AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

OPDUALAG^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composition

Principes actifs

Le nivolumab et le relatlimab sont des anticorps monoclonaux humains (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4) produits sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Histidinum (produit à partir de betteraves sucrières, de maïs ou de soja génétiquement modifiés), Histidini hydrochloridum monohydricum (produit à partir de betteraves sucrières, de maïs ou de soja génétiquement modifiés), Saccharum (produit à partir de betteraves sucrières génétiquement modifiées), Acidum penteticum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (i.v.; solution à diluer stérile).

Liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle, pouvant contenir (quelques) particules de couleur claire. La solution a un pH d'environ 5,8 et une osmolalité d'environ 310 mOsm/kg.

Chaque ml de solution à diluer contient 12 mg de nivolumab et 4 mg de relatlimab.

Un flacon de 20 ml contient 240 mg de nivolumab et 80 mg de relatlimab.

Indications/Possibilités d’emploi

Opdualag est indiqué pour le traitement de première ligne des adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique avec une expression de PD-L1< 1 %.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer.

Posologie usuelle

La posologie recommandée d'Opdualag est de:

·Patients adultes: Opdualag (nivolumab 480 mg et Relatlimab 160 mg) administré toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Durée du traitement

Le traitement par Opdualag doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

L'augmentation ou la diminution de la dose n'est pas recommandée. Il peut être nécessaire de retarder ou d'arrêter l'administration en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les lignes directrices pour l'arrêt définitif ou la suspension de la dose sont décrites dans le tableau 1. Des directives détaillées pour la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Remarque: Les grades de toxicité sont conformes aux critères NCICTCAE v5 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0).

^a Pour des recommandations sur l'utilisation d'une thérapie hormonale de substitution, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

^b La sécurité de la reprise du traitement par Opdualag chez des patients ayant des antécédents de myocardite à médiation immunitaire n'est pas connue.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique (PC) de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers ou modérés (voir «Pharmacocinétique»). Les données chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique sévères sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Opdualag doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après les résultats de l'analyse PC de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers ou modérés (voir «Pharmacocinétique»). Les données chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale sévères sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Opdualag doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Opdualag pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Opdualag est réservé à l'administration intraveineuse. Il est administré en perfusion intraveineuse pendant environ 30 minutes. La perfusion doit être administrée à travers un filtre InLine stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines et à pores de 0,2-1,2 µm.

Opdualag ne doit pas être administré par injection intraveineuse sous pression ou en bolus.

Opdualag peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution injectable de glucose de 50 mg/ml (5 %) (voir «Remarques particulières»).

Les instructions de manipulation du médicament avant utilisation se trouvent sous la rubrique «Remarques particulières».

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir avec le nivolumab associé au relatlimab. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire ont été réduits en gravité ou résolus avec un traitement approprié, y compris l'administration de corticostéroïdes et des ajustements posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables à médiation immunitaire affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément.

Les patients doivent être surveillés en permanence (pendant au moins 5 mois après la dernière dose), car un effet indésirable d'Opdualag peut survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt de la thérapie.

Si des effets indésirables à médiation immunitaire sont suspectés, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l'étiologie ou exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, les traitements par Opdualag doivent être suspendus et des corticostéroïdes administrés. Si une immunosuppression avec des corticostéroïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une période de réduction progressive d'au moins 1 mois doit être initiée dès le début de l'amélioration. Une réduction rapide peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Un traitement immunosuppresseur sans corticostéroïdes doit être ajouté en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticostéroïdes.

Le traitement par Opdualag ne doit pas être repris pendant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticostéroïdes ou un autre traitement immunosuppresseur. L'antibioprophylaxie doit être utilisée chez les patients sous traitement immunosuppresseur pour prévenir les infections opportunistes.

Le traitement par Opdualag doit être arrêté définitivement en cas de récidive d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères et en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire mettant en jeu le pronostic vital.

Pneumopathie à médiation immunitaire

Des pneumopathies sévères ou des pneumopathies interstitielles, dont un cas mortel, ont été observées avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumopathie, tels que des modifications radiologiques (p.ex. opacité focale d'aspect verre dépoli, infiltrats irréguliers), une dyspnée et une hypoxie. Les étiologies infectieuses et pathologiques doivent être exclues.

En cas de pneumopathie de grade 3 ou 4, Opdualag doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié.

En cas de pneumopathie de grade 2 (symptomatique), Opdualag doit être suspendu et un traitement par corticostéroïdes doit être initié à la dose de 1 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'un traitement par corticostéroïdes, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à une dose de 2 à 4 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Dans ce cas, Opdualag doit être arrêté définitivement.

Colite à médiation immunitaire

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour la diarrhée et les symptômes supplémentaires de colite tels que douleurs abdominales et mucus et/ou sang dans les selles. Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes. Les étiologies infectieuses et autres de la diarrhée doivent être exclues. Des tests de laboratoire appropriés et des investigations supplémentaires doivent donc être effectués. Si la suspicion de colite à médiation immunitaire réfractaire aux corticostéroïdes est confirmée, il convient d'envisager une thérapie par un autre immunosuppresseur en plus de la thérapie par corticostéroïdes, ou le remplacement de la thérapie par corticostéroïdes.

Opdualag doit être arrêté définitivement en cas de diarrhée ou de colite de grade 4. Un traitement par corticostéroïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, Opdualag doit être suspendu et un traitement par corticostéroïdes doit être initié à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'un traitement par corticostéroïdes, Opdualag doit être arrêté définitivement.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, Opdualag doit être suspendu. Les diarrhées ou colites persistantes doivent être traitées par des corticostéroïdes à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation du traitement par corticostéroïdes, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Dans ce cas, Opdualag doit être arrêté définitivement.

Hépatite à médiation immunitaire

Des hépatites sévères ont été observées avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hépatite tel qu'une élévation des transaminases et du taux de bilirubine totale. Les étiologies infectieuses et pathologiques doivent être exclues.

En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à plus de 5 fois la LSN, quelle que soit la valeur de départ, ou en cas d'augmentation de la bilirubine totale à plus de 3 fois la LSN, ou en cas d'augmentation concomitante de l'ASAT ou de l'ALAT à plus de 3 fois la LSN et de la bilirubine totale à plus de 2 fois la LSN, Opdualag doit être arrêté définitivement. Un traitement aux corticostéroïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié.

Opdualag doit être suspendu en cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à plus de 3 à 5 fois la LSN, ou en cas d'augmentation de la bilirubine totale à plus de 1,5 à 3 fois la LSN. Les élévations persistantes de ces valeurs de laboratoire doivent être traitées par corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation du traitement par corticostéroïdes, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Dans ce cas, Opdualag doit être arrêté définitivement.

Néphrite à médiation immunitaire ou trouble de la fonction rénale

Des néphrites sévères et un trouble de la fonction rénale ont été observés avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme de néphrite et de trouble de la fonction rénale. La plupart des patients présentent une augmentation asymptomatique de la créatinine sérique. Les étiologies liées à la maladie doivent être exclues.

En cas d'élévation de la créatinine sérique de grade 4, Opdualag doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié.

En cas d'élévation du taux de créatinine sérique de grade 2 ou 3, le traitement par Opdualag doit être interrompu. Un traitement par corticostéroïdes à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'un traitement par corticostéroïdes, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 1 jusqu'à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Dans ce cas, Opdualag doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Des endocrinopathies sévères, incluant l'hypothyroïdie, l'hyperthyroïdie, l'insuffisance surrénalienne (y compris l'insuffisance corticosurrénalienne), l'hypophysite (y compris l'hypopituitarisme), le diabète sucré et l'acidocétose diabétique, ont été observées avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques et les symptômes d'endocrinopathies, ainsi que d'hyperglycémie et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon le jugement clinique). Les patients peuvent ressentir de la fatigue, des maux de tête, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, des modifications du transit intestinal, de l'hypotonie ou des symptômes non spécifiques, ou encore des symptômes non spécifiques ressemblant à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou la maladie sous-jacente. À moins qu'une étiologie alternative n'ait été identifiée, les signes ou symptômes d'endocrinopathies doivent être considérés comme étant à médiation immunitaire.

Si l'hypothyroïdie est symptomatique, Opdualag doit être suspendu et un traitement hormonal substitutif thyroïdien doit être instauré si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, Opdualag doit être suspendu et un traitement antithyroïdien doit être initié si nécessaire. Des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doivent être envisagés en cas de suspicion d'inflammation thyroïdienne aiguë. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes si nécessaire. La fonction thyroïdienne doit continuer à être surveillée pour s'assurer qu'un traitement hormonal substitutif approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), Opdualag doit être arrêté définitivement.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 2, Opdualag doit être suspendu et, si nécessaire, une corticothérapie substitutive physiologique doit être initiée. Il convient de continuer à surveiller la fonction surrénalienne et les taux d'hormones pour s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), Opdualag doit être arrêté définitivement. En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par Opdualag doit être interrompu et une thérapie hormonale de substitution doit être initiée si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation hypophysaire aiguë, un traitement par corticostéroïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit également être envisagé. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes si nécessaire. Il convient de continuer à surveiller la fonction hypophysaire et les taux d'hormones pour s'assurer que la thérapie hormonale de substitution appropriée est utilisée.

En cas de diabète symptomatique, le traitement par Opdualag doit être interrompu et une insulinothérapie de substitution doit être initiée si nécessaire. La glycémie doit être surveillée pour s'assurer qu'une insulinothérapie de substitution appropriée est utilisée. En cas de diabète mettant en jeu le pronostic vital, Opdualag doit être arrêté définitivement.

Réactions cutanées à médiation immunitaire

Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec le nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Opdualag doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de grade 3 et arrêté en cas d'éruption cutanée de grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être traitées par des corticostéroïdes à forte dose, avec 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone.

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET; y compris d'évolution fatale) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et pourraient potentiellement survenir avec le nivolumab associé au relatlimab. Si des symptômes ou des signes de SSJ ou de NET sont suspectés, le traitement par Opdualag doit être interrompu et le patient doit être dirigé vers une unité spécialisée pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d'un SSJ ou d'une NET chez le patient sous Opdualag, il est recommandé d'arrêter définitivement Opdualag (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La prudence est de mise lorsqu'on envisage l'utilisation d'Opdualag chez un patient qui a déjà présenté une réaction cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital avec d'autres médicaments anticancéreux immunostimulants.

Myocardite à médiation immunitaire

Des cas de myocardite ont été observés avec le nivolumab associé au relatlimab (voir «Effets indésirables»). Le diagnostic de myocardite nécessite une attention accrue. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardiopulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. En cas de suspicion de myocardite, un traitement par corticostéroïdes à forte dose (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation cardiologique avec bilan diagnostique selon les recommandations cliniques en vigueur doivent être ordonnés immédiatement. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, Opdualag doit être suspendu ou arrêté définitivement comme décrit ci-dessous.

En cas de myocardite de grade 3 ou 4, Opdualag doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pour les myocardites de grade 2, le traitement par Opdualag doit être suspendu. Un traitement par corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone doit être initié. Après guérison, la reprise du traitement par Opdualag peut être envisagée après diminution progressive des corticostéroïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'un traitement par corticostéroïdes, la dose de corticostéroïdes doit être augmentée à 2 jusq'à 4 mg/kg/jour d'équivalent de méthylprednisolone. Dans ce cas, Opdualag doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été rapportés dans de rares cas chez des patients traités par nivolumab associé au relatlimab: uvéite, pancréatite, syndrome de Guillain-Barré, myosite/rhabdomyolyse, encéphalite, anémie hémolytique, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) (voir «Effets indésirables»).

Les effets indésirables à médiation immunitaire supplémentaires suivants, cliniquement significatifs, ont été signalés dans de rares cas chez des patients traités par nivolumab en monothérapie ou en combinaison avec d'autres traitements approuvés: démyélinisation, neuropathie auto-immune (y compris paralysie des nerfs faciaux et oculaires), myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite et hypoparathyroïdie.

Des cas de myélite transverse et d'anémie aplasique ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.

Si des effets indésirables à médiation immunitaire sont suspectés, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l'étiologie ou exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, Opdualag doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. Au rétablissement, Opdualag peut être repris après diminution progressive des corticostéroïdes. Opdualag doit être arrêté définitivement en cas de récidive d'effets indésirables graves à médiation immunitaire et de tout effet indésirable à médiation immunitaire mettant en jeu le pronostic vital.

Autres mises en garde et précautions importantes, y compris les effets de classe

Un rejet de greffe d'organe solide a été observé après commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab associé au relatlimab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par nivolumab associé au relatlimab doit être mis en balance avec le risque de rejet d'organe.

Une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par nivolumab en monothérapie, nivolumab associé au relatlimab et nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Un cas d'évolution fatale a été rapporté avec le traitement par nivolumab associé au relatlimab. La prudence s'impose lors de l'administration de nivolumab associé au relatlimab. Si la LHH est confirmée, l'utilisation de nivolumab associé au relatlimab doit être interrompue et un traitement de la LHH doit être instauré.

Des cas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) d'apparition rapide et grave, y compris d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par nivolumab avant ou après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Le traitement par nivolumab associé au relatlimab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant des antécédents de GCSH, en particulier chez ceux présentant des antécédents de GVHD. Chez ces patients, le bénéfice d'un traitement par nivolumab associé au relatlimab doit être mis en balance avec le risque potentiel.

Réactions à la perfusion

Dans les essais cliniques avec le nivolumab associé au relatlimab, des réactions graves à la perfusion ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction à la perfusion sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion d'Opdualag doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit suivre. Les patients présentant une réaction à la perfusion légère ou modérée peuvent recevoir Opdualag à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conformément aux directives locales pour la prévention des réactions à la perfusion.

Patients exclus de l'étude pivot sur le mélanome non résécable ou métastatique

Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, d'affections nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes à dose modérée ou élevée ou des médicaments immunosuppresseurs, ainsi que de métastases cérébrales actives ou non traitées ou de métastases leptoméningées ont été exclus de l'étude. En l'absence de données, le nivolumab associé au relatlimab doit être utilisé avec prudence dans ces populations de patients, c'est-à-dire après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque individuel.

Interactions

Le nivolumab et le relatlimab sont des anticorps monoclonaux humains, par conséquent aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d'autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés en concomitance ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du nivolumab ou du relatlimab.

Interactions pharmacodynamiques

Immunosuppression systémique

Il convient d'éviter l'utilisation de corticostéroïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs avant l'initiation (baseline) du traitement par nivolumab associé au relatlimab en raison de leur interférence possible avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticostéroïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début de la thérapie par le nivolumab associé au relatlimab pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception

Chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, Opdualag n'est pas recommandé sauf si le bénéfice clinique l'emporte sur le risque potentiel. Une contraception efficace doit être utilisée pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'Opdualag.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation du nivolumab associé au relatlimab chez la femme enceinte. D'après le mécanisme d'action et les études chez l'animal, l'administration à une femme enceinte de nivolumab associé au relatlimab peut nuire au fœtus. Des études chez l'animal ont montré une toxicité embryofœtale avec le nivolumab (voir rubrique «Données précliniques»). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire. Le nivolumab et le relatlimab sont des IgG4. Par conséquent, il est possible que le nivolumab et le relatlimab soient transmis de la mère au fœtus en développement. Opdualag n'est pas recommandé pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement par nivolumab/relatlimab.

Allaitement

On ignore si le nivolumab et/ou le relatlimab sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, il est impossible d'exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par Opdualag pour la mère doivent être mis en balance et une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter le traitement.

Fertilité

Aucune étude évaluant l'effet du nivolumab et/ou du relatlimab sur la fertilité n'a été réalisée. Par conséquent, l'effet du nivolumab et/ou du relatlimab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Opdualag peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables possibles tels que la fatigue (voir « Effets indésirables »), les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines jusqu'à ce qu'ils soient certains qu'Opdualag n'a pas d'effet indésirable sur eux.

Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou d'utiliser de machines s'ils ressentent de la fatigue ou des vertiges.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du nivolumab associé au relatlimab a été évaluée chez 722 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique (études CA224047 et CA224020).

Les fréquences indiquée dans le tableau 2 ci-dessous sont basées sur les effets indésirables liés au médicament signalés, indépendament de l'évaluation du lien de causalité par le médecin. Avec un suivi minimum de 0,03 mois et un suivi médian de 13,82 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient la fatigue (39 %), les douleurs musculosquelettiques (28 %), les éruptions cutanées (22 %), le prurit (20 %), l'arthralgie (20 %), les nausées (19 %), la diarrhée (19 %), les céphalées (16 %), la diminution de l'appétit (13 %), la toux (13 %), les douleurs abdominales (13 %), la constipation (12 %), l'hypothyroïdie (11 %) et la fièvre (11 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥1 %) étaient les douleurs abdominales, lescolites, les dorsalgies et la dyspnée. Des événements indésirables de grades 3 à 5 chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique sont survenus chez 39 % des patients traités par nivolumab associé au relatlimab et chez 32 % des patients traités par nivolumab.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble de données pour les patients traités par nivolumab associé au relatlimab sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont listés par ordre décroissant de gravité.

^a Les fréquences des termes de laboratoire correspondent à la proportion de patients qui ont connu une aggravation des valeurs de laboratoire par rapport aux valeurs initiales.

^b Un cas d'issue fatale a été rapporté dans l'étude clinique CA224047.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Le nivolumab et/ou le relatlimab sont associés à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire ont pu être résolus grâce à un traitement médical approprié. Les recommandations de traitement de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Pneumopathie à médiation immunitaire

Chez les patients traités par du nivolumab associé au relatlimab, l'incidence de pneumopathie, y compris la pneumopathie interstitielle et les infiltrats pulmonaires, était de 3,0 % (22/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 0,3 % (3/722). Des événements mortels sont survenus chez 0,3 % (2/722) des patients. Le délai médian d'apparition était de 20 semaines (intervalle: 3,6-111,4). Les symptômes ont complètement disparu chez 15/22 patients (68,2 %) après une durée médiane de 12 semaines (intervalle: 1,9⁺-58,3⁺). Des pneumopathies à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 1,0 % des patients et ont nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 59,1 % des patients atteints de pneumopathie à médiation immunitaire.

Colite à médiation immunitaire

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence des diarrhées, des colites ou des selles fréquentes était de 11,9 % (86/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 2,1 % (15/722). Le délai médian d'apparition était de 11,7 semaines (intervalle: 0,1-95,6). Les symptômes ont complètement disparu chez 71/88 patients (83,5 %) après une durée médiane de 3,4 semaines (intervalle: 0,1-103,9⁺). Des colites à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 1,4 % des patients et ont nécessité des corticostéroïdes à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 34,9 % des patients atteints de colite à médiation immunitaire.

Hépatite à médiation immunitaire

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence des modifications des valeurs hépatiques était de 10,5 % (76/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 3,3 % (24/722). Le délai médian d'apparition était de 8,2 semaines (intervalle: 1,3-112,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 61/75 patients (81,3 %) après une durée médiane de 5,1 semaines (intervalle: 0,6-54,0). Des hépatites à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 1,4 % des patients et ont nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 32,9 % des patients atteints d'hépatite à médiation immunitaire.

Néphrite à médiation immunitaire et trouble de la fonction rénale

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence de néphrite ou de trouble de la fonction rénale a été de 2,5 % (18/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 0,7 % (5/722). Le délai médian d'apparition était de 16,1 semaines (intervalle: 1,9-98,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 14/18 patients (77,8 %) après une durée médiane de 12,4 semaines (intervalle: 0,9-12,9⁺). Une néphrite à médiation immunitaire ou un trouble de la fonction rénale a conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 0,6 % des patients et a nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 22,2 % des patients atteints de néphrite à médiation immunitaire ou de trouble de la fonction rénale.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence des dysfonctionnements thyroïdiens, y compris l'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie, était de 13,3 % (96/722). Il n'y a eu aucun cas de dysfonctionnement thyroïdien de grade 3/4. L'incidence des événements d'insuffisance surrénalienne de grade 3/4 était de 0,7 % (5/722). L'incidence des événements d'hypophysite de grade 3/4 était de 0,3 % (2/722). L'incidence des événements de diabète sucré de grade 3/4 (y compris le diabète de type 1) était de 0,4 % (3/722). Le délai médian d'apparition était de 13,4 semaines (intervalle: 1,0-126,1). Chez 22/118 patients (18,6 %), les symptômes ont complètement disparu dans un intervalle detemps compris entre 0,1⁺ et 138,1⁺ semaines. Des endocrinopathies à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 0,6 % des patients et ont nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 11,9 % des patients atteints d'endocrinopathies à médiation immunitaire.

Réactions cutanées à médiation immunitaire

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence des éruptions cutanées a été de 34,6 % (250/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 0,8 % (6/722). Le délai médian d'apparition était de 5,8 semaines (intervalle: 0,1-97,9). Les symptômes ont complètement disparu chez 113/249 patients (45,4 %) après une durée médiane de 111,9 semaines (intervalle: 0,1-160,0⁺). Les réactions cutanées à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 0,4 % des patients et ont nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 3,2 % des patients présentant des réactions cutanées à médiation immunitaire.

Myocardite à médiation immunitaire

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence de myocardite a été de 0,8 % (6/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 0,4 % (3/722). La durée médiane d'apparition était de 5,1 semaines (intervalle: 2,1-8,1). Les symptômes ont complètement disparu chez 6/6 patients (100 %) après une durée médiane de 3 semaines (intervalle: 0,6-14,0). Des myocardites à médiation immunitaire ont conduit à l'arrêt définitif du nivolumab associé au relatlimab chez 0,8 % des patients et ont nécessité une corticothérapie à forte dose (prednisone ≥40 mg par jour ou équivalent) chez 100 % des patients atteints de myocardite à médiation immunitaire.

Réactions à la perfusion

Chez les patients traités par nivolumab associé au relatlimab, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion était de 4,4 % (32/722). L'incidence des événements de grade 3/4 était de 0,1 % (1/722).

Immunogénicité

L'incidence des anticorps anti-médicament (ADA), dépend en grande partie de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le nivolumab ou le relatlimab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut être trompeuse.

Chez les patients des études CA224047 et CA224020 traités par nivolumab en combinaison, l'incidence des anticorps anti-relatlimab et des anticorps neutralisant le relatlimab apparus sous traitement était respectivement de 4,5 % (26/577) et de 0,2 % (1/577) des patients évaluables pour les anticorps anti-médicaments. L'incidence des anticorps anti-nivolumab et des anticorps neutralisant le nivolumab apparus sous traitement était de 3,4 % (20/588) et 0,3 % (2/588), respectivement, c'est-à-dire similaire à celle observée dans le groupe nivolumab, de 5,9 % (16/272) et de 0,4 % (1/272), respectivement.

Population pédiatrique

La sécurité d'Opdualag dans le mélanome non résécable ou métastatique chez l'enfant et l'adolescent n'a pas été établie (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Patients âgés

Sur les 355 patients traités par Opdualag, 47 % avaient ≥65 ans, 29 % avaient de 65 à 74 ans, 17 % avaient de 75 à 84 ans, 19 % avaient ≥75 ans et 2 % avaient ≥85 ans. Dans l'ensemble, aucune différence de sécurité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes (voir «Propriétés/Effets»).

Déclaration des effets indésirables suspectés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FY02

Groupe pharmacothérapeutique: principes actifs antinéoplasiques, associations d’anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments.

Mécanisme d'action

Opdualag est une association à dose fixe de nivolumab (anti-PD-1) et de relatlimab (anti-LAG-3).

Le LAG-3 est un récepteur des lymphocytes T qui se lie à ses ligands tels que le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II et régule une voie de signalisation immunitaire inhibitrice qui inhibe la prolifération des lymphocytes T, la fonction effectrice, la production de cytokines et le développement des lymphocytes T à mémoire. Le relatlimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur LAG-3 et annule l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par le LAG-3 en bloquant son interaction avec les ligands. Le relatlimab montre une activité fonctionnelle in vitro en restaurant la fonction effectrice des lymphocytes T appauvris, en favorisant la signalisation des cytokines et enfin une réponse antitumorale.

La liaison des ligands PD-L1 et PD-L2 du PD-1 avec le récepteur PD-1 situé sur les lymphocytes T inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Une régulation positive des ligands du PD-1 se produit dans certaines tumeurs, et la signalisation par cette voie peut contribuer à l'inhibition de la surveillance immunitaire des lymphocytes T actifs par les tumeurs. Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG4 qui se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, ce qui lève l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-1, y compris la réponse immunitaire antitumorale. Dans des modèles de tumeurs de souris syngéniques, le blocage de l'activité de PD-1 a entraîné une réduction de la croissance tumorale.

Le LAG-3 et le PD-1, deux voies de signalisation de points de contrôles immunitaires inhibitrices distinctes, agissent en synergie sur les lymphocytes T effecteurs, entraînant le développement d'un épuisement des lymphocytes T et une fonction cytotoxique altérée. L'inhibition combinée par le relatlimab (anti-LAG-3) et le nivolumab (anti-PD-1) permet l'activation des lymphocytes T et restaure la fonction effectrice des lymphocytes T. L'effet de l'inhibition combinée dépasse l'effet de chaque anticorps seul. Dans des modèles de tumeurs de souris syngéniques, le blocage du LAG-3 potentialise l'activité antitumorale du blocage du PD-1, inhibe la croissance tumorale et favorise la régression tumorale.

Pharmacodynamique

Modifications pharmacodynamiques de l'interféron γ (IFNγ)

Dans l'étude CA224047, les taux sanguins d'IFNγ ont augmenté après administration de relatlimab en association avec du nivolumab ou de nivolumab seul. L'augmentation des taux d'IFNγ était plus importante dans le bras nivolumab associé au relatlimab (augmentation médiane de 105,6 % et 108,0 % des taux résiduels après la première et la deuxième doses, respectivement) que dans le bras nivolumab (augmentation médiane de 56,3 % et 50,7 % des taux résiduels après la première et la deuxième doses, respectivement). Ces données étayent l'augmentation de l'activation des lymphocytes T et de la production d'IFNγ par le nivolumab associé au relatlimab.

Efficacité clinique

Cette rubrique présente l'expérience clinique avec Opdualag, une combinaison à dose fixe de nivolumab et de relatlimab, chez des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique.

Étude de phase 2/3 randomisée du nivolumab associé au relatlimab vs nivolumab (CA224047)

La sécurité et l'efficacité du nivolumab associé au relatlimab dans le traitement du mélanome métastatique ou non résécable non préalablement traité ont été évaluées dans une étude de phase 2/3, randomisée, en double aveugle (CA224047). L'étude a recruté des patients avec un score de l'indice de performance de l'ECOG de 0 ou 1 et un mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV confirmé histologiquement selon l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8. Les patients pouvaient avoir reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour le mélanome (un traitement anti-PD-1, anti-CTLA-4 ou BRAF-MEK était autorisé s'il s'était écoulé au moins 6 mois entre la dernière dose de traitement et la date de la récidive; le traitement par interféron était autorisé si au moins 6 semaines s'étaient écoulées entre la dernière dose et la randomisation). Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, d'affections nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes à dose modérée ou élevée ou des médicaments immunosuppresseurs, d'un mélanome uvéal et les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou non traitées ont été exclus de l'étude.

Au total, 714 patients ont été randomisés pour recevoir soit du nivolumab associé au relatlimab (n = 355) soit du nivolumab (n = 359). Les patients du bras de traitement combiné ont reçu 480 mg de nivolumab/160 mg de relatlimab pendant 60 minutes toutes les 4 semaines. Les patients du bras nivolumab ont reçu 480 mg de nivolumab toutes les 4 semaines. La randomisation a été stratifiée par PD-L1 tumoral (≥1 % vs < 1 %) à l'aide du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx et de l'expression du LAG-3 (≥1 % vs < 1 %), déterminée à l'aide d'un test LAG-3 IHC validé analytiquement, du statut de mutation BRAF V600 et du stade M selon le système de stadification AJCC Version 8 (M0/M1any[0] vs. M1any[1]). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Les évaluations des tumeurs selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST), version 1.1, ont été effectuées 12 semaines après la randomisation et poursuivies toutes les 8 semaines jusqu'à 52 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt du traitement, selon l'événement qui s'est produit plus tard. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (SSP) dans la population cible (ITT), telle que déterminée par une revue centrale indépendante en aveugle (BICR). Le critère d'efficacité secondaire le plus important était la survie globale (SG) dans la population ITT.

Les caractéristiques de base dans la population ITT étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 63 ans (intervalle: 20-94), 58 % des patients étaient des hommes et 97 % étaient de type caucasien. L'indice de performance de l'ECOG au début de l'étude était de 0 (67 %) ou 1 (33 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade AJCC IV (92 %); 38,9 % avaient un stade M1c, 2,4 % un stade M1d, 36 % avaient une valeur LDH initiale supérieure à la LSN au début de l'étude. 39 % des patients souffraient d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF, 75 % avaient une expression du LAG-3 ≥1 % et 41 % des patients une expression du PD-L1 ≥1 % dans la membrane des cellules tumorales. Les patients présentant une expression tumorale quantifiable de PD-L1 étaient répartis de manière égale entre les deux groupes de traitement. Les caractéristiques de base des patients avec une expression de PD L1< 1% étaient généralement équilibrées entre les bras de traitement.

La durée médiane de traitement chez les patients sous nivolumab associé au relatlimab a été de 5,6 mois (intervalle: 0-31,5 mois) et 4,9 mois (intervalle: 0-32,2 mois) chez les patients sous nivolumab.

À la date de l'analyse primaire une analyse exploratoire chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1< 1 % et un suivi médian de 12,78 mois (intervalle: 0,03-33,05 mois) a montré une amélioration de la SSP avec une SSP médiane de 6,37 mois (IC à 95 %: 4,60; 11,83) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab (n = 209), contre 2,92 mois (IC à 95 %: 2,79; 4,50) dans le groupe nivolumab (n = 212) (hazard ratio (HR) = 0,66; IC à 95 %:0,51; 0,84). Des événements de SSP ont été observés chez 112 patients (53,6 %) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et chez 144 patients (67,9 %) dans le groupe nivolumab. Les taux de SSP à 6 mois étaient de 52,2 % (IC à 95 %: 44,6; 59,2) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et de 34,8 % (IC à 95 %: 28,0; 41,6) dans le groupe nivolumab. Les taux de SSP à 12 mois étaient de 42,3 % (IC à 95 %: 34,8; 49,6) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et de 25,3 % (IC à 95 %: 19,0; 32,1) dans le groupe nivolumab.

Dans une analyse exploratoire du critère secondaire d'efficacité avec un suivi médian de 17,78 mois (intervalle: 0,26-40,64 mois) chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1< 1 %, la SG médiane n'a pas été atteinte dans le groupe nivolumab associé au relatlimab (NR: IC à 95 %: 27,4; NR), contre 27,0 mois (IC à 95 %: 17,1; NR) dans le groupe nivolumab (HR = 0,78; IC à 95 %: 0,59; 1,04). Des événements de la SG ont été observés chez 98 patients (42,6 %) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et chez 104 patients (49,1 %) dans le groupe nivolumab. Les taux de SG à 12 mois étaient de 73,9 % (IC à 95 %: 67,4; 79,4) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et de 67,4 % (IC à 95 %: 60,6; 73,3) dans le groupe nivolumab. Les taux de SG à 24 mois étaient de 59,6 % (IC à 95 %: 52,2; 66,2) dans le groupe nivolumab associé au relatlimab et de 53,1 % (IC à 95 %: 45,8; 59,9) dans le groupe nivolumab.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PC) du nivolumab et du relatlimab à la suite de l'administration de nivolumab associé au relatlimab a été caractérisée chez des patients atteints de différents types de cancer. Les patients ont reçu des doses de relatlimab de 20 à 800 mg toutes les 2 semaines et de 160 à 1 440 mg toutes les 4 semaines soit en monothérapie soit en combinaison avec des doses de nivolumab de 80 ou 240 mg toutes les 2 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines.

Les concentrations à l'état d'équilibre de relatlimab ont été atteintes après 16 semaines lorsqu'il était administré toutes les 4 semaines, et l'accumulation systémique était de 1,9 fois. La concentration moyenne (C_moy) de relatlimab après la première dose a augmenté de manière proportionnelle à la dose à des doses ≥160 mg toutes les 4 semaines.

Après l'association de 480 mg de nivolumab et de 160 mg de relatlimab à dose fixe toutes les 4 semaines, les moyennes géométriques (CV%) de la concentration maximale (C_max), de la concentration minimale (C_min) et de la C_moy du relatlimab à l'état d'équilibre étaient de 62,2 μg/mL (30,1 %), 15,3 μg/mL (64,3 %) et 28,8 μg/mL (44,8 %), respectivement. La moyenne géométrique (CV%) des C_max, C_min et C_moy du nivolumab à l'état d'équilibre était de 187 μg/mL (32,9 %), 59,7 μg/mL (58,6 %) et 94,4 μg/mL (43,3 %), respectivement.

La moyenne géométrique de la C_min du nivolumab à 0,931 (IC à 95 %: 0,855; 1,013) à l'état d'équilibre, pour l'administration combinée du relatlimab et du nivolumab, était similaire à celle du nivolumab seul.

Absorption

Non pertinent.

Distribution

La moyenne géométrique (CV%) du volume de distribution du relatlimab à l'état d'équilibre est de 6,65 L (19,8 %) et de 6,65 L pour le nivolumab (19,2 %).

Métabolisme

Le métabolisme du nivolumab et du relatlimab n'a pas été déterminé. En tant qu'anticorps monoclonaux entièrement humains de type IgG4 , le nivolumab et le relatlimab devraient subir une dégradation catabolique via de petits peptides et acides aminés, comme les IgG endogènes.

Élimination

La clairance (CL) du relatlimab à l'état d'équilibre est inférieure de 9,7 % [moyenne géométrique (CV%), 5,48 mL/h (41,3 %)] à celle après la première dose [6,06 mL/h (38,9 %)]. Après administration de 480 mg de nivolumab et de 160 mg de relatlimab à 4 semaines d'intervalle, la demi-vie effective moyenne (CV%) du relatlimab est de 26,2 jours (37 %).

La clairance du nivolumab à l'état d'équilibre est inférieure de 21,1 % [moyenne géométrique (CV%), 7,57 mL/h (40,1 %)] à celle après la première dose [9,59 mL/h (40,3 %)] et la demi-vie terminale (t_1/2) moyenne (CV%) est de 26,5 jours (36,4 %).

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, il n'a pas été démontré que les facteurs suivants avaient un impact cliniquement significatif sur la CL du nivolumab et du relatlimab: âge (intervalle: 17 à 92 ans), sexe ou ethnie.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet des troubles de la fonction hépatique sur la clairance du nivolumab et du relatlimab a été évalué à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population chez des sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré (tel que défini par les critères d'insuffisance hépatique de l'US National Cancer Institute) par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative dans la clairance du nivolumab ou du relatlimab n'a été observée entre les sujets présentant un trouble de la fonction hépatique léger et modéré et les sujets ayant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints de trouble de la fonction hépatique sévère, les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions pour cette population de patients.

Troubles de la fonction rénale

L'effet des troubles de la fonction rénale sur la clairance du nivolumab et du relatlimab a été évalué par une analyse pharmacocinétique de population chez des sujets présentant un trouble de la fonction rénale léger ou modéré par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative dans la clairance du nivolumab ou du relatlimab n'a été observée entre les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger ou modéré et les patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale sévère, les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions pour cette population de patients.

Données précliniques

Génotoxicité / Carcinogénicité

Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée avec le nivolumab ou le relatlimab. Comme ce sont des anticorps, aucune interaction directe avec l'ADN n'est attendue.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude spécifique de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec le nivolumab associé au relatlimab.

Relatlimab

Il n'existe pas de données d'expérimentations animales concernant l'effet de relatlimab sur la grossesse et la reproduction. Cependant, les effets des anticorps anti-LAG 3 murins chez la souris ont été étudiés à l'aide de modèles d'élevage syngéniques et allogéniques. Les anticorps anti-LAG-3 ont été bien tolérés lorsqu'ils ont été administrés à partir du 6ème jour de gestation. Il n'y a eu aucun effet sur la mère ou le développement dans la reproduction syngénique ou allogénique. Les effets du relatlimab sur le développement prénatal et postnatal n'ont pas été étudiés. Cependant, sur la base du mécanisme d'action, le blocage du LAG-3 avec le relatlimab peut avoir un effet indésirable sur la grossesse similaire à celui du nivolumab. Aucune étude de fertilité n'a été menée avec le relatlimab.

Nivolumab

Il a été démontré dans des modèles murins de grossesse que le blocage de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 altère la tolérance fœtale et augmente l'incidence des fausses couches. Les effets du nivolumab sur le développement prénatal et postnatal ont été étudiés chez des singes ayant reçu du nivolumab deux fois par semaine depuis le début de l'organogenèse au cours du premier trimestre jusqu'à la parturition. Les niveaux d'exposition étaient soit 8 fois soit 35 fois plus élevés que ceux observés à la dose clinique de 3 mg/kg de nivolumab (sur la base de l'ASC). Il y a eu une augmentation liée à la dose de l'incidence des fausses couches et une augmentation de la mortalité néonatale à partir du troisième trimestre.

La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'à l'arrêt prévu, sans symptômes cliniques liés au traitement, ni changements dans le développement normal, ni effets sur le poids des organes ni changements pathologiques macro- et microscopiques. Les résultats pour les indices de croissance ainsi que les paramètres tératogènes, neurologiques, immunologiques et clinicopathologiques tout au long de la période postnatale de 6 mois étaient comparables à ceux du groupe témoin. Cependant, en raison du mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab, et de manière similaire au relatlimab, peut augmenter le risque de développer des troubles immunitaires ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles à médiation immunitaire ont été rapportés chez des souris knock-out PD-1 et PD-1/LAG-3. Aucune étude de fertilité n'a été menée avec le nivolumab.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Opdualag ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après ouverture: D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le médicament doit être perfusé ou dilué et perfusé immédiatement.

Après avoir préparé la perfusion: L'administration de la perfusion d'Opdualag doit être terminée dans les 24 heures suivant sa préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) et à l'abri de la lumière pendant un maximum de 24 h (à température ambiante (15-25 °C) et lumière ambiante pendant un maximum de 8 h sur les 24 h de stockage - la durée maximale de 8 heures à température ambiante et lumière ambiante doit inclure la période d'administration du produit).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25 °C et à la lumière ambiante jusqu'à 72 heures.

Remarques concernant la manipulation

Opdualag se présente sous la forme d'un flacon unidose et ne contient aucun conservateur. Des techniques aseptiques doivent être utilisées.

Opdualag peut être utilisé par voie intraveineuse soit:

·non dilué après transfert dans un récipient pour perfusion à l'aide d'une seringue stérile appropriée ou

·après dilution selon les instructions suivantes:

·La concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 3 mg/mL de nivolumab et 1 mg/mL de relatlimab et 12 mg/mL de nivolumab et 4 mg/mL de relatlimab.

·Le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Chez les patients adultes pesant moins de 40 kg, le volume total de perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par kilogramme de poids du patient.

La solution Opdualag peut être diluée soit avec:

·Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables ou

·Solution de glucose 50 mg/mL (5 %) pour préparations injectables.

Préparation de la perfusion

·Inspectez la solution Opdualag à la recherche de particules ou de décoloration. Ne secouez pas le flacon. Opdualag est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Le flacon doit être jeté si la solution devient trouble, décolorée ou contient des particules autres que quelques particules translucides à blanchâtres.

·Prélevez la quantité requise de solution d'Opdualag à l'aide d'une seringue stérile appropriée et transférez-la dans un récipient de perfusion stérile (acétate d'éthylvinyle (EVA), chlorure de polyvinyle (PVC) ou polyoléfine).

·Si nécessaire, diluez la solution avec la quantité requise de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %). Pour faciliter la préparation, la solution peut également être transférée directement dans une poche pré-remplie contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).

·Mélangez doucement la solution pour perfusion par rotation manuelle. Ne secouez pas.

Administration

La solution pour perfusion Opdualag ne doit pas être administrée en injection intraveineuse sous pression ou en bolus.

Administrez la solution pour perfusion Opdualag par voie intraveineuse sur une durée de 30 minutes.

Utilisez un ensemble de perfusion et un filtre InLine ou complémentaire stérile, apyrogène et à faible liaison aux protéines (taille des pores de 0,2 μm à 1,2 μm).

La solution pour perfusion Opdualag est compatible avec des récipients en EVA, PVC et polyoléfine, des kits de perfusion en PVC et des filtres InLine avec des membranes en polyéthersulfone (PES), en nylon et en fluorure de polyvinylidène (PVDF) avec des tailles de pores allant de 0,2 µm à 1,2 µm.

N'administrez pas simultanément d'autres médicaments par la même ligne intraveineuse.

Après avoir administré la dose d'Opdualag, rincez la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).

Mise au rebut

Les résidus de la solution pour perfusion ne doivent pas être conservés pour une utilisation ultérieure. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

68609 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 240 mg/80 mg pour 20 mL: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Février 2024