AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

A. Menarini GmbH

Composition

Principes actifs

Oritavancinum ut Oritavancini diphosphas.

Excipients

Mannitolum, acidum phosphoricum (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (i.v.):

Chaque flacon contient du diphosphate d'oritavancine équivalant à 400 mg d'oritavancine.

Après reconstitution, un flacon de solution contient 10 mg d'oritavancine par ml. Après dilution, la solution pour perfusion contient 1.2 mg d'oritavancine par ml (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Poudre de couleur blanche à blanc cassé.

Indications/Possibilités d’emploi

Tenkasi est indiqué dans le traitement d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les patients adultes et pédiatriques à partir de l'âge de 3 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets») s'il est établi ou fortement suspecté, après un test de sensibilité microbiologique, que l'infection est causée par des bactéries sensibles.

Tenkasi ne doit être utilisé dans le traitement d'IBAPTM que si les antibiotiques recommandés pour le traitement initial de ces infections ne sont pas considérés comme appropriés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Il est recommandé de poser le diagnostic et de débuter le traitement par Tenkasi en milieu hospitalier, sous le contrôle d'un spécialiste, par exemple un infectiologue.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

1200 mg administrés en une seule dose sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 3 heures.

Un nouveau traitement par oritavancine ne doit pas être initié dans les 50 jours suivant le traitement précédent.

Enfants et adolescents âgés de 3 mois à moins de 18 ans

15 mg/kg administrés en une seule dose sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 3 heures (1200 mg au maximum).

Voir le tableau 1 pour des exemples appropriés et «Remarques particulières» pour de plus amples détails.

Tableau 1: Dose d'oritavancine de 15 mg/kg de poids corporel: perfusion de 3 heures (concentration de 1,2 mg/ml)

Il est recommandé de ne pas initier de nouveau traitement par oritavancine pendant une période de 50 jours à compter du traitement précédent.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction hépatique (Classe B selon la classification de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C selon la classification de Child-Pugh).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas de troubles légers à modérés de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'oritavancine n'est pas éliminée par hémodialyse.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'oritavancine chez les enfants de moins de 3 mois n'ont pas encore été établies.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Perfusion intraveineuse d'une durée de 3 heures (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

L'utilisation d'héparine sodique non fractionnée intraveineuse est contre-indiquée pendant 120 heures (5 jours) suivant l'administration de l'oritavancine, car les résultats des tests évaluant le temps de céphaline activée (TCA) peuvent rester faussement élevés jusqu'à 120 heures après l'administration de l'oritavancine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères, notamment des réactions anaphylactiques et de choc anaphylactique ont été rapportés avec l'utilisation de l'oritavancine. En cas de réactions d'hypersensibilité aiguë durant la perfusion d'oritavancine, il faut interrompre immédiatement l'oritavancine et prendre des mesures appropriées.

Aucune donnée n'est disponible concernant la réaction croisée entre l'oritavancine et les autres glycopeptides, notamment la vancomycine. Avant d'utiliser l'oritavancine, il est important d'établir si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux glycopeptides (p.ex. vancomycine, télavancine [non autorisé en Suisse]). En raison du risque d'hypersensibilité croisée, il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux antibiotiques glycopeptidiques pendant et après la perfusion.

Réactions liées à la perfusion

L'oritavancine est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée de 3 heures afin de minimiser le risque de survenue de réactions liées à la perfusion. Les perfusions intraveineuses d'oritavancine peuvent provoquer des réactions telles qu'un érythème de la partie supérieure du corps, un prurit, une urticaire et/ou une éruption cutanée. Des réactions associées à la perfusion caractérisées par une douleur thoracique, une gêne thoracique, des frissons, des tremblements, une dorsalgie, une cervicalgie, une dyspnée, une hypoxie, une douleur abdominale et de la fièvre ont été observés avec l'utilisation de l'oritavancine, y compris après administration de plus d'une dose d'oritavancine au cours d'un seul cycle de traitement. Si des réactions surviennent, l'arrêt ou le ralentissement de la perfusion peut permettre la disparition de ces symptômes (voir «Effets indésirables»).

Nécessité d'associer d'autres agents antibactériens

L'oritavancine agit uniquement sur les bactéries à Gram positif («Propriétés/Effets»). En cas d'infections mixtes où l'on suspecte la présence de bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, il convient d'associer l'oritavancine à un ou plusieurs agent(s) antibactérien(s) approprié(s).

Administration concomitante d'anticoagulants oraux et d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

Il a été démontré que l'oritavancine influence certains tests de laboratoire utilisés pour contrôler la coagulation (voir «Interférence avec les tests sur la coagulation» et «Interactions»). Il convient d'en tenir compte chez les patients traités par des anticoagulants nécessitant une surveillance (antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine, la phenprocoumone, l'acénocoumarol), car l'oritavancine augmente artificiellement le taux de prothrombine (TP) et l'International Normalised Ratio (INR) pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 heures, si bien que la surveillance de l'effet anticoagulant n'est pas fiable pendant cette période. Si nécessaire, l'effet anticoagulant des antagonistes de la vitamine K, des anticoagulants oraux directs (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, édoxaban) et des HBPM (par ex. daltéparine, énoxaparine, nadroparine) peut être contrôlé à l'aide du dosage chromogène du facteur Xa ou du test de temps de thrombine (test TT), car ces tests ne sont pas influencés par l'oritavancine. Dans les cas où le fondaparinux doit être utilisé et les valeurs peuvent être obtenues rapidement, le dosage chromogène du facteur Xa peut être utilisé environ trois heures après l'administration de la dose. Le dosage chromogène pour déterminer l'activité du facteur Xa doit être calibré avec le fondaparinux comme étalon de référence.

Interférence avec les tests de la coagulation

Il a été démontré que l'oritavancine interfère avec certains tests de surveillance de la coagulation (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Il a été observé que les concentrations sanguines d'oritavancine mesurées chez les patients après administration d'une dose unique prolongent artificiellement les valeurs suivantes:

·aPTT, jusqu'à 120 heures

·TP et INR, jusqu'à 12 heures

·Temps de coagulation activée (TCA), jusqu'à 24 heures

·SCT (Silica Clotting Time: test de coagulation utilisant le silicium comme activateur), jusqu'à 18 heures, et

·DRVVT (temps de venin de vipère Russel dilué): test utilisant le venin de la vipère de Russel comme activateur), jusqu'à 72 heures.

Ces effets sont dus à la liaison de l'oritavancine aux réactifs à base de phospholipides qui activent la coagulation dans les tests de laboratoire de la coagulation couramment utilisés et à l'inhibition de leur action. Chez les patients dont l'aPTT doit être surveillé durant les 120 heures suivant l'administration de l'oritavancine, il convient d'envisager d'effectuer un test de la coagulation ne dépendant pas des phospholipides, par exemple un dosage (chromogène) du Facteur Xa ou d'un autre anticoagulant n'impliquant pas la surveillance de l'aPTT.

Il a été démontre que l'oritavancine n'a pas d'effet sur le dosage du facteur Xa par méthode chromogénique, sur le test du temps de thrombine (test TT) et sur les tests utilisés pour le diagnostic de la thrombopénie induite par l'héparine (TIH). In vitro, l'oritavancine 46,6 μg/ml n'a pas eu d'effet sur un test de résistance à la protéine C activée (RPCa), ce qui semble indiquer qu'il existe une faible probabilité que l'oritavancine interfère avec ce test. Cependant, le test RPCa étant basé sur les phospholipides, il ne peut être exclu que les concentrations plus élevées d'oritavancine pouvant être atteintes en clinique puissent interférer avec ce test.

Aucun effet de l'oritavancine sur le système de coagulation n'a été observé in vivo dans les études non cliniques et cliniques.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de colites associées aux antibiotiques et de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés avec l'oritavancine; leur degré de sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée après avoir reçu l'oritavancine (voir «Effets indésirables»). Dans un tel cas, l'utilisation de traitements symptomatiques et l'administration d'un traitement spécifique contre Clostridioides difficile doivent être envisagées.

Surinfection

L'utilisation d'antibiotiques peut augmenter le risque de prolifération de micro-organismes non sensibles. Si une surinfection se produit, il convient de prendre les mesures appropriées.

Ostéomyélite

Dans des études cliniques de phase III menées dans les IBAPTM, le nombre de cas d'ostéomyélite rapportés était plus élevé dans le bras traité par oritavancine que dans celui traité par vancomycine (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme évocateur d'ostéomyélite après l'administration d'oritavancine. Si une ostéomyélite est suspectée ou diagnostiquée, il convient d'instaurer une autre antibiothérapie appropriée.

Abcès

Dans des études cliniques de phase III, un nombre légèrement plus élevé de cas d'abcès d'apparition nouvelle ont été rapportés dans le bras traité par l'oritavancine, comparé à celui traité par la vancomycine (4,6% versus 3,4%, respectivement) (voir «Effets indésirables»). Des mesures appropriées doivent être instaurées en cas d'apparition de nouveaux abcès.

Accumulation dans les macrophages

Dans les études in vitro, Tenkasi s'accumule dans les macrophages en fonction du temps et de la concentration (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de cette accumulation n'est actuellement pas connue.

Limitations des données cliniques

Dans les deux principales études menées dans les IBAPTM, les types d'infections traités se limitaient à des cellulites, des abcès et des infections de plaies. Aucun autre type d'infection n'a été étudié. Dans les études cliniques, l'expérience est limitée chez les patients présentant des bactériémies, des maladies vasculaires périphériques ou des neutropénies, chez les patients immunodéprimés, chez les patients de plus de 65 ans et chez les patients présentant des infections dues à S. pyogenes.

Interactions

Transporteurs de médicaments

Le potentiel d'interaction de l'oritavancine avec les transporteurs n'a pas été caractérisé. La prudence est de mise lors de l'administration simultanée de substrats transporteurs à fenêtre thérapeutique étroite.

Substances métabolisées par le cytochrome P450

Une étude de détection des interactions médicamenteuses a été menée chez des volontaires sains (n = 16), lors de laquelle l'administration concomitante d'une seule dose de 1200 mg d'oritavancine et de substrats tests pour plusieurs enzymes du CYP450 a été évaluée. L'oritavancine a été considérée comme étant un inhibiteur faible et non spécifique (CYP2C9 et CYP2C19) ou un faible inducteur (CYP3A4 et CYP2D6) de plusieurs isoformes CYP.

La prudence s'impose quand l'oritavancine est administrée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont principalement métabolisés par l'une des enzymes du CYP450 affectées (par ex. la warfarine), car cette coadministration pourrait augmenter (par ex. pour les substrats CYP2C9) ou réduire (par ex pour les substrats CYP2D6) les concentrations des médicaments à marges thérapeutiques étroites. Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout signe de toxicité ou d'absence d'efficacité s'ils ont reçu de l'oritavancine pendant un traitement par un médicament susceptible d'être affecté (par ex. la survenue d'hémorragies doit être surveillée chez les patients recevant simultanément de l'oritavancine et de la warfarine) (voir «Mises en garde et précautions»).

Une étude d'interactions médicamenteuses a été menée chez 36 volontaires sains pour évaluer l'effet d'une dose unique de 1200 mg d'oritavancine sur la pharmacocinétique de la S-warfarine après administration d'une dose unique. La pharmacocinétique de la S-warfarine a été évaluée dans les conditions suivantes: après administration d'une dose unique de 25 mg de warfarine, administrée seule ou administrée simultanément ou 24 ou 72 heures après une dose unique de 1200 mg d'oritavancine. Les résultats n'ont pas montré d'effet de l'oritavancine sur l'ASC et la C_max de la S-warfarine.

Autres interactions

Interactions avec les tests de laboratoire (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)

Tests de coagulation

L'oritavancine se lie aux réactifs à base de phospholipides qui activent la coagulation dans les tests de laboratoire de la coagulation couramment utilisés et inhibe ainsi leur action. Les concentrations sanguines d'oritavancine atteintes après des doses de 1200 mg peuvent entraîner des valeurs faussement élevées dans certaines analyses de laboratoire (voir tableau 2).

Tableau 2: Tests de la coagulation modifiés par l'oritavancine:

Chez les patients pour lesquels une surveillance de l'effet anticoagulant est nécessaire dans les délais indiqués après l'administration d'oritavancine, il convient d'envisager un test de la coagulation non dépendant des phospholipides, tel qu'un dosage (chromogène) du facteur Xa ou un test du temps de thrombine (test TT).

Tests indirects et directs à l'antiglobuline (TIA/TDA) positifs

Des TIA/TDA positifs ont été observés lors de l'administration d'oritavancine, y compris de Tenkasi, dans des études menées chez des volontaires sains et des patients atteints d'IBAPTM. Un TIA positif peut compromettre le test de compatibilité sérologique (test de compatibilité croisée) avant une transfusion sanguine.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées sur l'utilisation de l'oritavancine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal avec l'oritavancine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, l'oritavancine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins que le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues de l'expérimentation animale indiquent l'excrétion d'oritavancine dans le lait (voir «Données précliniques»). On ignore si l'oritavancine passe dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir d'un traitement par oritavancine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études expérimentales effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité causés par un traitement par oritavancine à hautes doses; toutefois, aucune donnée concernant l'effet de l'oritavancine sur la fertilité humaine n'est disponible.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Tenkasi n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des sensations vertigineuses susceptibles d'affecter la capacité à conduire et utiliser des machines peuvent survenir (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) étaient les suivants: nausées, réactions d'hypersensibilité, réactions au site de perfusion et céphalées. L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la cellulite (1,1%). Les raisons d'interruption du traitement les plus fréquemment rapportées étaient la cellulite (0,4%) et l'ostéomyélite (0,3%). Le taux d'effets indésirables rapportés était plus élevé chez les patientes que chez les patients de sexe masculin.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sous oritavancine en dose unique rapportés dans l'ensemble des études cliniques de phase III menées dans les IBAPTM sont présentés par classe de système d'organes.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations

Fréquents: Cellulite, abcès (membres et sous-cutané).

Occasionnels: Ostéomyélite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Anémie.

Occasionnels: Éosinophilie, thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypersensibilité (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»), réaction anaphylactique.

Fréquence inconnue: Choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: Hypoglycémie, hyperuricémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: Céphalées, vertiges.

Rares: Tremblement*

Affections cardiaques

Fréquents: Tachycardie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Bronchospasme, respiration sifflante, dyspnée*.

Rares: Hypoxie*

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, vomissements. diarrhée, constipation.

Occasionnels: Douleurs abdominales*.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Anomalies de la fonction hépatique (alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée).

Occasionnels: Bilirubine sanguine augmentée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Urticaire, rash, prurit.

Occasionnels: Vasculite leucocytoclasique, angiœdème, érythème polymorphe, rougeur.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: Myalgie.

Occasionnels: Ténosynovite.

Rares: Dorsalgie*, cervicalgie*.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Réactions au site de perfusion, incluant les symptômes suivants: phlébite au site de perfusion, érythème au site de perfusion, extravasation, induration, prurit, exanthème, œdème périphérique.

Occasionnels: Douleurs thoraciques*, fièvre*.

Rares: réactions de type bouffées vasomotrices, gêne thoracique*, frissons*.

* Ces réactions peuvent être liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

L'évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques repose sur les données d'une étude dans laquelle 38 patients âgés de 3 mois à 18 ans présentant une infection bactérienne à Gram positif suspectée ou confirmée ont reçu Tenkasi. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé chez ces 38 patients a été similaire à celui de la population adulte. Les effets indésirables suivants, non rapportés pour les patients adultes, ont été observés chez un patient pédiatrique au maximum: irritabilité, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme (transitoire, asymptomatique et non associé à d'autres anomalies de l'ECG), colite à Clostridioides difficile (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Dans le programme clinique ayant porté sur 3017 patients traités par oritavancine, aucun cas de surdosage accidentel à l'oritavancine n'a été rapporté.

Traitement

L'oritavancine n'est pas éliminée par hémodialyse. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques doivent être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01XA05

Mécanisme d'action

L'oritavancine a trois mécanismes d'action: (i) inhibition de l'étape de transglycosylation (polymérisation) de la biosynthèse de la paroi cellulaire par fixation au peptide souche du précurseur du peptidoglycane; (ii) inhibition de l'étape de transpeptidation (réticulation) de la synthèse de la paroi cellulaire par fixation aux segments de liaison des peptides; et (iii) perturbation de l'intégrité de la membrane bactérienne, conduisant à la dépolarisation, à la perméabilisation et à la mort rapide des cellules.

Mécanismes de résistance

Les organismes à Gram négatif sont par nature résistants à tous les glycopeptides, dont l'oritavancine.

Une résistance à l'oritavancine a été observée in vitro dans des isolats de Staphylococcus aureus résistants à la vancomycine. Il n'y a pas de résistance croisée connue entre l'oritavancine et les classes d'antibiotiques autres que les glycopeptides.

L'oritavancine exerce une activité in vitro réduite contre certains organismes à Gram positif du genre Lactobacillus, Leuconostoc et Pediococcus, qui sont par nature résistants aux glycopeptides.

Valeurs seuils (Breakpoints)

Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sont les suivantes:

Tableau 3: Critères d'interprétation de la sensibilité à l'oritavancine

S=Sensible, R=Résistant

Pharmacodynamique

Le rapport entre l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'oritavancine pour la bactérie responsable de l'infection s'est avéré être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité.

Efficacité clinique

L'efficacité a été démontrée dans le cadre d'études cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, sensibles in vitro à l'oritavancine.

Micro-organismes à Gram positif:

·Staphylococcus aureus

·Streptococcus pyogenes

·Streptococcus agalactiae

·Streptococcus dysgalactiae

·Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)

Activité antibactérienne contre d'autres agents pathogènes pertinents

L'efficacité clinique n'a pas été établie vis-à-vis des agents pathogènes suivants bien que des études in vitro ont suggéré qu'elles devraient être sensibles à l'oritavancine en l'absence de mécanismes de résistance acquis:

·Streptocoques bêta-hémolytiques du groupe G

·Clostridium perfringens

·Peptostreptococcus spp.

L'efficacité de Tenkasi a été démontrée dans le cadre de deux études cliniques randomisées identiques (étude 1 et étude 2) menées chez des patients atteints d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM). Dans ces études, l'administration d'une dose intraveineuse unique (1200 mg) de Tenkasi a été comparée à l'administration intraveineuse de vancomycine (1 g ou 15 mg/kg toutes les 12 heures) sur une période de 7 à 10 jours. En cas de suspicion d'infection à Gram négatif ou anaérobie, les patients pouvaient recevoir simultanément un traitement par aztréonam ou métronidazole.

La population d'analyse primaire (population en intention de traiter modifiée, mITT) comprenait tous les patients randomisés ayant reçu une préparation de l'étude.

Le critère d'évaluation primaire (en Europe) pour les deux études était le taux de guérison clinique déterminé par l'investigateur lors de l'évaluation post-thérapeutique (Post Therapy Evaluation, PTE) (c'est-à-dire 7 à 14 jours après la fin du traitement administré dans le cadre de l'étude). Ce critère a été pré-spécifié pour le test de non-infériorité à une limite de 10%.

Le critère d'évaluation secondaire le plus important (primaire aux États-Unis) était la réponse clinique précoce, un critère composite défini comme suit: fin de l'extension ou recul de la lésion par rapport au début de l'étude, absence de fièvre et absence d'antibiothérapie d'urgence lors de l'évaluation clinique précoce (Early Clinical Evaluation, ECE) (c'est-à-dire 48 à 72 heures après le début de la première perfusion du médicament à l'étude). Ce critère a été pré-spécifié pour le test de non-infériorité à une limite de 10%.

Étude 1

Sur les 968 patients randomisés, 954 patients au total (475 dans le groupe oritavancine et 479 dans le groupe vancomycine) ont reçu au moins une dose d'une préparation de l'étude et ont donc été inclus dans la population mITT.

Le groupe oritavancine et le groupe vancomycine étaient comparables en termes de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de la maladie au début de l'étude. La majorité des patients dans les deux groupes étaient des hommes (oritavancine: 63,4%; vancomycine: 62,8%) et d'origine caucasienne (oritavancine: 57,7%; vancomycine: 57,4%). L'âge moyen était de 46,2 ans (de 18 à 89 ans) dans le groupe oritavancine et de 44,3 ans (de 18 à 93 ans) dans le groupe vancomycine. Les sujets ont été inclus dans l'étude principalement en Amérique du Nord (62,7%) et en Asie (31,0%). Les types d'IBAPTM incluaient la cellulite/l'érysipèle (49,9%), les abcès cutanés majeurs (29,5%) et les infections de plaies (20,6%)). La majorité des infections de plaies étaient liées à un traumatisme (81,5% pour les patients traités par oritavancine et 83,8% pour les patients traités par vancomycine). La zone d'infection médiane au début de l'étude avait une taille de 248,0 cm² dans le groupe oritavancine et de 225,6 cm² dans le groupe vancomycine.

Étude 1: Résultats d'efficacité (population mITT)

IC: Intervalle de confiance; PTE: Post Therapy Evaluation (évaluation post-thérapeutique)

Étude 2

Sur les 1019 patients randomisés, 1005 patients au total (503 dans le groupe oritavancine et 502 dans le groupe vancomycine) ont reçu au moins une dose d'une préparation de l'étude et ont donc été inclus dans la population mITT.

Le groupe oritavancine et le groupe vancomycine dans l'étude 2 étaient comparables en termes de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de la maladie au début de l'étude. La majorité des patients des deux groupes étaient de sexe masculin (oritavancine: 67,2%; vancomycine: 68,3%) et d'origine caucasienne (oritavancine: 70,8%; vancomycine: 70,9%). L'âge moyen était de 45,0 ans (de 18 à 85 ans) dans le groupe oritavancine et de 44,4 ans (de 18 à 92 ans) dans le groupe vancomycine. Les sujets ont été inclus dans l'étude principalement en Amérique du Nord (56,9%) et en Asie (23,6%).

Il n'y avait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie au début de l'étude et les caractéristiques du site d'infection primaire. Les types d'infection étaient comparables dans le groupe oritavancine et dans le groupe vancomycine. Les types d'IBAPTM comprenaient les infections de plaies (36,5%), les abcès cutanés majeurs (32,5%) et la cellulite/l'érysipèle (30,9%). La majorité des infections de plaies étaient liées à un traumatisme (83,8% pour les patients traités par oritavancine et 81,3% pour les patients traités par vancomycine). La zone d'infection médiane au début de l'étude avait une taille de 287,8 cm² dans le groupe oritavancine et de 308,8 cm² dans le groupe vancomycine.

Étude 2: Résultats d'efficacité (population mITT)

IC: Intervalle de confiance; PTE: Post Therapy Evaluation (évaluation post-thérapeutique)

Résultats par agent pathogène initial, (population microbiologique ITT) analyse groupée de l'étude 1 et de l'étude 2

ECE: Early Clinical Evaluation (évaluation clinique précoce), SARM: S. aureus résistant à la méthicilline, SASM: S. aureus sensible à la méthicilline, NE: Non évaluable, PTE: Post Therapy Evaluation (évaluation post-thérapeutique).

Électrophysiologie cardiaque

Dans une vaste étude sur l'intervalle QTc menée chez 135 volontaires sains qui ont reçu 1,3 fois la dose recommandée de 1200 mg, Tenkasi n'a pas entraîné d'allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc.

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Tenkasi a été évalué chez des patients pédiatriques présentant une IBAPTM dans le cadre d'une étude de phase 1 ouverte et multicentrique, lors de laquelle 38 patients âgés de 3 mois à moins de 18 ans ont reçu de l'oritavancine. L'objectif de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance d'une perfusion intraveineuse (IV) d'oritavancine chez des patients présentant une infection bactérienne à Gram positif suspectée ou confirmée recevant une antibiothérapie standard ou chez des patients recevant une antibioprophylaxie péri-opératoire. Le critère d'évaluation principal est l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique au cours du temps (ASC); les critères d'évaluation secondaires comprennent l'évaluation de la sécurité et d'autres paramètres pharmacocinétiques.

Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'oritavancine dans le sous-groupe de la population pédiatrique âgée de 0 à moins de 3 mois traitée pour des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Pharmacocinétique

La concentration maximale moyenne (CV%) de l'oritavancine (C_max) et l'ASC_0–∞ chez les patients présentant une IBAPTM et recevant une dose unique de 1200 mg sont respectivement de 138 (23) μg/ml et 2800 (28,6) μg•h/ml. Le profil moyen concentration-temps de l'oritavancine, montre une baisse multi-exponentielle avec une longue demi-vie plasmatique terminale.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

L'oritavancine se fixe à env. 85% aux protéines plasmatiques humaines. D'après l'analyse PK de population, le volume de distribution total moyen est estimé à env. 87,6 litres, ce qui indique que l'oritavancine est largement distribuée dans les tissus.

L'exposition (ASC_0-24) à l'oritavancine dans le liquide vésiculaire équivalait à 20% de l'exposition dans le plasma après une seule dose de 800 mg administrée à des sujets sains.

Métabolisme

Aucun métabolite n'a été observé dans le plasma ou la bile de chiens ou de rats traités par l'oritavancine. De plus, les études in vitro avec microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'oritavancine n'est pas métabolisée.

Élimination

Aucune étude de bilan de masse n'a été réalisée chez l'homme. Chez l'homme, respectivement moins de 1% et 5% de la dose ont été retrouvés sous forme de molécule-mère dans les selles et les urines après 2 semaines de collecte.

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne est de 245 heures (CV de 14,9%), selon l'analyse PK de population de patients présentant une IBAPTM et ayant reçu une seule dose de 1200 mg. La clairance totale moyenne dans la population est estimée à 0,445 l/h (CV de 27,2%).

Linéarité/non-linéarité

L'oritavancine présente une pharmacocinétique linéaire à une dose allant jusqu'à 1200 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'oritavancine ont été évalués dans le cadre d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B selon la classification de Child-Pugh, n = 20), et comparée à celle de sujets sains (n = 20) de sexe, âge et poids comparables. La pharmacocinétique de l'oritavancine chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique n'a pas été modifiée de manière significative.

Aucune étude n'a été menée sur la pharmacocinétique de l'oritavancine chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'oritavancine a été analysée dans le cadre d'études cliniques de phase III menées avec une seule perfusion intraveineuse chez des patients atteints d'IBAPTM présentant une fonction rénale normale, une clairance de la créatinine ≥90 ml/min (n = 213), une altération légère de fonction rénale, une clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min (n = 59), une altération modérée de la fonction rénale, une clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min (n = 22) et une altération sévère de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine de < 30 ml/min (n = 3). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'altération de la fonction rénale n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucune étude dédiée n'a été menée chez des patients dialysés.

Aucune étude sur la pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été menée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.

Effets de l'âge, du poids, du sexe et de l'origine ethnique

L'analyse PK des populations de patients d'études de phase III avec une seule dose administrée à des patients présentant une IBAPTM a indiqué que le sexe, l'âge, le poids ou l'origine ethnique n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucun ajustement de la posologie n'est justifié dans ces groupes de patients.

Enfants et adolescents

Une analyse pharmacocinétique compartimentale de population a montré qu'une dose de 15 mg/kg entraînait une ASC_0-72 moyenne dérivée du modèle se situant dans l'intervalle cible des adultes (965-2095 μg•h/ml) pour tous les groupes pédiatriques simulés allant de l'âge de 3 mois à moins de 18 ans (voir tableau 4).

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques de l'oritavancine dérivés du modèle [moyenne (ET)] pour les enfants et les adolescents ainsi que pour les adultes à partir d'une analyse pharmacocinétique de population

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Le principal effet toxique observé avec l'administration de l'oritavancine à des rats et des chiens était une accumulation dose-dépendante de granules éosinophiles dans les macrophages tissulaires, dont les hépatocytes, les cellules épithéliales corticales rénales, les cellules des surrénales et les macrophages du système réticulo-endothélial. L'apparition de granules éosinophiles ne s'est pas produite après l'administration d'une dose unique et, in vitro, n'a pas significativement affecté la fonction innée des macrophages à une dose unique intracellulaire de 1200 mg.

Des augmentations modérées et dose-dépendantes du taux d'enzymes hépatiques (alanine transaminase et aspartate transaminase) ont été observées chez le rat et le chien, lesquelles étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Les changements biochimiques associés à la fonction rénale, notamment une diminution de la densité urinaire et du pH, de légères augmentations de l'azote uréique sérique et des augmentations sporadiques de la créatinine étaient présentes chez le rat ainsi que chez le chien après un traitement de deux semaines. Chez le rat, une hématopoïèse extramédullaire a été observée dans la rate. Cette observation histopathologique était associée à une augmentation du volume ainsi qu'à une augmentation du poids de la rate. L'exposition chez le rat à la dose sans effet toxique observée (No Observed Adverse Effect, NOAEL) était inférieure à seulement légèrement supérieure à l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.

Des réactions de type histaminique liées à la perfusion se sont produites immédiatement ou juste après l'administration de l'oritavancine chez le rat et chez le chien. Ces réactions étaient associées à une mortalité avec une administration unique, à des posologies plus faibles chez les rats que chez les rates. Cette différence liée au sexe n'a pas été observée dans d'autres espèces. Des études de 30 jours chez des rats et chiens nouveau-nés ont montré les mêmes effets sur les tissus que ceux observés chez les animaux adultes, y compris les réactions de type histaminique. La mortalité a été observée chez les rats nouveau-nés à des doses légèrement plus faibles que chez l'adulte.

Mutagénicité/carcinogénicité

L'oritavancine ne s'est pas révélée être génotoxique lors des études standard de génotoxicité in vitro et in vivo. Aucune étude à vie n'a été menée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'oritavancine.

Toxicité sur la reproduction

Lors de l'administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 30 mg/kg, l'oritavancine n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction des rats et rates. Les études chez des rates et des lapines gravides n'ont identifié aucun effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la mise bas ou le développement post-natal. Il n'y a eu aucun signe de transfert transplacentaire de l'oritavancine chez la rate gravide. L'exposition chez le rat à la NOAEL se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.

Après une seule perfusion intraveineuse chez des rates allaitantes, l'oritavancine radiomarquée au ^[14C] est passée dans le lait maternel et a été absorbée par les chiots allaités.

Remarques particulières

Incompatibilités

Une solution de chlorure de sodium ne doit pas être utilisée pour la dilution, car elle est incompatible avec l'oritavancine et pourrait provoquer la précipitation du produit. Par conséquent, les autres substances, additifs ou médicaments intraveineux mélangés à une solution de chlorure de sodium ne doivent pas être ajoutés dans les flacons d'oritavancine à usage unique ou ne doivent pas être perfusés simultanément dans la même tubulure intraveineuse ou par un même site d'injection IV. De plus, les produits médicamenteux présentant un pH basique ou neutre peuvent être incompatibles avec l'oritavancine (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'oritavancine se lie aux réactifs à base de phospholipides qui activent la coagulation dans les tests de laboratoire de la coagulation couramment utilisés et inhibe ainsi leur action. Les concentrations sanguines d'oritavancine atteintes après une dose de 1200 mg peuvent entraîner des valeurs faussement élevées de certaines analyses de laboratoire (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après reconstitution

La solution reconstituée doit être ensuite immédiatement diluée dans une poche de solution à 50 mg/ml (5%) de glucose pour perfusion intraveineuse.

Après dilution

La solution diluée doit être utilisée immédiatement. D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Elles ne doivent pas dépasser 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C ou 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C après la dilution dans la poche de solution à 5% de glucose pour perfusion intraveineuse, sauf si la reconstitution et la dilution ont eu lieu sous conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est à usage unique exclusivement. Tenkasi doit être préparé dans des conditions aseptiques. Trois flacons reconstitués sont requis pour la dilution en vue de l'administration d'une seule perfusion de 1200 mg.

La poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis le concentré ainsi obtenu doit être dilué dans une poche de solution à 5% de glucose pour perfusion intraveineuse avant utilisation. La solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être limpides et incolores à jaune pâle. Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement après la reconstitution afin de détecter la présence éventuelle de particules.

Adultes

Reconstitution:

·40 ml d'eau pour préparations injectables (EPPI) doivent être ajoutés en utilisant une seringue stérile pour reconstituer le contenu de chaque flacon afin d'obtenir une solution à 10 mg/ml par flacon.

·Pour éviter la formation excessive de mousse, il est recommandé d'ajouter l'EPPI délicatement le long des parois des flacons.

·Faire doucement tournoyer chaque flacon pour éviter la formation de mousse et pour s'assurer que toute la poudre est complètement dissoute dans la solution.

Dilution:

Trois flacons reconstitués sont requis pour la dilution en vue de l'administration d'une seule perfusion de 1200 mg. Seules des poches de solution à 5% de glucose (G5) pour perfusion intraveineuse doivent être utilisées pour la dilution. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution (voir «Incompatibilités»).

Dilution:

·Aspirer et jeter 120 ml prélevés dans une poche intraveineuse de G5 de 1000 ml.

·Aspirer 40 ml dans chacun des trois flacons reconstitués et les ajouter dans la poche intraveineuse de G5 jusqu'à ce que le volume de la poche atteigne 1000 ml. Il en résulte une concentration de 1,2 mg/ml d'oritavancine. Utiliser des poches en PP (polypropylène) ou en PVC (chlorure de polyvinyle) pour la préparation de la solution.

Utilisation chez les enfants et les adolescents (âgés de 3 mois à moins de 18 ans)

Calculer la dose d'oritavancine nécessaire en fonction du poids du patient (une seule perfusion de 15 mg/kg, administrée par voie intraveineuse sur 3 heures).

Déterminer le nombre de flacons d'oritavancine nécessaire pour le patient (chaque flacon contient du diphosphate d'oritavancine équivalent à 400 mg d'oritavancine).

Reconstitution:

·40 ml d'eau pour préparations injectables (EPPI) doivent être ajoutés en utilisant une seringue stérile pour reconstituer le contenu de chaque flacon afin d'obtenir une solution à 10 mg/ml par flacon.

·Pour éviter la formation excessive de mousse, il est recommandé d'ajouter l'EPPI délicatement le long des parois des flacons.

·Faire doucement tournoyer chaque flacon pour éviter la formation de mousse et pour s'assurer que toute la poudre est complètement dissoute dans la solution.

Dilution: seule une poche de solution à 5% de glucose (G5) pour perfusion intraveineuse doit être utilisée pour la dilution. Ne pas utiliser une solution de chlorure de sodium pour la dilution (voir «Remarques particulières», Incompatibilités).

Dilution:

Prélever le volume nécessaire d'oritavancine avec une seringue stérile et l'ajouter à la poche de solution stérile de glucose à 5% pour perfusion intraveineuse (voir tableau 5 pour des exemples appropriés). La taille de la poche pour perfusion intraveineuse sera déterminée en fonction du volume total à administrer. Pour les petits volumes, un pousse-seringue peut être utilisé.

Tabelle 5: 15 mg/kg d'oritavancine: perfusion de 3 heures (concentration de 1,2 mg/ml)

Calculs

1.Utiliser le poids réel du patient – ARRONDIR UNIQUEMENT AU NOMBRE ENTIER LE PLUS PROCHE.

2.Dose: poids (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (dose maximale: 1200 mg)

3.Volume total de la perfusion: dose (mg) ÷ 1,2 mg/ml = _______ ml

4.Volume d'oritavancine reconstituée: dose (mg) ÷ 10 =______ ml

5.Volume de G5 à ajouter à la poche pour perfusion IV: volume total de perfusion – volume d'oritavancine reconstituée = _______ ml

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68135 (Swissmedic).

Présentation

Poudre pour solution à diluer pour perfusion: 3 flacons [A].

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini GmbH, Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2023