Information professionnelle

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ronapreve®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composition

Principes actifs

Casirivimabum, Imdevimabum (produit par génie génétique dans des cellules CHO [à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Flacon de casirivimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80*, saccharum**, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Flacon d'imdevimab: L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80*, saccharum**, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

(*produit à partir de maïs génétiquement modifié, **produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable/pour perfusion

Pour administration IV/SC

Ronapreve est disponible sous forme de:

Flacons de 6 ml à usage unique en conditionnement commun

Chaque flacon de casirivimab contient 300 mg de casirivimab par 2,5 ml (120 mg/ml).

Chaque flacon d'imdevimab contient 300 mg d'imdevimab par 2,5 ml (120 mg/ml).

Flacons multidoses de 20 ml en conditionnement commun

Chaque flacon de casirivimab contient 1332 mg de casirivimab par 11,1 ml (120 mg/ml).

Chaque flacon d'imdevimab contient 1332 mg d'imdevimab par 11,1 ml (120 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Ronapreve est indiqué pour:

·Le traitement d'une maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) confirmée chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) ne nécessitant pas d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation du fait de la COVID-19 et présentant un risque élevé d'évolution vers une COVID-19 sévère (voir «Propriétés/Effets»).

·La prévention de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) incapables de développer une réponse immunitaire appropriée au vaccin anti-SARS-CoV-2.

Ronapreve n'est pas destiné à se substituer à la vaccination contre la COVID-19.

Ronapreve doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

Lorsque l'on décide d'utiliser Ronapreve pour le traitement ou la prévention, il convient de tenir compte des connaissances actuelles sur les caractéristiques des variants du virus SARS-CoV-2 circulants, y compris les différences régionales ou géographiques, et de prendre en considération les informations disponibles sur la sensibilité à Ronapreve (voir «Propriétés/Effets»).

Pour exclure les variants du SARS-CoV-2 présentant une sensibilité réduite démontrée à Ronapreve, il faut consulter, lors du choix du traitement antiviral, les données des tests moléculaires ou de séquençage, si ces données sont disponibles.

Posologie/Mode d’emploi

La préparation et l'administration de Ronapreve doivent être effectuées et surveillées par un professionnel de santé qualifié. L'administration doit être réalisée dans un environnement permettant le traitement de réactions d'hypersensibilité sévères telles qu'une anaphylaxie.

Afin d'éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de contrôler les indications figurant sur les étiquettes du flacon pour s'assurer que le médicament préparé et/ou administré est bien Ronapreve.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Traitement

La posologie chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, et pesant au moins 40 kg, est de 600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab, administrés en une seule perfusion intraveineuse.

L'injection sous-cutanée est un autre mode d'administration possible lorsqu'une perfusion intraveineuse n'est pas possible ou entraînerait le report du traitement.

L'administration de Ronapreve doit avoir lieu le plus tôt possible après un résultat positif du test de détection du virus SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification des acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19.

Prévention

Prophylaxie post-exposition

La posologie chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, et pesant au moins 40 kg, est de 600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab, administrés ensemble par perfusion intraveineuse unique ou par injection sous-cutanée.

L'administration de Ronapreve doit avoir lieu le plus tôt possible après l'exposition au SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

Prophylaxie pré-exposition

La dose initiale est de 600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab, administrés par perfusion intraveineuse ou par injection sous-cutanée.

Les doses suivantes de 300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab peuvent être administrées par perfusion intraveineuse unique ou par injection sous-cutanée toutes les 4 semaines (voir «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).

Aucune donnée n'est disponible pour des administrations répétées au-delà de 24 semaines.

Prise retardée

Si une dose de Ronapreve est omise dans le cadre des administrations répétées, celle-ci doit être administrée dès que possible. Le schéma d'administration doit être ajusté afin de maintenir l'intervalle approprié entre les doses.

Ajustement de la posologie/titration

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes présentant des troubles légers de la fonction hépatique. Les données sont limitées chez les personnes présentant des troubles modérés de la fonction hépatique. Le casirivimab et l'imdevimab n'ont pas été évalués chez des personnes présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale ou une clairance de la créatinine (ClCr) < 15 ml/min, y compris les patients dialysés. Les données sont limitées chez les personnes présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose de casirivimab et d'imdevimab n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg (voir rubrique «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

La sécurité et l'efficacité du casirivimab et de l'imdevimab chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ronapreve est destiné à être administré en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée.

Perfusion intraveineuse

Pour les instructions détaillées concernant la préparation et l'administration de Ronapreve, voir le paragraphe «Préparation et administration de la dose» sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Tableau 1: Recommandations concernant la dilution et la perfusion intraveineuse de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab ou de 300 mg de casivirimab et 300 mg d'imdevimab)

Indication

Taille de la poche de perfusion préremplie de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %

Dose de Ronapreve (totale)

Volume total pour 1 dose

Volume à prélever de chaque flacon et à injecter dans une poche de perfusion préremplie de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %

Durée minimale de la perfusion

·Traitement

·Prophylaxie post-exposition – dose unique et

·Prophylaxie pré-exposition – dose initiale

50 ml,

100 ml,

150 ml

600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab (dose de 1200 mg)

10 ml

2,5 ml de deux flacons de 6 ml de casirivimab
2,5 ml de
deux flacons de 6 ml d'imdevimab

20 minutes

250 ml

5,0 ml d'un flacon multidose de 20 ml de casirivimab
5,0 ml d'un flacon multidose de 20 ml d'imdevimab

30 minutes

·Prophylaxie pré-exposition – dose suivante

50 ml,

100 ml,

150 ml

300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab (dose de 600 mg)

5 ml

2,5 ml d'un flacon de 6 ml de casirivimab
2,5 ml d'un flacon de 6 ml d'imdevimab

20 minutes

250 ml

2,5 ml d'un flacon multidose de 20 ml de casirivimab
2,5 ml d'un flacon multidose de 20 ml d'imdevimab

30 minutes

 

La perfusion peut être ralentie, interrompue ou arrêtée si le patient/la patiente développe des signes d'événements liés à la perfusion ou d'autres événements indésirables.

Injection sous-cutanée

Pour les instructions détaillées concernant la préparation et l'injection de Ronapreve, voir le paragraphe «Préparation et administration de la dose» sous «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Les injections sous-cutanées doivent être réalisées à chaque fois dans des sites d'injection différents: dans les cuisses, la face externe du haut du bras ou l'abdomen, à l'exception d'une zone de 5 cm autour du nombril (périombilicale). Éviter la zone de la ceinture.

Afin de réduire les réactions au site d'injection, il est recommandé que le professionnel de santé administre les injections sous-cutanées dans différents quadrants de l'abdomen, de la cuisse ou de la face externe du haut du bras pour espacer localement les injections sous-cutanées de 2,5 ml de casirivimab et d'imdevimab les unes des autres (voir rubrique «Effets indésirables»).

Tableau 2: Préparation de casirivimab et d'imdevimab pour l'injection sous-cutanée

Indication

Dose de Ronapreve (totale)

Volume total pour 1 dose

Volume à prélever pour la préparation de 4 injections

·Traitement

·Prophylaxie post-exposition – dose unique et

·Prophylaxie pré-exposition – dose initiale

600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab (dose de 1200 mg)

10 ml

2,5 ml de deux flacons de 6 ml de casirivimab
2,5 ml de
deux flacons de 6 ml d'imdevimab

2,5 ml (2×) d'un flacon multidose de 20 ml de casirivimab
2,5 ml (2×) d'un flacon multidose de 20 ml d'imdevimab

·Prophylaxie pré-exposition – dose suivante

300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab (dose de 600 mg)

5 ml

2,5 ml d'un flacon de 6 ml de casirivimab
2,5 ml d'un flacon de 6 ml d'imdevimab

2,5 ml d'un flacon multidose de 20 ml de casirivimab
2,5 ml d'un flacon multidose de 20 ml d'imdevimab

 

Contre-indications

Ronapreve est contre-indiqué chez les personnes présentant une hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un de leurs excipients.

Mises en garde et précautions

Après l'administration, les personnes doivent être surveillées conformément à la pratique médicale locale. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique pendant l'administration intraveineuse du médicament et rester en observation pendant au moins 1 heure après la fin de l'administration.

Réactions d'hypersensibilité graves, y compris anaphylaxie

De graves réactions d'hypersensibilité incluant une anaphylaxie ont été rapportées lors de l'utilisation de Ronapreve. En cas d'apparition de signes ou de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie, il convient d'interrompre immédiatement l'administration et d'instaurer un traitement médicamenteux et/ou de soutien approprié.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLP) ont été observées lors de l'administration intraveineuse de Ronapreve. Les RLP observées dans les études cliniques étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée et ont généralement été observées pendant la perfusion ou dans les 24 heures qui suivent. Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés de telles réactions étaient des nausées, des frissons, des vertiges (ou syncopes), une éruption cutanée, une urticaire, un prurit, une tachypnée et des bouffées de chaleur (bouffées vasomotrices). Les réactions liées à la perfusion peuvent cependant aussi se manifester sous la forme d'événements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital, et inclure d'autres signes et symptômes. En cas de survenue d'une RLP, il faut envisager d'interrompre, de ralentir ou d'arrêter la perfusion et instaurer un traitement médicamenteux et/ou de soutien approprié.

Des cas de syncopes convulsives ont été observés dans le cadre de l'autorisation d'utilisation d'urgence (Emergency Use Authorization) aux États-Unis (voir «Effets indésirables, Expérience issue de l'utilisation en situations d'urgence»). Les syncopes convulsives doivent être différenciées des convulsions et être traitées en fonction de l'indication clinique.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée. Le casirivimab et l'imdevimab sont des anticorps monoclonaux qui ne sont pas éliminés par voie rénale ni métabolisés par les enzymes du cytochrome P450. Des interactions avec des médicaments associés qui sont éliminés par voie rénale ou qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 sont donc peu probables.

Vaccins contre la COVID-19

Le casirivimab et l'imdevimab se lient aux épitopes de la protéine de spicule qui est utilisée comme immunogène dans tous les vaccins contre la COVID-19. Il est donc possible que le casirivimab et l'imdevimab influencent la réponse aux vaccins contre la COVID-19. Les recommandations vaccinales actuelles s'appliquent en ce qui concerne le moment de la vaccination après un traitement par des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe aucune donnée ou des données limitées concernant l'utilisation du casirivimab et de l'imdevimab chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les anticorps IgG1 (immunoglobuline G1) humains sont connus pour traverser la barrière placentaire. On ignore si la transmission potentielle du casirivimab et de l'imdevimab apporte un bénéfice thérapeutique ou représente un risque pour le fœtus en développement. Ronapreve ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour la mère et le fœtus, en tenant compte de tous les facteurs médicaux associés. Si une femme débute une grossesse au cours de l'utilisation de ce médicament, elle doit être informée que l'on ignore s'il existe un risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le casirivimab et l'imdevimab sont excrétés dans le lait maternel humain.

Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu.

Étant donné que le lait maternel est connu pour contenir des IgG maternelles et que le risque potentiel d'effets indésirables du médicament est inconnu chez le nourrisson allaité, il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de renoncer au traitement par Ronapreve en prenant en compte les effets positifs de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ronapreve n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Au total, 8596 sujets ont reçu Ronapreve au cours d'études cliniques (6173 par voie intraveineuse et 2423 par voie sous-cutanée). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions liées à la perfusion et des réactions au site d'injection.

Résumé du profil de sécurité

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables (Tableau 3) sont listés selon les classes de systèmes d'organes de MedDRA. La catégorie de fréquence relative à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000).

Tableau 3: Liste des effets indésirables observés dans les études cliniques

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Catégorie de fréquence

Administration intraveineuse1

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Tachypnée*

Occasionnels

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie

Rares

Hypersensibilité

Rares

Affections du système nerveux

Vertiges*

Occasionnels

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur (bouffées vasomotrices)*

Occasionnels

Affections gastro-intestinales

Nausées2*

Occasionnels

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit*

Occasionnels

Éruption cutanée*

Occasionnels

Urticaire*

Rares

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Frissons*

Occasionnels

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Réactions liées à la perfusion

Occasionnels

Administration sous-cutanée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie2*

Occasionnels

Affections du système nerveux

Vertiges3

Occasionnels

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit3*

Rares

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions au site d'injection3

Fréquents

 

1 Fréquence déterminée à partir des deux études avec administration i. v. (COV-2067 et COV-2066).

2 Fréquence déterminée à partir de l'étude HV-2093 (étude avec administration sous-cutanée répétée).

3 Fréquence déterminée à partir de l'étude COV-2069.

* Dans certains cas, les symptômes de RLP et les RSI ont été rapportés en tant qu'EI individuels.

Description d'effets indésirables sélectionnés et informations complémentaires

Réaction d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie

Les réactions d'hypersensibilité de sévérité variable suivantes sont survenues dans l'ensemble du programme de développement clinique.

Une anaphylaxie/réaction anaphylactique a été observée dans le programme de développement clinique, mais était rare. Elle est survenue dans l'heure suivant la fin de la perfusion et a régressé après un traitement de soutien comprenant de l'adrénaline (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Réactions liées à la perfusion (RLP)

Des réactions liées à la perfusion ont été observées lors de l'administration intraveineuse de casirivimab et d'imdevimab dans tous les groupes posologiques des études cliniques. Ces réactions étaient pour la plupart d'intensité légère à modérée, ont généralement été observées pendant la perfusion ou dans les 24 heures qui suivaient et ont été réversibles soit sans intervention, soit avec le traitement standard habituel. Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés des RLP étaient des nausées, des frissons, des vertiges (ou une syncope), une éruption cutanée, une urticaire, un prurit, une tachypnée et des bouffées de chaleur (bouffées vasomotrices). D'autres manifestations cliniques de RLP peuvent également être attendues (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Réactions au site d'injection (RSI)

Des réactions au site d'injection ont été rapportées dans toutes les études avec administration sous-cutanée, c.-à-d. les études à dose unique et celles à doses répétées. Toutes les RSI étaient locales, d'intensité légère à modérée, et réversibles soit sans intervention, soit avec le traitement standard habituel. Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés de telles réactions étaient un érythème, un prurit, des ecchymoses, un œdème, des douleurs/une sensibilité à la pression et une urticaire. Une lymphadénopathie localisée a également été observée dans l'étude à doses répétées (HV-2093).

Enfants et adolescents

Administration intraveineuse: aucune donnée n'est disponible chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Administration sous-cutanée: dans l'étude COV-2069, des adolescents âgés de ≥12 ans et < 18 ans ont reçu un traitement par Ronapreve et le profil de sécurité observé était similaire à celui des patients adultes.

Patients âgés

Administration intraveineuse: dans l'étude COV-2067, des patients âgés de 65 ans et plus ont reçu un traitement par Ronapreve. Le profil de sécurité était similaire à celui des patients adultes âgés de moins de 65 ans.

Administration sous-cutanée: dans les études COV-2069, des personnes âgées de 65 ans et plus ont été traitées par Ronapreve et le profil de sécurité était similaire à celui d'adultes âgés de moins de 65 ans.

Expérience issue de l'utilisation en situations d'urgence

Des cas de syncopes convulsives ont été observés après administration intraveineuse et sous-cutanée dans le cadre de l'utilisation de Ronapreve en situations d'urgence aux États-Unis (voir «Mises en garde et précautions»).

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test réalisé. De plus, l'incidence observée des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps anti-casirivimab et anti-imdevimab dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps décrite dans d'autres études ou contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Une analyse intermédiaire de l'immunogénicité chez tous les sujets ayant reçu Ronapreve par perfusion intraveineuse (n = 2484 casirivimab et n = 2417 imdevimab en dose unique de 1200, 2400 ou 8000 mg) ou par injection sous-cutanée (n = 1667 casirivimab et n = 1664 imdevimab en dose unique ou tous les 6 mois de 1200 mg) a montré une incidence des anticorps anti-casirivimab et anti-imdevimab respectivement de 0,8 % et 1,7 %. Chez les sujets ayant reçu un placebo, l'incidence des anticorps anti-casirivimab et anti-imdevimab était respectivement de 1,9 % et 4,5 %.

Chez les 707 sujets traités par 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab) par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, l'incidence des anticorps anti-casirivimab et anti-imdevimab apparus pendant le traitement était respectivement de 0,1 % et 2,0 %. Chez les 232 sujets ayant reçu des doses répétées de placebo, l'incidence des anticorps anti-casirivimab et anti-imdevimab apparus sous traitement était respectivement de 0 % et 2,6 %. Les titres d'anticorps étaient faibles dans le groupe ayant reçu plusieurs doses de Ronapreve ainsi que dans le groupe ayant reçu plusieurs doses de placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses allant jusqu'à 8000 mg (4000 mg de casirivimab et 4000 mg d'imdevimab, soit environ 7 fois la dose recommandée) ont été administrées au cours des études cliniques et le profil de sécurité a été similaire à celui observé avec la dose autorisée.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de casirivimab et d'imdevimab. Le traitement d'un surdosage doit comprendre des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BD07

Mécanisme d'action

Le casirivimab (IgG1κ) et l'imdevimab (IgG1λ) sont deux anticorps monoclonaux recombinants humains, non modifiés au niveau des régions Fc. Le casirivimab et l'imdevimab se lient à des épitopes non chevauchants du domaine de fixation au récepteur (RBD) de la protéine de spicule du SARS-CoV-2 avec une constante de dissociation respective de KD = 45,8 pM et 46,7 pM. Le casirivimab, l'imdevimab ainsi que l'association de casirivimab et d'imdevimab ont bloqué la fixation du RBD au récepteur ACE2 humain avec des valeurs respectives de CI50 de 56,4 pM, 165 pM et 81,8 pM.

Dans des essais basés sur les cellules, l'imdevimab et le casirivimab ont présenté une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) mais pas de cytotoxicité dépendante du complément.

Des études in vitro sur des cellules n'ont pas montré de facilitation de l'infection par des anticorps (ADE, antibody-dependent enhancement).

Activité antivirale

Dans un test de neutralisation du virus SARS-CoV-2 dans des cellules Vero E6, le casirivimab, l'imdevimab et l'association de casirivimab et d'imdevimab ont neutralisé le SARS-CoV-2 (isolat USA-WA1/2020) avec des valeurs de CI50 respectives de 37,4 pM (0,005 μg/ml), 42,1 pM (0,006 μg/ml) et 31,0 pM (0,005 μg/ml).

Résistance antivirale

Il existe un risque potentiel d'échec du traitement dû à l'émergence de variants viraux résistants à l'association de casirivimab et d'imdevimab.

L'activité neutralisante de l'association de casirivimab et d'imdevimab a été évaluée sur des variants de la protéine S, y compris des variants dits «préoccupants» (variants of concern; VOC)/variants «à suivre» (variants of interest; VOI), des variants identifiés dans des études in vitro sur l'échappement immunitaire, et des variants provenant des données publiques sur le génome du SARS-CoV-2 de la Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) (Tableau 4).

Tableau 4: Données sur la neutralisation in vitro de particules pseudovirales avec la séquence complète de la protéine S du SARS-CoV-2 ou après substitution associée aux principaux variants «préoccupants»/«à suivre» de la protéine S du SARS-CoV-2, et de virus authentiques avec le casirivimab et l'imdevimab

Variants avec substitutions de la protéine de spicule

Substitutions importantes testées

Sensibilité réduite (pseudovirus, facteur multiplicatif du changement de la CI50)

Sensibilité réduite (virus authentique, facteur multiplicatif du changement de la CI50)

B.1.1.7 (Alpha)

Protéine S entièrea

Pas de changementb

Pas de changementb

B.1.351 (Bêta)

Protéine S entièrec

Pas de changementb

Pas de changementb

P.1 (Gamma)

Protéine S entièred

Pas de changementb

Pas de changementb

B.1.617.2 (Delta)

Protéine S entièree

Pas de changementb

Pas de changementb

AY.1

(Delta [+K417N])

K417N+L452R+T478K

Pas de changementb

Pas de changementb

B.1.427/B.1.429 (Epsilon)

L452R

Pas de changementb

n.d.

B.1.526 (Iota)

E484K

Pas de changementb

n.d.

B.1.617.1 (Kappa)

Protéine S entièref

Pas de changementb

Pas de changementb

C.37 (Lambda)

L452R+F490S

Pas de changementb

Pas de changementb

B.1.621

(Mu)

R346K+E484K+N501Y

Pas de changementb

Pas de changementb

BA.1 (Omicron)

Protéine S entièreg

> 1013 fois

n.d.

BA.1.1 (Omicron)

Protéine S entièreh

> 1461 fois

n.d.

BA.2 (Omicron)i

Protéine S entièrej

325 fois

513 fois

BA.2.12.1i (Omicron)

Protéine S entièrek

275 fois

239 fois

BA.2.75 (Omicron)i

Protéine S entièrel

881 fois

n.d.

BA.2+R346T (Omicron)i

Protéine S entièrem

1147 fois

n.d.

BA.3 (Omicron)i

Protéine S entièren

> 1457 fois

n.d.

BA.4/BA.5 (Omicron)i

Protéine S entièreo

201 fois

n.d.

BA.4.6 (Omicron)i

Protéine S entièrep

> 1611 fois

n.d.

BQ.1 (Omicron)i

Protéine S entièreq

> 1913 fois

n.d.

BQ.1.1 (Omicron)i

Protéine S entièrer

> 1368 fois

n.d.

XBB (Omicron)i

Protéine S entières

> 1368 fois

n.d.

 

CI50, concentration nécessaire pour une inhibition de 50 %.

a La particule pseudovirale (VLP) exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant B.1.1.7 (Alpha) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: del69-70, del145, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H.

b Pas de changement: réduction de la sensibilité ≤5 fois.

c La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant B.1.351 (Bêta) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: D80Y, D215Y, del241-243, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V.

d La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant P.1 (Gamma) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F.

e La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant B.1.617.2 (Delta) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19R, G142D, E156G, F157del, R158del, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N.

f La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant B.1.617.1 (Kappa) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T95I, G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H.

g La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.1 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

h La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.1.1 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: A67V, del69-70, T95I, G142D/del143-145, del211/L212I, ins214EPE, G339D, R346K, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

i Les valeurs indiquées sont les moyennes géométriques d'essais comportant au moins 3 répétitions.

j La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.2 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

k La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.2.12.1 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452Q, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, S704L, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

l La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.2.75 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, G142D, K147E, W152R, F157L, I210V, V213G, G257S, G339H, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

m La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.2+R346T (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, del24-26, A27S, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

n La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.3 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: A67V, H69del, V70del, T95I, G142D, V143del, Y144del, Y145del, N211del, L212I, G339D, S371F, S373P, S375F, D405N, K417N, N440K, S477N, T478K, E484A, Q493R, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

o La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.4/BA.5 (Omicron) a été testée. BA.4 et BA.5 présentent des séquences identiques de la protéine S. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

p La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BA.4.6 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, L452R, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

q La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BQ.1 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

r La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant BQ.1.1 (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, H69del, V70del, G142D, V213G, G339D, R346T, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, K444T, L452R, N460K, S477N, T478K, E484A, F486V, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

s La VLP exprimant la totalité de la protéine de spicule du variant XBB (Omicron) a été testée. Dans les variants, les changements observés au niveau de la protéine de spicule par rapport au type sauvage sont les suivants: T19I, L24del, P25del, P26del, A27S, V83A, G142D, Y144-, H146Q, Q183E, V213E, G339H, R346T, L368I, S371F, S373P, S375F, T376A, D405N, R408S, K417N, N440K, V445P, G446S, N460K, S477N, T478K, E484A, F486S, F490S, Q498R, N501Y, Y505H, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, Q954H, N969K.

* Variants préoccupants/Variants «à suivre» selon la définition du Centers for Disease Control and Prevention (CDC, 2021) {https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/variants/variant-info.html}.

Abréviations: del, délétion; ins, insertion; n.d., non déterminé.

Pour les variants pour lesquels les essais ont été réalisés avec des répétitions, les données respectives de la première répétition sont indiquées pour chaque variant (à moins qu'une moyenne géométrique ne soit indiquée, ce qu'indique la note de bas de page «k»), à l'exception des essais pour lesquels des répétitions ont été utilisées en raison d'une erreur dans l'essai initial.

Atténuation de la réponse immunitaire

L'administration d'anticorps comporte, en théorie, un risque d'atténuation de la réponse immunitaire endogène au SARS-CoV-2 et une augmentation de la susceptibilité des sujets à une réinfection.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Traitement de la COVID-19

Étude COV-2067

COV-2067 est une étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant Ronapreve (casirivimab et imdevimab) dans le traitement d'adultes symptomatiques atteints de la COVID-19 confirmée par RT-qPCR, non hospitalisés ou ne nécessitant pas d'oxygénothérapie. Les participants ont été randomisés dans les 7 jours suivant l'apparition des symptômes.

Dans la cohorte 1 de la phase III, 4567 participants présentant au moins un facteur de risque d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 au cours des 7 jours suivant la survenue des symptômes ont été randomisés dans les groupes suivants: perfusion intraveineuse unique de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab) (n = 838), 2400 mg de Ronapreve (1200 mg de casirivimab et 1200 mg d'imdevimab) (n = 1529), 8000 mg de Ronapreve (4000 mg de casirivimab et 4000 mg d'imdevimab) (n = 700) ou placebo (n = 1500). Au début de la phase III, Ronapreve a été administré dans les deux posologies, 8000 mg et 2400 mg. Les analyses d'efficacité des données de la phase I/II ayant cependant montré des résultats similaires pour les deux posologies, la phase III du protocole d'étude a été modifiée rétrospectivement afin de comparer les doses de 2400 mg et 1200 mg avec le placebo. Les sujets qui ont reçu la dose respective de Ronapreve après la randomisation ont été comparés avec les sujets randomisés simultanément dans le groupe recevant le placebo.

L'âge médian de l'ensemble des participants randomisés présentant au moins un facteur de risque était au début de l'étude de 50 ans (13 % des sujets avaient 65 ans ou plus), 52 % étaient des femmes, 84 % étaient des Blancs, 5 % étaient des Noirs ou des Afro-Américains; 36 % étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les groupes traités par le casirivimab et l'imdevimab et le groupe recevant le placebo. La durée médiane de survenue des symptômes jusqu'à la randomisation était de 3 jours dans tous les groupes.

Critère d'évaluation principal

Le critère d'évaluation principal était la proportion de sujets avec au moins une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès toutes causes confondues jusqu'au jour 29 inclus, parmi les sujets présentant un test RT-qPCR positif pour le SARS-CoV-2 sur frottis nasopharyngé (NP) lors de la randomisation et au moins un facteur de risque d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (ensemble d'analyse intégral modifié, mFAS). Parmi les facteurs de risque de développer une forme sévère de COVID-19, énumérés dans le protocole, figuraient un âge > 50 ans, une obésité définie par un IMC ≥30 kg/m2, des maladies cardiovasculaires dont une hypertension, des maladies pulmonaires chroniques dont l'asthme, le diabète de type 1 et de type 2, des maladies rénales chroniques y compris les patients sous dialyse, des maladies hépatiques chroniques, une grossesse et les patients immunodéprimés.

Tableau 5: Critère d'évaluation principal de l'étude COV-2067

 

1200 mg i. v.

Placebo

2400 mg i. v.

Placebo

n = 736

n = 748

n = 1355

n = 1341

Patients avec au moins une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès jusqu'au jour 29 inclus

Réduction du risque

70 %

(p = 0,0024)

71 %

(p < 0,0001)

Nombre de patients avec des événements

7 (1,0 %)

24 (3,2 %)

18 (1,3 %)

62 (4,6 %)

 

Prévention de la COVID-19

COV-2069 était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'administration de 600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab au placebo par voie sous-cutanée pour la prévention de la COVID-19 chez les cas contact asymptomatiques de personnes symptomatiques infectées par le SARS-CoV-2 (cas index) partageant le même foyer. Les participants à l'étude n'étaient pas vaccinés auparavant contre le SARS-CoV-2.

Les participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le casirivimab et l'imdevimab ou le placebo dans les 96 heures suivant le prélèvement du premier échantillon du cas index donnant un résultat positif (RT-qPCR) au SARS-CoV-2.

Les participants randomisés ayant un résultat de test RT-qPCR négatif pour le SARS-CoV-2 au début du traitement étaient inclus dans la cohorte A et ceux ayant un résultat de test RT-qPCR positif pour le SARS-CoV-2 étaient inclus dans la cohorte B.

Cohorte A

La population d'analyse principale incluait les participants présentant un test RT-qPCR négatif pour le SARS-CoV-2 et séronégatifs au début du traitement. Les participants qui étaient séropositifs ou dont la sérologie à l'inclusion était indéterminée/manquante n'ont pas été inclus dans l'analyse d'efficacité principale. Dans la population de l'analyse principale au début du traitement, l'âge médian était de 44 ans (avec 9 % des participants âgés de 65 ans ou plus) et 54 % des participants étaient des femmes. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement étaient équilibrées entre les groupes de traitement par le casirivimab et l'imdevimab et le groupe ayant reçu le placebo.

Le critère d'évaluation principal était la proportion de participants ayant développé une forme symptomatique de la COVID-19 confirmée par un test RT-qPCR jusqu'au jour 29. Il a été observé une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de développer la COVID-19 avec le traitement par le casirivimab et l'imdevimab par rapport au placebo. Dans une analyse de sensibilité ayant inclus tous les participants présentant un résultat de test RT-qPCR négatif au début de l'étude, il a été observé, indépendamment du statut sérologique à l'inclusion, une réduction statistiquement significative de 82 % du risque de développer la COVID-19 grâce au traitement par le casirivimab et l'imdevimab par rapport au placebo.

Tableau 6: Analyse principale de l'étude COV-2069 – cohorte A

 

Ronapreve

(dose unique de 1200 mg)

Placebo

Population d'analyse principale: séronégative au début du traitement

n = 753

n = 752

Risque de COVID-19

Jusqu'au jour 29 inclus (critère d'évaluation principal)

Réduction non ajustée du risque

(Odds ratio ajusté, valeur de p)

81 %

(0,17; p < 0,0001)

Nombre de personnes avec des événements

11 (1,5 %)

59 (7,8 %)

 

L'intervalle de confiance (IC) et la valeur de p sont basés sur l'odds ratio (groupe sous casirivimab et imdevimab contre groupe sous placebo) en utilisant un modèle de régression logistique avec des effets de catégorie fixes du groupe de traitement, du groupe d'âge (âge en années: ≥12 à < 50 et ≥50) et de la région (États-Unis contre hors États-Unis).

Cohorte B

La population de l'analyse principale incluait les participants asymptomatiques présentant un test RT-qPCR positif pour le SARS-CoV-2 et séronégatifs au début du traitement.

Dans la population de l'analyse principale au début du traitement, l'âge médian était de 40 ans (avec 11 % des participants âgés de 65 ans ou plus) et 55 % des participants étaient des femmes. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement étaient équilibrées entre les groupes de traitement par le casirivimab et l'imdevimab et le groupe ayant reçu le placebo.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants ayant développé une forme de la COVID-19 confirmée par un test RT-qPCR jusqu'au jour 29. Le risque de développer une COVID-19 sous traitement par le casirivimab et l'imdevimab était abaissé de 31 % par rapport au placebo. Une analyse de sensibilité, dans laquelle tous les participants ayant un test RT-qPCR positif au début du traitement étaient inclus indépendamment de leur statut sérologique à l'inclusion, a montré, sous traitement par le casirivimab et l'imdevimab, une réduction de 35 % du risque de contracter une COVID-19 confirmée par RT-qPCR, par rapport au placebo.

Tableau 7: Analyse principale de l'étude COV-2069, cohorte B

 

Ronapreve
(dose unique de 1200 mg)

Placebo

Population d'analyse principale: séronégative au début du traitement

n = 100

n = 104

Risque de COVID-19

Réduction globale du risque jusqu'au jour 29 inclus (critère d'évaluation principal)

Réduction non ajustée du risque

(Odds ratio ajusté, valeur de p)

31 %

(0,54; p = 0,0380)

Nombre de personnes avec des événements

29 (29 %)

44 (42,3 %)

 

L'intervalle de confiance (IC) et la valeur de p sont basés sur l'odds ratio (groupe sous casirivimab et imdevimab contre groupe sous placebo) en utilisant un modèle de régression logistique avec des effets de catégorie fixes du groupe de traitement, du groupe d'âge (âge en années: ≥12 à < 50 et ≥50) et de la région (États-Unis contre hors États-Unis).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration intraveineuse d'une dose unique, le casirivimab et l'imdevimab ont tous deux présenté une pharmacocinétique (PC) linéaire et proportionnelle à la dose pour des doses allant de 300 mg de Ronapreve (150 mg de casirivimab et 150 mg d'imdevimab) à 8000 mg de Ronapreve (4000 mg de casirivimab et 4000 mg d'imdevimab). Le Tableau 8 présente un résumé des paramètres PC après l'administration intraveineuse d'une dose unique (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab), lesquels ont été calculés à l'aide d'un modèle PC de population pour chaque anticorps sur la base des données de 3687 sujets (casirivimab) et 3716 sujets (imdevimab).

Tableau 8: Résumé des paramètres PC du casirivimab et de l'imdevimab après une dose IV unique de 1200 mg de Ronapreve

Paramètre PC1

Casirivimab

Imdevimab

AUC0-28 (mg·jour/l)2

1754,9 (380,50)

1600,8 (320,88)

AUCinf (mg·jour/l)3

3563,6 (1239,61)

2890,5 (876,31)

Cmax (mg/l)4

182,7 (81,45)

181,7 (77,78)

C28 (mg/l)5

37,9 (10,33)

31,0 (8,24)

Demi-vie (jour)

31,2 (10,59)

27,3 (7,73)

 

1 Moyenne (ET), l'ET étant l'écart-type de la moyenne arithmétique; 2 AUC0-28 = aire sous la courbe concentration-temps du jour 0 au jour 28 après l'administration de la dose; 3 AUCinf = aire sous la courbe concentration-temps du jour 0 à l'infini; 4 Cmax = concentration sérique maximale représentant la concentration à la fin de la perfusion, 5 C28 = concentration 28 jours après l'administration, c.-à-d. au jour 29.

Le Tableau 9 présente un résumé des paramètres PC après administration sous-cutanée d'une dose unique (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab), sur la base d'un modèle PC de population pour chaque anticorps.

Tableau 9: Résumé des paramètres PC du casirivimab et de l'imdevimab après une dose SC unique de 1200 mg [Ronapreve]

Paramètre PC1

Casirivimab

Imdevimab

AUC0-28 (mg·jour/l)2

1121,7 (243,12)

1016,9 (203,92)

AUCinf (mg·jour/l)3

2559,5 (890,35)

2073,3 (628,60)

Cmax (mg/l)4

52,2 (12,15)

49,2 (11,01)

Tmax (jour)5, 6

6,7 [3,4, 13,6]

6,6 [3,4, 13,6]

C28 (mg/l)7

30,5 (7,55)

25,9 (6,07)

 

1 Moyenne (ET), l'ET étant l'écart-type de la moyenne arithmétique; 2 AUC0-28 = aire sous la courbe concentration-temps du jour 0 au jour 28 après l'administration de la dose; 3 AUCinf = aire sous la courbe concentration-temps du jour 0 à l'infini; 4 Cmax = concentration sérique maximale 5 Tmax = temps pour atteindre la Cmax; 6 Médiane [minimum, maximum]; 7 C28 = concentration 28 jours après l'administration, c.-à-d. au jour 29.

Le Tableau 10 présente un résumé des paramètres PC après une dose de charge intraveineuse unique de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab), suivie de plusieurs doses intraveineuses de 600 mg de Ronapreve toutes les 4 semaines (300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab), sur la base d'un modèle PC de population pour chaque anticorps.

Tableau 10: Résumé des paramètres PC du casirivimab et de l'imdevimab après une dose de charge IV unique de 1200 mg de Ronapreve et des doses d'entretien IV de 600 mg de Ronapreve q4w

Paramètre PC1

Casirivimab

Imdevimab

AUCtau,ss (mg∙jour/l)2

1767,5 (605,79)

1436,8 (432,87)

Cmax,ss (mg/l)3

133,8 (46,51)

122,4 (41,67)

Cmin,ss (mg/l)4

42,6 (19,72)

31,7 (13,56)

C28 (mg/l)5

37,9 (10,32)

31,0 (8,24)

AR6

1,0 (0,241)

0,893 (0,174)

 

1 Moyenne (ET), l'ET étant l'écart-type de la moyenne arithmétique; 2 AUCtau,ss = aire sous la courbe concentration-temps durant un intervalle posologique à l'état d'équilibre; 3 Cmax,ss = concentration maximale à l'état d'équilibre; 4 Cmin,ss = concentration minimale à l'état d'équilibre; 5 C28 = concentration 28 jours après la première dose; 6 Le ratio d'accumulation (AR) est calculé comme suit: Bild 1 (PD = première dose); q4w = toutes les 4 semaines.

Le Tableau 11 présente un résumé des paramètres PC après une dose de charge sous-cutanée unique de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab), suivie de plusieurs doses sous-cutanées de 600 mg de Ronapreve toutes les 4 semaines (300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab), sur la base d'un modèle PC de population pour chaque anticorps.

Tableau 11: Résumé des paramètres PC du casirivimab et de l'imdevimab après une dose de charge sous-cutanée unique de 1200 mg et des doses d'entretien sous-cutanées de 600 mg de Ronapreve q4w

Paramètre PC1

Casirivimab

Imdevimab

AUCtau,ss (mg∙jour/l)2

1268,9 (434,68)

1030,1 (310,30)

Cmax,ss (mg/l)3

56,0 (16,81)

47,0 (12,43)

Cmin,ss (mg/l)4

34,0 (14,56)

26,1 (10,17)

C28 (mg/l)5

30,5 (7,55)

25,9 (6,07)

AR6

1,13 (0,288)

1,01 (0,213)

 

1 Moyenne (ET), l'ET étant l'écart-type de la moyenne arithmétique; 2 AUCtau,ss = aire sous la courbe concentration-temps durant un intervalle posologique à l'état d'équilibre; 3 Cmax,ss = concentration maximale à l'état d'équilibre; 4 Cmin,ss = concentration minimale à l'état d'équilibre; 5 C28 = concentration 28 jours après la première dose; 6 Le ratio d'accumulation (AR) est calculé comme suit: Bild 3 (PD = première dose); q4w = toutes les 4 semaines.

Pour l'administration intraveineuse et sous-cutanée de doses répétées en prévention, les simulations pharmacocinétiques de population prévoient que les Cmin,ss sériques médianes prédites du casirivimab et de l'imdevimab soient similaires aux concentrations sériques moyennes mesurées au jour 29 après une dose sous-cutanée unique de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab).

Les Tableaux 8 et 9 contiennent les Cmax et C28 estimées moyennes (écart-type) du casirivimab et de l'imdevimab après une dose unique de 1200 mg (600 mg de chaque anticorps monoclonal) par voie IV ou SC sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population. Le temps médian (intervalle) pour atteindre la concentration sérique maximale estimée du casirivimab et de l'imdevimab (Tmax) après une dose sous-cutanée unique de 1200 mg (600 mg de chaque anticorps monoclonal) est de 6,7 (3,4-13,6) jours pour le casirivimab et de 6,6 (3,4-13,6) jours pour l'imdevimab (Tableau 9).

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 1200 mg de casirivimab et d'imdevimab (600 mg de chaque anticorps monoclonal), la biodisponibilité estimée à l'aide de la PC de population était de 71,8 % pour le casirivimab et de 71,7 % pour l'imdevimab.

Distribution

Le volume total de distribution estimé par une analyse pharmacocinétique de population est de 7,161 l pour le casirivimab et de 7,425 l pour l'imdevimab.

Métabolisme

Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur le métabolisme, car le casirivimab et l'imdevimab sont des protéines. Le casirivimab et l'imdevimab étant des anticorps monoclonaux IgG1 humains, ils devraient être dégradés en petits peptides et acides aminés par les voies cataboliques, de la même manière que les IgG endogènes.

Élimination

D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination et la clairance après une administration unique de 600 mg de chacun des anticorps monoclonaux sont en moyenne (5e-95e percentiles) respectivement de 29,8 (16,4-43,1) jours et 0,188 (0,11-0,3) l/jour pour le casirivimab et de 26,2 (16,9-35,6) jours et 0,227 (0,15-0,35) l/jour pour l'imdevimab.

Excrétion

Le casirivimab et l'imdevimab sont des anticorps monoclonaux et ne sont donc vraisemblablement pas excrétés par voie rénale.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'influence de toutes les covariables étudiées et des covariables statistiquement significatives observées (sexe, poids corporel et valeur initiale du taux d'albumine sur la clairance [Cl] et volume de distribution central [Vc] ainsi qu'ethnie, trouble léger de la fonction hépatique et valeur initiale de la charge virale sur la Cl) sur la pharmacocinétique de Ronapreve a été évaluée par une analyse pharmacocinétique de population. Cette analyse ne montre aucune influence cliniquement significative sur l'exposition au casirivimab et à l'imdevimab: âge (médiane: 42 ans, intervalle: de 18 à 96 ans), sexe (masculin, féminin), poids corporel (médiane: 81,5 kg, intervalle: de 35,5 à 201 kg), origine ethnique (Noirs, autres [Blancs, Asiatiques, habitants indigènes des États-Unis]), taux d'albumine à l'inclusion (médiane: 43 g/l, intervalle: de 26 à 56 g/l), trouble de la fonction rénale (fonction normale, insuffisance rénale légère/modérée/sévère) et troubles légers de la fonction hépatique (fonction normale, insuffisance hépatique minime/modérée).

Parmi toutes les covariables étudiées, le poids corporel avait la plus grande influence sur l'exposition au casirivimab et à l'imdevimab. Par rapport à un sujet de référence pesant 81 kg, l'exposition prédite (AUCjour28, Cmax et Cjour28) aussi bien au casirivimab qu'à l'imdevimab est supérieure de 20 à 30 % chez les sujets se trouvant sur le 5e percentile du poids corporel (55,4 kg) et inférieure de 20 à 25 % chez les sujets se trouvant sur le 95e percentile du poids corporel (123 kg).

Par rapport à un sujet de référence pesant 81 kg, les rapports de l'AUCjour28, la Cmax et la Cjour28 sont probablement de 0,48, 0,56 et 0,31 pour le casirivimab et de 0,47, 0,56 et 0,28 pour l'imdevimab chez un sujet présentant l'association de covariables entraînant la clairance de population maximale prédite du casirivimab et de l'imdevimab (Blanc, homme, albumine de 29 g/l, 151,8 kg).

Troubles de la fonction hépatique

Le casirivimab et l'imdevimab ne devraient pas être éliminés de manière significative par le foie. Les effets de troubles de la fonction hépatique sur l'exposition au casirivimab et à l'imdevimab ont été évalués à l'aide d'une analyse PC de population chez des patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (n = 586 pour le casirivimab et n = 599 pour l'imdevimab) (bilirubine totale [BT] supérieure à 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et un taux quelconque d'aspartate aminotransférase [ASAT]). Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition au casirivimab et à l'imdevimab n'a été observée entre les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique et les patients ayant une fonction hépatique normale. Il n'existe que des données limitées chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique (n = 11). La pharmacocinétique n'a pas été évaluée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Le casirivimab et l'imdevimab sont des anticorps monoclonaux et leur élimination rénale ne devrait pas être importante en raison de leur masse moléculaire (> 69 kDa). Sur la base de l'analyse PC de population, les concentrations sériques résiduelles de casirivimab et d'imdevimab à l'état d'équilibre chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale et chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min, y compris les patients dialysés, sont comparables à celles de personnes ayant une fonction rénale normale. Les données sont limitées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (n = 3).

Patients âgés

Dans une analyse PC de population, l'âge (de 18 ans à 96 ans) n'était pas une covariable significative de la PC du casirivimab et de l'imdevimab.

Après une administration intraveineuse ou sous-cutanée, l'exposition au casirivimab et à l'imdevimab chez les personnes âgées de plus de 65 ans ou de 75 ans et plus était semblable à celle observée chez les personnes âgées de moins de 65 ans.

Enfants et adolescents

Chez les adolescents atteints de la COVID-19 (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg dans l'étude COV-2067) qui ont reçu une dose intraveineuse unique de 1200 mg, la concentration moyenne ± ET à la fin de la perfusion et au jour 28 après l'administration était respectivement de 172 ± 96,9 mg/l et 54,3 ± 17,7 mg/l pour le casirivimab et de 183 ± 101 mg/l et 45,3 ± 13,1 mg/l pour l'imdevimab.

Chez les adolescents non infectés par le SARS-CoV-2 (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg dans l'étude COV-2069) qui ont reçu une dose sous-cutanée unique de 1200 mg, la concentration moyenne ± ET au jour 28 après l'administration était respectivement de 44,9 ± 14,7 mg/l pour le casirivimab et de 36,5 ± 13,2 mg/l pour l'imdevimab. Chez les enfants de moins de 12 ans, la pharmacocinétique du casirivimab et de l'imdevimab n'a pas encore été établie.

Données précliniques

Aucune étude de carcinogénicité, de génotoxicité ni de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec le casirivimab et l'imdevimab.

Dans une étude de toxicologie chez le singe cynomolgus, de légères augmentations transitoires des taux d'ASAT et d'ALAT ne s'accompagnant pas d'effets indésirables ont été observées à une exposition correspondant à 30 fois l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Ces augmentations avaient probablement leur origine dans les muscles squelettiques et étaient donc liées à la procédure.

Des études de réactivité tissulaire croisée avec le casirivimab et l'imdevimab, utilisant des tissus adultes humains et de singes ainsi que des tissus fœtaux humains, n'ont pas décelé de fixation.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Concernant l'administration intraveineuse, la compatibilité avec les solutions injectables de chlorure de sodium à 0,9 % et de dextrose à 5 % utilisées pour la dilution a été démontrée.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Flacons multidoses de 20 ml en conditionnement commun

Les solutions de casirivimab et d'imdevimab ne contiennent pas de conservateur. Après le premier prélèvement: si le produit n'est pas utilisé immédiatement, il peut être conservé dans le flacon pendant 4 heures à température ambiante jusqu'à 25 °C ou pendant 24 heures au maximum au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Le stockage du produit entamé pendant une plus longue période et dans d'autres conditions relève de la responsabilité de l'utilisateur.

Flacons unidoses de 6 ml en conditionnement commun

Les solutions de casirivimab et d'imdevimab ne contiennent pas de conservateur. Après le premier prélèvement: le médicament doit être utilisé immédiatement et tout résidu de produit doit être jeté.

Solution diluée pour l'administration intraveineuse

La solution présente dans le flacon doit être diluée avant l'administration. Les solutions diluées de casirivimab et d'imdevimab ne contiennent pas de conservateur. La solution pour perfusion préparée est destinée à être utilisée immédiatement. La stabilité physico-chimique après le prélèvement du flacon a été démontrée pendant 20 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C) et pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution s'est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la poche de solution pour perfusion IV est conservée au réfrigérateur, la laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 30 minutes avant la perfusion.

Conservation des seringues pour l'administration sous-cutanée

Les solutions de casirivimab et d'imdevimab ne contenant pas de conservateur, les seringues préparées doivent être utilisées immédiatement. La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C) et pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Si les seringues ne sont pas utilisées immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation s'est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si les seringues sont conservées au réfrigérateur, les laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 10 à 15 minutes avant l'administration.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour les conditions de conservation du médicament après la dilution et des seringues pour administration sous-cutanée, voir «Stabilité après ouverture».

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration de la dose

Précautions générales

Avant l'administration, examiner visuellement les flacons de casirivimab et d'imdevimab pour détecter toute présence éventuelle de particules et tout changement de couleur. En présence de particules ou d'un changement de couleur, le flacon doit être jeté selon les directives locales relatives à l'élimination.

Perfusion intraveineuse

Préparation de la perfusion intraveineuse

Ronapreve doit être préparé dans des conditions aseptiques par un professionnel de la santé:

1.Sortir les flacons de casirivimab et d'imdevimab du réfrigérateur et les laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 20 minutes avant la préparation.
• Ne pas les exposer à une chaleur directe.

• Ne pas agiter les flacons.

2.Avant l'administration, examiner visuellement les flacons de casirivimab et d'imdevimab pour détecter toute présence éventuelle de particules et tout changement de couleur. En présence de particules ou d'un changement de couleur, le flacon doit être jeté et remplacé par un nouveau flacon.
• La solution de chaque
flacon doit être transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle.

3.Une poche de perfusion IV préremplie (en PVC ou PO) contenant 50 ml, 100 ml, 150 ml ou 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de solution injectable de dextrose à 5 % est nécessaire.

4.À l'aide d'une seringue et d'une aiguille stériles, prélever le volume nécessaire de casirivimab et d'imdevimab de chaque flacon et l'injecter dans une poche de perfusion préremplie contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 %(voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 1).

5.Mélanger le contenu de la poche de perfusion en retournant celle-ci prudemment. Ne pas agiter.

6.Ronapreve ne contenant pas de conservateur, la solution pour perfusion diluée doit être administrée immédiatement pour des raisons microbiologiques.
• Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient no
rmalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution s'est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité physico-chimique après le prélèvement du flacon a été démontrée pendant 20 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C) et pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Si la poche de solution pour perfusion IV est conservée au réfrigérateur, la laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 30 minutes avant la perfusion.

Administration par perfusion intraveineuse

·Le matériel suivant est recommandé pour la perfusion:

·Set de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC), en PVC recouvert de polyéthylène (PE) ou en polyuréthane (PU).

·Filtre en ligne ou d'appoint de 0,2 μm à 5 μm en polyéthersulfone, polysulfone ou polyamide pour administration IV.

·Raccorder le set de perfusion à la poche de perfusion IV.

·Amorcer le set de perfusion.

·Perfuser la totalité de la solution pour perfusion contenue dans la poche au moyen d'une pompe ou par gravité via une ligne intraveineuse contenant un filtre stérile en ligne ou d'appoint de 0,2 μm à 5 μm en polyéthersulfone, polysulfone ou polyamide (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

·La solution pour perfusion préparée ne doit pas être administrée en même temps que d'autres médicaments. La compatibilité de l'injection de casirivimab et d'imdevimab avec des solutions et médicaments intraveineux autres qu'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 % n'est pas connue.

·Une fois la perfusion terminée, rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de dextrose à 5 % afin de s'assurer que la dose requise a bien été administrée dans son intégralité.

·Après la perfusion intraveineuse, les patients et patientes doivent être surveillés conformément à la pratique médicale locale.

Injection sous-cutanée

Préparation de l'injection sous-cutanée

Sortir le(s) flacon(s) de casirivimab et d'imdevimab du réfrigérateur et le(s) laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 20 minutes avant la préparation. Ne pas les exposer à une chaleur directe. Ne pas agiter les flacons.

Avant l'administration, examiner visuellement le(s) flacon(s) de casirivimab et d'imdevimab pour détecter toute présence éventuelle de particules et tout changement de couleur. En présence de particules ou d'un changement de couleur, le flacon doit être jeté et remplacé par un nouveau flacon. La solution de chaque flacon doit être transparente à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle.

1.Ronapreve doit être préparé en utilisant le nombre requis de seringues (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 2). Des seringues Luer Lock en polypropylène de 3 ml ou de 5 ml avec connexion Luer et des aiguilles de transfert de 21 gauges sont nécessaires.

2.À l'aide d'une seringue et d'une aiguille stériles, prélever le volume nécessaire de casirivimab et d'imdevimab des flacons respectifs dans chaque seringue (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 2). Cela fait au total 4 seringues pour la dose totale combinée de 1200 mg et au total 2 seringues pour la dose totale combinée de 600 mg. Conserver tout résidu de produit dans les flacons multidoses selon les instructions (voir paragraphe «Stabilité après ouverture»).

3.Pour l'injection sous-cutanée, remplacer l'aiguille de transfert de 21 gauges par une aiguille de 25 ou 27 gauges.

4.Ce médicament ne contenant pas de conservateur, les seringues préparées doivent être utilisées immédiatement. Si les seringues ne sont pas utilisées immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la préparation s'est déroulée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C) et pendant 72 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Si les seringues sont conservées au réfrigérateur, les laisser se réchauffer à température ambiante pendant environ 10 à 15 minutes avant l'administration.

Réalisation de l'injection sous-cutanée

·Pour l'injection sous-cutanée de la dose de 1200 mg de Ronapreve (600 mg de casirivimab et 600 mg d'imdevimab), rassembler 4 seringues (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 2) et les préparer pour les injections sous-cutanées.

·Pour l'injection sous-cutanée de la dose de 600 mg de Ronapreve (300 mg de casirivimab et 300 mg d'imdevimab), rassembler 2 seringues (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi», Tableau 2) et les préparer pour les injections sous-cutanées.

·Administrer les injections sous-cutanées les unes après les autres dans des sites d'injection différents: cuisse, face externe du haut du bras ou abdomen, en évitant la zone de 5 cm autour du nombril (périombilicale). Éviter la zone de la ceinture.

·Les injections sous-cutanées de 2,5 ml de casirivimab et de 2,5 ml d'imdevimab doivent être administrées dans différents quadrants de l'abdomen, de la cuisse ou de la face externe du haut du bras, pour éloigner les sites d'injection les uns des autres. NE PAS injecter dans une peau sensible, lésée, présentant des ecchymoses ou des cicatrices.

Élimination des médicaments non utilisés/périmés

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux prescriptions locales.

Numéro d’autorisation

68329 (Swissmedic).

Présentation

Flacons multidoses de 20 ml en conditionnement commun:

2 flacons multidoses contenant chacun 11,1 ml d'une solution injectable/pour perfusion [A]

Flacons de 6 ml à usage unique en conditionnement commun:

2 flacons unidoses contenant chacun 2,5 ml d'une solution injectable/pour perfusion [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Avril 2023.