▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
Ponvory®
Janssen-Cilag AG
Composition
Principes actifs
Ponésimod.
Excipients
Noyau du comprimé: croscarmellose sodique*, lactose monohydraté**, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone K30, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium*.
Enrobage du comprimé: les comprimés pelliculés de 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg et 10 mg contiennent: hypromellose / hydroxypropylméthylcellulose 2910, lactose monohydraté**, macrogol / polyéthylène glycol 3350, dioxyde de titane, triacétine, oxyde de fer rouge (E172). Les comprimés pelliculés de 4 mg, 5 mg, 8 mg et 9 mg contiennent du tétraoxyde de trifer / de l'oxyde de fer noir (E172). Les comprimés pelliculés de 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg et 20 mg contiennent de l'oxyde de fer jaune (E172).
*Ponvory contient jusqu'à 1,80 mg de sodium.
*Ponvory contient jusqu'à 124,60 mg de lactose monohydraté.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés.
Le comprimé pelliculé de 2 mg de Ponvory contient 2 mg de ponésimod (rond, biconvexe, blanc, présentant un diamètre de 5,0 mm et le marquage «2» sur une face et un arc sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 3 mg de Ponvory contient 3 mg de ponésimod (rond, biconvexe, rouge, présentant un diamètre de 5,0 mm et le marquage «3» sur une face et un arc sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 4 mg de Ponvory contient 4 mg de ponésimod (rond, biconvexe, violet, présentant un diamètre de 5,0 mm et le marquage «4» sur une face et un arc sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 5 mg de Ponvory contient 5 mg de ponésimod (rond, biconvexe, vert, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «5» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 6 mg de Ponvory contient 6 mg de ponésimod (rond, biconvexe, blanc, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «6» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 7 mg de Ponvory contient 7 mg de ponésimod (rond, biconvexe, rouge, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «7» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 8 mg de Ponvory contient 8 mg de ponésimod (rond, biconvexe, violet, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «8» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 9 mg de Ponvory contient 9mg de ponésimod (rond, biconvexe, marron, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «9» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 10 mg de Ponvory contient 10mg de ponésimod (rond, biconvexe, orange, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «10» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Le comprimé pelliculé de 20 mg de Ponvory contient 20 mg de ponésimod (rond, biconvexe, jaune, présentant un diamètre de 8,6 mm et le marquage «20» sur une face et un arc et un «A» sur l'autre face).
Indications/Possibilités d’emploi
Ponvory est indiqué pour le traitement de patients adultes présentant des formes récurrentes de sclérose en plaques (SEP-RR) avec une maladie active, définie par des caractéristiques cliniques ou d'imagerie.
Posologie/Mode d’emploi
Examens avant la première dose de Ponvory
Les examens suivants doivent être effectués avant l'instauration du traitement par Ponvory:
Hémogramme complet
Il convient d'examiner les résultats d'un hémogramme complet avec formule leucocytaire effectué au cours des 6 derniers mois (voir «Mises en garde et précautions»).
Tests de la fonction hépatique
Il convient de contrôler les valeurs des transaminases et de la bilirubine obtenues au cours des 6 derniers mois (voir «Mises en garde et précautions»).
Test de grossesse
Avant l'instauration d'un traitement chez des femmes en âge de procréer, il faut disposer du résultat négatif d'un test de grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
Examens ophtalmologiques
Il faut effectuer examen du fond d'œil, notamment de la macula (voir «Mises en garde et précautions»).
Examen de la fonction cardiaque
Il faut évaluer, au moyen d'un électrocardiogramme (ECG), s'il existe des troubles de la conduction préexistants. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, il est recommandé de demander conseil à un cardiologue et d'administrer la première dose sous surveillance (voir également «Posologie/Mode d'emploi» – «Surveillance de la prise de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes» et «Mises en garde et précautions»).
Il convient de vérifier si le patient concerné prend des médicaments pouvant induire une bradycardie ou un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire [AV] (voir «Interactions»).
Médication actuelle ou antérieure
Lorsque des patients sont traités par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs, ou s'ils ont pris de tels médicaments antérieurement, il convient, avant le traitement par Ponvory de considérer le risque d'effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Vaccinations
Avant d'instaurer un traitement par Ponvory, il convient d'effectuer une recherche d'anticorps contre le virus varicelle-zona (VZV) chez les patients. Les patients n'ayant pas d'anticorps doivent être vaccinés contre le VZV avant le début du traitement par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»).
Instauration du traitement
Un pack d'instauration doit être utilisé pour les patients qui débutent un traitement par Ponvory (voir «Présentation»). Le traitement par Ponvory débute par une titration de 14 jours, c.-à-d. par un comprimé de 2 mg par jour par voie orale, puis se poursuit selon le schéma de titration décrit dans le tableau 1 (voir «Mises en garde et précautions»).
Tableau 1: Schéma de titration de dose |
Jour de titration | Dose journalière |
Jours 1 et 2 | 2 mg |
Jours 3 et 4 | 3 mg |
Jours 5 et 6 | 4 mg |
Jour 7 | 5 mg |
Jour 8 | 6 mg |
Jour 9 | 7 mg |
Jour 10 | 8 mg |
Jour 11 | 9 mg |
Jours 12, 13 et 14 | 10 mg |
En cas d'interruption de la titration de dose, il convient de suivre les instructions relatives à une prise retardée (voir Prise retardée ci-dessous).
Dose d'entretien
À la fin de la titration de dose (voir Instauration du traitement ci-dessus), la dose d'entretien recommandée de Ponvory est d'un comprimé pelliculé de 20 mg par jour par voie orale.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] (voir «Pharmacocinétique»).
Sur la base d'études cliniques de pharmacologie menées chez des participants adultes atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la valeur de l'ASC0-∞ du ponésimod était 2,0 à 3,1 fois supérieure à celle observée chez des volontaires sains. Ponvory est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère [score de Child-Pugh B et C] (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Sur la base d'études cliniques de pharmacologie, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à sévères (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Ponvory n'a pas été évalué chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les patients qui participaient aux études cliniques menées sur la SEP avaient jusqu'à 55 ans. Chez les patients plus âgés, Ponvory doit être utilisé avec prudence, car il n'existe pas de données suffisantes concernant la sécurité et l'efficacité.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Ponvory n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
Prise retardée
Une interruption du traitement, en particulier pendant la titration, est à éviter dans la mesure du possible. Toutefois, les règles suivantes s'appliquent:
·Si moins de 4 doses consécutives sont oubliées, reprendre le traitement avec la première dose oubliée.
·Si 4 doses consécutives ou plus sont oubliées, recommencer le traitement au Jour 1 du schéma de titration (nouveau pack d'instauration).
Lorsque le traitement doit être recommencé à partir du Jour 1 pendant les périodes de titration ou d'entretien, les patients pour lesquels cela est préconisé doivent être surveillés comme lors de la prise de la première dose (voir «Mises en garde et précautions»).
Mode d'administration
Ponvory doit être administré une fois par jour par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ponvory peut être pris avec ou sans nourriture.
Contre-indications
Ponvory est contre-indiqué
·en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
·chez les patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV;
·chez les patients présentant un bloc AV du deuxième degré (bloc de Mobitz) ou du troisième degré ou une maladie du sinus, sauf si le patient porte un stimulateur fonctionnel (voir «Mises en garde et précautions»);
·chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh B ou C);
·chez les patients immunodéficients (voir «Mises en garde et précautions»);
·chez les patients présentant des infections sévères actives ou des infections chroniques actives;
·chez les patients présentant des affections malignes actives;
·pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception fiable (voir «Grossesse, Allaitement»).
Mises en garde et précautions
Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
Instauration du traitement par Ponvory
Avant l'instauration du traitement par Ponvory, un électrocardiogramme (ECG) doit être effectué chez tous les patients à la recherche de la présence de troubles de la conduction préexistants. Chez les patients présentant certains troubles préexistants, une surveillance est recommandée lors de la prise de la première dose (voir plus bas).
L'instauration du traitement par Ponvory induit des bradycardies et des troubles de la conduction atrioventriculaire (AV) transitoires (voir «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»). Par conséquent, la posologie doit être augmentée par paliers selon un schéma de titration, jusqu'à l'obtention de la dose d'entretien de Ponvory [20 mg] (voir « Posologie/Mode d'emploi»).
Après une première dose de Ponvory, la diminution de la fréquence cardiaque débute généralement dans l'heure qui suit et atteint sa valeur la plus basse dans un délai de 2 à 4 heures. En règle générale, la fréquence cardiaque augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. La diminution moyenne de la fréquence cardiaque au Jour 1 de la posologie était de 6 battements par minute (bpm). Après le Jour 1 du schéma de titration de dose, la diminution de la fréquence cardiaque est moins marquée.
La prudence est recommandée lors de l'instauration de Ponvory chez un patient prenant un traitement par un bêtabloquant en raison des effets bradycardisants additionnels. Une interruption temporaire du traitement par bêtabloquant peut être nécessaire avant l'initiation de l'utilisation de Ponvory (voir ci-dessous et «Interactions»).
La fréquence cardiaque au repos doit être prise en compte avant l'instauration du traitement par Ponvory chez les patients recevant une dose stable d'un bêtabloquant. Si la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 55 bpm sous traitement de longue durée par des bêtabloquants, la prise de Ponvory peut débuter. Si la fréquence cardiaque au repos est inférieure ou égale à 55 bpm, le traitement par bêtabloquants doit être interrompu jusqu'à ce que la fréquence cardiaque initiale soit supérieure à 55 bpm. Le traitement par Ponvory peut alors être instauré. Le traitement par le bêtabloquant peut être repris après que la dose d'entretien de Ponvory est atteinte par titration (voir «Interactions»). Chez les patients recevant des doses stables de Ponvory, un traitement par un bêtabloquant peut être instauré.
Surveillance de la prise de la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
L'instauration d'un traitement par Ponvory induit une diminution de la fréquence cardiaque (FC). Aussi, les patients présentant une bradycardie sinusale (FC inférieure à 55 bpm), un bloc AV du premier ou du deuxième degré (bloc de Wenckebach), ou ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'une insuffisance cardiaque survenus plus de 6 mois avant le début du traitement et qui sont dans un état stable doivent être surveillés pendant 4 heures après la prise de la première dose (voir «Pharmacodynamique»).
Surveillance de 4 heures lors de la prise de la première dose
La prise de la première dose de Ponvory doit avoir lieu dans un cadre où les ressources nécessaires au traitement approprié d'une bradycardie symptomatique sont disponibles. Après la première dose, les patients sont surveillés pendant 4 heures à la recherche de signes ou de symptômes de bradycardie, en mesurant leur pouls et leur pression artérielle au minimum une fois par heure. Il convient de réaliser un ECG chez ces patients à la fin de la période d'observation de 4 heures.
Surveillance supplémentaire au-delà de la surveillance de 4 heures
Il convient de garder le patient sous surveillance si l'une des anomalies suivantes survient après 4 heures (même si aucun symptôme n'est constaté), et ce, jusqu'à ce que l'anomalie soit résolue:
·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est inférieure à 45 bpm.
·Quatre heures après la prise de la dose, la fréquence cardiaque est à sa valeur la plus basse depuis la prise de la dose, ce qui signifie que l'effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n'a peut-être pas encore été atteint.
·L'ECG effectué 4 heures après la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus.
En cas de survenue d'une bradycardie symptomatique, d'une bradyarythmie ou de symptômes liés à la conduction AV après la prise de la première dose, ou si l'ECG effectué après les 4 heures qui suivent la prise de la dose montre un nouveau bloc AV du deuxième degré ou plus ou une valeur de QTc supérieure ou égale à 500 ms, un traitement adapté doit être instauré. En outre, une surveillance ECG en continu doit être mise en place et poursuivie jusqu'à l'amendement des symptômes, si aucun traitement médicamenteux n'est nécessaire. Si un traitement médicamenteux est requis, la surveillance doit être poursuivie au cours de la nuit et le patient doit être de nouveau gardé en surveillance pendant 4 heures à la suite de la deuxième dose.
Avant d'instaurer un traitement par Ponvory chez les patients suivants, l'avis d'un cardiologue doit être demandé afin de déterminer le rapport bénéfice/risque global et la stratégie de surveillance la plus appropriée:
·Patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (intervalle QTc supérieur à 500 ms) ou patients déjà traités par des médicaments prolongeant l'intervalle QT et ayant des propriétés arythmogènes connues (risque de torsades de pointes).
·Patients présentant un flutter / une fibrillation auriculaire ou des arythmies traités par des antiarythmiques de classe Ia [tels que quinidine, procaïnamide] ou de classe III [tels qu'amiodarone, sotalol] (voir «Interactions»).
·Patients présentant une cardiopathie ischémique instable ou une insuffisance cardiaque décompensée survenues plus de 6 mois avant l'instauration du traitement, un antécédent d'arrêt cardiaque, de maladie vasculaire cérébrale (AIT, accident vasculaire cérébral survenu plus de 6 mois avant l'instauration du traitement) ou une hypertension artérielle non-contrôlée: une bradycardie significative pouvant être mal tolérée chez ces patients, le traitement n'est pas recommandé.
·Patients ayant des antécédents de bloc AV de type Mobitz II du deuxième degré ou supérieur, de maladie du sinus ou de bloc sino-atrial (voir «Contre-indications»).
·Patients ayant des antécédents de syncope récurrente ou de bradycardie symptomatique.
·Patients recevant un traitement concomitant par des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque [p. ex. bêta-bloquants, inhibiteurs des canaux calciques non-dihydropyridine (diltiazem et vérapamil), ou d'autres médicaments pouvant ralentir la fréquence cardiaque (tels que digoxine)] (voir ci-dessus et «Interactions»); dans ces cas-là, il convient d'envisager le besoin de passer à des médicaments qui ne ralentissent pas la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante de ces médicaments pendant l'instauration du traitement par Ponvory peut être associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque.
Infections
Risque d'infection
Ponvory entraine une réduction dose-dépendante du taux de lymphocytes périphériques à un niveau de 30 à 40% de la valeur initiale, en raison d'une séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Ponvory peut donc augmenter le risque d'infection (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre du programme de développement, aucun cas d'infection fatale n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Cependant, des infections potentiellement mortelles, d'issue fatale dans de rares cas, ont été signalées en association avec d'autres modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P).
Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les résultats d'un hématogramme complet avec formule leucocytaire effectué récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur).
Chez les patients présentant une infection active sévère, l'initiation du traitement doit être différée jusqu'à la résolution de l'infection.
Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après l'arrêt de Ponvory en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques. Dans le cadre de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Ponvory (premier délai évalué). La surveillance des signes et symptômes d'infection doit être poursuivie pendant 1 à 2 semaines après l'arrêt de Ponvory (voir ci-dessous et «Effets indésirables»).
Des méthodes diagnostiques et des stratégies thérapeutiques efficaces doivent être utilisées chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement, il convient d'envisager une interruption du traitement par Ponvory.
Infections par le virus de l'herpès
Au cours du programme de développement de Ponvory, des cas d'infections par le virus de l'herpès ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients n'ayant pas d'antécédent de varicelle confirmé par un professionnel de la santé ou aucune documentation de l'administration du schéma complet de vaccination contre le virus varicelle-zoster (VZV), il faut procéder à une recherche d'anticorps anti-VZV avant le traitement par Ponvory. Les patients n'ayant pas d'anticorps doivent être complètement vaccinés contre le VZV avant le début du traitement par Ponvory. Le traitement par Ponvory doit être reporté à 4 semaines après la vaccination, pour que le vaccin puisse pleinement produire son effet. (voir «Vaccinations» ci-dessous).
Cryptococcoses
Avec d'autres modulateurs des récepteurs de la S1P, des cas de méningite cryptococcique (MC) fatale ainsi que des cas de cryptococcose disséminée ont été décrits. Au cours du programme de développement, aucun cas de MC na été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Les médecins doivent être attentifs aux signes ou aux symptômes de MC. Les patients présentant des signes ou des symptômes d'une cryptococcose doivent passer un bilan diagnostique sans délai et être traités rapidement. Le traitement par Ponvory doit être arrêté jusqu'à ce que la présence d'une cryptococcose ait été exclue. Un traitement approprié est indiqué en cas de diagnostic de MC.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une infection opportuniste du cerveau induite par une infection virale due au virus JC (JCV). Elle ne survient généralement que chez des patients immunodéprimés et conduit le plus souvent au décès ou à un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont variés, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et peuvent inclure une faiblesse corporelle unilatérale progressive ou des troubles moteurs des membres, des troubles de la vue et des altérations de la pensée, de la mémoire et de l'orientation, conduisant à un état de confusion et à des troubles de la personnalité.
Au cours du programme de développement, aucun cas de LEMP n'a été rapporté chez des patients traités par Ponvory. Il existe toutefois des annonces à propos de la survenue de LEMP chez des patients ayant été traités par un modulateur des récepteurs de la S1P et d'autres traitements contre la sclérose en plaques (SEP). En outre, la LEMP a toutefois été associée à certains facteurs de risque (p.ex. patients immunodéprimés, polythérapie par des immunosuppresseurs). Les médecins doivent surveiller l'apparition de symptômes cliniques ou d'anomalies à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pouvant évoquer une LEMP. Dans certaines circonstances, l'IRM peut révéler des anomalies avant la survenue de signes ou de symptômes cliniques. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par Ponvory doit être interrompu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP.
Traitements antérieurs et concomitants par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Lorsque des patients sont traités par des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (y compris des corticostéroïdes), ou s'ils ont utilisé de tels médicaments antérieurement, il convient, avant l'instauration du traitement par Ponvory, de considérer le risque de survenue possible d'effets immunosuppresseurs additionnels involontaires (voir «Interactions»).
En cas de passage de médicaments ayant des effets immunitaires prolongés, la demi-vie et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte, lors de l'instauration de Ponvory, pour éviter un effet additionnel involontaire sur le système immunitaire tout en limitant simultanément le risque de réactivation de la maladie.
Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90 % des volontaires sains dans la semaine qui a suivi l'arrêt du traitement par le ponésimod (voir «Propriétés/Effets»). Au cours du programme de développement, une normalisation a été constatée 1 semaine après la dernière dose en cas d'effets pharmacodynamiques tels qu'une réduction du taux de lymphocytes périphériques.
L'utilisation d'immunosuppresseurs peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire. La prudence est donc recommandée jusqu'à 1 semaine après la dernière dose de Ponvory (voir «Interactions»).
Vaccinations
Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins chez les patients traités par Ponvory.
Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par Ponvory. Il faut éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués pendant le traitement par Ponvory. Si une immunisation par un vaccin vivant atténué est nécessaire, le traitement par Ponvory doit être interrompu 1 semaine avant le vaccin prévu et pourra être repris 4 semaines après la vaccination (voir «Interactions»).
Œdème maculaire
Ponvory augmente le risque d'œdème maculaire (voir «Effets indésirables»). Une évaluation ophtalmique du fond d'œil, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients avant de commencer le traitement et à tout moment si un patient signale un changement de vision pendant le traitement par Ponvory.
Lors des examens cliniques réalisés avec toutes les doses de ponésimod, le taux d'œdème maculaire était de 0,7 %. La majorité des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois de traitement.
La poursuite du traitement par Ponvory chez des patients présentant un œdème maculaire n'a pas été évaluée. La décision d'arrêter Ponvory doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour chaque patient.
Œdème maculaire chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou de diabète sucré
Pendant le traitement par des modulateurs des récepteurs de la S1P, le risque d'œdème maculaire est accru chez les patients ayant des antécédents d'uvéite ou les patients diabétiques. Pendant le traitement par Ponvory, ces patients doivent donc se soumettre à des examens réguliers du fond d'œil, y compris de la macula.
Effets respiratoires
Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et des réductions de la capacité pulmonaire de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées chez les patients traités par Ponvory, principalement au cours des premiers mois suivant l'instauration du traitement (voir «Effets indésirables»). Dans le cadre des études cliniques, les modifications de la fonction respiratoire n'ont pas été complètement réversibles dans tous les cas. Les symptômes respiratoires associés au traitement par Ponvory peuvent être réversibles par l'administration d'un bêta-2-sympathomimétique d'action rapide.
Ponvory doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive. L'évaluation spirométrique de la fonction respiratoire doit être effectuée pendant le traitement par Ponvory si cela est cliniquement indiqué.
Atteinte hépatique
Des augmentations des transaminases peuvent survenir chez les patients traités par Ponvory (voir «Effets indésirables»). Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory, il convient d'examiner les taux de transaminases et de bilirubine mesurés récemment (c.-à-d. au cours des 6 derniers mois).
Les patients développant pendant le traitement des symptômes inexpliqués et évocateurs d'un trouble de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie, éruptions cutanées avec éosinophilie ou ictère et/ou urines foncées doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une éventuelle hépatotoxicité. En cas de confirmation d'une atteinte hépatique significative, il convient d'arrêter le traitement par Ponvory.
Il n'existe aucune donnée permettant d'établir que les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante présentent un risque accru de développer une élévation des valeurs de la fonction hépatique lorsqu'ils prennent Ponvory. La prudence est toutefois de rigueur lors de l'utilisation de Ponvory chez des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique significative (voir «Contre-indications»).
Augmentation de la pression artérielle
Chez les patients traités par Ponvory, un légère augmentation réversible de la pression artérielle a été observée [modification moyenne inférieure à 3 mm Hg] (voir «Effets indésirables»). Pendant le traitement par Ponvory, la pression artérielle doit être surveillée et traitée de manière appropriée.
Affections malignes
En raison d'un risque potentiel de tumeur maligne cutanée (voir «Effets indésirables»), les patients recevant du ponésimod doivent être mis en garde contre l'exposition au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie par UVB ou de photochimiothérapie PUVA (psoralène plus UVA) pendant leur traitement.
Risque pour l'enfant à naître
Les études expérimentales menées chez l'animal permettent de conclure que Ponvory peut être nocif pour l'enfant à naître. En raison du risque pour l'enfant à naître, Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une contraception fiable (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour éliminer Ponvory de l'organisme, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible
De rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été signalés chez des patients traités par un modulateur des récepteurs de la S1P. De tels événements n'ont pas été signalés chez les patients traités par Ponvory dans le cadre du programme de développement. Toutefois, si un patient traité par Ponvory développe des signes ou des symptômes neurologiques ou psychiatriques inattendus (p.ex. déficits cognitifs, changements de comportement, troubles visuels corticaux, ou tout autre symptôme / signe neurologique cortical), tout symptôme ou signe d'une augmentation de la pression intracrânienne, ou détérioration neurologique accélérée, le médecin doit rapidement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager un examen IRM. Normalement, les symptômes d'un SEPR sont réversibles. Ils peuvent toutefois évoluer en accident vasculaire cérébral ischémique ou en hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic et le traitement peut entraîner des séquelles neurologiques permanentes. Ponvory doit être arrêté en cas de suspicion de SEPR.
Exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt de Ponvory
De rares cas d'exacerbations sévères de la maladie, y compris un effet rebond, ont été rapportés après l'arrêt d'un modulateur des récepteurs de la S1P. La possibilité d'exacerbation sévère de la maladie après l'arrêt du traitement par Ponvory doit être envisagée. Après l'arrêt de Ponvory, les patients doivent être surveillés à la recherche d'une exacerbation sévère du handicap,et, si nécessaire, un traitement adapté doit être instauré.
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Interactions
Médicaments antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
Ponvory n'a pas été étudié en association avec des médicaments antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. La prudence est requise en cas d'utilisation concomitante, car le risque d'un effet additif sur le système immunitaire existe pendant de tels traitements et au cours des semaines qui suivent leur administration (voir «Mises en garde et précautions»).
Antiarythmiques, médicaments qui allongent l'intervalle QT, médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque
Ponvory n'a pas été étudié chez des patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»).
Bêtabloquants
L'effet chronotrope négatif de l'utilisation concomitante du ponésimod et du propranolol a été étudié au cours d'une étude pharmacodynamique de sécurité particulière. L'ajout de ponésimod au propranolol à l'état d'équilibre a un effet additionnel sur l'effet de la FC (voir «Interactions»).
Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses, le schéma de titration de dose du ponésimod a été utilisé chez des participants qui recevaient du propranolol (80 mg) une fois par jour à l'état d'équilibre (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune modification marquante de la pharmacocinétique du ponésimod ou du propranolol n'a été observée. Par rapport à une prise de ponésimod seul, l'association avec le propranolol après la première dose de ponésimod (2 mg) a entraîné une diminution de 12,4 bpm (IC à 90%: -15,6 à -9,1) de la fréquence cardiaque horaire moyenne et, à la première dose de ponésimod (20 mg) après augmentation de la dose, une diminution de 7,4 bpm (IC à 90%: -10,9 à -3,9) de la fréquence cardiaque horaire moyenne.
Vaccins
L'efficacité des vaccins peut être altérée pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après celui-ci (voir «Mises en garde et précautions»).
L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infections et doit donc être évitée pendant le traitement par Ponvory et jusqu'à 1 semaine après l'arrêt du traitement par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»).
Effet de Ponvory sur d'autres médicaments
Des études in vitro ont montré que le ponésimod et son métabolite M13, à la dose thérapeutique de 20 mg une fois par jour, n'exerçait aucune interaction médicamenteuse potentielle cliniquement significative avec les enzymes du CYP ou UGT, ou avec les transporteurs. Sur la base des données in vitro, une inhibition de la BCRP par le ponésimod au niveau intestinal ne peut cependant pas être exclue. L'exposition aux médicaments transportés par la BCRP peut donc être augmentée. Cette interaction n'a pas été examinée dans le cadre d'études cliniques et la prudence est requise en cas d'administration concomitante de ponésimod avec des médicaments transportés par la BCRP.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de ponésimod avec un contraceptif hormonal oral (1 mg de noréthistérone / noréthindrone et 35 µg d'éthinylestradiol) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le ponésimod. Par conséquent, l'utilisation concomitante de ponésimod ne devrait pas réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Cependant, on ne s'attend pas à ce que le ponésimod ait un effet sur l'exposition de telles substances.
Effet d'autres médicaments sur Ponvory
Des études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont démontré que le métabolisme du ponésimod se fait par le biais de systèmes enzymatiques multiples et distincts, y compris de multiples CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A et CYP4F12), UGT (principalement UGT1A1 et UGT2B7) et des enzymes oxydantes autres que CYP450, sans contribution majeure d'une seule enzyme.
Il est peu probable que les médicaments qui sont inhibiteurs ou inducteurs des principales enzymes du CYP ou UGT aient un impact sur la pharmacocinétique du ponésimod.
L'administration concomitante de Ponvory avec des inducteurs puissants de plusieurs enzymes impliqués dans la métabolisation de ponésimod peut diminuer l'exposition systémique au ponésimod. On ignore si cette diminution de l'exposition systémique au ponésimod peut être considérée comme cliniquement significative.
Le ponésimod n'est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP OATP1B1 ou OATP1B3. Les médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs sont peu susceptibles d'avoir un impact sur la pharmacocinétique du ponésimod.
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes
Ponvory est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode de contraception fiable (voir «Contre-indications»). Avant l'instauration d'un traitement par Ponvory chez des femmes en âge de procréer, il faut disposer du résultat négatif d'un test de grossesse et il convient d'informer ces femmes d'un risque potentiel sévère pour l'enfant à naître ainsi que de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ponvory (voir «Grossesse» ci-dessous). Étant donné qu'il faut environ 1 semaine pour que le composé soit éliminé de l'organisme après la fin du traitement, le risque potentiel pour l'enfant à naître peut persister pendant cette période. Aussi les femmes doivent-elles continuer à utiliser une méthode contraceptive fiable (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse
Ponvory est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Si une femme débute une grossesse pendant le traitement, Ponvory doit immédiatement être arrêté.
Des données relatives à l'utilisation d'un autre modulateur des récepteurs de la S1P après la mise sur le marché suggèrent que le principe actif concerné est lié à un risque accru de malformations congénitales graves chez l'être humain.
Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi du ponésimod chez la femme enceinte. Au cours d'études expérimentales menées chez l'animal, une toxicité embryonnaire et fœtale chez le rat et le lapin ainsi que des effets tératogènes chez le rat ont été constatés (voir «Données précliniques»).
Allaitement
On ignore si le ponésimod ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Au cours d'une étude menée chez des rates allaitantes, le ponésimod passait dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. Ponvory ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Les effets du ponésimod sur la fertilité humaine n'ont pas été évalués. Les données issues d'études précliniques ne suggèrent pas que le ponésimod soit lié à un risque accru de diminution de la fertilité (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Ponvory n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Aucune étude portant sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a toutefois été effectuée. Pendant l'instauration du traitement par Ponvory, des bradyarythmies symptomatiques peuvent survenir occasionnellement. Les patients ne doivent donc pas conduire de véhicule ni utiliser de machines au cours du premier jour du traitement par Ponvory.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au total, 1438 patients atteint de SEP ont reçu Ponvory à des doses d'au moins 2 mg par jour. Ces patients ont été inclus dans l'étude de phase III OPTIMUM [d'une durée de 2 ans, contrôlée contre substance active vs 14 mg de tériflunomide] (voir «Efficacité clinique») et dans une étude de phase II (d'une durée de 6 mois, contrôlée contre placebo) chez des patients atteints de SEP et dans les études correspondantes de suivi non contrôlées.
Présentation d'effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables rapportés dans un contexte de traitement par Ponvory au cours des études cliniques contrôlées et des études de suivi non contrôlées sont énumérés selon la fréquence, les effets indésirables les plus fréquents étant mentionnés en premier. Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: rhinopharyngite (19,7%), infection des voies respiratoires supérieures (11%).
Fréquents: infection des voies urinaires, bronchite, grippe, rhinite, infection des voies respiratoires, infection virale des voies respiratoires, pharyngite, sinusite, infection virale, zona, laryngite, pneumonie.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: lymphopénie, diminution du taux de lymphocytes.
Affections psychiatriques
Fréquents: dépression, insomnie, anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, hypoesthésie, somnolence, migraine, convulsions.
Affections oculaires
Fréquents: œdème maculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: vertiges rotatoires.
Affections cardiaques
Occasionnels: bradycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: dyspepsie.
Occasionnels: sécheresse buccale.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: dorsalgies, arthralgie, douleurs des extrémités, distension ligamentaire.
Occasionnels: gonflements des articulations.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, pyrexie, œdème périphérique, gêne thoracique.
Investigations
Très fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (17,9%).
Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, hypercholestérolémie, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la protéine C réactive, augmentation des transaminases, augmentation du cholestérol sanguin.
Occasionnels: hyperkaliémie.
Description de certains effets indésirables
Bradyarythmie et troubles de la conduction atrioventriculaire
Au cours de l'étude clinique de phase III OPTIMUM (voir «Propriétés/Effets»), une bradycardie (bradycardie sinusale / fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm à l'ECG au Jour 1) est survenue chez 5,8% des patients traités par Ponvory, contre 1,6% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les patients présentant une bradycardie étaient en général asymptomatiques. La bradycardie était spontanément réversible et ne nécessitait pas l'arrêt du traitement par Ponvory. Au Jour 1, 3 patients traités par Ponvory ont présenté une fréquence post-dose asymptomatique inférieure ou égale à 40 bpm; les 3 patients avaient tous une fréquence cardiaque initiale inférieure à 55 bpm.
L'instauration du traitement par Ponvory a été associée à des troubles transitoires de la conduction atrioventriculaire selon une chronologie similaire à celle de la diminution de la fréquence cardiaque observée lors de la titration de dose. Les troubles de la conduction AV se manifestaient par un bloc AV du premier degré (allongement de l'intervalle PR à l'ECG), survenant chez 3,4% des patients traités par Ponvory et 1,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide dans l'étude de phase III OPTIMUM. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, aucun bloc AV de type Mobitz I (bloc de Wenckebach) n'a été observé. Les troubles de la conduction étaient généralement transitoires et asymptomatiques, s'amendaient dans les 24 heures, étaient résolus sans intervention et ne nécessitaient aucun arrêt du traitement par Ponvory.
Infections
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux global d'infections était comparable entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide (54,2% vs 52,1%). La rhinopharyngite et les infections virales survenaient plus fréquemment chez les patients traités par Ponvory. Des infections sévères ou graves sont survenues chez 1,6% des patients traités par Ponvory et chez 0,9% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, le taux d'infections herpétiques (4,8%) n'était pas différent entre les patients traités par Ponvory et les patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Œdème maculaire
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un œdème maculaire a été constaté chez 1,1% des patients traités par Ponvory et ne l'a été chez aucun des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Augmentation des enzymes hépatiques
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, des augmentations du taux d'ALAT de trois et cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) sont survenues respectivement chez 17,3% et 4,6% des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à respectivement 8,3% et 2,5% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation du taux d'ALAT de huit fois la LSN a été observée chez 0,7% des patients traités par Ponvory et chez 2,1% des patients recevant 14 mg de tériflunomide. La majorité de ces augmentations sont survenues au cours des 6 à 12 mois suivant le début du traitement. Les taux d'ALAT se sont normalisés à l'arrêt de Ponvory. La plupart des cas d'augmentation d'ALAT ≥3 × LSN étaient réversibles avec la poursuite du traitement par Ponvory, les autres cas après l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, Ponvory était arrêté si l'augmentation dépassait 3 fois la LSN et si le patient présentait des symptômes liés à un trouble de la fonction hépatique.
Effets respiratoires
Des diminutions dose-dépendantes du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ont été constatées chez les patients traités par Ponvory (voir «Mises en garde et précautions»). Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, la réduction par rapport à la valeur initiale du pourcentage de VEMS prédit à 2 ans était de 8,3% chez les patients traités par Ponvory, par rapport à 4,4% chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Les modifications du VEMS et de la DLCO semblent être partiellement réversibles après l'arrêt du traitement. Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, 7 patients ont interrompu Ponvory en raison d'effets indésirables pulmonaires. Ponvory a été étudié chez des patients atteints de SEP présentant un asthme léger à modéré ou une pneumopathie chronique obstructive. Dans ce sous-groupe de patients, les modifications du VEMS étaient comparables à celles du sous-groupe de patients ne présentant pas d'affections pulmonaires à l'état initial.
Pression artérielle élevée
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique de 2,9 mmHg et une augmentation moyenne de la pression artérielle diastolique de 2,8 mmHg ont été constatées chez des patients traités par Ponvory, alors que cette proportion s'est élevée à 2,8 mmHg et 3,1mmHg chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Une augmentation de la pression artérielle en cas d'utilisation de Ponvory a été détectée pour la première fois 1 mois environ après l'instauration du traitement et a persisté avec la poursuite de celui-ci. Les valeurs de pression artérielle présentent une réversibilité après l'arrêt du traitement par Ponvory. Une hypertension a été annoncée comme effet indésirable chez 10,1% des patients traités par Ponvory et chez 9,0% des patients recevant 14 mg de tériflunomide.
Affections malignes
Au cours de l'étude de phase III OPTIMUM, un cas de mélanome malin et deux cas de carcinome basocellulaire (0,4%) ont été rapportés chez des patients traités par Ponvory, par rapport à un cas de carcinome basocellulaire (0,2%) chez les patients recevant 14 mg de tériflunomide. Un risque accru de tumeurs cutanées malignes a été rapporté en lien avec un autre modulateur des récepteurs de la S1P.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage de Ponvory, en particulier lors de l'instauration / la reprise du traitement, il est important d'observer les signes et symptômes de bradycardie ainsi que les blocs de conduction AV, ce qui peut inclure une surveillance des patients pendant la nuit. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés à intervalles réguliers et des ECG doivent être réalisés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique du ponésimod. Ni une dialyse ni un échange de plasma n'entraînerait une élimination significative du ponésimod de l'organisme. La diminution de la fréquence cardiaque induite par Ponvory peut être inversée par l'atropine.
En cas de surdosage, il convient d'interrompre Ponvory et d'administrer un traitement général de soutien jusqu'à ce que la toxicité clinique ait diminué ou soit résolue. Il est conseillé de contacter un centre anti-poison pour obtenir les dernières recommandations concernant le traitement d'un surdosage.
Propriétés/Effets
Code ATC
L04AA50
Mécanisme d'action
Le ponésimod est un modulateur des récepteurs de type 1 de la sphingosine-1-phosphate (S1P). Il se lie avec une grande affinité aux récepteurs de type 1 de la S1P (S1PR1) situés sur les lymphocytes, bloquant leur capacité à sortir des ganglions lymphatiques et réduisant ainsi le taux de lymphocytes dans le sang périphérique. Le mécanisme par lequel le ponésimod exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques pourrait inclure la réduction de la migration des lymphocytes vers le système nerveux central.
Pharmacodynamique
Système immunitaire
Chez des volontaires sains, le ponésimod induit une diminution dose-dépendante du taux de lymphocytes dans le sang périphérique à partir d'une dose unique de 5 mg. La plus grande réduction, qui est observée 6 heures après la prise de la dose, est due à la séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes. Après 7 doses quotidiennes de 20 mg, la plus grande diminution du taux moyen absolu de lymphocytes était de 26% de la valeur initiale (650cellules/μl), observée 6 heures après la prise de la dose. Les lymphocytes B [CD19+] ainsi que les lymphocytes T [CD3+] et les sous-groupes T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique sont tous concernés, alors que les lymphocytes NK ne le sont pas. Les lymphocytes T auxiliaires étaient plus sensibles aux effets du ponésimod que les cellules T cytotoxiques.
Le modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique indique que le taux de lymphocytes est revenu à la normale chez > 90% des volontaires sains dans la semaine suivant l'arrêt du traitement. Dans le programme de développement, le taux de lymphocytes périphériques s'était normalisé dans la semaine suivant l'arrêt de Ponvory.
Fréquence cardiaque et rythme cardiaque
Le ponésimod provoque une diminution dose-dépendante transitoire de la fréquence cardiaque (FC) et des troubles de conduction AV lors de l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les baisses de la fréquence cardiaque ont atteint un plateau à des doses supérieures ou égales à 40 mg, et des événements bradyarythmiques (blocs AV) ont été détectés à une incidence plus élevée sous traitement par Ponvory, par rapport au placebo. Cet effet, qui commence au cours de la première heure suivant la prise de la première dose, est maximal 2 à 4 heures après. En règle générale, la FC augmente ensuite 4 à 5 heures après l'administration du Jour 1, jusqu'à retrouver sa valeur initiale. Cet effet diminue après administration répétée, ce qui indique le développement d'une tolérance.
L'augmentation progressive des doses de ponésimod dans le cadre d'un schéma de titration permet une réduction de la FC moins prononcée, et aucun bloc AV du deuxième degré de type II (bloc de Mobitz) ou de degré supérieur n'a été observé.
La diminution de la fréquence cardiaque induite par le ponésimod peut être inversée par l'atropine.
Effet sur l'intervalle QT / QTc et sur l'électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l'effet exercé sur l'intervalle QT de doses supra-thérapeutiques de 40 mg et 100 mg (correspondant à 2 et 5 fois la dose d'entretien recommandée) de ponésimod à l'état d'équilibre, le traitement par le ponésimod a entraîné un allongement de l'intervalle QT corrigé individuellement (QTcI), avec une limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral (IC) à 90% de 11,3 ms (à 40 mg) et 14,0 ms (à 100 mg). Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence de valeurs aberrantes du QTcI associées au traitement par le ponésimod, que ce soit en valeurs absolues ou en variation par rapport à la valeur initiale. Sur la base du rapport concentration-effet, aucun effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc n'est attendu pour la dose thérapeutique de 20 mg.
Fonction pulmonaire
Des diminutions dose-dépendantes de la valeur absolue du volume expiratoire maximal par seconde ont été observées chez les patients traités par le ponésimod. Elles étaient plus importantes que chez les patients du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Efficacité clinique
L'efficacité de Ponvory a été démontrée dans l'étude de phase III OPTIMUM, une étude de supériorité multicentrique, randomisée, en double-aveugle, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active, chez des patients atteints de SEP récurrente (SEP-R) traités pendant 108 semaines. Les participants à l'étude étaient des patients présentant une forme récurrente de la SEP depuis son apparition (forme rémittente-récurrente [ou SEP-RR] ou SEP secondairement progressive [SEP-SP] avec poussées superposées), un score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS) de 0 à 5,5 et ayant subi au moins une poussée au cours de l'année précédente, ou deux poussées au cours des deux années précédentes, ou présentant au moins une lésion rehaussée au gadolinium (Gd+) lors d'une IRM cérébrale au cours des derniers 6 mois ou au début de l'étude.
Les patients étaient randomisés pour recevoir soit Ponvory une fois par jour, soit 14 mg de tériflunomide, en commençant par une titration de dose de 14 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des examens neurologiques étaient réalisés toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des IRM cérébrales étaient réalisées au début de l'étude et aux semaines 60 et 108.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux annualisé de poussées (TAP) du début à la fin de l'étude (EOS). Les tests séquentiels de poussées hiérarchisés prédéfinis incluaient le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires suivants: le nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (combined unique active lesions – CUAL, définies comme les nouvelles lésions Gd+ en T1 plus le nombre de lésions nouvelles ou élargies en T2 [sans double comptage des lésions]) du début de l'étude à la semaine 108; le délai jusqu'à la progression du handicap confirmée sur 12 semaines (confirmed disability accumulation – CDA) du début à la fin de l'étude; et le délai jusqu'à la CDA à 24 semaines, du début à la fin de l'étude.
La CDA à 12 semaines était définie comme une augmentation d'au moins 1,5 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial de 0 ou une augmentation d'au moins 1,0 de l'EDSS chez les participants à l'étude ayant un score EDSS initial compris entre 1,0 et 5,0, ou une augmentation d'au moins 0,5 de l'EDSS chez les patients ayant un score EDSS initial ≥5,5, qui a été confirmée après 12 semaines.
Dans l'étude de phase III OPTIMUM, 1133 patients ont été randomisés pour recevoir soit Ponvory (N = 567), soit 14 mg de tériflunomide (N = 566); 86,4% des patients traités par Ponvory et 87,5% des patients traités par 14 mg de tériflunomide ont terminé l'étude conformément au protocole. Au début de l'étude, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Au début de l'étude, l'âge moyen des patients était de 37 ans, 97% étaient caucasiens et 65% étaient de sexe féminin. La durée moyenne de la maladie était de 7,6 ans, le nombre moyen de poussées l'année précédente était de 1,3, et la valeur moyenne de l'EDSS était de 2,6. 57 % des patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement modificateur de la SEP. Au début de l'étude, 40% des patients traités par Ponvory présentaient une ou plusieurs lésions Gd+ en T1 à l'IRM cérébrale (moyenne de 1,9).
Les résultats sont présentés dans le tableau 2. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie au début de l'étude, incluant les patients présentant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de Ponvory sur le critères d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires était cohérente avec celle observée dans la population globale de l'étude.
Tableau 2: Résultats d'efficacité issus de l'étude de phase III OPTIMUM |
| 20 mg de Ponvory | 14 mg de tériflunomide |
Critère d'évaluation clinique | N = 567 | N = 566 |
Taux de récidive annualisé moyena | 0,202 | 0,290 |
Réduction relative du TAP | 30,5% (p = 0,0003)* |
Nombre de patients présentant au moins une poussée confirmée | 29,3% | 39,4% |
Critères d'évaluation IRM | | |
Nombre cumulé de lésions actives uniques combinées (Cumulative number of Combined Unique Active Lesions, CUAL) | N = 539 | N = 536 |
Nombre moyen de CUAL par anb | 1,41 | 3,16 |
Réduction relative | 56% (p < 0,0001)* |
Volume cérébral | N = 436 | N = 434 |
Modification moyenne (en %) du volume cérébral jusqu'à la semaine 108 par rapport à la valeur initialed | -0,91% | -1,25% |
Différence moyenne | 0,34% (p < 0,0001)* |
Progression du handicap confirmée (Confirmed Disability Accumulation, CDA) jusqu'à la Semaine 108c | N = 567 | N = 566 |
Patientsc avec première CDA sur 12 semaines | 10,8% | 13,2% |
Réduction du risque relatifd | 17% (p = NS) |
Patientsc avec première CDA sur 24 semaines | 8,7% | 10,5% |
Réduction du risque relatifd | 16% (p = NS) |
a Défini comme poussées confirmées par an jusqu'à EOS
b Défini comme nouvelles lésions Gd+ en T1 plus les lésions T2 nouvelles ou élargies par an du début de l'étude à la semaine 108
c D'après le délai jusqu'au premier événement CDA à 12 semaines / 24 semaines jusqu'à la semaine 108 (estimations de Kaplan-Meier)
d Deux méthodes de comparaison indirecte planifiées au préalable ont montré un effet cliniquement significatif du ponésimod par rapport au placebo sur le délai jusqu'à la première CDA à 12 semaines. La méthode de comparaison indirecte ajustée (Matching-Adjusted Indirect Comparison, MAIC) a montré que le ponésimod réduisait de 40% la CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,60 [IC à 95%: 0,34, 1,05]), la méta-analyse basée sur un modèle (Model-Based Meta-Analysis, MBMA) a montré que le ponésimod réduisait de 39% le risque de CDA à 12 semaines par rapport au placebo (risque relatif: 0,61 [IC à 95%: 0,47; 0,80]).
*statistiquement significatif (p < 0,05), NS: non statistiquement significatif, comparaisons de traitement: taux relatif / risque relatif (Ponvory vs 14 mg de tériflunomide) et différence moyenne (Ponvory – 14 mg de tériflunomide).
Pharmacocinétique
Le profil pharmacocinétique du ponésimod a montré une faible variabilité entre les utilisateurs, de 25% environ dans les différentes études.
La pharmacocinétique du ponésimod est similaire chez les volontaires sains et chez les patients atteints de sclérose en plaques (SEP).
Absorption
La concentration plasmatique maximale du ponésimod est atteinte 2 à 4 heures après la prise. La biodisponibilité orale absolue d'une dose de 10 mg est de 83,8%.
Effet de l'alimentation
La prise de nourriture n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod. Ponvory peut donc être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution du ponésimod est de 160 l à l'état d'équilibre.
Le ponésimod est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%) et principalement (78,5%) distribué dans la fraction plasmatique du sang total. Les études expérimentales menées chez l'animal montrent que le ponésimod passe facilement la barrière hémato-encéphalique.
Métabolisme
Chez l'être humain, le ponésimod est largement métabolisé avant d'être excrété, même si la forme inchangée est le principal composant circulant dans le plasma. Deux métabolites inactifs circulants, M12 et M13, ont également été identifiés dans le plasma humain. Les métabolites M13 et M12 représentent respectivement environ 20% et 6% de l'exposition totale au médicament. Les deux métabolites sont inactifs sur les récepteurs de la S1P aux concentrations atteintes avec les doses thérapeutiques de ponésimod.
Des études in vitro réalisées avec des préparations hépatiques humaines ont démontré que le métabolisme du ponésimod se fait par le biais de systèmes enzymatiques multiples et distincts, y compris de multiples CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A et CYP4F12), UGT (principalement UGT1A1 et UGT2B7) et des enzymes oxydantes autres que CYP450, sans contribution majeure d'une seule enzyme.
Élimination
La clairance totale du ponésimod est de 3,8 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse. La demi-vie d'élimination après administration orale est de 33 heures environ.
Après administration orale unique de 14C-ponésimod, 57% à 80% de la dose a été récupérée dans les fèces (16% sous forme de ponésimod inchangé), et 10% à 18% dans les urines (pas de ponésimod inchangé).
Linéarité / non-linéarité
Après la prise orale de ponésimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de manière relativement proportionnelle à la dose dans la fourchette posologique étudiée (1 à 75 mg). Les valeurs à l'état d'équilibre sont d'environ 2,0 à 2,6 fois plus élevées qu'en cas de dose unique et sont atteintes après 4 jours de la dose d'entretien du ponésimod.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les adultes présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), aucune modification de la Cmax du ponésimod n'a été constatée mais la valeur de l'ASC0-∞ du ponésimod a été multipliée par respectivement 1,3, 2,0 et 3,1 par rapport aux volontaires sains.
Troubles de la fonction rénale
Chez les adultes atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] estimée par la formule de Cockroft-Gault respectivement entre 30 et 59 ml/min et < 30 ml/min), il n'y a eu aucun changement significatif de la Cmax et de l'ASC du ponésimod par rapport aux participants ayant une fonction rénale normale (ClCr > 90 ml/min). Les effets d'une dialyse sur la pharmacocinétique du ponésimod n'ont pas été évalués. En raison de la forte liaison du ponésimod aux protéines plasmatiques (supérieure à 99%), la dialyse ne devrait pas modifier la concentration totale du ponésimod et la concentration non liée du ponésimod. Pour cette raison, aucun ajustement posologique n'est vraisemblablement nécessaire.
Patients âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population pour le ponésimod ont indiqué que l'âge (de 17 à 65 ans) n'influençait pas de manière significative la pharmacocinétique du ponésimod. Le ponésimod n'a pas été étudié chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du ponésimod.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative n'a été constatée entre les patients japonais et caucasiens.
Données précliniques
Pharmacologie de sécurité / Toxicité à long terme
Le profil de sécurité préclinique du ponésimod a été étudié au cours d'études pharmacologiques de sécurité qui ont identifié le système respiratoire et le cœur en tant qu'organes cibles. Les études de toxicité en dose unique ou répétée menées chez la souris (durant jusqu'à 13 semaines), le rat (durant jusqu'à 26 semaines) et le chien (durant jusqu'à 52 semaines) ont tiré les mêmes conclusions. Chez les animaux, la toxicité indésirable dose-limitante comportait des effets hépatiques chez les souris, des effets sur la prise de poids chez le rat et des effets indésirables sur le SNC, la peau et le système cardiovasculaire chez le chien. Parmi les organes identifiés à l'examen histopathologique et les plus fortement touchés par les effets toxiques figuraient le poumon (souris, rat, chien), le cœur (chien), la peau (chien) et les surrénales (rat).
Chez la souris, le rat et le chien, une histiocytose pulmonaire adaptative transitoire et une augmentation du poids des poumons ont été observées après le traitement sous-cutané par ponésimod. Toutefois, ces modifications n'étaient plus présentes ou moins prononcées après un traitement prolongé. Ces résultats sont considérés comme étant dus à une augmentation de la perméabilité vasculaire causée par la modulation des récepteurs S1P1. Les doses sans effet indésirable observé (no-observed-adverse-effect levels, NOAEL) pour les poumons ont été identifiées dans des études de toxicité de 4 semaines chez le rat et le chien et à des valeurs de Cmax et d'ASC0-24 similaires ou inférieures aux expositions systémiques totales et maximales chez l'être humain après la prise de la dose recommandée chez l'être humain (DHR) de 20 mg/jour.
Chez le chien, après 13, 26 et 52 semaines de traitement par 5 mg/kg/jour, des lésions artérielles ont été observées au niveau du muscle papillaire postérieur du ventricule gauche, consécutives à des modifications hémodynamiques. Le chien est connu pour être particulièrement sensible aux modifications hémodynamiques du cœur et à la toxicité qui y est associée. Par rapport à l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg/jour, la NOAEL chez le chien était 4,3 et 6,2 fois plus élevée (sur la base respectivement de l'ASC0-24 et de la Cmax)
Mutagénicité
Le ponésimod était négatif au cours d'une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberration chromosomique avec cellules de mammifères) et de tests in vivo (test des micronoyaux chez le rat).
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le ponésimod oral chez la souris et le rat.. Les rats ont reçu du ponésimod à des doses orales de 3, 10 et 30 mg/kg/jour (animaux mâles) et 100 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Le ponésimod n'a induit aucune lésion néoplasique.
Les doses testées les plus élevées (30/100 mg/kg/jour) correspondaient respectivement à 3,6 et 18,7 fois l'exposition systémique chez l'être humain en cas d'utilisation de la DHR de 20 mg, sur la base de la valeur clinique de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre.
Les souris recevaient du ponésimod à des doses orales de 50, 150 et 400 mg/kg/jour (animaux mâles) et 30, 100 et 300 mg/kg/jour (animaux femelles) pendant une durée allant jusqu'à 2 ans. Chez la souris, le ponésimod a augmenté l'incidence totale combinée d'hémangiosarcome et d'hémangiome chez tous les animaux mâles traités et chez les animaux femelles traités aux doses élevées. La plus faible dose testée chez les femelles est la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL) pour la carcinogenèse, et l'ASC0–24 est 2,4 fois plus élevée que les expositions systémiques humaines à la DHR de 20 mg. Ces résultats ont été considérés comme une spécificité de la souris. La pertinence clinique pour l'être humain n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Au cours des études de fertilité menées chez des rats mâles et femelles, l'accouplement et la fertilité n'ont pas été influencés par le traitement à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Aucun effet sur la phase précoce de gestation et aucun effet sur les paramètres des spermatozoïdes n'ont été observés. L'exposition plasmatique (ASC) chez le rat à la NOAEL correspondait à environ 18 et 31 fois (respectivement pour les mâles et les femelles) l'exposition chez l'être humain à la DHR de 20 mg/jour.
Aucun effet n'a été constaté lors de l'examen histopathologique des organes reproducteurs des rats mâles ou des chiens dans le cadre d'études de toxicologie après administration répétée d'une duré de 26 et de 52 semaines.
Lors de la prise orale de ponésimod pendant la phase d'organogenèse chez des rates portantes (1, 10, 40 mg/kg/jour), la survie, la croissance et le développement morphologique des embryons/fœtus ont été fortement perturbés à 40 mg/kg/jour. Des effets tératogènes comprenant des anomalies squelettiques et viscérales ont été constatés à des doses de ≥10 mg/kg/jour. Une NOAEL de 1 mg/kg/jour a été établie pour la toxicité sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Lors de l'administration orale de ponésimod (0,25, 1, 4 mg/kg/jour) chez des lapines portantes pendant la phase d'organogenèse, une légère augmentation des pertes post-implantation et des résultats fœtaux (viscéraux et squelettiques) a été constatée à la dose de 4 mg/kg/jour. La NOAEL embryo-fœtale a été établie à 1 mg/kg/jour chez le lapin. Les valeurs de l'ASC0-24 chez le rat et le lapin à la NOAEL (1 mg/kg/jour) sont inférieures à l'exposition systémique chez l'être humain lors d'une utilisation à la DHR de 20 mg/jour.
Lors de l'administration orale de ponésimod (5, 10, 20 mg/kg) chez des rates portantes pendant la gestation et la lactation, une diminution du taux de survie, une prise de poids ainsi qu'une diminution de la fertilité (uniquement chez les animaux femelles) ont été observés chez la progéniture à la plus forte dose testée, 20 mg/kg. Tous les jeunes animaux F1 présentaient un retard de maturation sexuelle après la prise de ponésimod par la mère. L'ASC0–24 à la NOAEL de 10 mg/kg/jour est 1,2 à 1,5 fois celle de l'être humain à la DHR de 20 mg/jour. Le ponésimod était détectable dans le plasma des jeunes animaux F1, ce qui indique une exposition par le lait maternel pendant la lactation.
Phototoxicité
Le ponésimod n'a présenté aucun potentiel d'induction de phototoxicité dans des cultures de cellules de mammifères.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68114 (Swissmedic).
Présentation
Le blister en polyéthylène de haute densité (HDPE) est composé d'une feuille d'aluminium formée à froid avec dessiccant intégré et d'une feuille d'operculage en alu laminé à enfoncer.
Pack d'instauration
Chaque boîte de Ponvory (emballage blister) de 14 comprimés pelliculés contient:
2 comprimés pelliculés de 2 mg de ponésimod chacun
2 comprimés pelliculés de 3 mg de ponésimod chacun
2 comprimés pelliculés de 4 mg de ponésimod chacun
1 comprimé pelliculé de 5 mg de ponésimod
1 comprimé pelliculé de 6 mg de ponésimod
1 comprimé pelliculé de 7 mg de ponésimod
1 comprimé pelliculé de 8 mg de ponésimod
1 comprimé pelliculé de 9 mg de ponésimod
3 comprimés pelliculés de 10 mg de ponésimod chacun
Boîte de Ponvory 20 mg: 28 comprimés pelliculés (emballage destiné au traitement d'entretien).
Titulaire de l’autorisation
Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.
Mise à jour de l’information
Août 2023