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Propriétés/Effets

 

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

PEMAZYRE est autorisé pour une durée limitée (voir la rubrique « Propriétés/Effets »).

PEMAZYRE

Composition

Principes actifs

pemigatinib

Excipients

Cellulose microcristalline (E-460), glycolate d’amidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E-572)

Chaque comprimé de 4,5 mg, 9 mg et 13,5 mg contient respectivement 0.176 mg, 0.352 mg et 0.528 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés de 4,5 mg, 9 mg et 13,5 mg.

4,5 mg: comprimé rond (5,8 mm), blanc à blanc cassé, gravé sur une face avec « I » et sur l’autre face « 4.5 ».

9 mg: comprimé ovale (10 x 5 mm), blanc à blanc cassé, gravé sur une face avec « I » et sur l’autre face « 9 ».

13,5 mg: comprimé rond (8,5 mm), blanc à blanc cassé, gravé sur une face avec « I » et sur l’autre face « 13.5 ».

 

Indications/Possibilités d’emploi

PEMAZYRE est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique (voir « Efficacité clinique »).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires.

Le statut de positivité de fusion du FGFR 2 doit être confirmé avant l’instauration d’un traitement par PEMAZYRE. L’évaluation de la positivité de fusion du FGFR 2 dans l’échantillon tumoral doit être effectuée au moyen d’un test diagnostique validé.

 

Posologie habituelle

La dose recommandée est de 13,5 mg de pemigatinib pris une fois par jour pendant 14 jours suivis de 7 jours sans traitement.

 

Si une dose de pemigatinib est oubliée pendant 4 heures ou plus ou si des vomissements surviennent après la prise d’une dose, aucune dose supplémentaire ne doit être administrée et le traitement doit reprendre avec la dose suivante prévue.

 

Chez tous les patients, un régime pauvre en phosphate doit être instauré lorsque le taux de phosphate sérique est > 5,5 mg/dl et l’ajout d’un traitement hypophosphatémiant doit être envisagé lorsque le taux est > 7 mg/dl. La dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée jusqu’à ce que le taux de phosphate sérique revienne à < 7 mg/dl. Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une précipitation des cristaux de phosphate de calcium pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir la rubrique «Mises en garde et précautions »).

L’interruption du traitement et du régime alimentaire hypophosphatémiants doit être envisagée pendant les pauses du traitement par PEMAZYRE ou si le taux de phosphate sérique chute en dessous des valeurs normales. L’hypophosphatémie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Durée du traitement

Le traitement doit être poursuivi tant que le patient ne présente pas de signes de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Ajustement de la posologie suite du fait d’effets indésirables/interactions

Des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités.

 

Les paliers de réduction de la dose de pemigatinib sont résumés dans le tableau 1.

 

Tableau 1: Paliers de réduction de la dose de pemigatinib recommandés

Dose

Paliers de réduction de la dose

Premier

Second

13,5 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement

9 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement

4,5 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement

 

Le traitement par pemigatinib doit être définitivement arrêté si le patient ne peut pas tolérer 4,5 mg de pemigatinib une fois par jour.

 

Les modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie sont présentées dans le tableau 2.

 

Tableau 2: Modifications de la dose en cas d’hyperphosphatémie

Réaction indésirable

Modification de la dose de pemigatinib

> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl

·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours.

>7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl

·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours, un traitement hypophosphatémiant doit être instauré, le taux de phosphate sérique doit être surveillé chaque semaine, la dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée si nécessaire, jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl.

·Le pemigatinib doit être suspendu si les taux ne reviennent pas à < 7 mg/dl dans les 2 semaines suivant l’instauration d’un traitement hypophosphatémiant. Le pemigatinib et le traitement hypophosphatémiant doivent être repris à la même dose lorsque le taux revient à < 7 mg/dl.

·En cas de retour du taux de phosphate sérique à > 7 mg/dl avec un traitement hypophosphatémiant, le pemigatinib doit être réduit d’un palier de dose.

> 10 mg/dl

·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours, un traitement hypophosphatémiant doit être instauré, le taux de phosphate sérique doit être surveillé chaque semaine et la dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée si nécessaire, jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl.

·Le pemigatinib doit être suspendu si les taux continuent à être > 10 mg/dl pendant 1 semaine. Le pemigatinib et le traitement hypophosphatémiant doivent être repris à un palier de dose inférieur lorsque le taux de phosphate sérique revient à < 7 mg/dl.

·En cas de retour du taux de phosphate sérique à > 10 mg/dl après 2 réductions de dose, le pemigatinib doit être définitivement arrêté.

 

Les modifications de la dose pour le décollement séreux rétinien sont présentées dans le tableau 3.

 

Tableau 3: Modifications de la dose pour le décollement séreux rétinien

Réaction indésirable

Modification de la dose de pemigatinib

Asymptomatique

·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours. Une surveillance doit être effectuée, comme décrit dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Diminution modérée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée de 20/40 ou mieux ou vision diminuée de ≤ 3 lignes par rapport à la référence); limitation des activités essentielles de la vie quotidienne

·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris au niveau de dose inférieur suivant.

·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé en fonction de l’état clinique.

Diminution marquée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 20/40 ou vision diminuée de > 3 lignes par rapport à la référence jusqu’à 20/200); limitation des activités de la vie quotidienne

·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs.

·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.

Acuité visuelle inférieure à 20/200 dans l’œil affecté ; limitation des activités de la vie quotidienne

·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs.

·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.

 

Les modifications de la dose pour les autres effets indésirables sont présentées dans le tableau 4.

 

Tableau 4 Modifications de la dose pour les autres effets indésirables

Réaction indésirable

Modification de la dose de pemigatinib

Réaction indésirable de Grade 3

·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la diminution au Grade 1 ou résolution de l’effet indésirable.

·En cas de d’amélioration, le pemigatinib doit être repris à la dose inférieure si la réaction indésirable disparaît dans les 2 semaines.

·L’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé si la réaction indésirable ne disparaît pas dans les 2 semaines.

·En cas de récidive de Grade 3 après 2 réductions de dose, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.

Réaction indésirable de Grade 4

·L’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.

 

Utilisation concomitante du pemigatinib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant également le jus de pamplemousse, doit être évitée pendant la durée du traitement avec du pemigatinib. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. Pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

La dose de pemigatinib est la même chez les patients âgés que chez les patients adultes plus jeunes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Enfants et adolescents

La sécurité d’emploi et l’efficacité de PEMAZYRE chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

PEMAZYRE est destiné à une utilisation par voie orale. Les comprimés doivent être pris environ à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas écraser, mâcher, fractionner ou dissoudre les comprimés. Le pemigatinib peut être pris avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Utilisation concomitante avec le millepertuis (voir la rubrique «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hyperphosphatémie

L’hyperphosphatémie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration du pemigatinib (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une précipitation des cristaux de phosphate de calcium pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Une minéralisation des tissus mous, ainsi qu’une calcification cutanée et une calcinose, ont été observées avec le traitement par le pemigatinib.

 

Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie comprennent la restriction du phosphate alimentaire, l’administration d’un traitement hypophosphatémiant et la modification de la dose, si nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Un traitement hypophosphatémiant a été utilisé par 28,5 % des patients au cours du traitement par le pemigatinib (voir la rubrique «Effets indésirables»).

 

Hypophosphatémie

L’interruption du traitement et du régime alimentaire hypophosphatémiants doit être envisagée pendant les pauses du traitement par le pemigatinib ou si le taux de phosphate sérique chute en dessous de l’intervalle normal. L’hypophosphatémie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).

 

Pour les patients présentant une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie, une surveillance et un suivi rigoureux supplémentaires du dérèglement de la minéralisation osseuse sont recommandés.

 

Décollement séreux rétinien

Le pemigatinib peut provoquer des réactions de décollement séreux rétinien, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants visuels ou une photopsie (voir la rubrique «Effets indésirables»). Cela peut influencer modérément l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).

 

Un examen ophtalmologique, comprenant une tomographie par cohérence optique (TCO), doit être effectué avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois par la suite, et en urgence, à tout moment, en cas de symptômes visuels. Pour les réactions de décollement séreux rétinien, les directives de modification de la dose doivent être suivies (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

 

Lors de la conduite de l’étude clinique, aucune surveillance de routine, ni aucune TCO, n’a été effectuée afin de détecter un décollement séreux rétinien asymptomatique; par conséquent, l’incidence du décollement séreux rétinien asymptomatique avec le pemigatinib est inconnue.

Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des troubles oculaires médicaux cliniquement significatifs, tels que des troubles rétiniens, comprenant, sans toutefois s’y limiter, une rétinopathie séreuse centrale, une dégénérescence maculaire/rétinienne, une rétinopathie diabétique et un décollement rétinien antérieur.

 

Sécheresse oculaire

Le pemigatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent utiliser des émollients oculaires pour prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, selon les besoins.

 

Augmentation de la créatinine sanguine

Le pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en diminuant la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine; cela peut être dû à l’inhibition des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut ne pas affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, la créatinine sérique a augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg/dl) et a atteint l’état d’équilibre au jour 8, puis a diminué au cours des 7 jours sans traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). D’autres marqueurs de la fonction rénale doivent être envisagés si des élévations persistantes de la créatinine sérique sont observées.

 

Métastases du SNC

Étant donné que les métastases cérébrales/du SNC non traitées ou en progression n’étaient pas autorisées dans l’étude, l’efficacité sur cette population n’a pas été évaluée et aucune recommandation posologique ne peut être faite; cependant la pénétration de la barrière hémato-encéphalique du pemigatinib devrait être faible (voir la rubrique «Données précliniques»).

 

Toxicité embryo-fœtale

D’après le mécanisme d’action et les résultats d’une étude sur la reproduction chez l’animal (voir la rubrique «Données précliniques»), le pemigatinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).

 

Contraception

PEMAZYRE pouvant être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas débuter une grossesse et les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par PEMAZYRE et pendant 1 semaine après la fin du traitement (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).

 

Test de grossesse

Un test de grossesse doit être effectué avant l’instauration du traitement afin d’exclure une grossesse.

 

Association avec des inhibiteurs de la pompe à protons

L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).

 

Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).

 

Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4

L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).

 

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de pemigatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et nécessite un ajustement posologique (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients doivent être avisés d'éviter de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse pendant qu'ils prennent du pemigatinib.

Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (itraconazole 200 mg une fois par jour) a augmenté la moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib de 88% (IC à 90% de 75%, 103 %), ce qui peut augmenter l’incidence et la sévérité des effets indésirables avec le pemigatinib. Les patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doivent voir leur dose réduite à 9 mg une fois par jour et les patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doivent voir leur dose réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

 

Inducteurs du CYP3A4

Un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampine 600 mg une fois par jour) a diminué la moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib de 85% (IC à 90% de 84%, 86%), ce qui peut diminuer l’efficacité du pemigatinib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) doit être évitée pendant le traitement par pemigatinib (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). L’utilisation concomitante du pemigatinib avec le millepertuis est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»). Si nécessaire, d’autres inducteurs enzymatiques (par ex. éfavirenz) doivent être utilisés sous surveillance étroite.

 

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les rapports des moyennes géométriques du pemigatinib (IC à 90%) pour la Cmax et l’ASC étaient respectivement de 65,3% (54,7; 78,0) et 92,1% (88,6; 95,8), en cas d’administration concomitante d’ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des sujets sains, comparativement au pemigatinib seul. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) n’a pas entraîné de changement cliniquement important de l’exposition au pemigatinib.

Cependant, chez plus d’un tiers des patients ayant reçu des IPP, une réduction significative de l’exposition au pemigatinib a été observée. Les IPP doivent être évités chez les patients recevant du pemigatinib (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

 

Antagonistes des récepteurs H2

L’administration concomitante de ranitidine n’a pas entraîné de changement cliniquement important de l’exposition au pemigatinib.

 

Effet du pemigatinib sur les substrats du CYP2B6

Les études in vitro indiquent que le pemigatinib induit le CYP2B6. L’administration concomitante de pemigatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone, éfavirenz) peut réduire leur exposition. Une surveillance clinique rigoureuse est recommandée lorsque le pemigatinib est administré avec ces médicaments.

 

Effet du pemigatinib sur les substrats de la P-gp

In vitro, le pemigatinib est un inhibiteur de la P-gp. L’administration concomitante du pemigatinib avec des substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) peut augmenter leur exposition et, par conséquent, leur toxicité. L’administration du pemigatinib doit être espacée d’au moins 6 heures avant ou après l’administration de substrats de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit.

 

Substrats du CYP

Le pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4 ou un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4.

 

Transporteurs

Le pemigatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ne devraient pas affecter l’exposition au pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes.

 

In vitro, le pemigatinib est un inhibiteur de l’OATP1B3, de l’OCT2 et du MATE1. L’inhibition de l’OCT2 peut augmenter la créatinine sérique.

Grossesse, Allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes en âge de procréer

D’après les résultats d’une étude chez l’animal et portant sur son mécanisme d’action, le pemigatinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par pemigatinib doivent être informées de ne pas débuter une grossesse et les hommes traités par le pemigatinib doivent être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer, pendant le traitement par le pemigatinib et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Dans la mesure où l’effet du pemigatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs systémiques n’a pas été étudié, des méthodes barrières doivent être appliquées comme deuxième forme de contraception, afin d’éviter une grossesse.

Grossesse

Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du pemigatinib chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). PEMAZYRE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique des femmes nécessite un traitement par le pemigatinib. Un test de grossesse doit être effectué avant l’instauration du traitement afin d’exclure une grossesse.

Allaitement

On ignore si le pemigatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par PEMAZYRE et pendant 1 semaine après la fin du traitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet du pemigatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude sur la fertilité animale n’a été réalisée avec le pemigatinib. Dans les études de toxicité à doses répétées, l’administration orale de pemigatinib n’a entraîné aucun effet indésirable lié à la dose sur les organes reproducteurs masculins et féminins. D’après la pharmacologie du pemigatinib, une altération de la fertilité des organes reproducteurs masculins et féminins ne peut pas être exclue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le pemigatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que fatigue et troubles visuels ont été associés au pemigatinib. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents identifiés sur 147 patients participant à l’étude FIGHT-202 et qui ont reçu au moins une dose de pemigatinib étaient l’hyperphosphatémie (60,5%), l’alopécie (49,7%), la diarrhée (46,9%), la toxicité unguéale (44,9%), la fatigue (43,5%), les nausées (41,5%), la dysgueusie (40,8%), la stomatite (37,4%), la constipation (36,7%), la sécheresse buccale (34,0%), la sécheresse oculaire (27,9%), l’arthralgie (25,9%), l’hypophosphatémie (23,1%), la sécheresse cutanée (21,8%) et le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3%).

 

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient une hyponatrémie (2,0%) et une augmentation de la créatinine sanguine (1,4%). Aucun effet indésirable grave n’a entraîné de réduction de la dose de pemigatinib. Un effet indésirable grave d’hyponatrémie (0,7%) a entraîné une interruption de l'administration. Un effet indésirable grave d’augmentation de la créatinine sanguine (0,7%) a entraîné l’arrêt du traitement.

 

Les effets indésirables graves liés aux troubles oculaires étaient un décollement de la rétine (0,7%), une neuropathie ischémique optique non artéritique (0,7%) et une occlusion de l’artère rétinienne (0,7%).

 

List des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans l’étude FIGHT-202 sont présentés ci-dessous. Les catégories de fréquence sont «très fréquent» (≥ 1/10) et «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

 

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: Hyperphosphatémiea (60,5%), Hypophosphatémieb (23,1%), Hyponatrémie (10,9%)

 

Affections du système nerveux

Très fréquent: Dysgueusie (40,8%)

 

Affections oculaires

Très fréquent: Sécheresse oculaire (27,9%)

Fréquent: Trichiasis, Kératite ponctuée, Décollement séreux rétinienc, Vision trouble

 

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Diarrhée (46,9%), Nausées (41,5%), Stomatite (37,4%), Constipation (36,7%), Sécheresse buccale (34%)

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: Alopécie (49,7%), Toxicité unguéaled (44,9%), Sécheresse cutanée (21,8%), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3%)

Fréquent: Pousse des poils anormale

 

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Arthralgie (25,9%)

 

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: Augmentation de la créatinine sanguine (11,6%)

 

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent: Fatigue (43,5%)

 

a Comprend l’hyperphosphatémie et l’augmentation du taux de phosphore sanguin

b Comprend l’hypophosphatémie et la diminution du taux de phosphore sanguin

c Comprend le décollement séreux rétinien, le décollement de la rétine, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, l’épaississement de la rétine, le liquide sous-rétinien, les plis choriorétiniens, la cicatrice choriorétinienne et la maculopathie. Voir ci-dessous «Décollement séreux rétinien»

d Comprend la toxicité unguéale, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, un rainurage unguéal, l’infection unguéale, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadésis, l’onychomycose et la paronychie

 

Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Hyperphosphatémie

Une hyperphosphatémie a été rapportée chez 60,5% de tous les patients traités par le pemigatinib. Une hyperphosphatémie supérieure à 7 mg/dl et 10 mg/dl a été observée respectivement chez 27% et 0% des patients. L’hyperphosphatémie se développe généralement dans les 15 premiers jours.

Aucune des réactions n’avait une sévérité ≥ grade 3, n’était grave ou n’a entraîné l’arrêt du pemigatinib. Une interruption de l'administration a eu lieu chez 1,4% des patients et une réduction de la dose chez 0,7% des patients. Ces résultats suggèrent que la restriction alimentaire en phosphate et/ou l’administration d’un traitement hypophosphatémiant ainsi que la fenêtre thérapeutique d’une semaine constituaient des stratégies efficaces pour la prise en charge de cet effet du pemigatinib sur la cible.

 

Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphatémie sont fournies dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».

 

Hypophosphatémie

Les réactions d’hypophosphatémie étaient de grade ≥ 3 chez 12,3% des participants. Aucun des événements n’était grave, n’a entraîné l’arrêt du traitement ou une réduction de la dose. Une interruption de l'administration a eu lieu chez 1,4% des participants.

 

Décollement séreux rétinien

Un décollement séreux rétinien est survenu chez 4,8% de tous les patients traités par pemigatinib. Les réactions étaient en général d’une sévérité de grade 1 ou 2 (3,4 %); les réactions de grade ≥ 3 et les réactions graves incluaient le décollement de la rétine chez 1 patient (0,7%). Deux effets indésirables de décollement de la rétine (0,7%) et de décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (0,7%) ont entraîné une interruption de l’administration. Aucun des effets n’a entraîné de réduction de la dose ou d’arrêt du traitement.

 

Les recommandations pour la prise en charge du décollement séreux rétinien sont fournies dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».

 

Augmentation de la créatinine

Une augmentation par rapport à la valeur initiale des taux moyens de créatinine d'environ 16 μmol / L s'est produite aux jours 8 et 15 du 1er cycle. Ces taux plus élevés sont généralement revenus proches de la valeur initiale au jour 1 du cycle 2. Des valeurs de créatinine supérieures à la normale se sont produites chez 13% des patients au départ, ont augmenté à 33,6% le jour 15 du cycle 1 et ont été observées chez environ 20% à 30% des participants le jour 1 des cycles suivants.

Les réactions étaient de grade 1 ou 2 à l'exception de 2 patients (1,4%) avec des changements en grade 3, et ont été résolues sans séquelles.

Cependant, des valeurs normales de créatinine ont été observées après une période de suspension du traitement pendant 1 semaine.

 

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EN02

Mécanisme d’action

Le pemigatinib est un inhibiteur de la kinase du FGFR1, 2 et 3 qui inhibe la phosphorylation et la signalisation du FGFR et diminue la viabilité cellulaire dans les cellules exprimant les altérations génétiques du FGFR, comprenant les mutations ponctuelles, les amplifications et les fusions ou réarrangements. Les fusions/réarrangements du FGFR2 sont de puissants facteurs oncogènes et constituent l’altération la plus fréquente du FGFR survenant, presque exclusivement, chez 10 à 16% des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (CCA).

Pharmacodynamique

Phosphate sérique

Le pemigatinib a augmenté le taux de phosphate sérique à la suite de l’inhibition du FGFR. Dans les études cliniques sur le pemigatinib, un traitement hypophosphatémiant et des modifications de la dose étaient autorisés afin de prendre en charge l’hyperphosphatémie (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

 

Efficacité clinique

L’étude FIGHT-202 était une étude multicentrique, en ouvert, à bras unique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de PEMAZYRE chez des patients précédemment traités atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé/métastatique ou chirurgicalement non résécable. La population d’efficacité est composée de 108 patients (105 patients atteints d’une maladie intrahépatique) ayant enregistré une progression de la maladie après au moins 1 traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement du FGFR2, tel que déterminé par le test effectué dans un laboratoire central.

 

Les patients ont reçu PEMAZYRE en cycles de 21 jours, avec une dose orale de 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours suivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours. PEMAZYRE a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les principales mesures de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR), tels que déterminés par le comité de revue indépendant (CEI) selon les critères RECIST v1.1.

 

L’âge médian était de 56 ans (tranche d’âge: 26 à 77 ans), 31,5% étaient âgés de ≥ 65 ans, 60,7 % étaient des femmes et 73,8% étaient de race blanche. Nonante-huit pour cent (98%) des patients avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Quatre-vingt-six pour cent (86%) des patients avaient des fusions du gène FGFR2 et le plus souvent la fusion de FGFR2 identifiée était FGFR2-BICC1 (34%). Quatorze pour cent (14%) des patients avaient d'autres réarrangements FGFR2 dont la fusion de FGFR2 ne peut être prédite avec certitude. La plupart (95,4%) des patients avaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (42,1%) ou 1 (53,3%). Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieure, 27,1% avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures et 12,1% avaient reçu 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, dont 76 % avec un traitement antérieur par gemcitabine/cisplatine.

 

Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.

 

Le délai médian de réponse était de 2,7 mois (intervalle: 0,7 - 6,9 mois).

 

Tableau 5: Résultats d’efficacité (07 Avril 2020)

 

Cohorte A (fusion ou réarrangement du FGFR2)
Population évaluable pour l’efficacité
(N = 108)

TRO (IC à 95%)

37,0% (27,94; 46,86)

 Réponse complète (N)

3,7% (4)

 Réponse partielle (N)

33,3% (36)

Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95%)a

8,08 (5,65; 13,14)

Estimations de Kaplan-Meier de la durée de la réponse (IC à 95%)

 

 3 mois

100,0 (100,0; 100,0)

 6 mois

66,0 (48,0; 79,1)

 9 mois

47,6 (30,2; 63,1)

 12 mois

37,5 (21,3; 53,7)

SSP médiane (mois) (IC à 95%)

7,03 (6,08; 10,48)

SG médiane (mois) (IC à 95%)

17,48 (14,42; 22,93)

TRO - RC + RP

IC = Intervalle de Confiance

Remarque: Les données proviennent du CEI selon les critères RECIST v1.1, et les réponses complètes et partielles sont confirmées.

a L’IC à 95% a été calculé à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley

 

 

Patients âgés

Dans l’étude clinique sur le pemigatinib, 31,5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 7,5% des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence de réponse d’efficacité n’a été détectée entre ces patients et les patients âgés de < 65 ans.

 

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Pemazyre est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

 

Pharmacocinétique

Absorption

Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 1,13 (0,5 – 6) heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-24h) atteintes avec 13,5 mg de pemigatinib par jour, étaient à l’équilibre respectivement de 236 nM (56% CV) et 2620 nM h (54% CV).

Les concentrations de pemigatinib à l’équilibre ont augmenté proportionnellement sur la plage posologique de 1 à 20 mg (0,07 à 1,5 fois la dose recommandée). L'équilibre a été atteint dans les 4 jours suivant une administration répétée une fois par jour. Avec des doses répétées une fois par jour, le pemigatinib s'est accumulé avec un rapport d'accumulation médian de 1,63 (intervalle de 0,63 à 3,28).

 

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du pemigatinib n’a été observée après l’administration d’un repas riche en graisses et en calories (800 calories à 1 000 calories, dont environ 50% de la teneur calorique totale du repas étaient constitués de matières grasses) chez les patients atteints d’un cancer.

Distribution

Le pemigatinib est lié à 90,6% aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine. Le volume de distribution apparent estimé était de 235 l (60,8%) après une dose orale de 13,5 mg chez les patients atteints d’un cancer.

Métabolisme

Le pemigatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 in vitro . Après l’administration orale d’une dose unique de 13,5 mg de pemigatinib radiomarqué, le pemigatinib inchangé était la principale fraction liée au médicament dans le plasma, et aucun métabolite > 10% de la radioactivité circulante totale n’a été observé.

Élimination

Suite à l’administration orale de pemigatinib 13,5 mg une fois par jour chez des patients atteints de cancer, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination (t1⁄2) était de 15,4 (51,6% CV) heures et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 10,6 l/h (54% CV).

Excretion

Après une dose orale unique de pemigatinib radiomarqué, 82,4% de la dose ont été retrouvés dans les selles (1,4% sous forme inchangée) et 12,6% dans les urines (1% sous forme inchangée).

Troubles de la fonction hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pemigatinib a été évalué dans une étude sur l’insuffisance hépatique chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 96,7% (59,4%; 157%) pour la Cmax et de 146% (100%; 212 %) pour l’ASC0-∞. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, le RMG (IC à 90%) était de 94,2% (68,9%; 129%) pour la Cmax et de 174% (116%; 261%) pour l’ASC0-∞. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. Cependant, la dose de pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Troubles de la fonction rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du pemigatinib a été évalué dans une étude sur l’insuffisance rénale chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min), une fonction rénale sévère (DFG < 30 ml/min et non sous hémodialyse) et une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFG < 30 ml/min et sous hémodialyse). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 64,6% (44,1%; 94,4%) pour la Cmax et de 159% (95,4%; 264%) pour l’ASC0-∞. Chez les sujets atteints d’IRT avant l’hémodialyse, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) étaient de 77,5% (51,2%; 118%) pour la Cmax et de 76,8% (54,0%; 109%) pour l’ASC0-∞. De plus, chez les participants atteints d’IRT après l’hémodialyse, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) étaient de 90,0% (59,3%; 137%) pour la Cmax et de 91,3% (64,1%; 130%) pour l’ASC0-∞. D’après ces résultats, la dose de pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

 

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

In vitro, le pemigatinib a démontré une CI50 pour l’inhibition de l’hERG > 8 μM (la concentration la plus élevée possible basée sur la solubilité), qui est > 360 fois supérieure à la Cmax clinique non liée à l’état d’équilibre, à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n’y a eu aucun résultat défavorable dans les évaluations pharmacologiques de la sécurité d’emploi du pemigatinib, comprenant des études in vivo sur la fonction respiratoire et le système nerveux central chez le rat et une étude cardiovasculaire chez le singe.

 

Toxicité systémique

Les résultats les plus importants après l’administration de doses répétées de pemigatinib chez le rat et le singe ont été attribués à la pharmacologie prévue du pemigatinib (inhibition du FGFR1, FGFR2 et FGFR3), y compris une hyperphosphatémie, une dysplasie épiphysaire et une minéralisation des tissus mous; certains de ces résultats ont été observés à des expositions (ASC) inférieures à celles du traitement. Une minéralisation a été observée sur de nombreux tissus, dont les reins, l’estomac, les artères, les ovaires (singe uniquement) et les yeux (cornée, rat uniquement). La minéralisation des tissus mous n’était pas réversible, alors que les résultats physaires et cartilagineux l’étaient. De plus, des modifications de la moelle osseuse (rat) et des lésions rénales ont été observées.

Génotoxicité

Le pemigatinib n’était pas mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne, n’était pas clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vitro et n’a pas provoqué l’induction de micronoyaux de moelle osseuse dans un test du micronoyau in vivo chez le rat.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité avec le pemigatinib n’a été réalisée.

 

Toxicité développementale

Chez le rat, l’administration de pemigatinib à ≥ 0,3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse a entraîné une perte de 100% post-implantation. À 0,1 mg/kg/jour, une augmentation des malformations squelettiques fœtales ainsi que des variations majeures des vaisseaux sanguins, une réduction de l’ossification et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées. L’exposition à cette dose représente environ 20% de l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme de 13,5 mg d’après l’ASC.

Remarques particulières

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C).

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68143

Présentation

Comprimés de 4,5 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]

comprimés de 9 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]

Comprimés de 13,5 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]

 

Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

 

Mise à jour de l’information

Juin 2021