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Daunoblastin®

Pfizer AG

L’efficacité et la sécurité de Daunoblastin, poudre pour solution à diluer pour perfusion n’ont été que sommairement contrôlées par Swissmedic. L’autorisation de Daunoblastin repose sur celle de Daunoblastin, qui contient le même principe actif, est autorisé en Autriche et dont l’information a été mise à jour en novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Daunorubicini hydrochloridum.

Excipients

Mannitolum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion

À administrer par voie intraveineuse après reconstitution.

1 flacon contient 20 mg de chlorhydrate de daunorubicine.

Poudre agglomérée rouge-orange / poudre rouge-orange.

La solution reconstituée contient 2 mg de chlorhydrate de daunorubicine par ml (voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»).

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes

Induction d'une rémission dans la leucémie lymphoblastique ou lymphatique aiguë (LLA) et dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA).

L'administration a lieu en association avec d'autres cytostatiques.

Enfants et adolescents

La daunorubicine est indiquée dans le cadre d'un traitement combiné pour le traitement de la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde aiguë chez l'enfant.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine doit être effectué uniquement par des médecins expérimentés dans les traitements antitumoraux et en milieu hospitalier ou en coopération avec un établissement hospitalier.

Il existe différents schémas posologiques pour l'induction d'une rémission avec le chlorhydrate de daunorubicine. La posologie dépend entre autres du type de maladie et des spécificités cliniques.

Les indications de doses suivantes en mg/m² se rapportent à la quantité de principe actif en mg par m² de surface corporelle.

Adultes

La dose unique varie entre 0.5 mg/kg par voie intraveineuse et 3 mg/kg par voie intraveineuse, ce qui correspond respectivement à environ 20 mg/m² et 120 mg/m².

Des doses de 0.5 à 1 mg/kg par voie intraveineuse (environ 20 mg/m² et 40 mg/m²) peuvent être administrées après des intervalles d'un ou plusieurs jours, les doses de 2 mg/kg par voie intraveineuse (environ 80 mg/m²) seulement avec un intervalle de quatre jours ou plus.

Les doses uniques de 2.5 mg à 3 mg/kg par voie intraveineuse (environ 100 à 120 mg/m²), qui sont rarement utilisées, ne peuvent être répétées qu'après un intervalle de 7 à 14 jours.

Le nombre de perfusions dépend de chaque cas et doit être déterminé individuellement en fonction de la réponse et de la tolérance, en tenant compte en particulier de l'hémogramme et de la moelle osseuse, ainsi que de l'association avec les autres cytostatiques.

En raison du risque d'atteintes cardiaques graves, la dose cumulée de 550 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée chez l'adulte.

En cas de radiothérapie médiastinale préalable ou concomitante et en cas d'administration précédente ou concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques, la dose cumulée de 400 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée.

Les schémas posologiques en association libre avec d'autres cytostatiques figurant ci-dessous sont à considérer comme des exemples et ne constituent pas un jugement de valeur de l'efficacité clinique et de la pertinence thérapeutique de ces associations. Ils n'excluent pas non plus d'autres schémas d'associations potentiels.

Tableau 1: Posologie avec indication des doses uniques et quotidiennes

Sauf mention contraire, les suggestions posologiques suivantes s'appliquent:

Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)

1.

Vincristine

1.5 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1, 8 et 15

 

Daunorubicine

40 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1 + 2, 8 + 9 et 15 + 16

 

Prednisone

60 mg/m²

voie orale

Jours 1 à 14, puis progressivement jusqu'au Jour 21

Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 22.

ou

2.

Vincristine

1.5 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1, 8, 15 et 22

 

Daunorubicine

24 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1, 8, 15 et 22

 

Prednisone

60 mg/m²

voie orale

Jours 1 à 22, puis progressivement jusqu'au Jour 28

 

L-asparaginase

5'000 U.I./m²

voie intraveineuse

Jours 1 à 14

Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 29.

Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)

1.

Thioguanine

100 mg/m²

voie orale

Jours 1 à 5 et 15 à 19

 

Daunorubicine

40 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1, 15

 

Cytarabine

100 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1 à 5 et 15 à 19

 

Prednisone

15 à 20 mg/m²

voie orale

Jours 1 à 5 et 15 à 19

ou

2.

Thioguanine

100 mg/m²

voie orale

toutes les 12 heures pendant 7 jours

 

Cytarabine

100 mg/m²

voie intraveineuse

en 30 minutes pendant 7 jours

 

Daunorubicine

60 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 5 à 7

ou

3.

Cytarabine

100 mg/m²

voie intraveineuse

en perfusion de 24 heures les Jours 1 et 2, puis

 

 

100 mg/m²

voie intraveineuse

en perfusion de 30 minutes toutes les 12 heures les Jours 3 à 8

 

Daunorubicine

60 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 3, 4, 5

 

Thioguanine

100 mg/m²

voie orale

toutes les 12 heures les Jours 3 à 10 sur 7 jours

ou

4.

Daunorubicine

45 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1 à 3

Cytarabine

100 mg/m²

voie intraveineuse

sur 7 jours (1er cycle), puis

Daunorubicine

45 mg/m²

voie intraveineuse

Jours 1 et 2

Cytarabine

100 mg/m²

voie intraveineuse

sur 5 jours (tous les cycles suivants)

 

Instructions posologiques particulières

Chez les patients ayant reçu un prétraitement cytostatique intensif ou dont l'état général est mauvais, la dose doit être réduite.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La daunorubicine ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]) (voir «Contre-indications»).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A [score total de 5-6] et B [score total de 7-9]), une réduction de la dose sur la base des concentrations de bilirubine suivantes est recommandée:

·Bilirubine 1.2-3.0 mg/100 ml Moitié de la dose initiale recommandée

·Bilirubine >3 mg/100 ml ¼ de la dose initiale recommandée

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 30-59 ml/min), la dose de daunorubicine doit être réduite de moitié (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la daunorubicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

En cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique >3 mg/100 ml), la dose de chlorhydrate de daunorubicine doit être réduite de 50%.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, on s'interroge sur la pertinence d'une réduction de la dose, car les risques liés au traitement chimiothérapeutique (mortalité précoce) augmentent en fonction de la dose.

Chez les patients âgés (de 60 à 65 ans) qui ne doivent ou ne peuvent pas recevoir les posologies complètes de chlorhydrate de daunorubicine, la posologie réduite suivante peut être utilisée pour l'induction d'une rémission:

30 mg/m² de chlorhydrate de daunorubicine par voie intraveineuse les Jours 1 à 3 en association avec une perfusion intraveineuse continue de 100 mg/m² de cytarabine par jour les Jours 1 à 7.

Enfants et adolescents

Dans le cadre du traitement combiné, le chlorhydrate de daunorubicine est généralement administré à une posologie de 0.5 à 1.5 mg/kg/jour (25 à 45 mg/m²/jour).

La posologie de la daunorubicine chez les enfants (à partir de l'âge de 2 ans) et les adolescents est généralement calculée à l'aide de la surface corporelle et ajustée aux besoins individuels de chaque patient en fonction de la réponse clinique et du statut hématologique.

Les cycles de traitement peuvent être répétés après 3 à 6 semaines.

Afin d'établir un schéma thérapeutique approprié, il convient de tenir compte des protocoles thérapeutiques et directives spécifiques et actuellement en vigueur.

En raison du risque d'atteinte cardiaque sévère, la dose cumulée recommandée pour les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée.

Pour les enfants de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0.5 m²), la dose cumulée maximale est de 10 mg/kg.

Pour les enfants de plus de 2 ans et les adolescents, la dose cumulée maximale est de 300 mg/m².

Mode d'administration

Le chlorhydrate de daunorubicine doit être utilisé seulement sur indication formelle et sous la supervision d'un médecin formé à l'hémato-oncologie. Dans le cadre d'un traitement d'induction visant à obtenir une rémission, le patient doit être hospitalisé.

Les cycles sont répétés selon la réponse et la tolérance individuelles jusqu'à l'induction effective d'une rémission.

Il est nécessaire de contrôler étroitement les paramètres hématologiques. Pendant la phase myélosuppressive, le patient ne doit pas être exposé à un risque accru d'infection, par ex. par contact avec des vecteurs d'infections.

L'injection de chlorhydrate de daunorubicine doit se faire strictement par voie intraveineuse. Étant donné que l'injection paravasculaire de chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nécroses sévères, il est recommandé d'administrer le médicament de préférence dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). La durée de la perfusion peut varier entre 2 à 3 minutes et 30 à 45 minutes.

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant utilisation, voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»; pour l'administration, voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».

Myélosuppression persistante.

Présence d'infections sévères.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]).

Insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min).

Insuffisance cardiaque.

Infarctus du myocarde récent.

Arythmies sévères.

Allaitement.

Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être utilisé lorsque la dose cumulée maximale de chlorhydrate de daunorubicine (500 à 600 mg/m² chez les adultes, 300 mg/m² chez les enfants à partir de deux ans et les adolescents, 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans) ou d'une autre anthracycline cardiotoxique a déjà été administrée auparavant, car cela augmenterait le risque d'une atteinte cardiaque menaçant le pronostic vital.

Mises en garde et précautions

Mises en garde particulières

Lors de la manipulation du chlorhydrate de daunorubicine, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. En raison de l'effet mutagène et carcinogène potentiel du chlorhydrate de daunorubicine, des consignes de sécurité renforcées s'appliquent aux médecins et au personnel soignant. Une prudence particulière s'impose également lors du contact avec les selles et les vomissures des patients, qui peuvent contenir du chlorhydrate de daunorubicine ou un métabolite actif. La manipulation d'agents cytotoxiques doit être exclue chez les femmes enceintes.

Précautions d'utilisation

Une pancytopénie sévère ou une leucopénie/thrombopénie isolée constitue une contre-indication relative.

Les autres contre-indications relatives sont les suivantes: arythmies sévères, en particulier tachycardies ventriculaires ou arythmies accompagnées d'effets hémodynamiques cliniquement pertinents et insuffisance cardiaque manifeste (aussi dans l'anamnèse), infarctus du myocarde, affections rénales et hépatiques sévères, grossesse et mauvais état général du patient. La décision thérapeutique appartient au médecin traitant en fonction de son évaluation du rapport bénéfice-risque au cas par cas.

Les infections non contrôlées, en particulier d'origine virale (zona), peuvent entraîner des exacerbations potentiellement mortelles après l'administration de chlorhydrate de daunorubicine, en raison de son effet immunosuppresseur.

Une prudence particulière s'impose chez les patients traités par le passé ou simultanément par radiothérapie ou chez lesquels une radiothérapie est prévue. En effet, le risque de réactions locales dans la zone irradiée (phénomènes de rappel) est accru chez ces patients. Une radiothérapie préalable du médiastin augmente la cardiotoxicité du chlorhydrate de daunorubicine.

Avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, les patients doivent se rétablir des toxicités aiguës de tout traitement cytostatique précédent (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).

Système hématopoïétique

Après l'administration d'une dose thérapeutique, une dépression médullaire se produira chez tous les patients. Une dépression médullaire réversible survient en fonction de la dose et se manifeste principalement sous la forme d'une leucopénie, d'une granulocytopénie (neutropénie) et d'une thrombopénie. L'apparition d'une anémie est plus rare. Le nadir est atteint 8 à 10 jours après le début du traitement. Le rétablissement survient généralement 2 à 3 semaines après la dernière injection.

Afin d'éviter les complications myélotoxiques, il est nécessaire de contrôler attentivement l'hémogramme en prenant particulièrement en compte les leucocytes, les granulocytes, les thrombocytes et les érythrocytes avant et pendant le traitement. De la fièvre, des infections, un sepsis, un choc septique, des hémorragies et une hypoxie tissulaire sont des manifestations consécutives d'une dépression médullaire et peuvent se produire, voire entraîner le décès. Le traitement immédiat et efficace des infections sévères et/ou des épisodes hémorragiques doit être garanti. Une dépression médullaire peut nécessiter un traitement de soutien intensif.

Leucémie secondaire

Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été décrite chez des patients traités par des anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine. L'apparition d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec des substances antinéoplasiques qui provoquent des lésions de l'ADN ou en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été au préalable traités par de hautes doses de cytostatiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ce type de leucémie est de 1 à 3 ans.

Cardiotoxicité

L'un des plus gros risques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine est une atteinte du muscle cardiaque. L'atteinte toxique du muscle cardiaque par le chlorhydrate de daunorubicine peut prendre deux formes. Le «type immédiat» non dose-dépendant se manifeste par des arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc AV) et/ou des anomalies non spécifiques à l'ECG (modifications des ST-T, bas voltage du QRS, ondes T). Des cas d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été décrits. Dans le cas du «type tardif», une cardiomyopathie congestive peut se développer, surtout après des doses cumulées élevées de chlorhydrate de daunorubicine. Celle-ci survient parfois pendant le traitement, mais souvent plusieurs mois à années après la fin du traitement. Sa manifestation clinique prend la forme d'une insuffisance cardiaque globale, qui dans des cas occasionnels peut se transformer en une insuffisance cardiaque aiguë et entraîner le décès. La sévérité et la fréquence de ces effets secondaires dépendent de la dose cumulée du chlorhydrate de daunorubicine.

Une surveillance attentive de la fonction cardiaque est donc recommandée avant, pendant et après le traitement, afin d'identifier le plus tôt possible le risque de complications cardiaques. L'ECG et la mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (échocardiographie, MUGA) sont les examens les plus adaptés à la surveillance de routine.

La dose limite est d'environ 550 mg/m² chez les adultes, de 300 mg/m² chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents, et de 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans.

Parmi les facteurs de risque d'une cardiotoxicité figurent une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin ou de la zone péricardique, un traitement préalable par d'autres anthracyclines ou anthraquinones et un traitement simultané par des médicaments supprimant la contractilité cardiaque ou par des médicaments cardiotoxiques (tels que le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, ne doivent pas être co-administrées avec d'autres médicaments cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient soit étroitement surveillée. En outre, les patients recevant des anthracyclines peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité après la fin du traitement par d'autres principes actifs cardiotoxiques, et en particulier ceux dont la demi-vie est longue, tels que le trastuzumab (demi-vie variable, période de wash-out pouvant aller jusqu'à 7 mois). Il est donc recommandé de renoncer à un traitement par des anthracyclines jusqu'à ce que l'exposition aux médicaments cardiotoxiques précédents soit négligeable. Si cela n'est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne peut être dépassée chez les adultes qu'avec une extrême prudence.

Les patients âgés, les patients présentant un antécédent de cardiopathie ou une hypertension artérielle manifeste, les patients recevant une radiothérapie thoracique et les enfants sont particulièrement à risque. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne doit pas être dépassée chez les adultes. En raison du risque accru d'atteinte myocardique chez les enfants et les adolescents, un suivi cardiologique au long cours est recommandé dans ces cas.

Certaines études à long terme menées chez des enfants laissent également supposer que des cardiomyopathies congestives surviennent après le traitement par des anthracyclines avec une latence de nombreuses années, et qu'elles peuvent être évolutives.

Des doses cumulées totales plus faibles que chez l'adulte semblent déjà conduire à une dysfonction cardiaque cliniquement pertinente. Une publication de Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) décrit les effets secondaires cardiotoxiques à long terme de la doxorubicine et du chlorhydrate de daunorubicine chez 201 enfants traités. Les patients ont reçu une dose cumulée totale de doxorubicine et/ou de chlorhydrate de daunorubicine entre 200 et 1'275 mg/m² (médiane de 450 mg/m²) et parfois également une radiothérapie médiastinale. Le traitement avait eu lieu 4 à 20 ans auparavant (médiane de 7 ans). Il a été supposé que la cardiotoxicité de la doxorubicine est similaire à celle du chlorhydrate de daunorubicine. Une défaillance de la fonction pompe était observée lorsque la «Shortening Fraction» (fraction de Raccourcissement) était <29% à l'échocardiogramme ou que la fraction d'éjection était <50% à la ventriculographie radionucléide ou en cas de déclin constaté lors d'une activité physique. L'incidence des défaillances cardiaques était de 11% lorsque la dose cumulée d'anthracycline était inférieure à 400 mg/m², de 28% à une dose située entre 400 et 599 mg/m², de 47% à une dose située entre 600 et 799 mg/m² et de 100% chez sept patients qui avaient reçu plus de 800 mg/m². Une radiothérapie complémentaire a augmenté l'incidence des troubles de la fonction cardiaque à tous les intervalles posologiques; neuf patients parmi les 201 examinés ont également présenté des symptômes cardiaques prenant la forme d'une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction cardiaque et d'arythmies. Chez 4 des 9 patients concernés, les symptômes sont survenus pour la première fois 12 à 18 ans après la fin de la chimiothérapie.

Fonction hépatique et rénale

Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie et excrété par les voies biliaires. Afin d'éviter les complications, un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant le début du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. Les insuffisances hépatiques nécessitent une réduction de la dose et sont définies en fonction de la concentration sérique de bilirubine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de daunorubicine (voir «Contre-indications»).

L'insuffisance rénale peut également renforcer la toxicité. La fonction rénale doit donc être contrôlée avant le début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).

Une hyperuricémie et une néphropathie urique peuvent survenir à la suite de la mort massive des cellules leucémiques et s'accompagner d'une insuffisance rénale potentielle, surtout en présence d'un nombre accru de leucocytes avant le début du traitement. L'ampleur de ces effets indésirables dépend de la masse tumorale totale. L'administration prophylactique d'allopurinol est nécessaire dans le traitement des leucémies aiguës (traitement initial) afin d'éviter une lésion tubulaire avec insuffisance rénale pour les raisons mentionnées précédemment. Le développement d'un syndrome néphrotique peut être déclenché.

Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être contrôlés après le traitement initial. Une bonne hydratation, une alcalinisation des urines et un traitement préventif par l'allopurinol visant à éviter une hyperuricémie peuvent limiter au maximum les complications potentielles d'un syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs / susceptibilité accrue aux infections

Chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués peut entraîner des infections sévères, voire fatales. Chez les patients recevant du chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants est à proscrire. Les vaccins tués ou inactivés peuvent en revanche être administrés, mais leur efficacité peut être réduite.

Affections gastro-intestinales

Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nausées et des vomissements. Les nausées et vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation. Un traitement antiémétique permet d'éviter ou d'atténuer les nausées et les vomissements.

Une mucite (principalement une stomatite, plus rarement une œsophagite) peut survenir chez les patients sous traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. La mucite et stomatite surviennent généralement peu après l'administration du médicament et peuvent, lorsqu'elles sont sévères, évoluer en quelques jours en des lésions muqueuses. La plupart des patients sont rétablis de cet effet secondaire à la troisième semaine de traitement.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Après une administration paravasculaire, des irritations locales et, selon la quantité injectée par voie paravasculaire, une cellulite sévère, des ulcérations tissulaires douloureuses et des nécroses tissulaires apparaissent. Elles nécessitent des interventions chirurgicales dans certains cas. Des lésions tissulaires irréversibles sont possibles. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse sont également possibles, en particulier lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petits vaisseaux ou de manière répétée dans la même veine. Le respect de la procédure recommandée à la section «Posologie/Mode d'emploi» permet de réduire au maximum le risque de phlébite/thrombophlébite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie. Une alopécie complète, incluant la barbe et les cheveux, les poils axillaires et pubiens, survient presque toujours lors de l'administration de doses maximales de chlorhydrate de daunorubicine. Cet effet secondaire peut être handicapant pour le patient, mais il est généralement réversible, la repousse des poils et cheveux survenant généralement dans les deux à trois mois suivant la fin du traitement.

Affections des organes de reproduction et du sein

Le chlorhydrate de daunorubicine nuit à la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles. Leur sévérité est dose-dépendante. Des troubles irréversibles de la fertilité sont possibles (voir «Grossesse, Allaitement»).

Affections neurologiques

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés lors de l'administration de daunorubicine dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Le SEPR est une affection neurologique qui peut être associée à des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère est possible. Une tomographie à résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic d'un SEPR. Chez les patients présentant un SEPR, l'interruption du traitement par la daunorubicine doit être envisagée.

Interactions

Le chlorhydrate de daunorubicine étant généralement utilisé dans le cadre d'un traitement combiné avec d'autres cytostatiques, la toxicité globale peut être renforcée, en particulier en termes de myélosuppression et de toxicité gastro-intestinale. L'administration concomitante de chlorhydrate de daunorubicine et d'autres substances cardiotoxiques ou d'une radiothérapie du médiastin renforce la toxicité du chlorhydrate de daunorubicine. Dans ces cas, mais aussi en cas d'administration concomitante d'autres substances cardio-actives (tels que les inhibiteurs calciques), une surveillance particulièrement attentive de la fonction cardiaque est nécessaire pendant tout le traitement. En cas de traitement (actuel ou précédent) par des médicaments ayant un effet sur la fonction médullaire (tels que les cytostatiques, les sulfamidés, le chloramphénicol, la diphénylhydantoïne, les dérivés de l'amidopyrine, les médicaments antirétroviraux), il faut tenir compte de la possibilité d'un trouble marqué de l'hématopoïèse. La posologie du chlorhydrate de daunorubicine doit éventuellement être modifiée. En cas d'association avec d'autres cytostatiques (tels que la cytarabine, le cyclophosphamide), les effets toxiques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine peuvent être renforcés.

Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie; toute co-médication ayant un effet sur la fonction hépatique peut également avoir une influence sur le métabolisme ou la pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine et donc sur son efficacité et/ou sa toxicité. En présence d'une perturbation du métabolisme hépatique et/ou de l'excrétion biliaire du chlorhydrate de daunorubicine, l'association du chlorhydrate de daunorubicine avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques (tels que le méthotrexate) peut entraîner une augmentation de la toxicité de la substance.

Cela peut conduire à un renforcement des effets secondaires. L'administration concomitante d'autres cytostatiques augmente le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux. Les médicaments retardant l'excrétion de l'acide urique (tels que les sulfamidés, certains diurétiques) peuvent amplifier une hyperuricémie en cas d'administration concomitante de chlorhydrate de daunorubicine.

En cas d'administration de médicaments concomitants par voie orale, il faut, d'une manière générale, tenir compte du fait que leur prise et leur absorption peuvent être significativement influencées par une mucite orale et gastro-intestinale, laquelle est fréquente lors d'une chimiothérapie intensive contenant du chlorhydrate de daunorubicine.

En cas d'administration concomitante d'anti-agrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique), une majoration du syndrome hémorragique est à prévoir chez les patients thrombopéniques.

Pendant le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, les vaccins contenant des agents pathogènes vivants sont à proscrire.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»). Comme la plupart des médicaments anticancéreux, la daunorubicine a également montré un potentiel embryotoxique, tératogène, mutagène et cancérogène chez l'animal. Il n'existe aucune donnée ou seulement des données limitées concernant l'administration de daunorubicine chez la femme enceinte, bien que certaines femmes ayant reçu de la daunorubicine pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse aient mis au monde des enfants apparemment normaux.

D'après les données expérimentales, le médicament doit être considéré comme une cause possible de malformations fœtales en cas d'administration à une femme enceinte. La daunorubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme exige un traitement par la daunorubicine et justifie le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer qui doivent être traitées par la daunorubicine doivent être informées du danger potentiel pour l'enfant à naître et de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement. Si le médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse au cours du traitement, il convient d'avoir recours à une consultation génétique. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une analyse de l'hémogramme sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés dont les mères ont été traitées par la daunorubicine pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant le passage du chlorhydrate de daunorubicine dans le lait maternel. D'autres anthracyclines passent dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).

Fertilité

Il n'existe aucune donnée clinique. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée; toutefois, des effets indésirables sur les testicules ont été observés dans une étude chez le chien (voir «Données précliniques»).

Mesures contraceptives chez les hommes et les femmes

La daunorubicine pourrait induire des lésions chromosomiques des spermatozoïdes humains. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, les hommes doivent bénéficier d'une consultation sur la conservation du sperme avant le début du traitement par la daunorubicine. Les hommes traités par la daunorubicine doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant tout le traitement et au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant tout le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine et au moins 27 semaines après l'administration de la dernière dose. En cas de désir d'enfant après un traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, une consultation génétique est également recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le chlorhydrate de daunorubicine provoque des épisodes de nausées et de vomissements, qui peuvent temporairement affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le traitement par la daunorubicine est associé à des toxicités potentiellement graves, y compris une dépression médullaire, une leucémie secondaire, une cardiotoxicité, des infections, une déshydratation consécutive aux nausées et vomissements intenses, une mucite, un syndrome de lyse tumorale et une nécrose tissulaire ou une thrombophlébite au site d'injection (voir «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:

Très fréquents (≥1/10)

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)

Très rares (<1/10'000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Très fréquents

Sepsis/septicémie*, infections*

Fréquence inconnue

Choc septique*

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Occasionnels

Leucémie myéloïde aiguë

Fréquence inconnue

Syndrome myélodysplasique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents

Insuffisance médullaire, pancytopénie, leucopénie, granulocytopénie (neutropénie), thrombopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue

Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue

Déshydratation, hyperuricémie aiguë (avec atteinte potentielle de la fonction rénale, surtout en présence d'une numération leucocytaire accrue avant le début du traitement)

Affections cardiaques

Très fréquents

Cardiomyopathie (dont la manifestation comporte une dyspnée, une cyanose, des œdèmes (périphériques, cardiaques), une hépatomégalie, une ascite, un épanchement pleural et une insuffisance cardiaque congestive manifeste)

Occasionnels

Infarctus du myocarde

Fréquence inconnue

Ischémie myocardique (angine de poitrine), fibrose endomyocardique, péricardite/myocardite, tachyarythmies supraventriculaires (telles que tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc cardiaque)

Affections vasculaires

Très fréquents

Hémorragie

Fréquence inconnue

Bouffée congestive, choc, thrombophlébite, phlébosclérose (des scléroses veineuses peuvent survenir à la suite d'une injection du médicament dans un petit vaisseau ou d'une injection répétée dans la même veine)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence inconnue

Hypoxie

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Nausées/vomissements, diarrhée, œsophagite, mucite/stomatite (douleurs ou sensation de brûlure, érythème, érosions, ulcérations, hémorragie, infections)

Fréquents

Douleurs abdominales

Fréquence inconnue

Colite

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue

Hépatite, insuffisance hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Alopécie (réversible), érythème, rash cutané

Fréquence inconnue

Dermite de contact, hypersensibilité à la radiothérapie (phénomène de rappel), prurit, hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue

Chromaturie (coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration)

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue

Aménorrhée, azoospermie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents

Pyrexie, douleurs

Fréquents

Phlébite au site de perfusion

Fréquence inconnue

Décès, hyperpyrexie, extravasation au site de perfusion (douleur/sensation de brûlure locale immédiate, cellulite sévère, ulcération douloureuse et nécrose tissulaire), sclérose veineuse, frissons

Investigations

Très fréquents

Bilirubine sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée

Fréquents

Anomalies à l'ECG (par ex. modifications non spécifiques des ondes ST-T, bas voltage du QRS, ondes T).

 

* peuvent parfois avoir une issue fatale

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Surdosage et intoxication

Les très hautes doses uniques de chlorhydrate de daunorubicine peuvent provoquer une dégénérescence du muscle cardiaque dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours.

La survenue d'atteintes cardiaques jusqu'à plusieurs mois après le surdosage a été rapportée avec les anthracyclines.

Traitement des intoxications

On ne connaît aucun antidote spécifique du chlorhydrate de daunorubicine. En cas de faiblesse cardiaque, il convient de faire appel à un cardiologue et d'arrêter le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. En présence d'une myélosuppression marquée, il convient d'instaurer les mesures thérapeutiques de soutien appropriées, par ex. le transfert du patient dans une chambre aseptique ou la transfusion des éléments cellulaires manquants et ce, en fonction du système myélopoïétique partiel principalement touché.

Extravasation

Une injection paravasculaire accidentelle entraîne une nécrose locale et une thrombophlébite. Si une sensation de brûlure apparaît dans la région de l'aiguille de perfusion, cela indique une administration paravasculaire.

Traitement de l'extravasation

Lorsqu'une extravasation s'est produite, la perfusion ou l'injection doit être arrêtée immédiatement; l'aiguille doit d'abord être laissée en place afin de la retirer après une courte aspiration. Il est recommandé d'appliquer localement du diméthylsulfoxyde à 99% (DMSO à 99%) sur une zone deux fois plus grande que la zone concernée (4 gouttes sur une surface cutanée de 10 cm²) et de répéter cette procédure trois fois par jour sur une période d'au moins 14 jours. Un débridement doit éventuellement être envisagé. En raison du mécanisme contraire, un refroidissement de la zone doit être effectué de manière successive avec l'application du DMSO, par ex. en vue d'une réduction de la douleur (vasoconstriction vs vasodilatation). D'autres mesures font l'objet de débats dans la littérature et leur intérêt n'est pas clair.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB02

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Le chlorhydrate de daunorubicine est un antibiotique isolé à partir de Streptomyces peuceticus et de Streptomyces coeruleorubidus ayant des propriétés antinéoplasiques. Il agit directement et il est inactivé par scission de la liaison glycosidique.

Son mécanisme d'action consiste en une inhibition de la synthèse de l'ADN et de l'ARN, induite par l'intercalation du chlorhydrate de daunorubicine dans l'ADN, l'inhibition de l'activité des topoisomérases II et la formation de radicaux libres. La formation de radicaux réactifs contribue vraisemblablement à l'effet cytotoxique du chlorhydrate de daunorubicine. Elle est également associée à ses propriétés cardiotoxiques. Les cellules en phase S du cycle cellulaire sont les plus sensibles au chlorhydrate de daunorubicine. Les cellules en phase de quiescence (G0) sont moins sensibles. Les cellules résistantes au chlorhydrate de daunorubicine expriment davantage une protéine de transport liée à la membrane (glycoprotéine P), qui assure un transport rapide du chlorhydrate de daunorubicine intracellulaire vers l'extérieur de la cellule.

Efficacité clinique

Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques

Aucune étude pédiatrique contrôlée n'a été réalisée.

Dans la littérature, l'administration de daunorubicine est mentionnée pour des schémas thérapeutiques dans la LLA et la LMA, entre autres pour des groupes d'âge pédiatriques. Toutefois, en raison de la recherche permanente d'un équilibre entre l'amélioration ou le maintien de l'efficacité et la réduction de la toxicité, l'utilisation de la daunorubicine dans le traitement de la LLA et de la LMA pédiatriques est sujette à des variations constantes dans la pratique clinique, principalement dues à la stratification du risque et à des sous-groupes spécifiques. Les études publiées ne laissent pas supposer de différences de profil de sécurité entre les patients adultes et pédiatriques.

Pharmacocinétique

Absorption

Non pertinent.

Distribution

Après administration IV, le chlorhydrate de daunorubicine est rapidement distribué dans l'organisme. Les concentrations les plus élevées sont retrouvées dans les reins, le foie, la rate, les poumons, le cœur et l'intestin grêle. Le chlorhydrate de daunorubicine ne franchit pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Le métabolisme du chlorhydrate de daunorubicine se fait par réduction de la fonction oxo dans la chaîne latérale (au niveau C-13), ce qui conduit à la formation du daunorubicinol, une substance également cytotoxique. D'autres transformations conduisent à des métabolites inactifs.

Élimination

La pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine après administration IV évolue de manière biphasique, avec des demi-vies de 45 minutes et 55 heures respectivement. L'excrétion a lieu principalement par voie biliaire (env. 40%) et dans une moindre proportion par voie rénale (env. 13 à 25%). Une insuffisance rénale et hépatique retarde l'excrétion et augmente le risque de toxicité cumulée.

Données précliniques

Toxicité chronique

Dans les études à long terme, le chlorhydrate de daunorubicine endommage surtout le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins, le cœur et les testicules.

Les manifestations cliniques de la toxicité chronique correspondent à celles des autres substances utilisées dans la chimiothérapie des tumeurs malignes. Le chlorhydrate de daunorubicine se distingue toutefois d'autres substances cytotoxiques par son effet cardiotoxique irréversible particulier (manifestation précoce et cardiomyopathie).

Potentiel mutagène et carcinogène

Le chlorhydrate de daunorubicine est mutagène in vitro et in vivo.

Dans des études sur le chlorhydrate de daunorubicine menées chez des rats, la fréquence des tumeurs mammaires a été accrue.

Toxicité sur la reproduction

Le chlorhydrate de daunorubicine est embryotoxique chez le rat et le lapin, et tératogène chez le rat.

Fertilité

Aucune étude concernant les effets du chlorhydrate de daunorubicine sur la fertilité n'a été menée. Toutefois, le chlorhydrate de daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatocytes dans les canaux déférents de chiens mâles ayant reçu une dose de 0.25 mg/kg par jour (env. 8 fois la dose humaine recommandée calculée en mg/m²).

Remarques particulières

Incompatibilités

En raison d'une incompatibilité chimique, le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être mélangé à l'héparine. Tout mélange avec d'autres cytostatiques et médicaments dans la même perfusion est également à éviter. Des incompatibilités se produisent également lors du mélange avec la dexaméthasone, l'aztréonam, l'allopurinol, la fludarabine et l'association pipéracilline/tazobactam. Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas entrer en contact avec de l'aluminium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Pour la reconstitution, la poudre pour solution à diluer pour perfusion est à dissoudre avec 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

La préparation des solutions injectables doit se faire sur des postes de sécurité spéciaux.

Numéro d’autorisation

68340 (Swissmedic).

Présentation

Flacon à 20 mg: 1. [A]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Médicament de comparaison étranger: Novembre 2020

Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Octobre 2021

LLD V002