AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

RYBREVANT est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

RYBREVANT^®, solution à diluer pour perfusion

Janssen-Cilag AG

Composition

Principes actifs

Amivantamab.

Amivantamab est un anticorps bispécifique de type Immunoglobuline G1 (IgG1) produit par des cellules d'ovaires de hamster chinois [OHC] à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Édétate disodique (équivalent à 17 μg de sodium), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80, saccharose (595 mg), eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion. La solution est incolore à jaune clair.

Chaque flacon à usage unique contient 350 mg d'amivantamab par 7 ml (50 mg d'amivantamab par ml).

Indications/Possibilités d’emploi

RYBREVANT est utilisé en monothérapie pour traiter les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ou non résécable, avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) par insertion dans l'exon 20 et dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.

Posologie/Mode d’emploi

RYBREVANT est destiné à être administré par un professionnel de santé. En cas de survenue de réactions liées à la perfusion (RLP), des mesures de soutien médical appropriées sont nécessaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Une médication pré-perfusion est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi – médicament de pré-perfusion»).

Le patient est éligible au traitement par RYBREVANT si une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR est détectée à l'aide d'un test validé réalisé sur le plasma ou les tissus (voir «Pharmacodynamique - Efficacité clinique»).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par RYBREVANT jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle - Adultes (≥18 ans)

Le tableau 1 indique la posologie recommandée de RYBREVANT et le tableau 2 le schéma posologique.

Tableau 1: Dose recommandée de RYBREVANT

* Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas de modification du poids corporel après le début du traitement.

Tableau 2: Schéma posologique pour RYBREVANT

Débit de perfusion

RYBREVANT est perfusé par voie intraveineuse aux débits de perfusion indiqués dans le tableau 3. En raison de la fréquence des RLP à la première dose, une perfusion dans une veine périphérique doit être envisagée aux semaines 1 et 2 afin de minimiser l'exposition au médicament en cas de RLP. Dans les semaines qui suivent (à partir de la semaine 3), la perfusion peut se faire par une voie centrale. Il est recommandé de diluer la première dose aussi peu de temps que possible avant l'administration afin d'assurer une flexibilité maximale dans le traitement des RLP.

Tableau 3: Débits de perfusion pour le traitement par RYBREVANT

Médicament de pré-perfusion

Pour réduire le risque des RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1, jours 1 et 2) (voir tableau 4). À partir de la semaine 2, des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions (voir tableau 4). Des antiémétiques peuvent être administrés si nécessaire.

Tableau 4: Prémédication

* Nécessaire pour chaque dose.

^‡ Nécessaire pour la première dose (semaine 1, jours 1 et 2); facultatif pour les doses suivantes.

Ajustement de la dose en raison d'effets indésirables

Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables (voir tableau 6) sont énumérées dans le tableau 5.

Tableau 5: Réductions de la dose de RYBREVANT en cas d'effets indésirables

Les ajustements posologiques recommandés en raison d'effets indésirables sont mentionnés dans le tableau 6.

Tableau 6: Ajustements de la dose de RYBREVANT en raison d'effets indésirables

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude formelle d'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère insuffisance hépatique. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude formelle d'amivantamab n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne dispose pas de données concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Sur les 362 patients traités par RYBREVANT dans le cadre de l'EDI1001 (CHRYSALIS), 41 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 12 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les plus jeunes. Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)

La sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

Administration retardée

Si une dose de RYBREVANT n'est pas administrée comme prévu, il convient de la prendre dès que possible et d'adapter le plan de dosage en conséquence, tout en respectant l'intervalle de traitement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à un excipient selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les données décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions» reflètent le profil de sécurité chez 489 patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique qui ont reçu au moins une dose de RYBREVANT en monothérapie dans l'étude EDI1001.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 66,7 % des patients traités par RYBREVANT. 98 % des RLP étaient de grade 1 ou 2. 94 % des RLP sont survenues dans les 60 minutes (médiane) lors de la première perfusion. Les signes et symptômes les plus courants sont des frissons, des nausées, une dyspnée, des bouffées vasomotrices, une gêne thoracique et des vomissements.

Pour réduire le risque de RLP , des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première perfusion de RYBREVANT (semaine 1). Des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés avant les perfusions suivantes. La première perfusion de RYBREVANT doit être administrée à la semaine 1, répartie sur les jours 1 et 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

RYBREVANT doit être administré dans un environnement où un soutien médical adéquat pour le traitement des RLP est disponible. Au premier signe de RLP , la perfusion de RYBREVANT doit être interrompue. Si cela est cliniquement nécessaire, des médicaments (glucocorticoïdes, antihistaminiques, antipyrétiques) doivent être administrés pour traiter les RLP. Après la disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à 50 % du dernier débit de perfusion. En cas de RLP récurrents de grade 3 ou 4, RYBREVANT doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie interstitielle diffuse

2,7 % des patients traités par RYBREVANT ont présenté une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables de type PID (p.ex. pneumopathie inflammatoire). Les patients ayant des antécédents de PID, de PID médicamenteuse ou de pneumopathie radique qui ont nécessité un traitement par stéroïdes, ou ceux présentant des signes de PID cliniquement active, n'ont pas été étudiés.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme évocateur d'une PID/pneumopathie inflammatoire (p.ex. dyspnée, toux, fièvre). Si des symptômes apparaissent, le traitement par RYBREVANT doit être interrompu jusqu'à ce que ces symptômes aient été évalués. Les cas suspects de PID doivent être clarifiés et, le cas échéant, traités en conséquence. Chez les patients présentant une PID confirmée, RYBREVANT doit être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Effets sur la peau et les ongles

Des éruptions cutanées (y compris des dermatites acnéiformes), des démangeaisons et une sécheresse de la peau sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des cas étaient de gravité 1 ou 2, et des événements de gravité 3 sont survenus chez 3,7 % des patients. Des éruptions cutanées sont survenues chez 0,2 % des patients, ce qui a entraîné l'arrêt du traitement par RYBREVANT. Les éruptions cutanées se sont généralement développées au cours des 4 premières semaines de traitement (délai médian d'apparition: 14 jours). Une nécrolyse épidermique toxique (NET) s'est produite. Le traitement par RYBREVANT doit être interrompu si une NET est confirmée. Des paronychies sont apparues chez des patients traités par RYBREVANT. La plupart des événements étaient de gravité 1 ou 2, une paronychie de grade 3 est survenue chez 2 % des patients.

Les patients doivent être informés de se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par RYBREVANT et pendant les 2 mois qui suivent. À cette fin, il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par RYBREVANT, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas d'apparition d'effets sur la peau et les ongles, commencer à utiliser des corticostéroïdes topiques et des antibiotiques topiques et/ou oraux. En cas d'événements de grade 3 ou d'événements de grade 2 à peine tolérables, le traitement doit être complété par des antibiotiques systémiques et des stéroïdes oraux. Faire éventuellement appel à un(e) dermatologue en tant que consultant(e). En fonction de la gravité, RYBREVANT doit être suspendu, administré à une dose réduite ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections oculaires

Des affections oculaires, y compris des kératites (0,4 %), sont survenues chez des patients traités par RYBREVANT. Les effets indésirables suivants ont également été observés: sécheresse oculaire, vision floue, démangeaisons oculaires, augmentation du larmoiement, détérioration de l'acuité visuelle, hyperhémie oculaire, ptosis et croissance anormale des cils. Tous les événements étaient de gravité 1 à 2. Les patients chez qui les symptômes oculaires s'aggravent doivent être immédiatement adressés à un ophtalmologue. Il est conseillé de ne pas porter de lentilles de contact tant que les symptômes n'ont pas été évalués.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Étant donné qu'il existe un risque que RYBREVANT puisse causer des dommages à l'enfant à naître chez les femmes enceintes, il est conseillé aux patientes ayant un potentiel reproductif d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.

Grossesse

Il n'existe pas de données humaines ou animales permettant d'évaluer le risque de RYBREVANT pendant la grossesse. L'administration d'autres molécules inhibitrices de l'EGFR et de MET à des animaux en gestation a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles du développement embryo-fœtal, de la mortalité embryonnaire et des avortements. En raison de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des modèles animaux, RYBREVANT pourrait causer des dommages à l'enfant à naître s'il était utilisé pendant la grossesse.

RYBREVANT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins qu'un traitement par RYBREVANT ne soit nécessaire en raison de l'état clinique de la femme. Si la patiente tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.

Allaitement

On ignore si RYBREVANT est excrété dans le lait maternel humain ou dans le lait des animaux, ou s'il affecte la production de lait.

En raison du potentiel d'effets indésirables graves de RYBREVANT chez l'enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT et pendant 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT.

Fertilité

Il n'existe pas de données permettant de déterminer les effets potentiels de RYBREVANT sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été menée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement, y compris des troubles visuels, qui affectent leur capacité de concentration et de réaction, ils ne doivent pas prendre le volant ni utiliser de machines tant que ces effets n'ont pas disparu.

Effets indésirables

La sécurité de RYBREVANT a été évaluée dans l'étude EDI1001, dans laquelle 489 patients ont été traités par amivantamab en monothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥20 %) ont été éruption cutanée, RLP, toxicité unguéale, hypoalbuminémie, fatigue, œdème, stomatite, constipation et nausées. Les effets indésirables de grades 3 et 4 les plus fréquents ont été éruption cutanée (3,9 %), RLP (2,3 %) et toxicité unguéale (2,0 %). Les effets indésirables graves chez > 1 % des patients ont été pneumopathie interstitielle diffuse (1,4%), une RLP (1,2 %) et une éruption cutanée (1,0 %). 4,1 % des patients ont arrêté le traitement par RYBREVANT en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent (> 1 %) ayant entraîné l'arrêt du traitement était la RLP (1,6 %).

Le tableau 7 présente les effets indésirables de tous les patients traités par RYBREVANT en monothérapie dans l'étude EDI1001. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes et par fréquence: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante.

Tableau 7: Effets indésirables chez tous les patients traités par amivantamab en monothérapie dans l'étude EDI1001

Remarque: les participants à l'étude ne sont comptés qu'une seule fois pour chaque événement, quelle que soit la fréquence à laquelle l'événement s'est effectivement produit chez eux.

^a y compris albumine sanguine diminuée, hypoalbuminémie

^b y compris sensation vertigineues, sensation vertigineuse à l'effort, sensation vertigineuse posturale, vertige

^c y compris blépharite, hyperémie conjonctivale, irritation cornéenne, sécheresse oculaire, épisclérite, trouble de l'œil, inflammation de l'œil, prurit de l'œil, conjonctivite non infectieuse, hyperémie oculaire

^d y compris vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, défauts visuels

^e y compris épaississement des cils, croissance des cils, trichomégalie

^f y compris kératite, kératite ponctuée

^g y compris pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire

^h y compris ulcér aphteux, chéilite, glossite, érosion de la lèvre, ulcération labiale, ulcération buccale, inflammation des muqueuses, stomatite

ⁱ y compris constipation, dyschésie

^j y compris gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, gêne épigastrique, douleur gastro-intestinale

^k y compris alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, hypertransaminasémie

^l y compris acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, érythème polymorphe, folliculite, impétigo, macule, érythrodysesthésie palmo-plantaire, rash périnéal, dermatite périorale, pustule, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculeuse, exfoliation cutanée, lésion de la peau

^m y compris ongle incarné, infection du lit de l'ongle, cuticules déchirées, trouble unguéal, dystrophie unguéale, striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, périonyxis

ⁿ y compris sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé, fissures cutanées, xérodermie

^o y compris asthénie, fatigue intense/fatigue

^p y compris œdème de l'œil, œdème palpébral, œdème de la face, œdème généralisé, œdème localisé, œdème, œdème périphérique, œdème périorbitaire, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement du visage

Pneumopathie interstitielle diffuse

Une pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables de type PID ont été rapportés tant lors de l'utilisation de RYBREVANT que d'autres inhibiteurs de L'EGFR. Une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire sont survenues chez 2,7 % des 489 patients. (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe pas de données concernant le surdosage de RYBREVANT. On ne dispose d'aucune expérience concernant le surdosage dans le cadre d'études cliniques. Une étude clinique dans laquelle des patients ont reçu jusqu'à 1750 mg d'amivantamab par voie intraveineuse n'a pas permis de déterminer la dose maximale tolérée.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de RYBREVANT. En cas de surdosage, arrêter l'utilisation de RYBREVANT et prendre des mesures générales de soutien jusqu'à ce que les signes cliniques de toxicité aient diminué ou disparu.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FX18

Mécanisme d'action

Amivantamab est un anticorps bispécifique anti-EGFR et anti-MET entièrement humain, à base d'IgG1 et à fucose bas, qui provoque une activation ciblée des cellules immunitaires et cible les tumeurs présentant des mutations activatrices et résistantes de l'EGFR ainsi que des mutations et des amplifications de MET. Amivantamab se lie au domaine extracellulaire de l'EGFR et de MET.

Les études précliniques montrent qu'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR par insertion dans l'exon 20. Amivantamab inhibe la signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. Étant donné qu'EGFR et MET sont également présents à la surface des cellules tumorales, celles-ci peuvent être ciblées par des cellules effectrices immunitaires telles que les cellules tueuses naturelles et les macrophages, et détruites par la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou les mécanismes de trogocytose.

Pharmacodynamique

Albumine

L'amivantamab a entraîné une diminution de la concentration d'albumine sérique. Cela représente un effet pharmacodynamique de l'inhibition de la voie de signalisation MET, qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par amivantamab.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d'immunogénicité avec amivantamab. La détection de la formation d'anticorps dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de test. En outre, l'incidence déterminée d'anticorps positifs (y compris les anticorps neutralisants) peut être influencée par différents facteurs de test, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la co-médication et les maladies sous-jacentes. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans différentes études peut être trompeuse.

Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique traités par RYBREVANT, 3 (1 %) des 286 patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-amivantamab. Les données sont insuffisantes pour évaluer les effets des anticorps anti-amivantamab sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité de RYBREVANT.

Efficacité clinique

CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations par insertion dans l'exon 20

EDI1001 (CHRYSALIS) est une étude multicentrique, ouverte et multi-cohorte visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de RYBREVANT chez des participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. L'efficacité a été évaluée chez 81 participants atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique avec des mutations par insertion dans l'exon 20 du gène EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ont été suivis pendant 9,7 mois en moyenne. La preuve d'une mutation par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR a été apportée localement par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR) dans des échantillons de tissu tumoral ou de plasma. Les participants < 80 kg ont reçu 1050 mg et les participants ≥ 80 kg 1400 mg de RYBREVANT par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines en commençant à la semaine 5, jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et les patients ayant des antécédents de PID et ayant reçu un traitement par stéroïdes ou autres immunosuppresseurs pendant une période prolongée au cours des deux dernières années ont été exclus de l'étude. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale invasive programmée, une blessure traumatique récente ou une opération chirurgicale majeure prévue dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude ont également été exclus.

Les effets intracrâniens n'ont pas été étudiés dans l'étude CHRYSALIS.

L'âge médian était de 62 ans (fourchette: 42 à 84 ans), 9 % des participants étant âgés de ≥75 ans. 59 % étaient des femmes, 49 % étaient asiatiques et 37 % étaient blancs. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle: 1 à 7 traitements). Au début de l'étude, 99 % avaient un indice de performance selon les critères de l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 (99 %), 53 % n'avaient jamais fumé, 75 % avaient un cancer de stade IV et 22 % avaient reçu au préalable un traitement pour des métastases cérébrales. Des insertions dans l'exon 20 ont été détectées à 8 endroits différents, les plus fréquentes étant A767 (24 %), S768 (16 %), D770 (11 %) et N771 (11 %).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8: Résultats d'efficacité de l'étude EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Examen central indépendant en aveugle selon RECIST v1.1

^b Réponse confirmée

^c Estimation de Kaplan-Meier.

n.e. = non estimable

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'évaluation de la demande d'autorisation, le médicament RYBREVANT est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est obligatoirement liée à l'accomplissement de conditions dans les délais impartis. Une fois ces conditions remplies, l'autorisation à durée limitée peut être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

La valeur de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de l'amivantamab (ASC1 semaine) a augmenté proportionnellement à la dose (0,25 à 1,25 fois la dose maximale recommandée) dans un intervalle de doses allant de 350 mg à 1750 mg.

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques de l'amivantamab sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques

^a N = 25 pour ASC_1 semaine et N = 21 pour AR ASC_{1 semaine (1ère dose/5e dose)}.

^b N = 7 pour AR ASC_{1 semaine (1ère dose/5e dose)}

Amivantamab a été administré en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines en commençant à la semaine 5, les doses étant fractionnées lors de la première dose.

Abréviations: C_max - concentration sérique maximale; ASC_1semaine et ASC_2semaines - aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps une semaine et deux semaines après la cinquième dose, respectivement.

Les concentrations d'amivantamab à l'état d'équilibre ont été atteintes environ 2 mois après le début de la posologie toutes les 2 semaines (à la 9e perfusion) et l'accumulation moyenne à l'état d'équilibre était de 2,44 fois.

Distribution

La valeur moyenne ± SD du volume de distribution d'amivantamab après administration de la dose recommandée de RYBREVANT, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, était de 5,13 ± 1,78 l.

Métabolisme

Aucune information.

Élimination

La valeur moyenne ± SD de la clairance a été estimée à 360 ± 144 ml/jour, et la valeur moyenne ± SD de la demi-vie terminale estimée était de 11,3 ± 4,53 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'amivantamab n'a été observé en cas de légère insuffisance hépatique [(bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN)]. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale de 1,5 à 3 x LSN) et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) sur la pharmacocinétique d'amivantamab n'a pas été étudié.

Troubles de la fonction rénale

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'amivantamab n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min) ou modérée (29 ≤ ClCr < 60 ml/min). L'effet d'une insuffisance rénale sévère (15 ≤ ClCr < 29 ml/min) sur la pharmacocinétique d'amivantamab n'a pas été étudié.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Aucun effet cliniquement significatif de l'âge (32 à 87 ans) sur la pharmacocinétique d'amivantamab n'a été observé.

Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)

La pharmacocinétique de RYBREVANT chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée.

Sexe

La clairance d'amivantamab était 24 % plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Cette différence a toutefois été jugée non significative sur le plan clinique.

Poids

Le volume de distribution central et la clairance d'amivantamab ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel. À dose égale, l'exposition à amivantamab est 30 à 40 % plus faible chez les patients dont le poids corporel est ≥ 80 kg que chez les patients dont le poids corporel est < 80 kg. Des concentrations similaires d'amivantamab ont été obtenues en utilisant la dose recommandée de RYBREVANT chez les patients dont le poids corporel est < 80 kg (1050 mg) et chez les patients dont le poids corporel est ≥ 80 kg (1400 mg).

Données précliniques

Dans des études de toxicité à doses multiples réalisées chez le singe cynomolgus, amivantamab a été bien toléré à des doses hebdomadaires allant jusqu'à 120 mg/kg administrées par voie intraveineuse pendant 6 semaines ou 3 mois (~6-8 x C_max et ~5-7 x ASC chez l'homme après des doses intraveineuses de 1050 et 1400 mg). Il n'y a eu aucun effet sur la fonction cardiovasculaire, respiratoire ou neurologique. La pathologie clinique a révélé des augmentations non néfastes de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et des globulines dans le sérum et une diminution non néfaste de l'albumine par rapport au groupe témoin. Toutes les valeurs étaient réversibles et sont revenues dans les normes après l'arrêt du traitement.

Carcinogénicité/mutagénicité

Aucune étude animale n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène et génotoxique d'amivantamab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée pour évaluer les effets potentiels d'amivantamab.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Flacons non ouverts:

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après dilution:

Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée.

La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée pendant une période de 10 heures à une température de 15-25 °C. D'un point de vue microbiologique, la solution diluée doit être utilisée immédiatement, à moins que la dilution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15-25 °C) et à la lumière ambiante.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Concernant les conditions de stockage après dilution du médicament: voir «Stabilité après ouverture».

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de l'administration

La solution RYBREVANT doit être diluée et préparée pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de santé qui doit utiliser des techniques aseptiques (voir également «Remarques particulières»).

1.Déterminer la dose nécessaire (1050 mg ou 1400 mg) et le nombre de flacons de RYBREVANT nécessaires en fonction du poids initial du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi» et tableau ci-dessous). Chaque flacon de RYBREVANT (7 ml) contient 350 mg d'amivantamab.

2.Vérifier que la solution de RYBREVANT est incolore à jaune clair. Ne pas utiliser en présence d'un changement de coloration ou de particules visibles.

3.Prélever de la poche de perfusion de 250 ml contenant une solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % le volume correspondant au volume de RYBREVANT à administrer et le jeter (c'est-à-dire prélever pour chaque flacon de RYBREVANT 7 ml de diluant de la poche de perfusion et jeter ce volume). Les poches de perfusion doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) ou de polyoléfine mixte (PP+PE).

4.Prélever 7 ml de RYBREVANT de chaque flacon et les ajouter dans la poche de perfusion. Le volume final dans la poche de perfusion doit être de 250 ml. Chaque flacon contient un surplus de 0,5 ml, afin de garantir qu'une quantité suffisante peut être prélevée. Les quantités résiduelles non utilisées dans le flacon doivent être jetées.

5.Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas agiter.

6.Examiner visuellement la solution diluée avant l'administration. Ne pas utiliser en présence d'un changement de coloration ou de particules visibles.

7.Perfuser les solutions diluées dans les 10 heures (durée de perfusion incluse) à température ambiante (15-25 °C) et à la lumière ambiante.

Administration

1.Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un kit de perfusion équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) stérile et non pyrogène à faible liaison protéique (taille de pore: 0,2 micromètre). Les kits de perfusion doivent être en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP ou PE.

2.RYBREVANT ne doit pas être administré simultanément dans la même ligne de perfusion intraveineuse que d'autres médicaments..

3.Le médicament est à usage unique. Éliminer tout médicament non utilisé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

68380 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1 flacon à 350 mg/7 ml [A].

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG

Mise à jour de l’information

Juin 2022