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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Vumerity™

Biogen Switzerland AG

Composition

Principes actifs

Fumarate de diroximel

Excipients

Acide méthacrylique-acrylate d’éthyle copolymère 1:1 de type A

Crospovidone

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Citrate de triéthyle

Talc

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Chlorure de potassium

Carraghénane

Eau

Encre d'impression:

Gomme laques

Propylène glycol

Solution concentrée d'ammoniaque

Oxyde de fer noir (E172)

Hydroxyde de potassium

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules gastrorésistantes.

Gélules blanches à 231 mg de fumarate de diroximel, contenant des microcomprimés gastro-résistants et portant l'inscription «DRF 231 mg».

Indications/Possibilités d’emploi

Vumerity est indiqué dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme récurrente-rémittente, pour réduire la fréquence des poussées.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement par Vumerity doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement des patients atteints de SEP.

Mode d'administration

Vumerity doit être administré par voie orale.

Vumerity doit être avalé entier et intact. Vumerity ne doit pas être écrasé, divisé, sucé ou mâché.

Posologie

Adultes

La dose initiale est de 231 mg par voie orale deux fois par jour. Après 7 jours, augmenter la dose à la dose d'entretien de 462 mg (administrés en deux gélules de 231 mg) par voie orale deux fois par jour.

Il faut envisager une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour chez les patients qui ne tolèrent pas la dose d'entretien en raison d'effets indésirables. La dose recommandée (462 mg deux fois par jour) doit être reprise dans les 4 semaines. Chez les patients qui ne tolèrent pas un retour à la dose d'entretien, il convient d'envisager l'arrêt de Vumerity.

La prise d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant l'administration de Vumerity peut diminuer la survenue et l'intensité des bouffées congestives (rougeur et bouffée de chaleur au niveau du visage et du cou) (voir «Effets indésirables»).

Vumerity peut être pris avec ou sans nourriture. Si Vumerity est administré avec de la nourriture, il convient d'éviter un repas riche en graisses et en calories. Le repas ne doit pas comprendre plus de 700 kilocalories (kcal) et 30 grammes de graisses (voir «Pharmacocinétique», «Mises en garde et précautions»).

Il convient d'éviter l'administration concomittante de Vumerity et d'alcool (voir «Pharmacocinétique»).

Groupes de patients particuliers

Patients âgés

L'efficacité et la sécurité de Vumerity n'ont pas été établies pour les patients de plus de 55 ans.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la sécurité de Vumerity n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux et hépatiques

Vumerity a été évalué au cours d'une étude clinique après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Le degré de sévérité de l'insuffisance rénale n'avait aucune influence sur l'exposition au métabolite primaire actif, le monométhylfumarate (MMF). La sécurité à long terme de Vumerity n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Vumerity n'a pas été évalué chez les patients insuffisants hépatiques.

Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

Hypersensibilité au fumarate de diroximel, au diméthylfumarate ou à l'un des excipients.

Insuffisance rénale modérée ou sévère ou insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (en utilisant le score de Child Pugh).

Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Infections évolutives, sévères ou chroniques (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).

Affections gastro-intestinales sévères telles qu'ulcères gastriques et duodénaux.

Leucopénie < 3.0 × 109/l.

Lymphopénie < 0.5 × 109/l.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive ou suspicion de LMP.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Début du traitement pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

Généralités

Vumerity et le diméthylfumarate sont métabolisés en monométhylfumarate après une prise orale (voir «Pharmacocinétique»). On peut s'attendre à ce que les risques liés à Vumerity soient semblables à ceux observés avec le diméthylfumarate, bien que tous les risques nommés ci-dessous n'aient pas été spécifiquement observés avec Vumerity.

Pendant le traitement par Vumerity, il convient d'éviter l'utilisation concomittante d'autres dérivés de l'acide fumarique (par voie topique ou systémique).

Anaphylaxie et angio-œdème

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity). Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.

Hématologie

Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Vumerity.

Vumerity peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l et un nombre de leucocytes < 3.0 × 109/l ont été observés chez 6%-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire < 0.5 × 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.

Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (< 0.5 × 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).

Au cours de l'étude clinique EVOLVE-MS-1, ouverte, d'une durée de 96 semaines, Vumerity a été interrompu chez des patients présentant un nombre établi et persistant de lymphocytes < 0.5 × 109/l pendant ≥4 semaines. Dans une analyse intermédiaire de cette étude, 12,3% des patients (n = 129) présentaient un nombre de lymphocytes ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l pendant au moins 6 mois. 1,5% des patients (n = 16) a arrêté Vumerity en raison d'un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l qui a persisté pendant ≥4 semaines. 0,5% des patients (n = 5) ayant arrêté Vumerity en raison d'une faible numération lymphocytaire ou leucocytaire présentaient au moins une valeur de lymphocytes < 0.5 × 109/l.

Vumerity pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie < 0.5 × 109/l ou de leucopénie < 3.0 × 109/l. Avant de commencer un traitement par Vumerity, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 1,5 premières années de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l (lymphopénie modérée persistante).

En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Vumerity dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0.5 × 109/l et < 0.8 × 109/l pendant plus de 6 mois.

Le traitement par Vumerity doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux < 3.0 × 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes < 0.5 × 109/l. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme par ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).

Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Vumeritry ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.

Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.

Infections actives

Le traitement par Vumerity ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.

Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Vumerity, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.

Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Sous diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity) et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (< 0.91 × 109/l). Le rôle de la lymphopénie dans ces cas-là est inconnu. Cependant, ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (< 0.8 × 109/l plus > 6 mois).

La LMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Vumerity doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.

Des cas de LMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Vumerity et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.

Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LMP chez les patients traités par Vumerity. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par Vumerity. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

La ou le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.

Vaccination

La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par Vumerity n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Vumerity.

Fonctions hépatique et rénale

Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.

Fonction rénale

Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).

Vumerity doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.

Un traitement par Vumerity n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.

Fonction hépatique

Le traitement par Vumerity peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3 × LSN) et de la bilirubine totale (≥2 × LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.

Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).

Troubles vasculaires (bouffée congestive)

Vumerity peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau).

Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo. Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite.

La prise de Vumerity avec un repas peut réduire l'incidence des bouffées congestives (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'administration d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant avant la prise de Vumerity peut diminuer la survenue et la sévérité des bouffées congestives (voir «Interactions»). Il est possible d'envisager une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour chez des patients qui ne tolèrent pas la dose d'entretien.

La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Carcinogénicité

Dans les testicules de rats traités par le fumarate de diroximel, une incidence accrue d'adénomes à cellules de Leydig a été observée (voir «Données précliniques»). La signification de ces résultats en termes de risque pour l'être humain n'est pas connue.

Infections par l'herpès zoster (zona)

Des cas sévères de zona ont été rapportés avec le diméthylfumarate (qui présente le même métabolite actif que Vumerity), dont le zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Vumerity afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Vumerity chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).

Interactions

Vumerity n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Vumerity peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.

La sécurité et l'efficacité de Vumerity utilisé en association avec des traitements immunomodulateurs (bêta-interférons, acétate de glatiramère) n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques exhaustives ni d'études pharmacocinétiques suffisantes. La prudence est donc recommandée lors d'une telle association.

Vumerity peut être commencé le jour suivant l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate.

Les enzymes du CYP ne jouent aucun rôle dans le métabolisme du fumarate de diroximel. On peut donc s'attendre à ce que l'utilisation concomittante d'inhibiteurs et d'inducteurs du CYP n'exerce aucune interaction cliniquement pertinente.

Les études in-vitro ont montré que le fumarate de diroximel et ses métabolites n'inhibaient pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5 dans les microsomes hépatiques humains et n'induisaient pas les enzymes CYP1A2, 2B6 et 3A4/5 dans les hépatocytes humains en culture.

Une étude clinique de pharmacocinétique (PC) menée avec la dixogine et Vumerity a montré que le fumarate de diroximel n'inhibait pas la P-gp in vivo. Le métabolite inactif circulant le plus important du fumarate de diroximel, l'HES, n'a pas inhibé la P-gp et n'était ni un substrat ni un inhibiteur des BCRP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2.

L'administration d'acide acétylsalycilique 30 minutes environ avant celle du fumarate de diroximel n'a pas modifié la pharmacinétique du MMF.

Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate. Diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'ethinylestradiole. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que Vumerity ait une influence sur l'exposition de celles-ci.

L'administration concomitante des médicaments utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'interféron bêta-a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère administré par voie sous-cutanée, a été évaluée chez des volontaires sains dans deux études d'interactions pharmacocinétiques, afin de détecter d'éventuelles interactions avec le diméthylfumarate. Aucune modification du profil pharmacocinétique du diméthylfumarate n'a été formellement identifiée. Toutefois, seules des doses uniques de ces substances ont été administrées dans ces études d'interactions et la durée des études était trop courte pour pouvoir évaluer des interactions pharmacodynamiques ou une plus mauvaise tolérance lors d'une administration concomitante.

L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastro-résistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifé le profil pharmacocinétique de monométhylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.

Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).

Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par diméthylfumarate peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par diméthylfumarate.

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Vumerity. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Vumerity n'est pas recommandée.

Chez les patients utilisant Vumerity et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de Vumerity chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'instauration du traitement pendant la grossesse est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Vumerity n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Vumerity l'arrêt du traitement doit être envisagé. Vumerity ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la patiente nécessite absolument un traitement et que le bénéfice potentiel justifie le risque éventuel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le fumarate de diroximel ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Vumerity sera prise individuellement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Après une prise orale, Vumerity et le diméthylfumarate sont rapidement métabolisés en monométhylfumarate, avant d'atteindre la circulation systémique. On peut s'attendre à ce que les effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate soient similaires après leur métabolisation.

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence > 1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%). Il a été démontré que Vumerity engendrait moins d'effets indésirables gastro-intestinaux graves que le diméthylfumarate.

Il existe deux études cliniques de phase III menées avec Vumerity chez des patients présentant une forme récurrente-rémittente de SEP (SEP-RR): l'étude EVOLVE-MS-1, une étude de sécurité actuellement en cours, ouverte, d'une durée de deux ans et l'étude EVOLVE-MS-2, une étude terminée randomisée en double aveugle, ayant comparé la tolérance gastro-intestinale de Vumerity a celle du diméthylfumarate. Au cours de ces études, le profil d'effets indésirables observé avec Vumerity était similaire à celui observé avec le diméthylfumarate au cours d'études cliniques.

Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2'513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de douze ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1'169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans, et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.

Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1'529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2'371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.

Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 jusqu'à < 1/10), occasionnels (≥1/1'000 jusqu'à < 1/100), rares (≥1/10'000 jusqu'à < 1/1'000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: Gastroentérite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Lymphopénie, leucopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: Sensation de brûlure.

Affections vasculaires

Très fréquents: Bouffées congestives (35%, placebo: 4%).

Fréquents: Bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).

Fréquents: Vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Prurit, éruption, érythème.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Protéinurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Sensation de chaleur.

Investigations

Très fréquents: Présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).

Fréquents: Présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.

Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.

Effet indésirable

Placebo
n = 771

240 mg de diméthylfumarate 2 × par jour
n = 769

Bouffées congestives

33 (4.3%)

265 (34.5%)

Rhinopharyngite

159 (20.6%)

170 (22.1%)

Diarrhée

83 (10.8%)

107 (13.9%)

Infection des voies urinaires

95 (12.3%)

107 (13.9%)

Infection des voies respiratoires supérieures

87 (11.3%)

99 (12.9%)

Nausées

67 (8.7%)

93 (12.1%)

Douleurs abdominales hautes

45 (5.8%)

76 (9.9%)

Douleurs abdominales

37 (4.8%)

73 (9.5%)

Protéinurie

59 (7.7%)

67 (8.7%)

Vomissements

37 (4.8%)

65 (8.5%)

Prurit

30 (3.9%)

62 (8.1%)

Eruption cutanée

26 (3.4%)

58 (7.5%)

Bouffée de chaleur

16 (2.1%)

52 (6.8%)

Albumine dans l'urine

27 (3.5%)

46 (6.0%)

Augmentation de l'alanine aminotransférase

38 (4.9%)

45 (5.9%)

Gastroentérite

28 (3.6%)

42 (5.5%)

Erythème

10 (1.3%)

36 (4.7%)

Dyspepsie

20 (2.6%)

35 (4.6%)

Microalbuminurie

24 (3.1%)

35 (4.6%)

Augmentation de l'aspartate aminotransférase

18 (2.3%)

33 (4.3%)

Gastrite

11 (1.4%)

22 (2.9%)

Sensation de brûlure

13 (1.7%)

21 (2.7%)

Troubles abdominaux

11 (1.4%)

19 (2.5%)

Trouble gastro-intestinal

8 (1.0%)

18 (2.3%)

Lymphopénie

2 (0.3%)

18 (2.3%)

Hématurie

7 (0.9%)

16 (2.1%)

Sécheresse buccale

6 (0.8%)

16 (2.1%)

Augmentation de la parathormone dans le sang

6 (0.8%)

15 (2.0%)

Sensation de chaleur

2 (0.3%)

15 (2.0%)

Rhinorrhée

8 (1.0%)

15 (2.0%)

Dermatite allergique

5 (0.6%)

13 (1.7%)

Diminution du nombre de leucocytes

1 (0.1%)

13 (1.7%)

Dysesthésie

5 (0.6%)

12 (1.6%)

Hypersensibilité

2 (0.3%)

11 (1.4%)

Perte de poids

3 (0.4%)

11 (1.4%)

Otite moyenne

1 (0.1%)

10 (1.3%)

Diminution du nombre de lymphocytes

1 (0.1%)

9 (1.2%)

 

Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, 506 patients au total ont été randomisés; 504 ont reçu au moins une dose du traitement concerné et ont été inclus dans la population de sécurité: Vumerity (n = 253) ou le diméthylfumarate (n = 251). Vumerity a rempli le critère principal d'évaluation et a montré une réduction significative du nombre de jours avec un score ≥2 sur l'échelle d'impact (IGISIS, un instrument d'auto-évaluation par le patient du degré de sévérité et des effets des symptômes gastro-intestinaux) en lien avec l'exposition (rapport proportionnel ajusté [intervalle de confiance à 95%]: 0,54 [0,39–0,75], p = 0,0003); ceci correspond à une réduction de 46% avec Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Au cours de cette étude, on a observé des événements indésirables chez respectivement 34,8% et 49% des patients au total. Le traitement a été arrêté chez respectivement 1,6% et 6% des patients, cet arrêt étant conditionné dans respectivement 0,8% et 4,8% par une intolérance gastro-intestinale. Les événements indésirables liés au traitement observés à une fréquence ≥5% avec respectivement Vumerity et le diméthylfumarate et dont la différence numérique était > 2% entre les deux groupes étaient les suivants: bouffée congestive (32,8% contre 40,2%), diarrhée (13,8% contre 18,7%), nausées (13,4% contre 17,9%), douleurs abdominales hautes (6,3% contre 13,9%), douleurs abdominales (5,5% contre 9,6%) et vomissements (3,2% contre 7,6%) (voir tableau 2).

Tableau 2: Effets indésirables de Vumerity et du diméthylfumarate au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 d'une durée de 5 semaines

Classe de systèmes d'organes MedDRA

Fréquence

Vumerity
n = 253
[%]

Diméthylfumarate
n = 251
[%]

Affections vasculaires

Bouffée congestive

32.8

40.2

Affections gastrointestinales

Diarrhée

13.8

18.7

Nausées

13.4

17.9

Douleurs abdominales hautes

6.3

13.9

Douleurs abdominales

5.5

9.6

Vomissements

3.2

7.6

 

Description d'effets indésirables spécifiques

On s'attend à ce que le profil d'effets secondaires de Vumerity soit similaire à celui du diméthylfumarate.

Bouffées congestives

On s'attend à ce que la survenue de bouffées congestives soit similiaire sous Vumerity et sous le diméthylfumarate. Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% vs. 4%) et des bouffées de chaleur (7% vs. 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).

Effets gastro-intestinaux

Au cours de l'étude EVOLVE-MS-2, la tolérance gastro-intestinale des patients traités par Vumerity a été directement comparée à celle du diméthylfumarate. L'incidence des événements gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [13,8% contre 18,7%], nausées [13,4% contre 17,9%], douleurs abdominales hautes [6,3% contre 13,9%], douleurs abdominales [5,5% contre 9,6%] et vomissements [3,2% contre 7,6%]) était plus faible dans l'étude EVOLVE-MS-2 chez les patients traités par Vumerity par rapport au diméthylfumarate. Dans cette étude, 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity ont arrêté le traitement en raison d'événements gastro-intestinaux, contre 4,8% (n = 12) des patients recevant le diméthylfumarate. Au cours de cette étude, aucun événement gastro-intestinal grave n'est survenu, ni avec Vumerity, ni avec le diméthylfumarate.

L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% vs. 11%], nausées [12% vs. 9%], douleurs abdominales hautes [10% vs. 6%], douleurs abdominales [10% vs. 5%], vomissements [9% vs. 5%] et dyspepsie [5% vs. 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% vs. 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par Vumerity. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.

Fonction hépatique

Dans les études contrôlées par placebo avec le diméthylfumarate, des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) > 1 × la LSN et < 3 × la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (vs. 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 × la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.

Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 × la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale > 2 × la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Les élévations des transaminases hépatiques observées avec Vumerity au cours de l'étude EVOLVE-MS-2 étaient similaires à celles observées sous le diméthylfumarate et comparables avec celles observées au cours d'études antérieurs menées avec le diméthylfumarate. La plupart des patients présentant des élévations des transaminases hépatiques avaient des valeurs < 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et n'ont eu recours ni à un ajustement posologique ni à l'arrêt du traitement. Une élévation des transaminases hépatiques respectivement de ≥3 × et ≥5 × la limite supérieure de la normale a été obervée chez 0,8% (n = 2) et 0,4% (n = 1) des patients traités par Vumerity et 1,6% (n = 4) et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate. Une interruption du traitement en raison d'une élévation des transaminases hépatiques a eu lieu chez 0,8% (n = 2) des patients traités par Vumerity et 0,4% (n = 1) des patients traités par le diméthylfumarate.

Effets rénaux

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).

Hématologie

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes < 0.2 × 109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie < 0.5 × 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée < 0.5 × 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.

Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.5 × 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61.1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16.2).

L'incidence des infections (58% contre 60%) et des infections sévères (2% contre 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes < 0.8 × 109/l ou 0.5 × 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.

Anomalies biologiques

Dans les études contrôlées contre placebo avec diméthylfumarate, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.

Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Anaphylaxie et angio-œdème

Dans la phase de post-commercialisation, des réactions allergiques telles que l'anaphylaxie et l'angio-œdème avec des symptômes comme de l'urticaire, des difficultés respiratoires et une tuméfaction de la gorge et de la langue ont été signalées après l'administration de diméthylfumarate. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Des cas de LMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau < 0.91 × 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).

Herpès zoster (zona)

Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).

Rhinorrhée et alopécie

Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.

Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d'effets indésirables connu de Vumerity. En cas de surdosage de Vumerity, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX09

Mécanisme d'action

La physiopathologie de la SEP est complexe. Elle se propage par stimuli neurodégénératifs et inflammatoires persistants, qui sont au moins en partie médiés par le stress oxydatif toxique. En raison des similitudes entre Vumerity et le diméthylfumarate, on suppose que Vumerity exerce les mêmes effets que le diméthylfumarate sur la physiopathologie de la SEP.

Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (p.ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.

Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Vumerity et le diméthylfumarate sont rapidement hydrolysés par des estérases avant d'entrer dans la circulation systémique et sont convertis en monométhylfumarate, le métabolite actif principal. Le mécanisme par lequel Vumerity et le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.

Pharmacodynamique

Activation de la voie de transcription du facteur 2 associé au facteur nucléaire érythroïde 2 (Nrf2)

Le mécanisme d'action de Vumerity et du diméthylfumarate est probablement médié au moins en partie par l'activation de la voie de transcription antioxydative du Nrf2. Après 12 ou 48 semaines de traitement par voie orale par le diméthylfumarate, les patients atteints de SEP présentent des concentrations sanguines élevées des marqueurs de réponse biologique d'une activation du Nrf2 (p.ex. NAD(P)H-déshydrogénase et quinone 1 [NQO1]). Ces données cliniques semblent concorder avec les études précliniques au cours desquelles une augmentation de l'expression des gènes de la réponse antioxydante du Nrf2, dépendant du diméthylfumarate, a été prouvée dans plusieurs types de tissus. Les relations entre les taux sanguins de NQO1 et le(s) mécanisme(s) par le(s)quel(s) le diméthylfumarate exerce ses effets dans la SEP sont inconnues.

Effets sur le système immunitaire

Dans les études précliniques et cliniques, diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.

Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par diméthylfumarate et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de diméthylfumarate pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.

Effets sur le système nerveux central

Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que Vumerity et le diméthylfumarate peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.

Effets sur le système gastro-intestinal

Au cours d'une étude clinique en double aveugle, qui comparait la tolérance gastro-intestinale de Vumerity et du diméthylfumarate, une incidence inférieure d'événements indésirables gastro-intestinaux ainsi que d'événements indésirables gastro-intestinaux menant à l'arrêt du traitement a été constatée sous Vumerity par rapport au diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»).

Effets sur le système cardiovasculaire

Au cours d'une étude approfondie portant sur le QT réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo et substance active, menée chez des volontaires sains, Vumerity n'a provoqué aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc à des posologies allant jusqu'au double de la dose recommandée (924 mg 2 × par jour).

Effets du métabolite HES

Le 2-hydroxyéthyl-succinimide (HES) est un métabolite essentiellement inactif de Vumerity. Au cours d'études in vitro, aucune activité biologique du HES n'a été démontrée à des concentrations semblables ou supérieures aux concentrations observées en clinique, et aucune interférence avec l'activité biologique du monométhlyfumarate n'a été mise en évidence. Afin d'évaluer in vivo l'effet potentiel du HES sur l'efficacité, Vumerity a été évalué par rapport au diméthylfumarate dans un modèle standard de SEP chez le rat et l'efficacité de Vumerity et du diméthylfumarate se sont révélées similaires. Ceci démontre que l'HES n'affecte pas l'efficacité in vivo. Au cours de l'analyse intermédiaire de l'étude clinique en cours d'une durée de 96 semaines menée avec Vumerity chez des patients atteints de SEP, l'HES a semblé n'exercer aucun effet cliniquement pertinent sur le profil de sécurité de Vumerity.

Efficacité clinique

Après une prise orale, Vumerity et le diméthylfumarate sont métabolisés rapidement par des estérases en un métabolite actif identique, le monométhylfumarate, avant d'atteindre la circulation systémique. La comparabilité de la pharmacocinétique (PC) de Vumerity et du diméthylfumarate a été démontrée en analysant l'exposition au monométhylfumarate (voir «Pharmacocinétique») et on peut s'attendre à ce que les profils d'efficacité soient identiques. Les études cliniques décrites dans les paragraphes ci-dessous ont été menées en utilisant du diméthylfumarate.

Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1'234 patients et CONFIRM, 1'417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1'736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).

Dans DEFINE et CONFIRM, diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).

Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.

Comparativement au placebo, les patients traités par diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).

Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.

Tableau 2: Résultats cliniques de DEFINE et de CONFIRM

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

Placebo

Diméthylfumarate

240 mg deux fois par jour

Placebo

Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour

Acétate de glatiramère

Critères d'évaluation cliniquea

Nombre de sujets

408

410

363

359

350

Taux annualisé de poussées

0.364

0.172***

0.401

0.224***

0.286*

Rapport (IC à 95%)

 

0.47 (0.37, 0.61)

 

0.56 (0.42, 0.74)

0.71 (0.55, 0.93)

Pourcentage de patients ayant présenté une poussée

0.461

0.270***

0.410

0.291**

0.321**

Hazard Ratio (IC à 95%)

 

0.51 (0.40, 0.66)

 

0.66 (0.51, 0.86)

0.71 (0.55, 0.92)

Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 12 semaines

0.271

0.164**

0.169

0.128#

0.156#

Hazard Ratio (IC à 95%)

 

0.62 (0.44, 0.87)

 

0.79 (0.52, 1.19)

0.93 (0.63, 1.37)

Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines

0.169

0.128#

0.125

0.078#

0.108#

Hazard Ratio (IC à 95%)

 

0.77 (0.52, 1.14)

 

0.62 (0.37, 1.03)

0.87 (0.55, 1.38)

Critères d'évaluation à l'IRMb

Nombre de sujets

165

152

144

147

161

Nombre moyen (médian) de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur 2 ans

16.5 (7.0)

3.2 (1.0)***

19.9 (11.0)

5.7 (2.0)***

9.6 (3.0)***

Rapport moyen des lésions (IC à 95%)

 

0.15 (0.10, 0.23)

 

0.29 (0.21, 0.41)

0.46 (0.33, 0.63)

Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées par le Gd-à 2 ans

1.8 (0)

0.1 (0)***

2.0 (0.0)

0.5 (0.0)***

0.7 (0.0)**

Odds Ratio (IC à 95%)

 

0.10 (0.05, 0.22)

 

0.26 (0.15, 0.46)

0.39 (0.24, 0.65)

Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 2 ans

5.7 (2.0)

2.0 (1.0)***

8.1 (4.0)

3.8 (1.0)***

4.5 (2.0)**

Rapport moyen des lésions (IC à 95%)

 

0.28 (0.20, 0.39)

 

0.43 (0.30, 0.61)

0.59 (0.42, 0.82)

 

a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter;

b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM;

* valeur de p <0.05;

**valeur de p <0.01;

*** valeur de p <0.0001;

# statistiquement non significatif.

Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1'736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.

L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.

Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).

Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE

 

Population globale (N = 868)

Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par

Diméthylfumarate b.i.d.

(Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 501

Diméthylfumarate b.i.d.

(Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 249

Diméthylfumarate b.i.d.

(AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 118

TAP ajusté (IC à 95%)

Année 1a

0,139

(0,105, 0,184)

0,171

(0,119, 0,248)

0,178

(0,108, 0,295)

TAP ajusté (IC à 95%)

Année 8b

0,110

(0,073, 0,165)

n = 261

0,077

(0,039, 0,153)

n = 111

0,111

(0,053, 0,233)

n = 55

 

a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.

b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs > 2,0), l'âge au début de l'étude (< 40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.

Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).

Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.

Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE

 

Population totale (n = 868)

Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par)

Diméthylfumarate b.i.d.

(Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 501

Diméthylfumarate b.i.d.

(Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 249

Diméthylfumarate b.i.d.

(AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM)

N = 118

Score EDSS moyen (médian)

Valeur initiale

2,42 (2,0)

2,58 (2,5)

2,64 (2,0)

Score EDSS moyen (médian)

Semaine 384

2,64 (2,5)

n = 230

2,87 (2,5)

n = 101

3,03 (3,0)

n = 45

 

Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).

Pharmacocinétique

Après administration orale, Vumerity (fumarate de diroximel) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif et en HES, métabolite inactif. Le fumarate de diroximel n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Vumerity. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au fumarate de diroximel ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.

Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

Le Tmax médian du monométhylfumarate est de 2.5 à 3 heures. Après administration de 462 mg de Vumerity deux fois par jour à des patients atteints de SEP (A301), la Cmax moyenne du monométhylfumarate était de 2.11 mg/l. L'ASC à l'état d'équilibre (steady state AUCss) moyenne quotidienne du monométhylfumarate a été estimée à 8.32 mg*h/l chez les patients atteints de SEP.

Influence de la nourriture

L'administration de Vumerity avec un repas riche en graisses et en calories (jusqu'à 1050 kcal et 55 g de graisses) n'a pas affecté l'ASC du monométhylfumarate, mais a entraîné une réduction de la Cmax d'environ 44% par rapport à l'état de jeûne. La Cmax du monométhylfumarate a été réduite d'environ 12% lorsqu'il a été co-administré avec des repas pauvres en graisses (jusqu'à 400 kcal et 15 g de graisses) et de 25% lors d'une administration avec des repas ayant une teneur moyenne en graisses (jusqu'à 700 kcal et 30 g de graisses).

Influence de l'alcool

L'administration concomitante de Vumerity et d'éthanol à 5% et 40% (en volumes) n'a pas modifié l'exposition totale au monométhylfumarate par rapport à l'administration d'eau, ce qui démontre que la consommation concomitante d'éthanol ne provoque pas de libération anticipée de grandes quantités de principe actif (dose dumping). Le pic plasmatique moyen de monométhylfumarate était diminué de respectivement 9% et 21% pour le fumarate de diroximel lors de la consommation concomitante de 240 ml d'éthanol à 5% et à 40% respectivement.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd) du monométhylfumarate chez les volontaires sains après administration de Vumerity est de 72-83 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques chez l'homme était de 27-45% et ne dépendait pas de la concentration.

Métabolisme

Chez l'être humain, le fumarate de diroximel est en grande partie métabolisé, avant d'atteindre la circulation systémique, par des estérases qui sont présentes partout dans le tube digestif, le sang et les tissus. La métabolisation du fumarate de diroximel par les estérases produit le métabolite actif monométhylfumarate et l'HES, un métabolite inactif.

Le métabolisme ultérieur du monométhylfumarate passe par des estérases, puis par le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) sans participation du système du cytochrome (CYP) P450. Les principaux métabolites plasmatiques du monométhylfumarate sont l'acide fumarique, l'acide citrique et le glucose.

Élimination

Le monométhylfumarate est éliminé principalement sous forme de dioxyde de carbone dans l'air expiré, seules des traces se retrouvent dans les urines. La demi-vie terminale (t1/2) du monométhylfumarate est d'environ 1 heure et il n'y a pas eu d'accumulation des expositions plasmatiques au monométhylfumarate après administration de doses multiples de Vumerity. L'HES est principalement excrété dans les urines (58-63% de la dose).

Linéarité

L'exposition au Vumerity a augmenté de façon pratiquement proportionnelle à la dose dans l'intervalle des doses quotidiennes recommandées (462 mg à 924 mg).

Cinétique pour certains groupes de patients

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 18 ans.

Patients insuffisants rénaux

Une étude clinique menée avec l'administration d'une dose unique de Vumerity a examiné l'effet d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique des métabolites de Vumerity, le monométhylfumarate et l'HES. L'étude a inclus des collectifs de patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi qu'un collectif de volontaires sains. Aucune modification cliniquement pertinente de l'exposition au monométhylfumarate n'a été mise en évidence. L'exposition à l'HES a augmenté respectivement d'un facteur 1.3, 1.8 et 2.7 en cas d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation à long terme de Vumerity chez les patients présentant une insuffisance rénale modérément sévère ou sévère.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.

Données précliniques

Mutagénicité

Le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames in vitro. Dans le test in vitro d'aberration chromosomique sur des lymphocytes de sang périphérique humain, le fumarate de diroximel s'est révélé clastogène, mais dans le test des micronoyaux et le test des comètes in vivo chez le rat, le fumarate de diroximel ne s'est pas révélé clastogène/génotoxique.

Carcinogénicité

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 30, 100, 300 ou 1000 [uniquement aux animaux femelles] mg/kg/jour) pendant 26 semaines à des souris Tg.rasH2 n'a induit aucune tumeur en lien avec le médicament. À la dose maximale évaluée, l'exposition plasmatique au MMF et au HES (le métabolite principal circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait à respectivement 3 à 13 fois (MMF) et 1 à 4 fois (HES) l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 0, 15, 50 ou 150 mg/kg/jour) à des rats mâles et femelles a induit, à la dose maximale évaluée, une augmentation des tumeurs (adénome testiculaire à cellules de Leydig) chez les rats mâles. À la dose la plus élevée non associée à des tumeurs liées au médicament (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique au MMF correspondait à l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour et l'exposition plasmatique au HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

Toxicologie

Une toxicité rénale a été mise en évidence après l'administration orale répétée de fumarate de diroximel chez le rat et le singe. Les altérations au niveau du rein consistaient en une dégénérescence tubulaire/nécrose tubulaire avec régénération, une hypertrophie tubulaire et/ou fibrose interstitielle, une augmentation du poids rénal et des altérations fonctionnelles des paramètres clinico-pathologiques (volume urinaire, poids spécifique et biomarqueurs d'atteinte rénale). Au cours des études de toxicologie chronique, des résultats indésirables rénaux ont été mis en évidence chez le rat et le singe à des expositions au monométhylfumarate correspondant respectivement à env. ≥1 × et ≥2.6 × l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.

La toxicité gastro-intestinale chez la souris et le rat s'est manifestée par une hyperplasie de la muqueuse et une hyperkératose au niveau du pré-estomac et du duodénum chez la souris et chez le rat à une exposition correspondant respectivement à 11 fois et 3 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Chez l'être humain, il n'existe aucun organe correspondant au pré-estomac de la souris et du rat.

Une toxicité cardiaque, constituée par une inflammation du coeur et une nécrose, a été observée dans le cadre d'une étude de 91 jours menée chez le rat, chez trois rats mâles à des expositions correpondant à 4 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le rat.

Une toxicité osseuse, consistant en des dommages en partie réversibles du cartilage de croissance au niveau du fémur proximal et distal et du tibia proximal, a été observée dans une étude de 91 jours menée chez le singe à des expositions correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC. Ces résultats n'ont pas été observés lors de l'étude chronique à long terme menée chez le singe.

Lors de l'administration de fumarate de diroximel à de jeunes rats du jour après la naissance (PND) 25 au PND 63, on a observé une diminution de la longueur, de la masse et de la densité osseuse du fémur, des modifications de la géométrie osseuse ainsi qu'une réduction du poids corporel. Une toxicité osseuse indésirable est survenue chez les jeunes rats à des expositions correspondant à au moins 6 fois l'exposition à la RHD de fumarate de diroximel (ASC).

Une toxicité testiculaire, constituée d'une dégénérescence minime de l'épithélium germinal, d'une incidence accrue de spermatides géants, d'une légère diminution des spermatides dans l'épithélium tubulaire et d'une diminution du poids testiculaire, a été observée au cours d'une étude de 28 jours menée chez des souris CByB6F1 (souris rasH2 issues de la même portée de type sauvage). Ces résultats ont été observés à une exposition correspondant à 15 fois la RHD de fumarate de diroximel sur la base de l'ASC.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé après l'administration orale de fumarate de diroximel à des rats mâles (0, 40, 120 ou 400 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des femelles non traitées ainsi que, dans une autre étude, à des rates (0, 40, 120 ou 450 mg/kg/jour) avant et pendant l'accouplement avec des mâles non traités, et finalement jusqu'au 7e jour de gestation. Aux dosages les plus élevés évalués, l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à environ 7 à 9 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD. La concentration plasmatique d'HES n'a pas été déterminée.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates gravides au cours de l'organogenèse a induit une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des modifications squelettiques à la dose maximale évaluée, qui s'accompagnait d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF et à l'HES (le principal métabolite circulant en lien avec le médicament chez l'être humain) correspondait approximativement à 2 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (RHD) de 924 mg/jour.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 50, 150 ou 350 mg/kg/jour) à des lapines gravides pendant l'organogénèse a induit, à la dose moyenne et à la dose élevée, une augmentation des malformations squelettiques chez les fœtus, et, à la dose maximale évaluée, une diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des cas de morts embryo-foetales et des modifications squelettiques. La dose moyenne et la dose élevée s'accompagnaient d'une toxicité maternelle. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (50 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait à peu près à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD et l'exposition plasmatique à l'HES était inférieure à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

L'administration orale de fumarate de diroximel (0, 40, 100 ou 400 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a induit, chez les jeunes animaux, à la dose maximale évaluée, une réduction du poids corporel qui se maintenait à l'âge adulte, ainsi que des effets indésirables sur la fonction neuro-comportementale. À la dose n'entraînant aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal (100 mg/kg/jour), l'exposition plasmatique (ASC) au MMF correspondait environ à 3 fois l'exposition observée chez l'être humain à la RHD, tandis que l'exposition à l'HES correspondait à l'exposition observée chez l'être humain à la RHD.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver dans l'emballage d'origine.

Numéro d’autorisation

68066 (Swissmedic).

Présentation

120 gélules et 360 gélules. (B)

Titulaire de l’autorisation

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2021