Information professionnelle

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Xevudy est autorisé pour une durée limitée, voir le chapitre «Propriétés/Effets».

Xevudy, Solution à diluer pour perfusion

GlaxoSmithKline AG

Composition

Principes actifs

Sotrovimab, produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (OHC) modifiées par génie génétique.

Excipients

L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, saccharose, polysorbate 80, L-méthionine, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (IV).

Chaque flacon de 8 ml de concentré contient 500 mg de sotrovimab (62,5 mg/ml).

Solution limpide, incolore ou jaune à brune dans un flacon à usage unique.

Indications/Possibilités d’emploi

Xevudy est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) confirmée chez des adultes et adolescents (à partir de l'âge de 12 ans et d'un poids corporel d'au moins 40 kg) qui ne nécessitent pas d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir «Propriétés/Effets»).

Xevudy doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

La décision d'utiliser Xevudy doit tenir compte de ce que l'on sait des caractéristiques des virus SARS-CoV-2 en circulation, y compris des différences régionales ou géographiques, ainsi que des informations disponibles sur la susceptibilité à Xevudy (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Le choix du traitement par un anticorps monoclonal doit se fonder sur les données des tests moléculaires ou du séquençage, si tant est qu'elles soient disponibles.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé sous l'égide d'un médecin qualifié. Le traitement doit avoir lieu dans des conditions qui permettent de traiter une éventuelle réaction à la perfusion/réaction allergique (voir «Mises en garde et précautions»).

Xevudy doit être administré le plus tôt possible après un test virologique positif pour le SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

La COVID-19 est confirmée de préférence par un test basé sur une technique d'amplification des acides nucléiques.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Adultes et adolescents (à partir de l'âge de 12 ans et d'un poids corporel d'au moins 40 kg)

La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 500 mg (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets», «Pharmacocinétique»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant 40 kg et plus (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).

La sécurité et l'efficacité du sotrovimab chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg n'ont pas encore été établies (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Mode d'administration

Pour des conseils sur la dilution du sotrovimab, voir «Remarques concernant la manipulation».

Le sotrovimab est administré en perfusion intraveineuse (IV) unique pendant 30 minutes.

Le sotrovimab doit être dilué avant l'administration et ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou par injection en bolus.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Les patients doivent être surveillés durant l'administration de leur dose et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion intraveineuse.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité sévères, incluant l'anaphylaxie, ont été observées avec l'administration de sotrovimab (voir «Effets indésirables»). Si des signes ou des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative apparaissent, l'administration doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Des réactions d'hypersensibilité légères à modérées ont été observées dans une étude chez des patients atteints de la COVID-19 non hospitalisés. Un ralentissement ou un arrêt de la perfusion, avec un traitement symptomatique approprié, doivent être envisagés à l'apparition de réactions d'hypersensibilité légères à modérées.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLP) ont été observées lors de l'administration intraveineuse de sotrovimab. Les RLP observées dans les études cliniques étaient le plus souvent légères à modérées et ont été observées en général dans les 24 heures qui ont suivi la perfusion. Les symptômes fréquemment rapportés de ces réactions incluent fièvre, frissons, vertiges, dyspnée, démangeaisons et éruption cutanée. Ces RLP peuvent cependant se manifester aussi comme des événements sévères ou potentiellement mortels et inclure d'autres signes et symptômes. Si une RLP se produit pendant une perfusion, cette dernière doit être interrompue, ralentie ou arrêtée.

Résistance antivirale

Les données in vitro indiquent une neutralisation réduite de certains variants du SARS-CoV-2 par les anticorps monoclonaux, ce qui peut altérer l'efficacité clinique du traitement (voir «Propriétés/Effets», tableau 2). Pour le moment, les données d'efficacité clinique ne sont pas disponibles.

Interactions

Aucune étude d'interactions avec le sotrovimab n'a encore été réalisée.

Le sotrovimab n'est pas éliminé par voie rénale ni métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP). Des interactions avec des médicaments éliminés par voie rénale ou qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du CYP sont par conséquent improbables.

Des études pharmacodynamiques in vitro ont montré un effet virologique additif et l'absence d'antagonisme entre le sotrovimab et le remdésivir ou le bamlanivimab.

La possibilité d'une interférence avec un vaccin anti-COVID-19 après le traitement par le sotrovimab n'a pas été étudiée et ne peut être exclue. Les recommandations officielles relatives à l'administration de vaccins contre le SARS-CoV-2 et les mises en garde concernant les risques liés à l'administration d'un tel vaccin doivent être prises en compte.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant les effets du sotrovimab sur la grossesse chez l'être humain. Les effets du sotrovimab sur le développement embryofœtal n'ont encore fait l'objet d'aucune étude chez l'animal. Dans un essai de liaison à réaction croisée utilisant une série de protéines enrichie en protéines embryofœtales humaines, aucune liaison hors de la cible n'a été détectée. Le sotrovimab étant une immunoglobuline G (IgG) humaine produite par génie génétique, il existe un risque de passage placentaire du sotrovimab de la mère vers le fœtus en développement. Le bénéfice potentiel du traitement ou le risque de passage placentaire du sotrovimab vers le fœtus en développement n'est pas connu.

Le sotrovimab ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne dispose pas de données suffisantes concernant le passage du sotrovimab dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. Il conviendra de choisir entre interrompre l'allaitement ou renoncer à un traitement par le sotrovimab en pesant le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et celui du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant les effets du sotrovimab sur la fertilité masculine ou féminine. Ses effets sur la fertilité des mâles et des femelles n'ont pas encore été évalués chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer l'effet du sotrovimab sur l'aptitude à exercer des activités exigeant une capacité de jugement ou des facultés cognitives ou motrices. On ne s'attend pas à un effet défavorable sur de telles activités au vu des propriétés pharmacologiques du sotrovimab.

La capacité d'un patient à effectuer des tâches nécessitant un jugement, des capacités motrices ou cognitives doit être évaluée en tenant compte l'état clinique du patient et du profil d'effets indésirables du sotrovimab.

Effets indésirables

Données des études cliniques

La sécurité du sotrovimab a été examinée dans une étude randomisée et contrôlée par placebo chez 1049 patients adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés (COMET-ICE) (voir « Études cliniques»). On ne dispose pas de données de sécurité pour les adolescents de 12 ans et plus.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été des réactions d'hypersensibilité (2%) et des réactions liées à la perfusion (1%). L'effet indésirable grave le plus fréquent a été l'anaphylaxie (0,05%).

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes (SOC) MedDRA et par fréquence (tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000) et «très rares» (<1/10 000).

Tableau 1: Effets indésirables

Classe de systèmes d'organes (SOC)

Fréquence

Réaction indésirable

Affections du système immunitaire

fréquents

Réaction d'hypersensibilité*

rares

Anaphylaxie

Lésions, intoxications et complications d'interventions

fréquents

Réactions liées à la perfusion

 

*p.ex. éruption cutanée ou bronchospasme. Un prurit peut également être considéré comme la manifestation d'une réaction d'hypersensibilité.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de grade1 (léger) ou 2 (modéré) ont été rapportées dans le cadre de l'étude COMET-ICE (10 patients dans le bras sotrovimab et 5 patients dans le bras placebo). Aucune des réactions dans les deux bras n'a entraîné d'interruption ou d'arrêt des perfusions. Dans une étude menée chez des patients hospitalisés, atteints de COVID-19, un cas d'anaphylaxie a été signalé après une perfusion de sotrovimab. L'événement est survenu 21 minutes après le début de la perfusion, celle-ci a été immédiatement arrêtée, le patient a été traité avec de l'épinéphrine et s'est rétabli.

Réactions liées à la perfusion

Dans l'étude COMET-ICE, des réactions liées à la perfusion, survenues au cours des 24 heures qui ont suivi la perfusion, ont été observées à une fréquence similaire (1%) chez les patients traités avec sotrovimab et les patients sous placebo. Toutes les RLP étaient légères à modérées et aucune n'a conduit à l'arrêt de la perfusion. Les symptômes rapportés de ces réactions incluent fièvre, frissons, vertiges, dyspnée, démangeaisons et éruption cutanée.

Modifications des valeurs de laboratoire

Les participants qui remplissaient les critères biochimiques d'une lésion hépatocellulaire ([(ALAT/LSN ALAT)/(ALP/LSN ALP)] ≥5 et ALAT ≥3xLSN) ont été plus nombreux dans le groupe sotrovimab (6/516, 1%) que dans le groupe placebo (3/511, <1%).

Données recueillies après la mise sur le marché

Il n'existe pas de données d'intérêt à ce sujet.

Immunogénicité

En raison du potentiel immunogène des médicaments à base de protéines ou de peptides, les patients qui ont reçu le traitement peuvent développer des anticorps contre le sotrovimab. La pertinence clinique des anticorps anti-sotrovimab n'est pas connue. L'incidence d'anticorps anti-médicamenteux (ADA = anti-drug antibodies) dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. À cela s'ajoute que l'incidence observée de positivité des anticorps (y compris neutralisants) lors d'un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthodologie du test, la manière de traiter les échantillons, le moment de prélèvement des échantillons, les médicaments associés et la maladie primaire. Comparer l'incidence des anticorps contre le sotrovimab à l'incidence des anticorps contre d'autres médicaments peut par conséquent induire en erreur.

Dans le cadre de l'étude COMET-ICE, des anticorps dirigés contre le sotrovimab liés au traitement ont été constatés chez 13% des participants (65/513) jusqu'à la semaine 24. Aucun des participants présentant des ADA liés au traitement confirmés n'avait d'anticorps neutralisants dirigés contre le sotrovimab.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Il n'existe pas d'expériences cliniques de cas de surdosage de sotrovimab.

Traitement

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de sotrovimab. Après un surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.

Propriétés/Effets

Code ATC

JA05

Mécanisme d'action

Le sotrovimab est un anticorps monoclonal (Acm) humain de type IgG1 qui se lie à un épitope conservé du domaine de liaison au récepteur de la protéine de spicule du SARS-CoV-2 avec une constante de dissociation Kd = 0,21 nM. Le domaine Fc du sotrovimab contient les substitutions d'acides aminés M428L et N434S (modification LS) qui allongent la demi-vie d'élimination de l'anticorps sans entraver les fonctions effectrices conférées par le Fc de type sauvage en culture cellulaire.

In vitro, le sotrovimab a montré une stimulation FcγR dans des cellules rapporteuses Jurkat exprimant le FcγRIIa (allèle H131 à haute affinité), le FcγRIIIa (allèle V158 à haute affinité) et le FcγRIIb. Dans des essais cellulaires, le sotrovimab a montré une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP).

Pharmacodynamique

Activité antivirale

Le sotrovimab a neutralisé le virus SARS-CoV-2 (USA WA1/2020) in vitro (CE50 76,6-132,5 ng/ml) et in vivo (≥5 mg/kg chez des hamsters traités par le sotrovimab avant une infection à SARS-CoV-2).

Facilitation de l'infection par des anticorps (antibody-dependant enhancement, ADE)

Le risque que le sotrovimab soit susceptible d'agir en médiateur de l'entrée et de la réplication du virus dans les cellules immunitaires a été examiné sur des cellules U937, des cellules dendritiques dérivées de monocytes primaires humains et des cellules mononucléaires de sang périphérique. L'essai n'a pas montré d'infection virale productive ni de production accrue de cytokines dans des cellules immunitaires qui étaient exposées au SARS-CoV-2 à des concentrations de sotrovimab égales à supérieures jusqu'à 1000 fois à la CE50.

Le potentiel d'ADE a également été étudié sur un modèle de hamster de SARS-CoV-2 utilisant le sotrovimab et la souche VIR-7831 (type sauvage, WT). Aucune des doses examinées – parmi lesquelles des doses inférieures à des taux neutralisants, descendant jusqu'à 0,05 mg/kg – n'a fourni d'indices de renforcement de la maladie. Une étude séparée a en outre été réalisée chez le hamster avec une version modifiée de l'anticorps parental S309 interagissant avec des récepteurs Fc du hamster (FcRs). Des essais utilisant l'anticorps modifié à des doses égales ou inférieures à des taux neutralisants n'ont fourni aucun indice d'ADE.

Résistance antivirale

Études en culture cellulaire: Il existe un risque potentiel d'échec du traitement dû au développement de variants viraux résistants au sotrovimab. Aucune émergence virale n'a été observée après 10 passages du virus (34 jours) en présence d'une concentration fixe d'anticorps, même à la plus faible concentration testée (~ 10x la CE50). L'application d'une méthode de sélection à concentration croissante visant à forcer l'émergence de variants résistants a permis d'identifier la mutation E340A comme une mutation résistante à l'Acm sotrovimab. Une substitution E340A, qui a émergé par sélection en culture cellulaire de virus résistants, présentait une réduction d'activité >100 fois dans un essai sur des particules pseudotypées virales (PPV).

Les évaluations des PPV en culture cellulaire ont été réalisées sur les protéines de spicule de Wuhan-Hu-1, Omicron BA.1 et Omicron BA.2. Celles-ci ont montré une sensibilité réduite au sotrovimab pour les polymorphismes de séquence de l'épitope K356T, P337H/L/N/R/T/K, E340A/K/G/I/Q/S/V, T345P et L441N dans la protéine de spicule de Wuhan-Hu-1. Les CE50 augmentaient de 5,1 à >304 fois par rapport à Wuhan-Hu-1 de type sauvage.

Ces études ont montré une sensibilité réduite au sotrovimab pour les polymorphismes de séquence de l'épitope P337H/S, E340D, V341F et K356T dans la protéine de spicule d'Omicron BA.1. Les CE50 augmentaient de 5,89 à >631 fois par rapport à la protéine de spicule d'Omicron BA.1. Ces études ont montré une sensibilité réduite au sotrovimab pour les polymorphismes de séquence de l'épitope P337H/S/T, E340D/G, K356T et K440D dans la protéine de spicule d'Omicron BA.2. Les CE50 augmentaient de 5,13 à >117 fois par rapport à la protéine de spicule d'Omicron BA.2.

Les données de neutralisation des PPV et du SARS-CoV-2 authentique pour le sotrovimab sont résumées dans le tableau suivant (tableau 2).

La pertinence clinique de cette réduction de sensibilité d'un facteur >5, sur la base des données de neutralisation des pseudovirus ou du SARS-CoV-2 authentique, n'est pas connue. Il n'existe aucune donnée issue d'études cliniques randomisées et contrôlées relatives à l'évaluation de variants présentant une réduction de la sensibilité >5.

Tableau 2: Activité de neutralisation du sotrovimab contre les variants du SARS-CoV-2

Variant/Lignée porteuse de substitutions dans la protéine du spicule

Taux de variation de la sensibilitéa (vrai virus)

Taux de variation de la sensibilitéa (pseudovirus)

Alpha (B.1.1.7)

3,0

2,3

Bêta (B.1.351)

1,2

0,6

Gamma (P.1)

1,6

0,35

Delta (B.1.617.2)

0,4

1,0

Delta Plus (AY.1)

ND

1,1

Delta Plus (AY.2)

ND

1,3

Delta Plus (AY.4.2)

ND

1,6

Epsilon (B.1.427/B.1.429)

ND

0,7

Iota (B.1.526)

ND

0,6

Kappa (B.1.617.1)

0,9

0,7

Lambda (C.37)

ND

1,5

Omicron (B.1.1.529/ BA.1)

3,8

2,7

Omicron (BA.1.1)

4,3

3,3

Omicron (BA.2)

15,7

35,1 b, c

16

Omicron (BA.2.12.1)

25,1 c

16,6

Omicron (BA.2.75)

ND

8,3

Omicron (BA.2.75.2)

ND

10

Omicron (BA.3)

ND

7,3

Omicron (BA.4)

48,4 c

21,3

Omicron (BA.4.6)

ND

57,9

Omicron (BA.5)

21,6 c

22,6

Omicron (BF.7)

ND

74,2

Omicron (BQ.1)

ND

28,5

Omicron (BQ.1.1)

ND

94

Omicron (XBB.1)

ND

6,5

Omicron (XBB.1.5)

ND

11,3

Omicron (BN.1)

ND

778

Aucun (XD)

2,1

ND

 

ND = non déterminé

a Taux de variation de la CE50, calculé par rapport au vrai virus de type sauvage (2019-nCoV/USAWA1/2020) ou au pseudovirus de type sauvage (séquence YP_009724390)

b Taux de variation de la CE90, calculé par rapport au virus authentique de type sauvage (2019-nCoV/USAWA1/2020), sur la base de deux isolats indépendants du virus SARS-CoV-2 Omicron BA.2.

c Le sotrovimab a inhibé des isolats authentiques des lignées Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 avec un taux maximal d'inhibition de l'ordre de 90% à 100%

Études cliniques: Des variants préoccupants ou à suivre (VOC/VOI) (variants of concern [VOC]/variants of interest [VOI]) du SARS-CoV-2 ont été détectés chez les participants à l'étude COMET-ICE (tableau 3).

Tableau 3. VOC/VOI du SARS-CoV-2 observés avec une prévalence ≥2% chez les participants à l'étude traités par le sotrovimab

Étude clinique

VOC/VOI

Prévalence

% (n/N)a

Participants remplissant le critère d'évaluation principal cliniqueb

COMET-ICE

Alpha (B.1.1.7)

10,4% (35/338)

1

Epsilon (B.1.427/B.1.429)

4,7% (16/338)

1

Gamma (P.1)

2,7% (9/338)

0

 

a n = nombre de participants traités par le sotrovimab et infectés par le VOC/VOI respectif; N = nombre total de participants traités par le sotrovimab pour lesquels des données sur la séquence de la protéine de spicule du SARS-CoV-2 étaient disponibles.

b Le critère d'évaluation principal clinique, relatif à la progression, était une hospitalisation >24 heures pour la prise en charge aiguë d'une maladie ou un décès quelle qu'en soit la cause jusqu'au jour 29.

Des virus SARS-CoV-2 porteurs de substitutions déjà présentes à l'inclusion et apparues sous traitement, à des positions d'acides aminés associées à une sensibilité réduite au sotrovimab in vitro, ont été observés dans l'étude COMET-ICE (tableau 4). Parmi les 32 participants traités par le sotrovimab chez lesquels une substitution aux positions d'acides aminés 337 et/ou 340 a été détectée à un moment quelconque, à l'inclusion ou après, seul un participant a atteint le critère d'évaluation principal relatif à la progression, défini par une hospitalisation >24 heures pour la prise en charge aiguë d'une maladie ou un décès quelle qu'en soit la cause jusqu'au jour 29. Une substitution E340K a été détectée après l'inclusion chez ce participant qui était infecté par le variant Epsilon du SARS-CoV-2.

Tableau 4. Substitutions présentes à l'inclusion et apparues sous traitement, détectées chez les participants traités par le sotrovimab, à des positions d'acides aminés associées à une sensibilité réduite au sotrovimab

Étude clinique

Inclusiona

Apparues sous traitementb

Substitutions

Fréquence

% (n/N)

Substitutions

Fréquence

% (n/N)

COMET-ICE

P337H, E340A

1,3% (4/307)

P337L/R, E340A/K/V

14,1% (24/170)

 

a n = nombre de participants traités par le sotrovimab ayant une substitution déjà présente à l'inclusion, aux positions d'acides aminés 337 ou 340 de la protéine de spicule; N = nombre total de participants traités par le sotrovimab pour lesquels des données sur la séquence étaient disponibles à l'inclusion

b n = nombre de participants traités par le sotrovimab chez lesquels des substitutions apparues sous traitement ont été détectées aux positions d'acides aminés 337 ou 340 de la protéine de spicule; N = nombre total de participants traités par le sotrovimab chez lesquels des données appariées de séquence étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion

Efficacité clinique

L'étude 214367 (COMET-ICE), en cours, est une étude de phase II/III randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo qui évalue les effets du sotrovimab comme traitement de la COVID-19 chez des patients adultes non hospitalisés à haut risque de complications de la maladie. Y ont été inclus des patients porteurs d'une infection à SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire, présentant des symptômes depuis 5 jours au maximum et qui n'avaient besoin d'aucune forme de supplémentation en oxygène au moment de l'inclusion dans l'étude. Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 18 ans ou plus et présentaient au moins une des comorbidités suivantes: diabète, obésité (IMC >30), maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque congestive, bronchopneumopathie chronique obstructive, ou un asthme modéré à sévère, ou étaient âgés de 55 ans et plus, sans égard aux comorbidités. Les patients qui avaient reçu un vaccin contre la COVID-19 n'ont pas été inclus dans l'étude. L'étude a été réalisée au moment où le virus Wuhan-Hu-1 de type sauvage était prédominant, les variants Alpha et Epsilon étant les plus fréquents (voir «Résistance antivirale, tableau 3»). Les patients ont été randomisés pour recevoir une perfusion unique de 500 mg de sotrovimab (N = 528) ou de placebo (N = 529) pendant 1 heure (population en intention de traiter [ITT] au jour 29).

46% des participants randomisés étaient des hommes. L'âge médian des patients de l'ensemble de la population randomisée était de 53 ans (intervalle: de 18 à 96 ans). 20% des participants étaient âgés de 65 ans ou plus, 11% avaient plus de 70 ans. La plupart des participants (87%) étaient de souche européenne, 8% étaient noirs ou afro-américains, 4% étaient asiatiques. La majorité des participants étaient d'origine ethnique hispanique ou latino-américaine (65%). 59% des participants ont reçu le sotrovimab ou un placebo dans les 3 jours, et 41% dans les 4 à 5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19. Les quatre facteurs de risque ou comorbidités prédéfinis les plus fréquents étaient l'obésité (63%), l'âge de 55 ans ou plus (47%), le diabète nécessitant un traitement (22%) et l'asthme modéré à sévère (17%). Dans l'ensemble, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient équilibrées entre les bras de traitement.

Le critère d'évaluation principal, à savoir la progression de la COVID-19 au jour 29, était réduit de 79% (p <0,001) chez les patients qui recevaient le sotrovimab par rapport aux patients sous placebo (réduction relative du risque, corrigée). Le tableau 5 qui suit présente les résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères d'évaluation secondaires de l'étude COMET-ICE.

Tableau 5: Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires dans la population en ITT au jour 29 (étude COMET-ICE)

 

Sotrovimab (500 mg en perfusion IV)

N= 528

Placebo

N = 529

Critère d'évaluation principal

Progression de la COVID-19 telle que définie par une hospitalisation >24 heures pour la prise en charge aiguë d'une maladie ou un décès quelle qu'en soit la cause (jour 29)

Proportion (n, %) a

6 (1%)

30 (6%)

Réduction relative du risque ajustée

(IC à 95%)

79%

(50%, 91%)

Valeur p

<0,001

Critères d'évaluation secondaires

Progression vers le développement d'une COVID-19 respiratoire critique et/ou sévère (jour 29)b

Proportion (n, %) c

7 (1%)

28 (5%)

Réduction relative du risque ajustée

(IC à 95%)

74%

(41%, 88%)

Valeur p

0,002

a Aucun participant du bras sotrovimab, contrairement à 9 participants du bras placebo, n'a nécessité un transfert en unité de soins intensifs (USI).

b Progression vers le développement d'une COVID-19 respiratoire critique et/ou sévère, définie par le besoin d'une supplémentation en oxygène (masque facial/canules nasales à faible débit, oxygène à haut débit, ventilation non invasive, ventilation mécanique ou oxygénation par membrane extracorporelle [ECMO]).

c Aucun participant du groupe sotrovimab n'a eu besoin d'oxygène à haut débit, de masque sans réinspiration ou de ventilation mécanique, contrairement à 14 participants du bras placebo.

 

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Xevudy est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique du sotrovimab correspond à celui d'une IgG à demi-vie prolongée. Les concentrations sériques au jour 29 ont montré une faible variabilité (22%), indépendante des facteurs intrinsèques possibles.

La moyenne géométrique de la Cmax mesurée (concentration à la fin de la perfusion) était de 165 µg/ml (N = 360, CVb% 36,2) et la moyenne géométrique de la concentration au jour 29 était de 40,3 µg/ml (N = 469, CVb% 39,7) chez tous les participants pour lesquels un échantillon prélevé le jour 29 était disponible.

Absorption

Aucune étude d'absorption n'a été effectuée.

Distribution

Sur la base d'une analyse non-compartimentale, le volume de distribution moyen du sotrovimab à l'état d'équilibre après une perfusion intraveineuse de 500 mg de sotrovimab était de 7 l.

Métabolisme

Le sotrovimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1 produit par génie génétique. Il est dégradé par des enzymes protéolytiques présentes non seulement dans les tissus hépatiques, mais aussi dans tout l'organisme.

Élimination

Sur la base d'une analyse non-compartimentale, la clairance (CL) systémique moyenne après une perfusion intraveineuse de 500 mg de sotrovimab était de 90,3 ml/jour, avec une demi-vie terminale médiane d'environ 56,5 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, la pharmacocinétique du sotrovimab après une perfusion intraveineuse n'a pas été influencée par l'âge ni par le sexe; le poids corporel et l'IMC étaient des covariables significatives. Un ajustement de la dose de sotrovimab sur ces caractéristiques des patients n'est pas nécessaire.

Troubles de la fonction hépatique

Le sotrovimab est dégradé par des enzymes protéolytiques largement distribuées, non limitées au tissu hépatique, de sorte qu'il est improbable que des modifications de la fonction hépatique aient un effet sur l'élimination du sotrovimab. De plus, les analyses pharmacocinétiques de population préliminaires ne montrent aucune différence au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab chez les patients présentant une élévation légère à modérée (1,25 à <5 x la LSN) de l'alanine aminotransférase. Il n'existe pas de données sur des patients dont le niveau d'alanine aminotransférase est très élevé (5 à <10 x la LSN).

Troubles de la fonction rénale

Le sotrovimab est une molécule de taille trop importante pour être excrétée par voie rénale. Il n'y a donc pas lieu de s'attendre à ce qu'une insuffisance rénale ait un effet sur l'élimination du sotrovimab. De plus, des analyses pharmacocinétiques de population préliminaires n'ont révélé aucune différence au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. On ne dispose pas d'études suffisantes sur les patients insuffisants rénaux sévères.

Patients âgés

Des analyses pharmacocinétiques de population préliminaires n'ont montré aucune différence entre les patients âgés et des patients plus jeunes au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab.

Enfants et adolescents

À ce jour, la pharmacocinétique du sotrovimab n'a pas été évaluée chez les patients de moins de 18 ans. On peut cependant s'attendre à ce que le schéma de dosage recommandé produise, chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg, des concentrations sériques de sotrovimab similaires à celles des adultes. Cette prévision se base sur le recours à une méthode de mise à l'échelle allométrique qui tient compte des effets des changements de poids corporel associés à l'âge, sur la clairance et le volume de distribution.

Données précliniques

Les données précliniques d'une étude de toxicité de 2 semaines menée chez des singes, qui évaluait également des paramètres de sécurité pharmacologique, ne révèlent aucun risque particulier du médicament pour l'être humain.

Carcinogénicité, mutagénicité

Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été réalisée sur le sotrovimab.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude non clinique de toxicité du sotrovimab sur la reproduction et le développement embryonnaire n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution de sotrovimab à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La solution diluée de sotrovimab est destinée à être utilisée immédiatement. Si une administration immédiate n'est pas possible, la solution diluée peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant 6 heures au maximum ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 24 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de l'administration (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) dans l'emballage d'origine. Protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution de sotrovimab à diluer pour perfusion doit être préparée par du personnel médical qualifié à l'aide d'une technique aseptique.

Préparation pour la dilution

1.Sortir un flacon de sotrovimab du réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Laisser le flacon atteindre la température ambiante pendant env. 15 minutes, à l'abri de la lumière.

2.Inspecter visuellement le flacon pour s'assurer qu'il est exempt de particules et ne présente aucun dommage visible.
Tout flacon inutilisable doit ê
tre jeté et la préparation recommencée avec un nouveau flacon.

3.Agiter délicatement le flacon d'un mouvement circulaire plusieurs fois avant de l'utiliser, sans créer de bulles d'air.

Ne pas secouer le flacon et éviter les mouvements brusques.

Instructions de dilution pour la perfusion intraveineuse

1.Prélever 8 ml d'une poche pour perfusion contenant 50 ml ou 100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de dextrose à 5%.

2.Prélever 8 ml du flacon de sotrovimab.

3.Injecter les 8 ml de sotrovimab dans la poche de perfusion via le septum.

4.Jeter tout produit inutilisé restant dans le flacon, le médicament ne contenant aucun conservateur. Le flacon est à usage unique et ne doit être utilisé que pour un seul patient.

5.Faire basculer délicatement la poche de perfusion 3 à 5 fois d'avant en arrière avant de poser la perfusion. Ne plus retourner la poche de perfusion une fois prête à l'emploi. Éviter de former des bulles d'air.

La solution diluée de sotrovimab est destinée à être utilisée immédiatement. Si son administration immédiate n'est pas possible, la solution diluée peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25°C) pendant 6 heures au maximum ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) pendant 24 heures au maximum entre le moment de la dilution et la fin de l'administration.

Conseils pour l'administration

1.Fixer un set de perfusion à la poche de perfusion à l'aide d'une tubulure standard. Il est conseillé d'administrer la perfusion intraveineuse à travers un filtre d'admission de 0,2 μm.

2.Remplir le set de perfusion.

3.Administrer la solution en perfusion IV pendant 30 minutes à température ambiante.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68471 (Swissmedic).

Présentation

Xevudy, flacon à 500 mg/8 ml: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Mise à jour de l’information

Août 2023