ont été observés dans l'étude GS-US-540-5823: douleurs de l'abdomen supérieur, constipation, hémoglobine diminuée et hyperbilirubinémie.

Annonce d'effets secondaires présumés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le traitement d'un surdosage par le remdésivir doit comporter des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le remdésivir.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AB16

Mécanisme d'action

Le remdésivir est une prodrogue analogue nucléotidique de l'adénosine qui est métabolisée dans des cellules hôtes pour former le métabolite nucléoside triphosphate pharmacologiquement actif. Le triphosphate de remdésivir agit comme un analogue de l'adénosine triphosphate (ATP) et entre en compétition avec le substrat naturel ATP pour l'intégration dans les chaînes d'ARN naissantes par l'ARN polymérase ARN-dépendante SARS-CoV-2, ce qui entraîne une terminaison retardée de l'élongation de la chaîne d'ARN virale au cours de la réplication. À titre de mécanisme supplémentaire, le triphosphate de remdésivir peut également inhiber la synthèse de l'ARN viral à la suite de son incorporation dans l'ARN viral matrice en raison de la translecture de la polymérase virale qui peut avoir lieu en présence de concentrations nucléotidiques plus élevées. Quand le nucléotide du remdésivir est présent dans la matrice de l'ARN viral, l'efficacité de l'incorporation du nucléotide naturel complémentaire est compromise, inhibant de ce fait la synthèse de l'ARN viral.

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Le remdésivir a présenté une activité in vitro contre un isolat clinique du SARS-CoV-2 dans des cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines avec une concentration efficace à 50% (CE₅₀) de 9,9 nM après 48 heures de traitement. Le remdésivir a inhibé la réplication du SARS-CoV-2 dans les lignées cellulaires épithéliales pulmonaires humaines continues Calu-3 et A549-hACE2 avec des valeurs de la CE₅₀ de 280 nM après 72 heures et, respectivement, de 115 nM après 48 heures de traitement. Les valeurs de la CE₅₀ du remdésivir contre le SARS-CoV-2 dans les cellules Vero étaient de 137 nM à 24 heures et de 750 nM à 48 heures après le traitement.

L'activité antivirale du remdésivir était antagonisée par le phosphate de chloroquine de façon dose-dépendante lorsque les deux médicaments étaient co-incubés à des concentrations cliniquement pertinentes dans des cellules HEp-2 infectées par le virus respiratoire syncytial (VRS). Des valeurs supérieures de CE₅₀ du remdésivir ont été observées à des concentrations croissantes de phosphate de chloroquine. L'augmentation des concentrations de phosphate de chloroquine a réduit la formation de triphosphate de remdésivir dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines A549-hACE2, HEp-2 et normales.

D'après les tests in vitro, le remdésivir a conservé une activité antivirale comparable (variation 2,8 fois la valeur de la EC₅₀ sous la limite de variation de la sensibilité in vitro) contre les isolats cliniques des variants du SARS-CoV-2 notamment les variants Alpha (B.1.1.7), Bêta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zêta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), et les variants Omicron (notamment sous-lignées de B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB et XBB.1.5) par rapport aux isolats des lignées antérieures du SARS-CoV-2 (lignée A). Ces variantes ont entraîné une variation de 0,2 à 2,3 fois des valeurs EC₅₀ par rapport à un isolat de SARS-CoV-2 de la lignée précédente (lignée A).

Résistance

En culture cellulaire

Des isolats du SARS-CoV-2 présentant une sensibilité plus faible au remdésivir ont été sélectionnés en culture cellulaire. Dans une sélection par le GS-441524, le nucléoside parent du remdésivir, des groupes de virus exprimant les associations des substitutions d'acides aminés V166A, N198S, S759A, V792I, C799F et C799R dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante sont apparus, conférant des variations de la CE₅₀ de 2,7 à 10,4 fois. Une diminution de la sensibilité au remdésivir de 1,7 à 3,5 fois a été observée lorsqu'ils ont été individuellement introduits par mutagenèse dirigée dans des virus recombinants de type sauvage. Dans une deuxième sélection par le remdésivir utilisant un isolat du SARS-CoV-2 contenant la substitution P323L dans la polymérase virale, la substitution d'un seul acide aminé V166L est apparue. Les virus recombinants présentant des substitutions P323L seules ou l'association P323L + V166L ont montré des variations de la sensibilité au remdésivir de 1,3 et 1,5 fois, respectivement.

Le profil de résistance au remdésivir en culture cellulaire réalisé avec le virus de l'hépatite murine CoV de rongeur a identifié deux substitutions (F476L et V553L) dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante au niveau de résidus conservés dans tous les CoV qui ont conféré une sensibilité 5,6 fois plus faible au remdésivir. L'introduction des substitutions correspondantes (F480L et V557L) dans le SARS-CoV a entraîné une diminution de 6 fois la sensibilité au remdésivir en culture cellulaire et a atténué la pathogenèse du SARS-CoV dans un modèle de souris. Lorsqu'elles ont été introduites individuellement dans un virus recombinant du SARS-CoV-2, les substitutions correspondantes F480L et V557L ont chacune conféré une sensibilité 2 fois plus faible au remdésivir.

Dans les essais cliniques

Dans l'étude NIAID ACTT-1 (voir «Efficacité clinique»), parmi 61 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux des substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était semblable chez les patients traités par le remdésivir et chez ceux recevant le placebo. Les substitutions présentes dans l'ARN polymérase ARN-dépendante précédemment identifiées dans des expériences de sélection de la résistance (V792I ou C799F) et associées à un faible facteur de variation de la sensibilité au remdésivir (≤3,4 fois) ont été observées chez deux patients traités par le remdésivir. Aucune des autres substitutions de l'ARN polymérase ARN-dépendante observée chez les patients traités par le remdésivir n'a été associée à une résistance au remdésivir.

Dans l'étude GS-US-540-9012, parmi 244 patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, le taux de substitutions apparaissant dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante était similaire chez les patients traités par remdesivir et chez ceux recevant le placebo. Chez un patient traité par remdesivir, une substitution présente dans l'ARN polymérase ARN-dépendante (A376V) est apparue et a été associée à une diminution de la sensibilité in vitro au remdesivir (de 12,6 fois). Ce patient n'a pas été hospitalisé et a présenté une amélioration de tous les symptômes initiaux avant ou au 14ème jour, à l'exception de la perte du goût et de l'odeur. Aucune autre substitution dans l'ARN polymérase ARN-dépendante ni autre protéine du complexe de réplication/transcription observée chez les patients traités par remdesivir n'a été associée à une résistance au remdesivir.

Dans l'étude GS-US-540-5823, parmi les patients pour lesquels on dispose de données de séquençage à l'inclusion et après l'inclusion, des substitutions dans l'ARN polymérase virale ARN-dépendante (A656P et G670V) ont été observées chez un des 23 patients traités par remdésivir. Les substitutions observées n'ont pas été associées à une résistance au remdésivir.

Efficacité clinique

Essais cliniques chez les patients atteints de COVID-19

Étude NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo a évalué le remdésivir à la dose de 200 mg une fois le premier jour suivi de 100 mg de remdésivir une fois par jour pendant 9 jours maximum (soit une durée maximale totale de 10 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 montrant des signes d'atteinte des voies respiratoires inférieures. L'essai a inclus 1062 patients hospitalisés: 105 patients (9,9%) présentaient une maladie légère/modérée (10% dans les deux groupes de traitement) et 957 patients (90,1%) présentaient une maladie sévère (90% dans les deux groupes de traitement). Une maladie légère/modérée était définie par une SpO2> 94% et une fréquence respiratoire < 24 respirations/min sans oxygénothérapie; une maladie sévère était définie par une SpO2 ≤94% en air ambiant, une fréquence respiratoire ≥24 respirations/min et la nécessité d'une oxygénothérapie ou d'une ventilation mécanique. Un total de 285 patients (26,8%) (n = 131 ayant reçu du remdésivir) étaient sous ventilation mécanique/oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1:1), stratifiés selon la sévérité de la maladie à l'inclusion, pour recevoir le remdésivir (n = 541) ou un placebo (n = 521) en plus du traitement standard.

L'âge moyen des patients à l'inclusion était de 59 ans et 36% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Soixante-quatre pour cent étaient de sexe masculin, 53% étaient blancs, 21% étaient noirs, 13% étaient asiatiques. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (51%), l'obésité (45%), le diabète sucré de type 2 (31%). La distribution des comorbidités était comparable entre les deux groupes de traitement.

Environ 38,4% (208/541) des patients ont reçu un traitement de 10 jours par remdésivir.

Le critère clinique d'évaluation principal était le délai de rétablissement dans les 29 jours suivant la randomisation, défini par soit la sortie de l'hôpital (avec ou sans limitations de l'activité et avec ou sans besoins en oxygène à domicile) soit par la poursuite de l'hospitalisation, mais sans qu'une oxygénothérapie ou des soins médicaux continus ne soient nécessaires. Le délai médian de rétablissement était de 10 jours dans le groupe remdésivir contre 15 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,29; [IC à 95% 1,12 à 1,49], p < 0,001).

La réponse diffère sensiblement entre les deux groupes. Dans le groupe avec maladie sévère, le délai de rétablissement était de 11 jours dans le groupe remdésivir contre 18 jours dans le groupe placebo (ratio du taux de rétablissement, 1,31; [IC à 95% 1,12 à 1,52]). Pour le groupe avec maladie légère/modérée, le délai de rétablissement n'était pas différent entre les deux groupes (5 jours pour les deux, remdésivir et placebo).

Le bénéfice clinique du remdésivir était le plus manifeste chez les patients recevant de l'oxygène, mais non de l'oxygène à haut débit ou qui n'étaient pas sous ventilation, au Jour 1 (ratio du taux de rétablissement, 1,45 [IC à 95% 1,18 à 1,79]). Pour les patients sous ventilation mécanique ou ECMO au Jour 1, aucune différence du taux de rétablissement n'a été observée entre les groupes de traitement (0,98 [IC à 95% 0,70 à 1,36]).

La mortalité à 29 jours, dans la population globale, était de 11,6% dans le groupe remdésivir contre 15,4% dans le groupe placebo (hazard ratio, 0,73; [IC à 95% 0,52 à 1,03]; p = 0,07).

Étude GS-US-540-5773 chez des patients atteints de COVID-19 sévère

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5773) portant sur des patients âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée au SARS-CoV-2, une saturation en oxygène ≤94% en air ambiant et montrant des signes radiologiques de pneumonie a comparé 200 patients ayant reçu du remdésivir pendant 5 jours à 197 patients ayant reçu du remdésivir pendant 10 jours. Les patients sous ventilation mécanique à la sélection ont été exclus. Tous les patients ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants, en plus du traitement standard. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 14 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.

À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 61 ans (intervalle, 20 à 98 ans); 64% étaient de sexe masculin, 75% étaient blancs, 12% étaient noirs et 12% étaient asiatiques. Les patients du groupe de 10 jours ont été plus nombreux que ceux du groupe de 5 jours à nécessiter une ventilation mécanique invasive ou ECMO (5% contre 2%), ou une oxygénothérapie à haut débit (30% contre 25%), à l'inclusion. La durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir était comparable entre les groupes de traitement.

Globalement, après un ajustement pour tenir compte des différences entre les groupes à l'inclusion, les patients ayant reçu le traitement par remdésivir pendant 5 jours montraient un état clinique au Jour 14 similaire à ceux ayant reçu le traitement pendant 10 jours (odds ratio pour l'amélioration: 0,75; [IC à 95% 0,51 à 1,12]). En outre, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans les taux de guérison ou de mortalité dans les groupes de 5 jours et de 10 jours, après ajustement pour les différences entre les groupes au départ. La mortalité à 28 jours, toutes causes confondues, était de 12% contre 14% dans les groupes de traitement de 5 et 10 jours, respectivement.

Étude GS-US-540-5774 chez des patients atteints de COVID-19 modérée

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en ouvert (GS-US-540-5774) portant sur des patients hospitalisés âgés d'au moins 12 ans ayant une infection confirmée à SARS-CoV-2 et montrant des signes radiologiques de pneumonie sans diminution des taux d'oxygène a comparé le traitement par remdésivir pendant 5 jours (n = 191) et le traitement par remdésivir pendant 10 jours (n = 193) avec le traitement standard (n = 200). Les patients traités par remdésivir ont reçu 200 mg le Jour 1 et 100 mg une fois par jour les jours suivants. Le critère d'évaluation principal était l'état clinique au Jour 11 évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant de la sortie de l'hôpital au décès, en passant par l'augmentation des taux d'oxygène et de l'assistance respiratoire.

À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 57 ans (intervalle, 12 à 95 ans); 61% étaient de sexe masculin, 61% étaient blancs, 19% étaient noirs et 19% étaient asiatiques. L'état clinique à l'inclusion, le niveau de soutien en oxygène et la durée médiane des symptômes et de l'hospitalisation avant la première dose de remdésivir étaient comparables entre les groupes de traitement.

Globalement, au Jour 11, les probabilités d'amélioration du score de l'échelle ordinale étaient plus élevées dans le groupe remdésivir de 5 jours que dans le groupe ayant reçu uniquement le traitement standard (odds ratio, 1,65; [IC à 95%, 1,09 à 2,48], p = 0,017). Les probabilités d'amélioration de l'état clinique dans le groupe de traitement de 10 jours par rapport au groupe recevant uniquement le traitement standard n'étaient pas statistiquement significatives (odds ratio de 1,31; [IC à 95% 0,88 à 1,95]). La mortalité à 28 jours pour les groupes de 5 jours, 10 jours et recevant le traitement standard était respectivement de 1%, 1,6% et 2%.

Étude GS-US-540-9012 chez des patients présentant une infection à COVID-19 confirmée à haut risque de progression de la maladie

Une étude clinique (GS-US-540-9012) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a évalué le traitement par remdésivir 200 mg une fois par jour le Jour 1 et remdésivir 100 mg une fois par jour pendant 2 jours (pour un total de 3 jours de traitement administré par voie intraveineuse) chez 562 patients dont 8 adolescents (à partir de 12 ans et pesant au moins 40 kg) présentant une infection à SARS-CoV-2 confirmée et au moins un facteur de risque de progression de la maladie vers une hospitalisation. Les facteurs de risque de progression de la maladie étaient: âge ≥60 ans, maladie pulmonaire chronique, hypertension, maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, diabète sucré, obésité, immunodépression, maladie rénale chronique légère ou modérée, maladie hépatique chronique, cancer actif ou maladie drépanocytaire. Les patients vaccinés ont été exclus de l'étude.

Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, stratifiés selon la résidence dans un centre de soins spécialisés (oui/non), l'âge (< 60 contre ≥60 ans) et la région (États-Unis contre hors des États-Unis) pour recevoir le remdésivir (n = 279) ou le placebo (n = 283), plus le traitement standard.

À l'inclusion, l'âge moyen était de 50 ans (avec 30% des patients âgés de 60 ans ou plus); 52% étaient de sexe masculin, 80% étaient blancs, 8% étaient noirs, 2% étaient asiatiques, 44% étaient hispaniques ou latino-américains; l'indice de masse corporelle médian était de 30,7 kg/m². Les comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète sucré (62%), l'obésité (56%) et l'hypertension (48%). La durée médiane des symptômes (Q1, Q3) avant le traitement était de 5 (3, 6) jours; la charge virale médiane était de 6,3 log₁₀ copies/ml à l'inclusion. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient équitablement réparties entre les groupes de traitement remdésivir et placebo. L'analyse exploratoire post-hoc des échantillons de biomarqueurs facultatifs a montré que 14,8% des patients étaient sérologiquement positifs à l'inclusion et que 37,7% étaient sérologiquement négatifs (47,5% n'ont pas consenti à la collecte facultative de biomarqueurs).

Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant été hospitalisés en raison de la COVID-19 (définie comme au moins 24 heures en soins intensifs) ou la mortalité à 28 jours toutes causes confondues. Des événements (hospitalisation en raison de la COVID-19 ou mortalité à 28 jours toutes causes confondues) sont survenus chez 2 (0,7%) patients traités par remdésivir contre 15 (5,3%) patients randomisés simultanément pour recevoir le placebo, démontrant une diminution de 87% de l'hospitalisation en raison de la COVID-19 ou de la mortalité à 28 jours toutes causes confondues par rapport au placebo (hazard ratio, 0,134 [IC à 95%, 0,031 à 0,586]; p = 0,0076). Aucun décès n'a été observé au Jour 28. Six des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était connu (sérologiquement positifs: n = 0 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo; sérologiquement négatifs: n = 2 dans le groupe remdésivir et n = 2 dans le groupe placebo). Onze des 17 événements d'hospitalisation sont survenus chez des participants dont le statut sérologique au début de l'étude était inconnu dans le groupe placebo et aucun dans le groupe remdésivir. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l'efficacité dans les sous-groupes stratifiés selon le statut sérologique en raison du faible nombre de patients dont le statut sérologique était connu et des taux d'événements globalement faibles.

Intervalle QT

Les données non cliniques et cliniques actuelles ne suggèrent pas de risque d'allongement de l'intervalle QT, mais celui-ci n'a pas été pleinement évalué chez l'homme.

Population pédiatrique

L'utilisation de remdésivir chez les enfants est étayée par les résultats des études menées chez les adultes et d'une étude en ouverte (étude 5823) menée chez 53 patients pédiatriques hospitalisés (voir «Pharmacocinétique, rubrique Enfants et adolescents»).

L'étude GS-US-540-5823 est une étude en ouvert à un seul bras dans laquelle la pharmacocinétique et la sécurité d'emploi du remdésivir ont été évaluées chez des patients pédiatriques atteints de COVID-19 âgés d'au moins 28 jours et pesant au moins 3 kg (n = 53). Les critères d'évaluation de l'efficacité étaient secondaires et ont fait l'objet d'une analyse descriptive; ils doivent donc être interprétés avec prudence. L'étude est en cours.

Cinq cohortes étaient incluses: des patients âgés de ≥12 ans et pesant 40 kg (n = 12), des patients âgés de < 12 ans et pesant ≥40 kg (n = 5), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥20 à < 40 kg (n = 12), des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥12 à < 20 kg (n = 12) et des patients âgés de ≥28 jours et pesant ≥3 à < 12 kg (n = 12).

Les patients pesant ≥40 kg ont reçu 200 mg de remdésivir le Jour 1, puis 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants, les patients pesant ≥3 kg à < 40 kg ont reçu 5 mg/kg de remdésivir le Jour 1, puis 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants. Au total, 13 patients (24,5%) ont reçu du remdésivir pendant 10 jours.

À l'inclusion, l'âge médian était de 7 ans (Q1, Q3: 2 à 12 ans), 57% étaient de sexe féminin; 70% étaient blancs, 30% étaient noirs, et 44% étaient hispano-américains ou latino-américains, le poids médian était de 24,6 kg (intervalle: 4 kg à 192 kg). Au total, 19 patients (37%) étaient obèses (IMC pour l'âge ≥95^e percentile); 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) et 4 (80%) patients des cohortes 1, 2, 3, 4 et 8 respectivement. Les comorbidités les plus fréquentes étaient l'asthme (28%) et les affections cardiaques (21%). Au total, 12 patients (23%) étaient sous ventilation mécanique invasive, 18 (34%) étaient sous ventilation non invasive ou sous oxygène à haut débit, 10 (19%) étaient sous oxygène à bas débit et 13 (25%) ne recevaient pas d'oxygénothérapie au début de la thérapie. La durée médiane globale (Q1, Q3) entre l'apparition des symptômes et la première dose de remdésivir et celle entre le début de l'hospitalisation et la première dose de remdésivir était de 5 (3, 7) jours et de 1 (1, 3) jour, respectivement.

La variation médiane (Q1, Q3) de l'état clinique (évalué sur une échelle ordinale à 7 points allant du décès [score de 1] à l'assistance ventilatoire et la diminution de l'apport d'oxygène jusqu'à la sortie de l'hôpital [score de 7]), par rapport à la valeur initiale, était de +2,0 (1,0; 4,0) points au jour 10.

Le rétablissement (défini comme une amélioration de la valeur initiale du statut clinique de 2 à 5 à une valeur de 6 ou 7, ou une amélioration d'une valeur initiale de 6 à une valeur de 7) a été constatée chez 62% des patients au Jour 10, la durée médiane (Q1, Q3) jusqu'au rétablissement était de 7 (5, 16) jours.

Dans l'ensemble, 60% des patients sont sortis de l'hôpital jusqu'au Jour 10. La plupart des patients, soit 92% (49/53), ont reçu pour le traitement de la COVID-19, en plus du remdésivir, au moins 1 médicament concomitant, dont des immunomodulateurs et des anti-inflammatoires. Trois patients sont décédés au cours de l'étude.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir ont été étudiées chez des volontaires sains. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients atteints de COVID-19.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du remdésivir et son principal métabolite circulant, le GS-441524, ont été évaluées chez des sujets sains adultes. Après l'administration intraveineuse du schéma posologique adulte de remdésivir, la concentration plasmatique maximale a été observée à la fin de la perfusion, quelle que soit la dose, et a ensuite diminué rapidement, la demi-vie étant d'environ 1 heure. Les concentrations plasmatiques maximales de GS-441524 ont été observées de 1,5 à 2,0 heures après le début d'une perfusion de 30 minutes.

Distribution

Le remdésivir est lié à environ 88% à 93% aux protéines plasmatiques humaines (données ex-vivo). La liaison est indépendante de la concentration du médicament sur une plage de 1 à 10 μM, sans preuve de saturation de la liaison du remdésivir. La liaison du GS-441524 aux protéines plasmatiques humaines était faible (2% de liaison). Après l'administration d'une dose unique de 150 mg de [¹⁴C]-remdésivir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité ¹⁴C sanguine/plasmatique était d'environ 0,68 au bout de 15 minutes après le début de la perfusion et a augmenté par la suite pour atteindre un ratio de 1,0 au bout de 5 heures, indiquant une distribution différentielle du remdésivir et de ses métabolites dans le plasma ou les composants cellulaires du sang.

Métabolisme

Le remdésivir est largement métabolisé pour former (au niveau intracellulaire) l'analogue de nucléoside triphosphate GS-443902 pharmacologiquement actif. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse initiale, qui conduit à la formation du métabolite intermédiaire, GS-704277. Cette réaction est catalysée principalement (80%) par les enzymes CES1, avec des contributions mineures de la cathepsine A et du CYP3A (environ 10% chacun). Le clivage phosphoramidate du GS-704277, catalysé par l'enzyme HINT1, est ensuite suivi de phosphorylations successives pour former le triphosphate actif, le GS-443902. La déphosphorylation de tous les métabolites phosphorylés peut entraîner la formation du métabolite nucléosidique GS-441524 qui lui-même n'est pas rephosphorylé efficacement. La décyanation du remdésivir et/ou de ses métabolites, suivie d'une conversion ultérieure médiée par le rhodanèse, génère un anion thiocyanate. Les niveaux de thiocyanate détectés à la suite de l'administration de 100 mg et de 200 mg de remdésivir se sont avérés significativement inférieurs aux niveaux endogènes dans le plasma humain.

Élimination

Après l'administration d'une dose intraveineuse unique de 150 mg de [¹⁴C]-remdésivir, le pourcentage total moyen de la dose retrouvée était de 92%, soit environ 74% et 18% retrouvés dans l'urine et les matières fécales, respectivement. La majorité de la dose de remdésivir retrouvée dans l'urine était le GS-441524 (49%), tandis que 10% ont été retrouvés sous forme de remdésivir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-441524. Les demi-vies terminales médianes du remdésivir et du GS-441524 étaient respectivement d'environ 1 heure et 27 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Les différences pharmacocinétiques selon le sexe, l'origine ethnique et l'âge n'ont pas été évaluées.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du remdésivir et du GS-441524 dans l'insuffisance hépatique n'a pas été évaluée. Le rôle du foie dans le métabolisme du remdésivir n'est pas connu.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du remdésivir et du GS-441524 dans l'insuffisance rénale n'a pas été évaluée. Le remdésivir est peu éliminé sous forme inchangée dans les urines, mais son principal métabolite, GS-441524, est excrété par voie rénale et les taux de métabolites dans le plasma pourraient théoriquement augmenter chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. L'excipient sulfobutyle éther bétacyclodextrine de sodium est éliminé par voie rénale et s'accumule chez les patients ayant une fonction rénale diminuée. Le remdésivir ne doit pas être utilisé chez les patients avec un DFGe < 30 ml/min.

Enfants et adolescents

Des modèles pharmacocinétiques de population pour le remdésivir et ses métabolites circulants (GS-

704277 et GS-441524), développés à partir de données combinées d'études menées chez des sujets sains et chez des patients adultes et pédiatriques atteints de COVID-19, ont été utilisés pour prévoir les expositions pharmacocinétiques chez 50 enfants et adolescents âgés de ≥28 jours à < 18 ans et pesant ≥3 kg (étude GS-US-540-5823). Les expositions moyennes géométriques (ASC_tau, C_max et C_tau) pour ces patients aux doses administrées étaient plus élevées pour le remdésivir (44% à 147%), le GS-441524 (-21% à 25%) et le GS-704277 (7% à 91%) que celles des patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19. Toutefois, les augmentations n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques^a: Estimation des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du remdésivir, du GS-441524 et du GS-704277 chez des patients pédiatriques et adultes hospitalisés atteints de COVID-19

^a Les paramètres PK ont été simulés en utilisant la modélisation de la pharmacocinétique de population (PopPK) avec une durée de 0,5 heure pour les perfusions de remdésivir.

^b Estimations de la moyenne géométrique.

Les patients pédiatriques hospitalisés proviennent de l'étude GS-US-540-5823; les patients ont reçu 200 mg le jour 1, suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 1 et 8), ou 5 mg/kg le jour 1, suivis de 2,5 mg/kg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (cohortes 2-4), pour une durée totale de traitement allant jusqu'à 10 jours.

Les patients adultes hospitalisés proviennent de l'étude CO-US-540-5844 (une étude randomisée de phase 3 visant à évaluer la sécurité et l'activité antivirale du remdésivir chez des patients atteints de COVID-19 sévère); les patients ont reçu 200 mg le jour 1 suivis de 100 mg de remdésivir une fois par jour les jours suivants (durée totale du traitement de 10 jours).

Données précliniques

Toxicologie

Après administration intraveineuse (bolus lent) du remdésivir chez les singes rhésus et les rats, une toxicité rénale sévère s'est produite après des durées de traitement courtes. Chez des singes rhésus mâles traités à des doses de 5, 10 et 20 mg/kg/jour pendant 7 jours, cette administration a entraîné, à toutes les doses, une augmentation de l'azote uréique moyen et de la créatinine moyenne, une atrophie tubulaire rénale, une basophilie et des cylindres urinaires, ainsi que le décès non prévu d'un animal à la dose de 20 mg/kg/jour. Chez le rat, des doses > 3 mg/kg/jour pendant 4 semaines maximum ont entraîné des résultats suggérant des lésions rénales et/ou un trouble de la fonction rénale. Les expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant du remdésivir (GS-441524) correspondaient à 0,1 fois (chez les singes, à une dose de 5 mg/kg/jour) et 0,3 fois (chez les rats, à une dose de 3 mg/kg/jour) l'exposition chez les humains après administration intraveineuse à la dose humaine recommandée (DHR).

Génotoxicité

Le remdésivir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micronoyau de rat.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérigène du remdésivir.

Toxicité sur la reproduction

Chez la rate, une diminution du nombre de corps lutéaux, du nombre de sites d'implantation et des embryons viables a été observée lorsque le remdésivir a été administré par voie intraveineuse chaque jour à une dose systématiquement toxique (10 mg/kg/jour) 14 jours avant l'accouplement et pendant la conception; les expositions du principal métabolite circulant (GS-441524) correspondaient à 1,3 fois l'exposition chez les humains à la DHR. Aucun effet n'a été observé sur les performances de reproduction des femelles (accouplement, fertilité et conception) à cette dose.

Chez le rat et le lapin, le remdésivir n'a montré aucun effet délétère sur le développement embryo-fœtal lorsqu'il a été administré à des animaux en gestation à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdésivir (GS-441524) qui correspondaient jusqu'à 4 fois à l'exposition chez l'humain à la DHR. Dans les études chez l'animal, le métabolite analogue de nucléoside GS-441524 a été détecté dans le sang de ratons allaités par des mères ayant reçu du remdésivir. Par conséquent, on peut supposer que le remdésivir et/ou ses métabolites soient excrétés dans le lait d'animaux allaitant.

Chez le rat, aucun effet délétère n'a été observé sur le développement pré- et post-natal à des expositions systémiques (ASC) du principal métabolite circulant de remdésivir (GS-441524) qui étaient similaires à l'exposition chez l'humain à la DHR.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré simultanément avec d'autres médicaments dans la même ligne de perfusion dédiée à l'exception de ceux mentionnés dans «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Solution reconstituée et diluée pour perfusion

Conserver la solution diluée pour perfusion de Veklury jusqu'à 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 48 heures au réfrigérateur (2-8°C).

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Préparer la solution pour perfusion dans des conditions aseptiques et le jour même de l'administration. Avant l'administration, Veklury doit être inspecté visuellement pour vérifier l'absence de particules et de décoloration chaque fois que la solution et le récipient le permettent. Si l'une ou l'autre de ces conditions est observée, la solution doit être jetée et une nouvelle solution doit être préparée.

Veklury doit être reconstitué avec 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables et dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) avant d'être administré par perfusion intraveineuse de 30 à 120 minutes.

Préparation de la solution pour perfusion Veklury

Reconstitution

Extraire de son lieu de conservation le nombre requis de flacon(s) à usage unique. Pour chaque flacon:

·À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate pour chaque flacon, reconstituer de façon aseptique la poudre pour solution à diluer pour perfusion de remdésivir en ajoutant 19 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

·Jeter le flacon si un vide n'aspire pas l'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon.

·Utiliser uniquement de l'eau stérile pour préparations injectables pour reconstituer Veklury.

·Agiter immédiatement le flacon pendant 30 secondes.

·Laisser reposer le contenu du flacon pendant 2 à 3 minutes. Une solution claire doit en résulter.

·Si le contenu du flacon n'est pas complètement dissous, agiter de nouveau le flacon pendant 30 secondes et laisser reposer le contenu pendant 2 à 3 minutes. Répéter cette procédure si nécessaire jusqu'à ce que le contenu du flacon soit complètement dissous.

·Inspecter le flacon pour vérifier l'absence de défauts dans la fermeture du récipient et l'absence de particules dans la solution.

·Diluer immédiatement après la reconstitution.

Dilution

Des précautions doivent être prises afin d'éviter toute contamination microbienne accidentelle. Comme ce produit ne contient aucun agent de conservation ou bactériostatique, une technique aseptique doit être utilisée pour la préparation de la solution parentérale finale. Il est toujours recommandé d'administrer les médicaments par voie intraveineuse immédiatement après leur préparation, dans la mesure du possible.

Adultes et patients pédiatriques (pesant au moins 40 kg)

·À l'aide du tableau 7, déterminer le volume de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) à prélever de la poche de perfusion.

Tableau 7: Instructions de dilution recommandées — Veklury poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué

REMARQUE: Le volume de 100 ml doit être réservé aux patients qui ont des restrictions sévères des apports liquidiens, p.ex. souffrant de SDRA ou d'insuffisance rénale.

·À l'aide d'une seringue et d'une aiguille de taille adéquate, prélever le volume de chlorure de sodium 9 mg/ml requis de la poche et le jeter, conformément au tableau 7.

·À l'aide d'une seringue de taille adéquate, prélever le volume de remdésivir poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué requis, conformément au tableau 7. Jeter toute portion non utilisée restante dans le flacon de remdésivir.

·Transférer le volume de remdésivir poudre pour solution à diluer pour perfusion reconstitué requis dans la poche de perfusion sélectionnée.

·Retourner doucement la poche 20 fois pour mélanger la solution dans la poche. Ne pas agiter.

·La solution préparée est stable pendant 24 heures à température ambiante (20-25°C) ou 48 heures au réfrigérateur (2-8°C) (ce qui comprend la période précédant la dilution dans les liquides de perfusion intraveineuse).

Patients pédiatriques (âgés d'au moins 4 semaines et pesant 3 kg à moins de 40 kg)

·Diluer davantage la solution à diluer de remdésivir de 100 mg/20 ml (5 mg/ml) jusqu'à obtenir une concentration fixe de 1,25 mg/ml en utilisant du chlorure de sodium à 9 mg/ml.

·Le volume total requis pour la perfusion de la solution de remdésivir à 1,25 mg/ml est calculé à partir des schémas posologiques pédiatriques basés sur le poids, soit 5 mg/kg pour la dose de charge et 2,5 mg/kg pour chaque dose d'entretien.

·De petites poches de perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (par exemple 25, 50 ou 100 ml) ou une seringue de taille adéquate doivent être utilisées pour la posologie pédiatrique. La dose recommandée est administrée par perfusion IV dans un volume total dépendant de la dose pour obtenir la concentration cible de remdésivir de 1,25 mg/ml.

·Une seringue peut être utilisée pour l'administration de volumes < 50 ml.

Une fois la perfusion terminée, rincer avec au moins 30 ml de chlorure de sodium 9 mg/ml.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68026 (Swissmedic)

Présentation

Veklury 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion: 1 flacon [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Octobre 2023