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▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg, comprimés pelliculés

Composition

Principes actifs

Rélugolix, estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et acétate de noréthistérone (ANET).

Excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, mannitol (E 421), carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E 463), stéarate de magnésium (E 572).

Enrobage du comprimé: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté, triacétine (E 1518), oxyde de fer jaune (E 172).

Lactose monohydraté: environ 80 mg par comprimé pelliculé.

Sodium: environ 0,58 mg par comprimé pelliculé.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et 0,5 mg d’acétate de noréthistérone.

Comprimé pelliculé jaune clair à jaune, rond, d’un diamètre de 8 mm, portant l’inscription «415» sur une face et aucune inscription sur l’autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes chez les femmes adultes avant l’apparition de la ménopause.

Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, une ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) doit être réalisée avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement par Ryeqo.

Posologie usuelle

1 comprimé une fois par jour, à peu près au même moment de la journée (voir aussi «Mode d’administration» ci-dessous).

Début du traitement

Le premier comprimé doit être pris dans les 5 jours suivant le début de la menstruation. Si le traitement est débuté un autre jour du cycle menstruel, des saignements irréguliers et/ou abondants peuvent se produire dans un premier temps.

Durée du traitement

Ryeqo peut être pris sans interruption. Après la première année de traitement, il est recommandé de réaliser un examen DXA (voir «Mises en garde et précautions»). Par la suite, il est recommandé de surveiller l’évolution de la densité osseuse par imagerie DXA à des intervalles de deux ans. Il convient de surveiller la taille du ou des myomes conformément à la pratique clinique standard, mais également au moins tous les deux ans. Chez les patientes préménopausées, une tentative d’arrêt du traitement doit intervenir tous les deux ans. Le traitement doit être arrêté après l’apparition de la ménopause.

Oubli de la prise

Si une dose a été omise, elle doit être rattrapée dès que possible. Le lendemain, la prise doit être poursuivie à l’heure habituelle.

Mode d’administration

Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide. En cas de prise après un repas riche en graisses, l’exposition au rélugolix était réduite de moitié environ (voir «Pharmacocinétique»), ce qui pourrait s’accompagner d’une réduction de l’efficacité. En cas de prise simultanée de médicaments réduisant l’acidité (c’est-à-dire d’antihistaminiques H2 (anti-H2) ou d’inhibiteurs de la pompe à protons), il faut s’attendre à des modifications similaires de la pharmacocinétique du rélugolix.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Ryeqo n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes et il n’existe aucune donnée pédiatrique pour cette préparation.

Patientes âgées

Ryeqo a été étudié exclusivement chez des patientes préménopausées. Il n’y a généralement pas d’indication chez les femmes ménopausées, car les myomes régressent spontanément après la ménopause.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patientes»).

Contre-indications

−Ostéoporose connue,

−tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles connues ou suspectées (par ex. cancer du sein ou des organes génitaux),

−saignements génitaux de cause inconnue,

−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (par ex. cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),

−thrombophilies connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou résistance à la protéine C activée (RPCA), y compris déficit en facteur V Leiden) (voir «Mises en garde et précautions»),

−céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraine avec aura (voir «Mises en garde et précautions»),

−présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir «Mises en garde et précautions»),

−hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés,

−grossesse, grossesse présumée et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»),

−utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux,

−hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Ryeqo ne doit être prescrit qu’après un bilan diagnostique minutieux. Avant d’instaurer ou de reprendre un traitement par Ryeqo, il convient d’exclure toute grossesse. Tous les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés avant de débuter le traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). Des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir également «Grossesse, allaitement»). La patiente doit être conseillée sur une méthode de contraception appropriée.

Examen médical / Conseil

Avant l’instauration ou la reprise du traitement par Ryeqo, il est nécessaire de procéder à une anamnèse complète (incluant les antécédents familiaux), de mesurer la pression artérielle et de réaliser un examen physique en tenant compte des contre-indications (voir «Contre-indications») et des mises en garde (voir «Mises en garde et précautions»). Pendant le traitement, des examens de contrôle doivent être effectués régulièrement, conformément à la pratique clinique standard.

Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)

Une monothérapie par le rélugolix, un antagoniste de la GnRH, entraîne une réduction de la densité osseuse en raison de la suppression des œstrogènes. L’estradiol également contenu dans Ryeqo permet de réduire le risque de perte de DMO. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, la diminution de DMO par rapport à la valeur initiale n’a pas dépassé 2% dans la plupart des cas. Cependant, une perte de DMO de > 3 à 8% a été observée chez certaines patientes.

Il est donc recommandé de réaliser un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement afin d’exclure la présence d’une perte de DMO plus importante, qui l’emporterait sur les bénéfices du traitement. En cas d’utilisation prolongée de Ryeqo, il convient de répéter cet examen à des intervalles de deux ans.

Les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou d’autres maladies osseuses métaboliques étaient exclues des études cliniques et les comédications susceptibles d’influencer la DMO n’étaient pas autorisées pendant les études. Les patientes présentant de tels facteurs de risque doivent donc faire l’objet d’une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfices/risques. Dans ces cas-là, un examen par imagerie DXA doit être réalisé avant le début du traitement par Ryeqo. Un traitement par Ryeqo ne doit pas être instauré si le risque associé à la perte de DMO est supérieur aux bénéfices potentiels du traitement.

L’influence éventuelle de la vitamine D sur l’évolution de la DMO n’a pas été étudiée. Il est néanmoins recommandé de veiller à un apport suffisant en calcium et en vitamine D pendant le traitement par Ryeqo.

En cas de traitement concomitant avec des inducteurs des enzymes CYP, il convient de noter qu’une réduction de l’efficacité de l’estradiol peut se produire, ce qui risque de compromettre la protection contre une perte de DMO cliniquement significative.

Troubles dépressifs et tendances suicidaires

Les dépressions ou les humeurs dépressives sont connues pour être des effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’hormones sexuelles. Des cas de sautes d’humeur et de troubles dépressifs ont également été observés sous Ryeqo. De tels troubles peuvent déjà se manifester peu après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les patientes doivent donc être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il leur est vivement conseillé de consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des sautes d’humeur ou d’autres symptômes dépressifs lors de l’utilisation de Ryeqo.

Les patientes ayant des antécédents de dépression connue doivent être surveillées de près. En cas de réapparition d’une dépression grave, Ryeqo doit être arrêté.

Prolapsus ou expulsion de myomes

En présence de myomes sous-muqueux, il peut se produire un prolapsus à travers le col de l’utérus ou une expulsion, entraînant éventuellement des saignements utérins temporairement plus importants. De tels cas ont également été rapportés lors de l’utilisation de Ryeqo. Les patientes chez lesquelles la présence d’un myome sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées de cette éventuelle complication et invitées à consulter leur médecin si des saignements importants réapparaissent après la diminution initiale des saignements sous Ryeqo.

Modifications du schéma menstruel

Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement des saignements menstruels plus faibles, voire une aménorrhée. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, le taux d’aménorrhée était d’environ 50% après 24 semaines de traitement et d’environ 70% après 12 mois de thérapie. Des saignements irréguliers ont été observés, surtout au début du traitement. Des saignements irréguliers ou plus abondants peuvent notamment se produire lorsque le traitement est commencé plus tard que dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

La patiente doit être invitée à consulter un médecin en cas de saignements excessifs persistants.

Difficultés à reconnaître une grossesse

Sous traitement par Ryeqo, l’intensité et/ou la durée des saignements menstruels sont habituellement réduites et une forte proportion de patientes présentent une aménorrhée. Cela peut rendre difficile la détection précoce d’une grossesse. En cas de suspicion de grossesse, un test de grossesse doit être effectué. Si une grossesse est confirmée, le traitement doit être interrompu.

Événements thromboemboliques veineux et artériels

Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant ou ayant présenté par le passé des événements thromboemboliques veineux ou artériels, ainsi qu’en cas de risque accru de tels événements (notamment en présence d’une thrombophilie).

L’utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thromboembolies veineuses et artérielles (telles que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) par rapport aux femmes qui n’utilisent pas ces médicaments. Cela concerne en particulier les patientes qui présentent en même temps d’autres facteurs de risque de telles affections. Un risque accru existe surtout chez les fumeuses dont l’âge est supérieur à 35 ans ainsi qu’en cas d’obésité, de troubles du métabolisme lipidique, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’affections vasculaires préexistantes.

À cet égard, le risque spécifique pour Ryeqo n’est pas connu.

Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Dans ces cas, il est conseillé d’interrompre l’utilisation de Ryeqo (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après la mobilisation complète.

En cas d’apparition de symptômes évoquant un événement thromboembolique (tels qu’un gonflement / une douleur unilatérale d’une jambe, un essoufflement soudain, un engourdissement soudain ou une faiblesse au niveau du visage ou d’un membre, une douleur thoracique, etc.), il faut arrêter Ryeqo immédiatement et établir un diagnostic approprié. La patiente doit être informée des signes pouvant évoquer des événements thromboemboliques et invitée à consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.

Hypertension

Les patientes atteintes d’hypertension non contrôlée ne doivent pas être traitées par Ryeqo.

Une légère augmentation de la pression artérielle a été rapportée aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que lors d’un traitement hormonal de substitution (THS), mais des valeurs élevées cliniquement significatives sont toutefois rares. Des résultats similaires ont également été observés sous Ryeqo. Si une hypertension cliniquement significative et persistante survient pendant le traitement par Ryeqo, elle doit être traitée et le rapport bénéfice/risque lié à la poursuite du traitement doit être évalué. En cas d’interruption du traitement par Ryeqo, celui-ci peut être repris si des valeurs tensionnelles se normalisent sous traitement antihypertenseur.

Tumeurs hépatiques

L’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée chez les patientes atteintes de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.

Autres hépatopathies / Influence de Ryeqo sur la fonction hépatique

En présence d’une hépatopathie, l’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas normalisées. Le traitement doit être interrompu si un ictère se produit.

Une augmentation transitoire asymptomatique des transaminases sériques (notamment de l’ALAT) à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale a été occasionnellement observée sous Ryeqo. Si des modifications des valeurs de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par Ryeqo, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur normalisation.

Affections de la vésicule biliaire

Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des études épidémiologiques ont fait état d’un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (par ex. cholélithiase, cholécystite) aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que sous THS. De tels événements ont également été observés sous Ryeqo dans les études cliniques. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l’obésité ou une hyperlipidémie).

Autres précautions

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, l’exposition au rélugolix est augmentée (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement posologique n’est cependant pas nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). On ignore dans quelle mesure le rélugolix est éliminé lors d’une hémodialyse.

Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une chute des cheveux ou une alopécie a été rapportée plus fréquemment sous Ryeqo que sous placebo. Il ne s’agissait pas d’une forme spécifique d’alopécie, et la majorité des patientes a poursuivi l’étude malgré cet effet indésirable. On ignore si la chute des cheveux est réversible à l’arrêt de Ryeqo. Il est néanmoins recommandé d’envisager l’arrêt de la préparation en cas de chute des cheveux cliniquement significative.

Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée en cas d’associations œstroprogestatives. Cependant, il n’a généralement pas été nécessaire d’adapter un traitement antidiabétique. Néanmoins, il convient de surveiller attentivement la glycémie chez les femmes diabétiques traitées par Ryeqo, notamment pendant les premiers mois de traitement.

Chez les patientes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier familiale), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, associée à un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas lors de l’utilisation d’associations œstroprogestatives.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Les comprimés pelliculés de Ryeqo contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les informations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun de ses composants.

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du rélugolix

Inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (P-gp):

L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs oraux de la P-gp n’est pas recommandée. Le rélugolix est un substrat de la P-gp (voir «Pharmacocinétique»). Dans une étude d’interaction avec l’érythromycine, un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du cytochrome P450 (CYP-)3A4, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (C_max) du rélugolix ont augmenté de 6,2 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp peut augmenter l’exposition au rélugolix. Parmi ceux-ci figurent certains agents anti-infectieux (par ex. érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (par ex. itraconazole), des antihypertenseurs (par ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (par ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des médicaments antiangineux (par ex. ranolazine), la ciclosporine, des inhibiteurs de la protéase du VIH et du VHC (par ex. ritonavir, télaprévir). Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp (par ex. azithromycine) en une ou deux prises par jour est inévitable, Ryeqo doit être pris en premier et l’inhibiteur oral de la P-gp au moins 6 heures plus tard. En outre, les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable.

Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou de la P-gp:

L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp n’est pas recommandée. Dans une étude clinique d’interactions avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, la C_max et l’ASC du rélugolix ont diminué respectivement de 23% et 55%. Les médicaments provoquant une forte induction du CYP3A4 et/ou de la P-gp, tels que les anticonvulsivants (par ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, griséofulvine), le millepertuis (Hypericum perforatum), le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (par ex. ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. éfavirenz), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du rélugolix et entraîner une diminution de l’effet thérapeutique.

Inhibiteurs du CYP3A4:

L’utilisation concomitante du rélugolix avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp (voriconazole) n’a pas augmenté l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative. En outre, une étude clinique d’interactions a montré que l’administration concomitante avec de l’atorvastatine, un faible inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, ne modifie pas l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative.

Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’estradiol (E2) et de l’acétate de noréthistérone (ANET)

Inhibiteurs du CYP3A4:

Les médicaments inhibiteurs de l’activité des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme des médicaments peuvent augmenter les concentrations circulantes des composants œstrogène et noréthistérone contenus dans Ryeqo.

Inducteurs des enzymes du CYP:

Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être accéléré par l’utilisation concomitante d’inducteurs d’enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450. C’est le cas par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, le nelfinavir ou le télaprévir sont certes connus pour être de puissants inhibiteurs, mais ils sont à la fois des inducteurs et peuvent également réduire l’exposition aux œstrogènes et aux progestatifs.

Sur le plan clinique, une accélération du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une réduction de la protection contre la perte de DMO. L’utilisation concomitante à long terme d’inducteurs d’enzymes hépatiques avec Ryeqo n’est donc pas recommandée.

Interférence avec la circulation entérohépatique de l’estradiol et de l’ANET

Une diminution des concentrations systémiques d’E2 ou d’ANET consécutive à une influence sur la circulation entérohépatique (par ex. par des pénicillines ou des tétracyclines) ne peut pas être exclue. Les données sont insuffisantes concernant les interactions possibles, notamment lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (par ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). En cas de baisse des concentrations systémiques d’E2, la protection contre la perte de DMO peut être réduite.

Influence du rélugolix sur la pharmacocinétique d’autres substances

Substrats du CYP3A4: Le rélugolix est un faible inducteur du CYP3A4. Après utilisation concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la C_max du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, ont diminué respectivement de 18% et 26%. Cependant, sur la base de l’étude clinique réalisée avec le midazolam, il ne faut s’attendre à aucun effet cliniquement significatif du rélugolix sur d’autres substrats du CYP3A4.

Substrats de la BCRP: Le rélugolix est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro; par conséquent, une étude d’interactions a été menée avec la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Après administration concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la C_max de la rosuvastatine ont diminué respectivement de 13% et 23%. Ces effets n’étant pas considérés comme cliniquement pertinents, aucun ajustement de la dose de rosuvastatine n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante. Les effets cliniques de Ryeqo sur d’autres substrats de la BCRP n’ont pas été étudiés et la pertinence pour d’autres substrats de la BCRP n’est pas connue.

Substrats de la P-gp: Le rélugolix peut provoquer une saturation de la P-gp intestinale à la dose de 40 mg, ce qui pourrait entraîner une augmentation de l’absorption et de l’exposition des médicaments coadministrés qui sont des substrats sensibles de la P-gp. Aucune étude clinique n’a été menée sur les interactions potentielles avec des substrats de la P-gp tels que le dabigatran étexilate ou la fexofénadine. L’utilisation simultanée de substrats sensibles de la P-gp n’est donc pas recommandée.

Influence de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone sur la pharmacocinétique d’autres substances

Les œstrogènes et les progestatifs peuvent influencer le métabolisme de certains autres principes actifs. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (par ex. ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine) lors de l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les éventuelles recommandations posologiques figurant dans les informations professionnelles correspondantes doivent être prises en compte.

Interactions dont le mécanisme n’est pas connu

Dans les études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés à base d’éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d’ALAT (incluant des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les agents antiviraux. En revanche, en cas d’utilisation d’autres œstrogènes (notamment de l’estradiol tel qu’il est contenu dans Ryeqo), l’incidence d’une augmentation des transaminases n’a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de patientes prenant ce type de médicaments à base d’autres œstrogènes, la prudence est de mise en cas d’administration concomitante de médicaments contenant des œstrogènes avec l’une des associations de principes actifs mentionnées.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse. Il convient d’exclure toute grossesse avant le début de l’utilisation du médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée, le traitement doit être interrompu.

On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez les femmes enceintes. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’exposition au rélugolix au début de la grossesse a augmenté le risque de fausse couche précoce (voir «Données précliniques»). En raison des propriétés pharmacologiques du principe actif, des effets indésirables sur la grossesse ne peuvent pas être exclus.

Des études expérimentales menées chez l’animal ont révélé des indices de risques fœtaux pour les œstrogènes et les progestatifs (voir «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois pas fourni de signes évidents d’effet tératogène ou embryotoxique en cas d’utilisation accidentelle d’œstrogènes et/ou de progestatifs pendant la grossesse. Toujours est-il qu’une virilisation des fœtus féminins sous noréthistérone a été rapportée chez l’être humain également, bien qu’à des doses supérieures à celles utilisées dans Ryeqo.

Si une grossesse survient pendant un traitement par Ryeqo, il convient d’en informer le titulaire de l’autorisation (voir la rubrique «Titulaire de l’autorisation» plus bas).

Allaitement

Il n’existe aucune donnée sur les concentrations de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel humain, ni sur les effets éventuels sur le nourrisson allaité. Le rélugolix a été excrété dans le lait lors d’études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).

En cas d’apport d’œstrogènes et de progestatifs exogènes, de faibles concentrations de principes actifs peuvent être détectées dans le lait maternel et la production de lait peut être réduite. Des effets sur le nourrisson allaité ne peuvent pas être exclus.

L’allaitement doit être arrêté pendant l’utilisation de Ryeqo et jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). À cet égard, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au bénéfice du traitement pour la mère avant de décider s’il convient de renoncer à l’allaitement ou de reporter le début du traitement par Ryeqo.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée sur les éventuels effets de Ryeqo sur la fertilité humaine. Ryeqo inhibe l’ovulation et entraîne fréquemment une aménorrhée. L’ovulation et les saignements menstruels réapparaissent rapidement après l’arrêt du traitement (voir «Pharmacodynamique»). Les études d’expérimentation chez l’animal (voir «Données précliniques») et le mécanisme d’action des composants de Ryeqo indiquent que la fertilité peut être affectée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Toutefois, il est probable que Ryeqo ait tout au plus une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou, respectivement, sur l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Ryeqo au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par catégorie de fréquence. Ces informations reposent sur les données de n = 254 patientes ayant reçu Ryeqo dans le cadre de deux études pivots pour le traitement de saignements importants dus à des myomes utérins.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (8,3%) et des saignements utérins (4,7%).

Les fréquences sont définies selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100 à <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)

«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)

«très rares» (<1/10 000)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents:  prise de poids

Affections psychiatriques

Fréquents:  diminution de la libido, dépression, irritabilité, anxiété

Occasionnels:  sautes d’humeur

Affections du système nerveux

Fréquents:  céphalées

Occasionnels: migraine

Affections vasculaires

Fréquents:  bouffées de chaleur, modifications de la tension artérielle

Affections gastro-intestinales

Fréquents:  douleurs abdominales, dyspepsie

Affections de la peau

Fréquents:  alopécie, hyperhidrose

Occasionnels:  urticaire, angioedème

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents:  troubles menstruels (par ex. ménorragies, métrorragies, règles irrégulières),

douleurs pelviennes, kystes mammaires

Occasionnels: expulsion de myomes sous-muqueux, sensation de tension dans les seins

Troubles généraux

Fréquents:  sueurs nocturnes, œdèmes périphériques

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage du rélugolix n’a été rapporté. Dans le cadre d’études, des doses unitaires de rélugolix allant jusqu’à 360 mg (soit 9 fois la dose clinique recommandée) ont été administrées à des volontaires en bonne santé.

Un surdosage d’estradiol et d’acétate de noréthistérone peut entraîner des nausées et des vomissements. Des saignements vaginaux peuvent survenir en cas de prise accidentelle par des filles avant la ménarche.

Il n’existe pas d’antidote spécifique au rélugolix. En cas de surdosage, un traitement de soutien est recommandé. On ignore si et dans quelle mesure le rélugolix, l’estradiol ou la noréthistérone peuvent être éliminés par une hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01CC54

Mécanisme d’action

Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans le lobe antérieur de l’hypophyse et les inhibe. Chez l’être humain, l’inhibition des récepteurs de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. La réduction de la concentration de FSH inhibe la croissance folliculaire et la maturation des follicules, diminuant ainsi la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui réduit également la production de progestérone.

L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à une carence en œstrogènes, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.

L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse, qui inhibe l’effet prolifératif de l’estradiol sur l’endomètre et réduit ainsi le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome de l’endomètre.

Pharmacodynamique

L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.

Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin de l’extension en ouvert des deux études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.

En outre, l’effet de Ryeqo sur l’activité ovarienne a été étudié chez n = 67 femmes préménopausées en bonne santé sur une durée d’utilisation de 84 jours. La croissance folliculaire a été fortement inhibée pendant toute la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant: env. 6 mm) et l’ovulation, évaluée à l’aide du score de Hoogland-Skouby, a été supprimée chez l’ensemble des 67 volontaires. Après l’arrêt du traitement, le délai de reprise de l’ovulation a été de 23,5 jours en moyenne. 43 jours après l’arrêt du traitement par Ryeqo, l’ovulation ou les saignements menstruels avaient repris chez toutes les volontaires.

À ce jour, il n’y a pas de données concernant l’indice de Pearl lors de l’utilisation de Ryeqo.

Pharmacodynamique de sécurité

Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)

L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours des deux études pivots (voir «Efficacité clinique») et de leur extension en ouvert (toutes les 12 semaines), ainsi que pendant une étude de retrait du traitement (withdrawal) randomisée en double aveugle d’une durée de 12 mois. Les patientes ayant un score Z < -2 étaient exclues de l’étude. En incluant les deux études d’extension, on dispose de données sur une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Au total, n = 477 femmes ayant terminé les études pivots de 24 semaines ont été traitées par Ryeqo dans le cadre de l’extension en ouvert. On dispose en outre des résultats de la DMO de n = 82 patientes provenant de l’étude de retrait du traitement, après une durée de traitement de 24 mois au total.

Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues de l’étude. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant l’étude. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude suivante respective.

Jusqu’à la semaine 24, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,23% sous Ryeqo, contre une augmentation de 0,24% sous placebo. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous) et par rapport aux études portant sur le rélugolix en monothérapie.

De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 262 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Après une durée de traitement de 52 semaines, le pourcentage de diminution de la DMO était de 0,80% chez les patientes traitées par Ryeqo, contre une diminution de 0,41% chez les témoins externes non traités. Après 12 mois, une diminution de la DMO au niveau de la colonne lombaire de > 3% a été constatée chez 23% des patientes traitées par Ryeqo, contre 17% des patientes atteintes de myomes, non traitées.

Effets sur l’endomètre

Dans les deux études pivots et leur extension en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines. Les données relatives aux biopsies de l’endomètre après 52 semaines de traitement par Ryeqo sont disponibles pour n = 74 patientes. Aucun cas d’hyperplasie endométriale ni de carcinome de l’endomètre n’a été observé.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de Ryeqo ont été évaluées dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans et présentant des saignements menstruels abondants associés à des myomes utérins. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.

Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois bras de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m². Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.

Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patientes ayant atteint une MBL < 80 ml jusqu’à la semaine 24, avec une réduction simultanée d’au moins 50% des pertes sanguines par rapport à la valeur initiale (définies comme «répondeuses»). En outre, 7 critères d’évaluation secondaires au total ont également été testés à titre de confirmation; ceux-ci comprenaient d’une part des paramètres liés à l’intensité des saignements, d’autre part des douleurs associées aux myomes ainsi que des questionnaires de santé.

Dans les deux études, la proportion de répondeuses sous Ryeqo a été statistiquement et significativement plus élevée que la proportion de répondeuses recevant le placebo (73,4% contre 18,9% et 71,2% contre 14,7%, respectivement, p < 0,0001). Une réduction du volume de MBL a été observée dès la fin du premier cycle menstruel.

À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Dans les deux études, environ la moitié des patientes sous Ryeqo a développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre 4,3% des patientes sous placebo (p < 0,0001).

En outre, chez les 121 patientes qui présentaient une anémie à l’inclusion (Hb ≤ 10,5 g/dl), une augmentation pertinente de l’hémoglobine a été observée significativement plus souvent avec Ryeqo qu’avec le placebo (56% contre 12%, p < 0,0001).

Chez les patientes qui, à l’inclusion dans l’étude, présentaient, outre l’hyperménorrhée, également des douleurs modérées à sévères liées aux myomes (pendant les règles ou indépendamment de celles-ci), un éventuel effet du traitement sur la symptomatologie douloureuse a également été examiné (sur une «échelle d’évaluation numérique» allant de 0 à 10). Pour ce critère d’évaluation secondaire également, un avantage significatif a été constaté pour Ryeqo par rapport au placebo (45,2% contre 13,9%, p < 0,0001).

En revanche, la diminution du volume des myomes par rapport à l’évaluation initiale a été faible dans les deux études (-12% et -17%, respectivement) et la taille des myomes n’a pas évolué de manière significativement différente sous Ryeqo et sous placebo. Par contre, le volume total de l’utérus a diminué de manière significativement plus marquée sous Ryeqo que sous placebo (-13,6% contre 0,2%, p < 0,0001).

Une fois les études terminées, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert d’une durée de 28 semaines, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Les répondeuses ont ensuite eu la possibilité de participer à une étude de retrait du traitement (withdrawal) d’une durée de 12 mois, dans le cadre de laquelle elles ont été randomisées suivant un rapport de 1:1 pour recevoir Ryeqo ou un placebo. Dans ces deux études, l’efficacité de la préparation a pu être maintenue. En revanche, chez les patientes de l’étude de retrait du traitement randomisées dans le groupe recevant le placebo, une récidive de l’hyperménorrhée est survenue rapidement (généralement durant les 1 à 2 premiers cycles).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées

Abréviations: ASC_0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps extrapolée du temps 0 à l’infini; C_max = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; T_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée; t_1/2 = demi-vie

Remarque: Ce tableau présente les paramètres pharmacocinétiques ajustés à la valeur initiale pour l’estradiol et l’E1 non conjuguée. Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de T_max, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC_0-∞ est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La C_max est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée.

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes préménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes préménopausées

Abréviations: ASC_0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24 h); C_max = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; T_max = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.

Remarque: Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de T_max, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC_0-24 est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La C_max est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs de l’ASC après administration de doses multiples de rélugolix de 40 mg.

Absorption

Rélugolix: L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux P-gp. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé et atteint une première valeur maximale 0,25 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption ultérieurs sur une période pouvant aller jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6%.

Estradiol: Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, la concentration d’estradiol non conjugué a augmenté lentement, la concentration moyenne atteignant son pic 8 heures après la prise.

Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations moyennes atteignant des valeurs maximales en 1 heure.

Influence des repas:

L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la C_max du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement significatif d’une prise alimentaire simultanée sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé.

Distribution

Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 10³ l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.

Estradiol: La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.

Métabolisme

Rélugolix: Des études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique global du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); les métabolites oxydatifs, le métabolite A et le métabolite B, sont quant à eux respectivement produits par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.

Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.

Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5-alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués.

Élimination

Rélugolix:

Après administration orale d’une dose unique radiomarquée de 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] de rélugolix, 80,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces (4,2% sous forme de rélugolix inchangé) et 4,1% dans les urines (2,2% sous forme de rélugolix inchangé).

Le métabolite C, produit par la microflore intestinale et reflétant la substance active non absorbée, est le principal métabolite excrété dans les fèces (40,6% de la dose radioactive). Aucun métabolite primaire excrété n’a été détecté dans les urines.

Les demi-vies (t_1/2) d’élimination terminales moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’à peu près 25 heures et appuie l’administration du rélugolix en une prise quotidienne.

Estradiol / acétate de noréthistérone: L’accumulation d’E2 et de NET rapportée après l’administration une fois par jour est comprise entre 33% et 47%, bien qu’il faille s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement plus faible d’E2 lors d’une utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A.

Linéarité/non-linéarité

Le rélugolix est associé à une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la P-gp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.

La pharmacocinétique du rélugolix administré une fois par jour à raison de 40 mg est indépendante du temps.

Cinétique pour certains groupes de patientes

Les paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de rélugolix n’étaient pas différents chez les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique que le groupe ethnique n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population suggère qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de la couleur de peau ou de l’origine ethnique, du poids corporel ou de l’IMC. L’estradiol et l’ANET étant tous deux des composants connus de préparations hormonales combinées, aucune étude n’a été réalisée dans des groupes particuliers de patientes.

Troubles de la fonction hépatique

Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique légère, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix ont diminué respectivement de 31% et de 24% par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix ont respectivement diminué de 5% et augmenté de 1,2 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).

Troubles de la fonction rénale

Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC_0-∞ et la C_max du rélugolix ont augmenté respectivement de 1,5 et de 1,1 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC_0-∞ et de la C_max a augmenté de 1,5 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.

L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’ANET. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la génotoxicité ou la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Toutefois, il convient de noter que les hormones stéroïdes sexuelles peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.

Rélugolix

Toxicité sur la reproduction et le développement

Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés et la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.

Chez les souris mâles présentant un knock-in du récepteur humain de la GnRH, l’administration orale de rélugolix à raison de ≥ 3 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours a réduit le poids de la prostate et des vésicules séminales, de sorte qu’un effet sur la fertilité masculine ne peut pas être exclu.

Lactation

Chez les rates allaitantes auxquelles on a administré par voie orale une dose unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au 14^e jour post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique 2 heures après l’administration et diminuant à des taux faibles dans les 48 heures suivant l’administration. La majeure partie de la radioactivité liée au rélugolix retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.

Estradiol

Toxicité sur la reproduction et le développement

Dans les études expérimentales menées chez l’animal, l’estradiol ou le valérate d’estradiol ont montré, même à des dosages relativement faibles, un effet embryolétal ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.

Acétate de noréthistérone

Toxicité sur la reproduction et le développement

La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné une virilisation des fœtus femelles chez le rat et le singe. Un effet embryolétal a été observé après l’utilisation de noréthistérone à fortes doses.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison (par ex. la globuline liant les corticostéroïdes), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de coagulation et de fibrinolyse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement, en particulier pour le milieu aquatique. Tout médicament non utilisé ou déchet dérivé de ce médicament doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

68495 (Swissmedic)

Présentation

Les comprimés de Ryeqo sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PE-HD) contenant un dessiccant, fermés par un bouchon en polypropylène scellé par induction et muni d’une sécurité enfant.

Emballage de 28 comprimés pelliculés (1 flacon de 28 comprimés pelliculés). [B]

Emballage de 84 comprimés pelliculés (3 flacons de 28 comprimés pelliculés). [B]

Titulaire de l’autorisation

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.

Mise à jour de l’information

Janvier 2024