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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Cibinqo®

Pfizer AG

Composition

Principes actifs

Abrocitinibum.

Excipients

50 mg, comprimés pelliculés:

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg de sodium par comprimé pelliculé), magnesii stearas.

Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

100 mg, comprimés pelliculés:

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp. 1.63 mg de sodium par comprimé pelliculé), magnesii stearas.

Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

50 mg, comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé contient 50 mg d'abrocitinib. Les comprimés pelliculés sont roses, ovales, ils mesurent 10.50 mm de long et 4.75 mm de large et portent les inscriptions gravées «PFE» sur une face et «ABR 50» sur l'autre face.

100 mg, comprimés pelliculés: Un comprimé pelliculé contient 100 mg d'abrocitinib. Les comprimés pelliculés sont roses, ronds, ils mesurent 9.00 mm de diamètre et portent les inscriptions gravées «PFE» sur une face et «ABR 100» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Cibinqo est utilisé dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes lorsqu'un traitement médicamenteux à usage topique ne permet pas de contrôler la maladie de manière appropriée ou ne peut pas être appliqué.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles Cibinqo est indiqué (voir la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»).

Posologie usuelle

La dose recommandée de Cibinqo est de 100 mg une fois par jour.

Cibinqo peut être utilisé avec ou sans traitement topique médicamenteux de la dermatite atopique.

Si aucune amélioration suffisante n'est constatée après 12 semaines de traitement, le médicament doit être arrêté.

Instauration du traitement

Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une numération absolue des lymphocytes (NAL) <0.5 × 103/mm3, une numération absolue des neutrophiles (NAN) <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Oubli d'une dose

Lorsqu'une dose est oubliée, il faut conseiller au patient de la prendre aussitôt que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante. Dans ce cas, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose doit ensuite être reprise à l'heure prévue.

Interruption du traitement

Si un patient développe une infection grave, un sepsis ou une infection opportuniste, un arrêt du traitement par Cibinqo doit être envisagé jusqu'à ce que l'infection ait disparu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire pour permettre la prise en charge d'anomalies biologiques telles que décrites dans le tableau 1 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Interactions avec d'autres médicaments

Chez les patients qui reçoivent un traitement par un puissant inhibiteur cytochrome P450 (CYP)2C19 et des inhibiteurs modérés CYP2C9 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C19 en monothérapie (tels que la fluvoxamine, le fluconazole, la fluoxétine et la ticlopidine), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié à 50 mg une fois par jour.

L'utilisation concomitante de Cibinqo avec des inducteurs modérés ou puissants des enzymes CYP2C19/CYP2C9 (tels que la rifampicine, l'apalutamide, l'éfavirenz, l'enzalutamide, la phénytoïne) n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cibinqo ne doit pas être utilisé chez les patients présentant de troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, c'est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 60 à <90 ml/min.

Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à <60 ml/min.), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié, à 50 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cibinqo n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min.)

L'utilisation de Cibinqo n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous traitement de substitution rénale.

Patients âgés

Les risques et les bénéfices de la posologie recommandée aux patients ≥65 ans doivent être évalués (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée significative n'est disponible pour les patients âgés de 75 ans et plus.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Cibinqo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies à ce jour.

Mode d'administration

Cibinqo doit être pris une fois par jour, à peu près au même moment de la journée, avec ou sans nourriture.

La prise des comprimés au cours des repas peut aider à soulager les nausées chez les patients qui souffrent de ce symptôme sous Cibinqo.

Les comprimés de Cibinqo doivent être avalés en entier avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition - Excipients».

·Infections systémiques graves actives, y compris la tuberculose (TB) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

·Troubles sévères de la fonction hépatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Infections graves

Des infections graves ont été signalées chez des patients ayant reçu Cibinqo. Les infections graves les plus fréquentes dans les études cliniques étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection systémique active et grave (voir la rubrique «Contre-indications»).

Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant son instauration chez les patients:

·présentant une infection chronique ou récurrente

·ayant été exposés à la TB

·présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste

·ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de TB ou de mycoses; ou

·présentant des affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à une infection.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par Cibinqo. Les patients qui développent une nouvelle infection pendant le traitement par Cibinqo doivent se soumettre rapidement à des tests diagnostiques complets adaptés aux patients immunodéprimés et un traitement antimicrobien approprié doit être instauré. En outre, l'arrêt de Cibinqo doit être envisagé jusqu'à la disparition de l'infection.

Tuberculose

Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de TB avant le début du traitement. Un dépistage annuel doit être envisagé pour les patients qui résident dans des régions de forte endémie de TB. Cibinqo ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir la rubrique «Contre-indications»). Avant l'instauration du traitement par Cibinqo, un traitement préventif contre la TB latente doit être administré aux patients affectés par un nouveau diagnostic de TB latente ou une TB latente antérieure non traitée.

Réactivation virale

Des réactivations virales, y compris une réactivation du virus de l'herpès (par ex. un zona ou un herpès simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'infections par le zona était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus ainsi que chez les patients présentant une dermatite atopique sévère au début du traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). Si un patient présente un zona, une interruption temporaire de Cibinqo doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'épisode.

Un dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations cliniques avant le début et pendant le traitement par Cibinqo. Les patients présentant des signes d'infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C (hépatite C détectée par PCR) ont été exclus des études cliniques (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients testés négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, positifs pour les anticorps dirigés contre la nucléocapside de l'hépatite B et positifs pour les anticorps de surface de l'hépatite B ont subi un test de dépistage de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Les patients dont l'ADN du VHB était supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) ont été exclus des études cliniques. Les patients dont l'ADN du VHB était négatif ou inférieur à la LIQ pouvaient commencer le traitement par Cibinqo. Ces patients ont été soumis à un contrôle de l'ADN du VHB. Si l'ADN du VHB est détecté, un hépatologue doit être consulté.

Vaccinations

Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations par des vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités par Cibinqo. Les données actuelles ne permettent pas d'évaluer dans quelle mesure Cibinqo inhibe la réponse immunitaire aux néo-antigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou juste avant un traitement par Cibinqo n'est pas recommandée. L'intervalle de temps entre l'administration d'un vaccin vivant et le traitement par Cibinqo doit être conforme aux lignes directrices actuelles en matière de vaccination pour les agents immunomodulateurs. Avant l'instauration d'un traitement par Cibinqo, il est recommandé que les patients soient à jour de toute immunisation (y compris les vaccins prophylactiques contre le zona) conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

Perforations gastro-intestinales

Comme avec d'autres inhibiteurs de JAK, de rares perforations gastro-intestinales ont été observées lors du traitement par Cibinqo.

Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire

Des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de Janus kinase (JAK) (y compris Cibinqo) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Cibinqo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de TVP/EP. Les facteurs de risque à prendre en compte pour déterminer le risque de TVP/EP comprennent un âge avancé, l'obésité, des antécédents de TVP/EP, des troubles prothrombotiques, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal de substitution, ainsi que des interventions chirurgicales majeures ou une immobilisation prolongée. En cas de survenue de signes cliniques de TVP/EP, le traitement par Cibinqo doit être interrompu et les patients doivent être immédiatement examinés puis recevoir un traitement approprié.

Affections malignes (y compris cancers cutanés non-mélanome)

Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque d'affections tumorales, y compris des lymphomes. Un nombre accru de cas de cancers a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des affections malignes, y compris des cancers cutanés non-mélanomes (NMSC) ont été observés chez les patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Cibinqo.

Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une affection maligne connue, à moins qu'il ne s'agisse d'un NMSC traité avec succès ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Ceci vaut également pour la poursuite du traitement par Cibinqo chez les patients qui développent une affection maligne. Un examen régulier de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.

Anomalies hématologiques

Une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 et une numération plaquettaire <50 × 103/mm3 ont été observées chez moins de 0.5% des patients dans les études cliniques. Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une NAL <0.5 × 103/mm3, une NAN <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La numération plaquettaire et la NAL doivent être contrôlées 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et par la suite selon la prise en charge habituelle du patient (voir Tableau 1).

Lipides

Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez les patients traités par l'abrocitinib en comparaison du placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et les patients doivent ensuite être traités en fonction de leur risque de maladies cardiovasculaires. Les effets de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas encore été étudiés à ce jour. Un nombre accru de cas d'événements cardiaques graves a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les patients présentant des risques cardiovasculaires, en particulier une hyperlipidémie, doivent être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques.

Surveillance des valeurs de laboratoire

Tableau 1. Indications pour la surveillance des valeurs de laboratoire

Valeur de laboratoire

Recommandations de surveillance

Mesures

Numération plaquettaire

Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient

En cas de numération plaquettaire <50 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu.

Numération absolue des lymphocytes (NAL)

Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient

En cas de NAL <0.5 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu. Il peut être repris lorsque la NAL redevient supérieure à cette valeur. Le traitement doit être arrêté si cette valeur est confirmée.

Taux de lipides

Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie

Les patients doivent être surveillés conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie.

 

Patients âgés

Au total, 145 patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études Cibinqo. Le profil de sécurité observé chez les patients âgés était similaire à celui de la population adulte, avec les exceptions suivantes: une proportion plus élevée de patients âgés de 65 ans et plus a interrompu les études cliniques et présentait plus fréquemment des effets indésirables graves par rapport aux patients plus jeunes; les patients âgés de 65 ans et plus présentaient plus fréquemment des valeurs basses de plaquettes et de NAL; le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus était supérieur à celui des patients plus jeunes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucune donnée concluante n'est disponible chez les patients de plus de 75 ans.

Autres composants

Teneur en lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet de Cibinqo sur d'autres médicaments

L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément est présenté dans le Tableau 2.

Tableau 2. Modification de la pharmacocinétique de médicaments administrés simultanément en présence d'abrocitinib

Médicaments administrés simultanément ou marqueurs in vivo de l'activité du CYP

Schéma posologique de l'abrocitinib

Ratioa (intervalle de confiance à 90%)

Posologie recommandée

Cmax

ASCinf

Contraceptif oral: Éthinyl estradiol (EE) et lévonorgestrel (LN)

200 mg une fois par jour x 9 jours

EE: 1.07 (0.99, 1.15)

LN: 0.86 (0.75, 0.97)

EE: 1.19 (1.12, 1.26)

LNb: 0.98 (0.87, 1.10)

Aucun ajustement posologique

Substrat sensible du CYP3A:

Midazolam

200 mg une fois par jour x 7 jours

0.93 (0.84, 1.04)

0.92 (0.86, 0.99)

Aucun ajustement posologique

Substrat sensible de la P-gp:

Dabigatran

Dose unique de 200 mg

1.40 (0.92, 2.13)

1.53 (1.09, 2.15)

La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de Cibinqo et de dabigatran ou de substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit, tels que la digoxine

Substrats sensibles de la BCRP et de l'OAT3:

Rosuvastatine

200 mg une fois par jour x 3 jours

0.99 (0.86, 1.14)

1.02 (0.93, 1.12)

Aucun ajustement posologique

Substrats sensibles de MATE1/2K:

Metformine

200 mg une fois par jour x 2 jours

0.88 (0.81, 0.96)

0.93 (0.85, 1.03)

Aucun ajustement posologique

 

aLes ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante d'abrocitinib et du médicament à l'administration du médicament en monothérapie.

bL'ASClast du lévonorgestrel a été indiquée au lieu de l'ASCinf, car la phase terminale du lévonorgestrel n'était pas clairement caractérisée.

Aucun effet cliniquement significatif de Cibinqo n'a été observé dans les études d'interactions avec les contraceptifs oraux (tels que l'éthinylestradiol ou le lévonorgestrel).

In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) et d'une dose unique de 200 mg de Cibinqo a augmenté l'ASCinf et la Cmax du dabigatran d'environ 53% et 40% respectivement, en comparaison de l'administration en monothérapie. L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp avec un indice thérapeutique étroit, n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur, car les taux de digoxine peuvent augmenter.

Effet d'autres médicaments sur Cibinqo

L'abrocitinib est métabolisé principalement par les enzymes CYP2C19 et CYP2C9, et dans une moindre mesure par les enzymes CYP3A4 et CYP2B6. Ses métabolites actifs sont excrétés par voie rénale et sont des substrats du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Par conséquent, une exposition à l'abrocitinib et/ou à ses métabolites actifs peut être influencée par des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C19 ou du CYP2C9, ou par des inhibiteurs de l'OAT3. Les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib sont présentés dans le Tableau 3. Les ajustements posologiques devant être effectués, le cas échéant, sur la base de ces résultats sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Tableau 3. Modification de la pharmacocinétique du principe actif abrocitinib en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments

Médicaments administrés simultanément

Schéma du médicament administré simultanément

Dose d'abrocitinib

Ratioa (intervalle de confiance à 90%)

Posologie recommandée

Cmax

ASCinf

Inhibiteur puissant du CYP2C19 et inhibiteur modéré du CYP3A

Fluvoxamineb

50 mg une fois par jour x 9 jours

100 mg

1.33 (1.00-1.78)

1.91 (1.74-2.10)

Diminuez la dose de Cibinqo de moitié, soit à 50 mg une fois par jour

Inhibiteur puissant du CYP2C19, inhibiteur modéré du CYP2C9 et inhibiteur du CYP3A:

Fluconazoleb

400 mg le jour 1 et 200 mg les jours 2 à 7

100 mg

1.23 (1.08-1.42)

2.55 (2.42-2.69)

Diminuez la dose de Cibinqo de moitié, soit à 50 mg une fois par jour

Inducteurs puissants de l'enzyme CYP:

Rifampicineb

600 mg une fois par jour x 8 jours

200 mg

0.69 (0.50-0.94)

0.44 (0.41-0.47)

Une administration concomitante n'est pas recommandée

Inhibiteur de l'OAT3:

Probénécidec

1'000 mg deux fois par jour x 3 jours

200 mg

1.30 (1.04-1.63)

1.66 (1.52-1.80)

Aucun ajustement posologique

 

a Les ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante du médicament et d'abrocitinib à l'administration du médicament en monothérapie.

b voir la section «Posologie/Mode d'emploi».

c L'interaction avec un inhibiteur de l'OAT3 n'est pas cliniquement significative.

Administration concomitante avec des agents qui augmentent le pH gastrique

L'effet d'une augmentation du pH gastrique par des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 (famotidine) ou des inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été étudié et peut réduire l'absorption de l'abrocitinib en raison de la faible solubilité de l'abrocitinib à un pH supérieur à 4.

Autres interactions in vitro

In vitro, l'abrocitinib ou ses métabolites n'étaient pas des inhibiteurs ou des inducteurs significatifs des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ou des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). L'abrocitinib ou ses métabolites à des concentrations cliniquement significatives ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'anions organiques (OAT)3, du transporteur de cations organiques (OCT)1, de la Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1/1B3, de la pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP), de l'OAT1 ou de l'OCT2.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de Cibinqo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).

Femmes en âge de procréer

Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant un mois après l'administration de la dernière dose de Cibinqo. Une planification de la grossesse ainsi qu'une contraception doivent être recommandées aux femmes en âge de procréer.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur la présence de Cibinqo dans le lait maternel chez l'être humain, ni sur les effets chez le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cibinqo a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir la rubrique «Contre-indications»).

Fertilité

D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femmes en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale de Cibinqo (voir la rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence du Cibinqo sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés au sujet des vertiges ayant été rapportés pendant le traitement par Cibinqo (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, qui sont survenus chez ≥2% des patients traités par Cibinqo 200 mg dans les études contrôlées par placebo, sont les suivants: nausées (15.1%), céphalées (7.9%), acné (4.8%), herpès simplex (4.2%), créatine phosphokinase sanguine augmentée (3.8%), sensations vertigineuses (3.4%) et douleur abdominale haute (2.2%). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les infections (0.3%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Au total, 3'128 patients ont été traités par Cibinqo au cours d'études cliniques réalisées sur la dermatite atopique, ce qui représente 2'089 années-patients d'exposition. La durée d'exposition chez 994 patients a été d'au moins 48 semaines. Cinq études contrôlées par placebo (703 patients sous 100 mg une fois par jour, 684 patients sous 200 mg une fois par jour et 438 patients sous placebo) ont été intégrées pour étudier la sécurité de Cibinqo en comparaison du placebo pendant une durée maximale allant jusqu'à 16 semaines.

Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques sur la dermatite atopique, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.

Tableau 4. Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes

Très fréquents

Fréquents

Occasionnels

Infections et infestations

 

Herpès simplexa

Zonab

Pneumonie

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Thrombopénie

Lymphopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

 

Hyperlipidémiec

Affections du système nerveux

 

Céphalées

Sensations vertigineuses

 

Affections vasculaires

 

 

Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaired

Affections gastro-intestinales

Nausées

(15.1%)

Vomissement

Douleur abdominale haute

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

Acné

 

Investigations

 

Créatine phosphokinase sanguine augmentée >5 × LSNe

 

a. L'herpès simplex inclut l'herpès oral, l'herpès simplex ophtalmique, l'herpès génital et la dermatite herpétique.

b. Le zona inclut le zona ophtalmique.

c. L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie et l'hypercholestérolémie.

d. Les événements thrombotiques veineux incluent la thrombose veineuse profonde.

e. Inclut les changements détectés lors de la surveillance biologique (voir texte ci-dessous).

 

Description d'effets indésirables spécifiques

Veuillez noter que la dose de 200 mg n'est pas autorisée en Suisse.

Infections

Dans les études contrôlées par placebo, des infections sont survenues au cours des 16 premières semaines chez 27.4% des patients traités par placebo et chez 34.9% et 34.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg et 200 mg, respectivement. La plupart des infections étaient légères à modérées. Le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection en comparaison du placebo était le suivant: herpès simplex (2.8% vs 1.4%), zona (0.6% vs 0%), pneumonie (0.1% vs 0%). L'herpès simplex était plus fréquent chez les patients présentant des antécédents d'herpès simplex ou d'eczéma herpétiforme. La plupart des cas de zona concernaient un seul dermatome et étaient sans gravité. Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona cutané multidermatome (0.6%), dont la plupart étaient sans gravité. Le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus (7.40 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients âgés de 18 à moins de 65 ans (3.44 pour 100 années-patients) et de moins de 18 ans (2.12 pour 100 années-patients). Le taux d'incidence du zona chez les patients atteints de dermatite atopique sévère au début du traitement (4.93 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients atteints de dermatite atopique modérée au début du traitement (2.49 pour 100 années-patients) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans les études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le taux d'infections graves était de 1.81 pour 100 années-patients chez les patients sous placebo et de 3.32 pour 100 années-patients chez les patients traités par Cibinqo 100 mg. Parmi tous les patients traités par Cibinqo, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'infections graves était de 2.65 pour 100 années-patients sous Cibinqo 100 mg et de 2.33 pour 100 années-patients. Les infections graves les plus fréquemment rapportées étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire

Des événements n'ont été observés dans le programme d'études cliniques qu'avec le traitement à 200 mg, qui n'est pas autorisé en Suisse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Thrombopénie

Au cours des études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le traitement par Cibinqo a été associé à une diminution dose-dépendante de la numération plaquettaire. L'effet maximal sur les plaquettes a été observé au cours des 4 premières semaines. Ensuite, la numération plaquettaire est revenue à la valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Une numération plaquettaire confirmée de <50 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0 patient traité par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une numération plaquettaire confirmée <50 × 103/mm3 survenant à la semaine 4 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg. Un nadir de numération plaquettaire <75 × 103/mm3 a été observé dans une proportion plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Lymphopénie

Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 est survenue chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients traités par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Les deux cas sont survenus au cours des 4 premières semaines de traitement. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une NAL <0.5 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 100 mg. Tous étaient âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Élévation des lipides

Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une augmentation dose-dépendante proportionnelle du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c), du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c) en comparaison du placebo a été observée à partir de la semaine 4. Ces valeurs sont restées élevées jusqu'à la dernière visite de la période de traitement. Aucun changement significatif du rapport LDL/HDL n'est survenu chez les patients traités par l'abrocitinib par rapport aux patients sous placebo. Des événements liés à l'hyperlipidémie sont survenus chez 0.4% des patients traités par Cibinqo 100 mg, chez 0.6% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)

Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des augmentations significatives des valeurs de CPK (>5 × LSN) sont survenues chez 1.8% des patients sous placebo et chez 1.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg. La plupart de ces élévations ont été transitoires et aucune d'entre elles n'a entraîné l'arrêt du traitement. Aucun cas de rhabdomyolyse n'a été signalé au cours des études cliniques.

Nausées

Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des nausées ont été rapportées chez 1.8% des patients sous placebo et chez 6.3% des patients traités par Cibinqo 100 mg. L'arrêt du traitement pour cause de nausées est survenu chez 0.4% des patients traités par Cibinqo. Parmi les patients atteints de nausées, celles-ci sont survenues au cours de la première semaine de traitement chez 63.5% d'entre eux. La durée médiane des nausées a été de 15 jours. La sévérité des nausées était de légère à modérée dans la plupart des cas.

Enfants et adolescents (l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas autorisée en Suisse)

Au total, 635 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été inclus dans les études Cibinqo sur la dermatite atopique. Le profil de sécurité observé chez les adolescents dans les études cliniques sur la dermatite atopique a été similaire à celui de la population adulte (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles psychiatriques

Les patients ayant présenté des idées/comportements suicidaires lors d'études préliminaires adéquates ont été exclus des études cliniques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Cibinqo a été administré dans des études cliniques jusqu'à une dose orale unique de 800 mg et 400 mg par jour pendant 28 jours. Les effets secondaires ont été comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n'a été constatée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe et symptôme d'effets secondaires (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Les données pharmacocinétiques allant jusqu'à une dose orale unique de 800 mg administrée à des sujets adultes sains indiquent que plus de 90% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 48 heures.

Propriétés/Effets

Code ATC

D11AH08

Mécanisme d'action

Cibinqo est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines faisant office de transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Cibinqo module les voies de signalisation au niveau des JAK1 et empêche ainsi la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.

Cibinqo inhibe l'activité des JAK1 de manière réversible et sélective en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). Dans un essai enzymatique isolé sans cellules, Cibinqo présente une sélectivité biochimique supérieure pour les JAK1 par rapport aux 3 autres isoformes des JAK, à savoir JAK2 (28 fois), JAK3 (>340 fois) et tyrosine kinase (TYK) 2 (43 fois), ainsi qu'une sélectivité encore plus élevée par rapport au kinome plus large. Dans le contexte cellulaire, où les enzymes JAK transmettent des signaux par paires (à savoir JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), Cibinqo inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines qui est médiée par les récepteurs utilisant la JAK1 comme signal, par rapport aux récepteurs utilisant uniquement les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective d'enzymes JAK spécifiques pour obtenir un effet clinique n'est pas connue actuellement. Le composé parent, tout comme les métabolites actifs, inhibe la voie de signalisation des cytokines avec un degré de sélectivité similaire.

Pharmacodynamique

Biomarqueurs cliniques

L'utilisation de Cibinqo a été associée à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dont la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP), l'interleukine-31 (IL-31), et la chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC). Ces changements sont revenus à des valeurs proches de la valeur initiale dans les 4 semaines suivant l'arrêt du médicament.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Cibinqo sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et contrôle positif. Dans une analyse QTc de concentration, l'abrocitinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et suprathérapeutiques étudiées.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1'616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie ont été étudiées pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) chez 1'233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, un score Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16, une atteinte de la surface corporelle (BSA) ≥10% et une estimation selon la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) de ≥4 depuis l'examen initial jusqu'à la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse insuffisante ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.

Caractéristiques initiales

Au cours des études contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) et de l'étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), dans tous les groupes de traitement, 41.4% à 51.1% étaient des femmes, 59.3% à 77.8% étaient caucasiens, 15.0% à 33.0% étaient asiatiques et 4.1% à 8.3% étaient noirs, et l'âge moyen était de 32.1 à 37.7 ans. Dans ces études, 32.2% à 40.8% des patients avaient un IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 41.4% à 59.5% des patients avaient déjà reçu un traitement systémique pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l'inclusion était compris entre 28.5 et 30.9, le score PP-NRS à l'inclusion était compris entre 7.0 et 7.3 et l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) à l'inclusion était compris entre 14.4 et 16.0.

Réponse clinique

Études de 12 semaines en monothérapie (MONO-1, MONO-2) et de 16 semaines en association (COMPARE)

Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 en ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour par rapport au placebo à la semaine 12 ou à la semaine 16 (voir Tableau 5).

Parmi les patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour, une proportion significativement plus importante d'entre eux a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS. Cette amélioration a été observée dès la semaine 2 et a persisté jusqu'à la semaine 12 (figure 1).

Les effets du traitement dans les sous-groupes (par ex. en fonction du poids, de l'âge, du sexe, de l'ethnie et du traitement immunosuppresseur systémique antérieur) dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE concordaient avec les résultats obtenus dans le collectif global de l'étude.

Tableau 5. Résultats d'efficacité de Cibinqo en monothérapie à la semaine 12

 

MONO-1c

MONO-2c

Semaine 12

Semaine 12

CBQ en monothérapie

PBO

N=77

CBQ en monothérapie

PBO

N=78

100 mg 1x/j

N=156

100 mg 1x/j

N=158

 

% de répondeurs (IC à 95%)

IGA 0 ou 1a

23.7d

(17.0; 30.4)

7.9

(1.8; 14.0)

28.4d

(21.3; 35.5)

9.1

(2.7; 15.5)

EASI-75b

39.7d

(32.1; 47.4)

11.8

(4.6; 19.1)

44.5d

(36.7; 52.3)

10.4

(3.6; 17.2)

PSAADe

-2.2d

(-2.6; -1.9)

-1.1

(-1.7; -0.6)

-3.0d

(-3.3; -2.7)

-2.4d

(-2.8; -2.1)

-0.8

(-1.3; -0.3)

Abréviations: CBQ = Cibinqo; IC = intervalle de confiance; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma); IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur); N = nombre de patients randomisés; PBO = placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Évaluation du prurit et des symptômes de la dermatite atopique); 1x/j = une fois par jour.

a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi» (0) ou «presque blanchi» (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥2 points par rapport à l'inclusion.

b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de l'EASI par rapport à l'inclusion.

c. Cibinqo en monothérapie.

d. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

e. Les résultats présentés sont la variation des moyennes ajustées (méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale.

 

 

Tableau 6. Résultats d'efficacité de Cibinqo en association avec un traitement topique à la semaine 12 et à la semaine 16

 

COMPAREc

Semaine 12

Semaine 16

CBQ + agents topiques

PBO + agents topiques

N=131

DUP + agents topiques

N=243

CBQ + agents topiques

PBO + agents topiques

N=131

DUP + agents topiques

N=243

100 mg

N = 238

100 mg

N = 238

 

% de répondeurs (IC à 95%)

IGA 0 ou 1a

36.6d

(30.4; 42.8)

14.0

(8.0; 19.9)

36.5

(30.4; 42.6)

34.8d

(28.6; 40.9)

12.9

(7.0; 18.8)

38.8

(32.5; 45.1)

EASI-75b

58.7d

(52.4; 65.0)

27.1

(19.5; 34.8)

58.1

(51.9; 64.3)

60.3d

(53.9; 66.6)

30.6

(22.5; 38.8)

65.5

(59.4; 71.6)

Abréviations: CBQ = Cibinqo; IC = intervalle de confiance; DUP = duplilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma); IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur); N = nombre de patients randomisés; PBO = placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Évaluation du prurit et des symptômes de la dermatite atopique).

a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi» (0) ou «presque blanchi» (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥2 points par rapport à l'inclusion.

b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de l'EASI par rapport à l'inclusion.

c. Cibinqo en association avec un traitement topique.

d. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

 

La figure 1 révèle la proportion de patients ayant atteint le score PP-NRS4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE.

Figure 1. Proportion de patients ayant atteint la PP-NSR4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE

Bild 1

Abréviations: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); 1x/j = une fois par jour.

Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥4 points sur l'échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (PP-NRS) par rapport à l'inclusion.

a. Cibinqo utilisé en monothérapie.

b. Cibinqo utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.

* Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

 

Efficacité à long terme

Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple MONO-1, MONO 2, COMPARE) ont été pris en compte pour l'inclusion dans l'étude d'extension à long terme EXTEND, avec ou sans traitement médicamenteux topique de fond. Les patients ont continué à recevoir la même dose que celle pour laquelle ils avaient été randomisés dans l'étude principale et l'aveugle a été maintenu. La majorité des patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour ont maintenu leur réponse à la semaine 48 du traitement cumulatif [60% pour la réponse IGA (0 ou 1), 79% pour l'EASI-75 et 62% pour le score PP-NRS4].

Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg ou 200 mg une fois par jour lors de leur inclusion dans l'étude EXTEND. Une proportion importante des patients n'ayant pas répondu au dupilumab dans l'étude COMPARE et ayant été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg une fois par jour a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à Cibinqo [34% pour la réponse IGA (0 ou 1) et 68% pour l'EASI-75].

Pharmacocinétique

Absorption

L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91% et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60%. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. La Cmax tout comme l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose de 30 à 400 mg. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg chez des sujets sains adultes, les valeurs moyennes (%CV) de l'abrocitinib au niveau de l'ASC et de la Cmax ont atteint 1'549 (75) et 519.8 (79) respectivement. L'administration concomitante de Cibinqo et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la Cmax ont augmenté d'environ 26% et 29%, respectivement, quant au Tmax, il a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, Cibinqo a été administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution de Cibinqo est d'environ 100 l. Environ 64%, 37% et 29% de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.

Métabolisme

Le métabolisme in vitro de l'abrocitinib est transmis par plusieurs enzymes CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) et CYP2B6 (~6%). Dans une étude radiomarquée chez l'homme, l'abrocitinib était la substance circulante la plus répandue, avec 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 (11%) et M4 (24%) sont les principaux métabolites et M1 (9.6%) est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de Cibinqo est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60%) ainsi que de M1 (~10%) et M2 (~30%) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.

Élimination

La clairance corporelle totale de l'abrocitinib est de 22 l/h. La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 6 heures. Les concentrations plasmatiques de l'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures qui suivent l'administration d'une dose quotidienne. Après une administration orale de 200 mg d'abrocitinib marqué au [14C] chez l'homme, la récupération totale de la radioactivité s'est élevée à environ 95%, dont environ 85% ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces. L'élimination de Cibinqo est effectuée principalement par des mécanismes de clairance métabolique, moins de 1% de la dose étant excrété dans l'urine sous forme de substance active inchangée. L'excrétion des métabolites de l'abrocitinib dans l'urine représente respectivement 16%, 14% et 15% de la dose d'abrocitinib administrée pour M1, M2 et M4, et les métabolites sont des substrats du transporteur OAT3.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4% et une augmentation de 15% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»), ou chez les patients dont le résultat du dépistage a révélé une hépatite B ou une hépatite C active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Au cours d'une étude sur l'insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min) et modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min) ont présenté une augmentation d'environ 191% et 110% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été déterminée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Cependant, d'après les résultats observés dans d'autres groupes, une augmentation de jusqu'à 70% de l'exposition à la fraction active est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à<90 ml/min). L'augmentation de jusqu'à 70% n'est pas cliniquement significative, car l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib chez les patients atteints de dermatite atopique présentant une insuffisance rénale légère (n=756) ont été comparables à celles de la population globale dans les études cliniques de phase II et III. Le DFGe individuel des patients a été estimé à l'aide de la formule appelée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).

L'utilisation de Cibinqo n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'IRT sous traitement de substitution rénale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques de phase III, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.

Enfants et adolescents (l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas autorisée en Suisse)

Adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans)

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement significative dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de Cibinqo chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.

Poids corporel, sexe, génotype, origine ethnique et âge

Le poids corporel (34-204 kg), le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique (blanche, asiatique, noire, autre) et l'âge (12-84 ans) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition à Cibinqo (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité générale

Au cours des études de toxicité portant sur l'administration de Cibinqo à des rats inclus à l'âge de 6 à 8 semaines et de 9 semaines pour une durée allant jusqu'à 1 mois, une dystrophie osseuse a été constatée lors d'une exposition supérieure ou égale à 46 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 100 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg) ou dans les études de toxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 60 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg).

Mutagénicité

L'abrocitinib ne s'est pas avéré mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Bien que Cibinqo ait un effet aneugène in vitro dans le test du micronoyau TK6, les résultats in vivo du test du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat ont montré que Cibinqo n'était ni aneugène ni clastogène dans des expositions cliniques pertinentes.

Carcinogénicité

Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez les souris transgéniques rasH2 femelles et mâles auxquelles a été administré Cibinqo pendant 26 semaines à des expositions respectives équivalentes à 1.2 et 0.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Dans une étude de carcinogénicité orale menée durant 104 semaines, Cibinqo a entraîné une incidence statistiquement plus élevée de thymomes bénins chez des rats femelles exposés à des doses supérieures ou égales à 5.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Après administration orale, aucun signe de carcinogénicité associé à Cibinqo n'a été observé chez les rats femelles à des expositions équivalentes à 1.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg ou chez les rats mâles à des expositions équivalentes à 26 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.

Toxicité sur la reproduction

Cibinqo n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou sur la spermatogenèse à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg/jour pour des expositions équivalentes à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a eu des effets sur la fertilité féminine (diminution des indices de fertilité, du nombre de corps jaune et de sites d'implantation) à des expositions équivalentes à 56 fois l'ASC humaine à la DMRG de 100 mg, et a causé une augmentation des pertes post-implantation chez le rat à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Les effets sur la fertilité féminine chez le rat étaient réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration de Cibinqo. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé à des expositions équivalentes à 3.8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.

Aucune malformation fœtale n'a été observée dans les études de développement embryofœtal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude sur le développement embryofœtal chez des lapines gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 7 à 19 de la gestation à des expositions équivalentes à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg n'a eu aucun effet sur la survie embryofœtale ou le développement morphologique du fœtus. Cibinqo a entraîné une augmentation de l'incidence des phalanges d'orteils non ossifiées des membres antérieurs à des expositions correspondant à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 6 à 17 de la gestation a entraîné une augmentation de la létalité embryofœtale à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune létalité embryofœtale n'a été observée chez les rates gravides exposées à Cibinqo par voie orale pendant l'organogenèse à des expositions équivalentes à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a entraîné une augmentation des variations squelettiques, avec une incidence accrue de 13e côte courte à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, ainsi qu'à une réduction des processus ventraux, à un épaississement des côtes et à une absence d'ossification des métatarsiens à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune variation squelettique n'a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à une DMRH de 100 mg.

Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation a entraîné une altération de la mise bas naturelle (dystocie), avec un allongement du déroulement du travail et une diminution du poids corporel de la progéniture pour des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, et une diminution du taux de survie postnatale pour des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune toxicité maternelle ou sur le développement n'a été observée chez les mères ou la descendance à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.

Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles

Dans l'étude menée chez les rats juvéniles, l'administration orale de Cibinqo, instaurée au 10e jour postnatal, a entraîné des manifestations osseuses (malrotation et/ou utilisation altérée des membres antérieurs ou postérieurs ou des pattes, fractures et/ou anomalies de la tête fémorale, ainsi que dystrophie osseuse) à des expositions ≥1.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Une longueur et une largeur irréversiblement faibles du fémur ont été observées à des expositions représentant 52 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68174 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés pelliculés à 50 mg: Emballage extérieur comportant un flacon HDPE contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés. [B]

Comprimés pelliculés à 50 mg: Emballage extérieur comportant des plaquettes contenant 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés (7 comprimés pelliculés par plaquette). [B]

Comprimés pelliculés à 100 mg: Emballage extérieur comportant un flacon HDPE contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés. [B]

Comprimés pelliculés à 100 mg: Emballage extérieur comportant des plaquettes contenant 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés (7 comprimés pelliculés par plaquette). [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2022

LLD V004