AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

EVUSHELD^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Tixagevimabum, Cilgavimabum (produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant).

Excipients

Flacon de tixagévimab: L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80 (E 433), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Flacon de cilgavimab: L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 80 (E 433), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1,5 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Pour administration intramusculaire (IM).

Chaque boîte d'EVUSHELD contient deux flacons:

·150 mg de tixagévimab pour 1,5 ml (100 mg/ml)

·150 mg de cilgavimab pour 1,5 ml (100 mg/ml)

Indications/Possibilités d’emploi

Prophylaxie pré-exposition

EVUSHELD (tixagévimab et cilgavimab) est utilisé pour la prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans et d'un poids corporel d'au moins 40 kg):

·qui ne sont pas capables de produire une réponse immunitaire adéquate à la vaccination contre le SARS-CoV-2

et

·qui ne sont actuellement pas infectés par le SARS-CoV-2 et qui n'ont pas été récemment en contact avec une personne infectée par le SARS-CoV-2.

Voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique».

EVUSHELD n'est pas autorisé pour la prophylaxie post-exposition de la COVID-19.

EVUSHELD n'est pas destiné à remplacer la vaccination contre la COVID-19.

Traitement

EVUSHELD est utilisé pour le traitement des formes légères à modérées de COVID-19 chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans et d'un poids corporel d'au moins 40 kg) ne nécessitant pas d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque d'évolution vers une forme sévère de COVID-19 (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

La décision d'utiliser EVUSHELD en prophylaxie pré-exposition ou en traitement doit tenir compte de ce que l'on sait des caractéristiques des virus SARS-CoV-2 en circulation, y compris les différences régionales ou géographiques, ainsi que des informations disponibles sur la susceptibilité à EVUSHELD (voir «Propriétés/Effets » et «Mises en garde et précautions»).

EVUSHELD doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé sous la supervision d'un médecin qualifié. Le traitement doit se faire dans des conditions qui permettent de traiter une réaction allergique (voir «Mises en garde et précautions»).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque administration le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Prophylaxie pré-exposition

La posologie recommandée est de 300 mg d'EVUSHELD administrés en deux injections intramusculaires séparées et consécutives de 1,5 ml chacune:

·150 mg de tixagévimab

·150 mg de cilgavimab

Les personnes nécessitant des traitements répétés pour la prévention continue de COVID-19 peuvent recevoir des administrations répétées. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité et d'aucune donnée sur l'efficacité d'administrations répétées.

Traitement

La posologie recommandée est de 600 mg d'EVUSHELD administrés en deux injections séparées et consécutives de 3,0 ml chacune:

·300 mg de tixagévimab

·300 mg de cilgavimab

Dans le traitement des formes légères à modérées de COVID-19, EVUSHELD doit être administré le plus rapidement possible après un test positif au SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale réduite (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'EVUSHELD chez les enfants âgés de < 18 ans n'ont pas été établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.

Les schémas posologiques recommandés chez les personnes âgées de 12 ans et plus et d'un poids corporel d'au moins 40 kg devraient entraîner des expositions sériques au tixagévimab et au cilgavimab comparables à celles observées chez les adultes, car des adultes de poids corporel similaire ont été inclus dans les études cliniques PROVENT, STORM CHASER et TACKLE (voir «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

EVUSHELD est uniquement destiné à l'administration intramusculaire (IM).

Le tixagévimab et le cilgavimab doivent être administrés en deux injections IM séparées et consécutives à différents sites d'injection, de préférence une injection dans chaque muscle fessier.

Chaque boîte d'EVUSHELD contient deux flacons:

·tixagévimab solution injectable (flacon à bouchon gris foncé);

·cilgavimab solution injectable (flacon à bouchon blanc).

Chaque flacon contient un excédent pour garantir le prélèvement de 150 mg (1,5 ml).

Tableau 1 Posologie du tixagévimab et du cilgavimab

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants mentionnés à la rubrique Excipients.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité incluant l'anaphylaxie

Des réactions d'hypersensibilité graves, incluant l'anaphylaxie, ont été observées après administration d'EVUSHELD (voir «Effets indésirables»). Si des signes et des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie apparaissent, l'administration doit être immédiatement arrêtée et un traitement par des médicaments appropriés et/ou un traitement de soutien doivent être instaurés.

Troubles de la coagulation cliniquement significatifs

Comme pour toutes les autres injections intramusculaires, EVUSHELD doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de thrombocytopénie ou d'un autre trouble de la coagulation.

Infection post-vaccinale ou échec thérapeutique en raison d'une résistance antivirale

Les patients qui reçoivent EVUSHELD à titre prophylactique doivent être informés sur le fait que des infections post-vaccinales peuvent survenir. Il faut instruire les patients de consulter immédiatement un médecin lorsque des signes ou symptômes de COVID-19 surviennent (les symptômes les plus fréquents sont de la fièvre, de la toux, de la fatigue et une perte de l'acuité olfactive ou gustative; les symptômes les plus graves sont des difficultés respiratoires ou de l'essoufflement, des troubles de l'élocution ou de la mobilité ou de la confusion et des douleurs thoraciques).

Résistance antivirale

Les études cliniques évaluant EVUSHELD ont été réalisées lorsque les variants Alpha, Bêta, Gamma et Delta étaient dominants. Sur la base des données in vitro, certains variants du SARS-CoV-2 ne sont pas neutralisés par les anticorps monoclonaux, ceci pouvant altérer l'efficacité clinique (voir «Propriétés/Effets», Tableau 3). Des données cliniques sur l'efficacité d'EVUSHELD contre les variants actuels du virus ne sont pas disponibles actuellement.

Événements cardiovasculaires et/ou thromboemboliques

Dans le cadre de l'étude PROVENT, un plus grand nombre de participants du bras EVUSHELD ont présenté des effets indésirables cardiaques ou thromboemboliques graves que dans le bras placebo (1,6 % contre 0,9 %), notamment des événements coronariens (p. ex., infarctus du myocarde). La plupart des participants présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire ou des antécédents de maladies cardiovasculaires, qui pourraient expliquer l'apparition de ces événements.

Aucun lien de causalité n'a été établi entre l'administration dEVUSHELD et ces événements.

Dans le cadre de l'étude TACKLE, il n'y a eu aucune disparité entre le nombre de participants présentant des effets indésirables cardiaques ou thromboemboliques graves dans le bras EVUSHELD, par rapport au bras placebo (1,5 % par rapport à 1,6 %).

Avant l'instauration du traitement par EVUSHELD, il convient d'évaluer le rapport bénéfice/risques chez les personnes présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires ou thromboemboliques. Les patients doivent être informés quen cas d'apparition de signes ou symptômes évocateurs d'un événement cardiovasculaire (notamment douleurs thoraciques, détresse thoracique, malaise, vertiges ou sensation d'évanouissement), ils doivent consulter immédiatement un médecin.

Interactions

Aucune étude visant à recenser les interactions n'a été menée.

Interactions pharmacocinétiques

Le tixagévimab et le cilgavimab ne sont pas éliminés par voie rénale ni métabolisés par les enzymes du cytochrome P450; par conséquent, des interactions avec d'autres médicaments éliminés par voie rénale ou avec des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.

Sur la base de la modélisation pharmacocinétique (PC), la vaccination contre le SARS-CoV-2 après l'administration d'EVUSHELD n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la clairance d'EVUSHELD.

Vaccins contre la COVID-19

Le tixagévimab et le cilgavimab se lient à des épitopes sur la protéine spike qui est utilisée comme immunogène dans tous les vaccins contre la COVID-19. Une interaction avec les vaccins contre la COVID-19 ne peut pas être exclue. Concernant la date de la vaccination après un traitement par des anticorps monoclonaux contre le SARS-CoV-2, les directives de vaccination actuelles s'appliquent.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation du tixagévimab et du cilgavimab chez la femme enceinte sont limitées.

Aucune étude préclinique de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec le tixagévimab et le cilgavimab (voir «Données précliniques»).

Les anticorps de type immunoglobuline G1 (IgG1) humaine sont connus pour traverser le placenta. On ignore si le transfert potentiel du tixagévimab et du cilgavimab présente un bénéfice ou un risque pour le fœtus en développement. EVUSHELD ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques potentiels pour la mère et le fœtus, compte tenu de tous les facteurs de santé associés. Si une femme tombe enceinte pendant l'utilisation de ce médicament, elle doit être informée que l'on ignore s'il existe un risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si le tixagévimab et le cilgavimab passent dans le lait maternel. Une exposition de l'enfant allaité ne peut pas être exclue.

Les avantages de l'allaitement en termes de développement et de santé en même temps que les besoins cliniques d'un traitement par EVUSHELD pour la mère et tous les effets indésirables potentiels d'EVUSHELD sur l'enfant allaité ou encore la maladie sous-jacente de la mère doivent être pris en compte.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du tixagévimab et du cilgavimab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été étudiés dans les études animales.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

EVUSHELD n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études de phase III contrôlées contre placebo, 4762 sujets ont reçu 300 mg ou 600 mg d'EVUSHELD en injection IM. Globalement, le profil de sécurité chez les patients ayant reçu 300 mg d'EVUSHELD était en général similaire à celui chez les patients ayant reçu 600 mg d'EVUSHELD.

Dans le cadre des études de prophylaxie de phase III (PROVENT et STORM CHASER), un total de 4210 participants adultes ont reçu 300 mg d'EVUSHELD en injection IM. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient une réaction au site d'injection (1,3 %) et une hypersensibilité (1,0 %).

Au cours de l'étude de phase III évaluant le traitement par EVUSHELD (TACKLE), au total 452 adultes non hospitalisés atteints de formes légères à modérées de COVID-19 ont reçu 600 mg d'EVUSHELD sous forme d'injection IM. L'effet secondaire les plus fréquemment rapporté était une réaction au site d'injection, aussi bien en prophylaxie (1,6 %) que pendant le traitement (2,4 %).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA (SOC) et par fréquence selon la convention suivante:

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100, < 1/10),

«occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100)

«rares» (≥1/10 000 à < 1/1000)

«très rares» (< 1/10 000)

«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Au sein de chacune des classes de système d'organes, les termes préférentiels sont indiqués dans le Tableau 2 par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre de sévérité décroissante.

Tableau 2 Effets indésirables

^† Les fréquences sont basées sur l'exposition à 300 mg d'EVUSHELD dans les données groupées issues des études de prophylaxie.

* Termes regroupés: hypersensibilité (incluant éruption cutanée et urticaire); réaction au site d'injection (incluant douleurs au site d'injection, érythème au site d'injection, prurit au site d'injection, réaction au site d'injection et induration au site d'injection).

# Issue de rapports post-marketing/rapports post-autorisation (voir «Mises en garde et précautions»).

^§ Groupes de fréquence observés dans une étude clinique avec 600 mg d'EVUSHELD: hypersensibilité: fréquent: réaction liée à l'injection: aucun cas rapporté; réaction au site d'injection: fréquent.

° La description des événements rapportés sous le terme préférentiel Réaction liée à l'injection comprend les céphalées, les frissons et les rougeurs, la gêne ou les douleurs à proximité du site d'injection.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible pour les enfants et les adolescents de < 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Administration répétée

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité d'une administration répétée.

Dans une sous-étude ouverte, 305 participants qui avaient reçu une première dose de 300 mg d'EVUSHELD dans l'étude PROVENT, ont reçu une deuxième dose de 300 mg d'EVUSHELD 10 à 14 mois après administration de la première dose. La période d'observation médiane après administration de la deuxième dose était de 17 jours. Le profil des effets indésirables observé chez les participants ayant reçu une deuxième dose d'EVUSHELD était globalement comparable au profil observé après la première dose.

Surdosage

Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage d'EVUSHELD. Un surdosage doit être traité par des mesures de soutien générales incluant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Au cours des études cliniques, des doses allant jusqu'à 600 mg IM (300 mg de tixagévimab et 300 mg de cilgavimab) et 3000 mg par voie intraveineuse (IV) (1500 mg de tixagévimab et 1500 mg de cilgavimab) ont été utilisées sans toxicité limitant la dose.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BD03

Mécanisme d'action

Le tixagévimab et le cilgavimab sont deux anticorps IgG1κ monoclonaux humains recombinants avec des substitutions d'acides aminés pour prolonger la demi-vie de l'anticorps et réduire la fonction effectrice de l'anticorps et le risque potentiel d'aggravation de la maladie dépendante des anticorps. Le tixagévimab et le cilgavimab peuvent se lier simultanément à des régions non chevauchantes du domaine de liaison au récepteur (DLR) de la protéine spike du SARS-CoV-2. Le tixagévimab, le cilgavimab et leur association se lient à la protéine spike avec des constantes de dissociation à l'équilibre K_D = 2,76 pM, 13,0 pM et 13,7 pM, respectivement, ce qui bloque l'interaction de la variante sauvage du virus avec le récepteur ACE2 humain, ce qui entraîne à son tour un blocage de l'entrée du virus et neutralise efficacement le virus SARS-CoV-2. Le tixagévimab, le cilgavimab et leur association ont bloqué la liaison du DLR au récepteur ACE2 humain, avec des valeurs de CI₅₀ de 0,32 nM (48 ng/ml), 0,53 nM (80 ng/ml) et 0,43 nM (65 ng/ml).

Activité antivirale

Dans le cadre d'un essai de neutralisation du virus SARS-CoV-2 sur des cellules Vero-E6, le tixagévimab, le cilgavimab et leur association ont neutralisé le SARS-CoV-2 (isolat USA-WA1/2020) avec des valeurs de CI₅₀ de 60,7 pM (9 ng/ml), 211,5 pM (32 ng/ml) et 65,9 pM (10 ng/ml), respectivement. Ces valeurs in vitro sont en corrélation avec les concentrations sériques in vivo cliniquement efficaces de 2,2 µg/ml d'EVUSHELD.

Dans le cadre des essais cellulaires, le tixagévimab et le cilgavimab n'ont pas mis en évidence de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), de phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA), de cytotoxicité dépendante du complément et d'activation des cellules NK dépendante des anticorps (ANKDA).

Aggravation dépendante des anticorps (ADE) de l'infection

Les études in vitro n'ont pas mis en évidence d'aggravation dépendante des anticorps (ADE, antibody-dependent enhancement) de l'infection.

Le potentiel d'ADE a également été évalué dans un modèle primate non humain de SARS-CoV-2 comportant l'administration d'EVUSHELD. L'administration intravasculaire avant l'inoculation du virus a entraîné une amélioration dose-dépendante de tous les paramètres mesurés (ARN viral total dans les poumons ou la muqueuse nasale, concentrations de virus infectieux dans les poumons basées sur les valeurs de TCID₅₀ et lésion pulmonaire et pathologie basées sur les mesures histologiques). Des signes d'aggravation de la maladie n'ont été observés à aucune des doses étudiées, y compris à des doses sous-neutralisantes de seulement 0,04 mg/kg.

Résistance antivirale

Le SARS-CoV-2 ou le virus recombinant de la stomatite vésiculaire codant pour la protéine spike du SARS-CoV-2 a été passé en série dans des cultures cellulaires en présence de cilgavimab seul ou de tixagévimab seul ou de tixagévimab et de cilgavimab en association. Des variants d'échappement ont été identifiés après le passage avec le cilgavimab, mais pas avec le tixagévimab ou le tixagévimab et le cilgavimab en association. Parmi les variants qui ont mis en évidence une sensibilité réduite au cilgavimab seul, on trouvait les substitutions d'acides aminés de la protéine spike R346I (> 200 fois), K444E (> 200 fois), K444Q (> 200 fois) et K444R (> 200 fois). Tous les variants ont conservé leur sensibilité au tixagévimab seul et à l'association de tixagévimab et de cilgavimab.

Les données de neutralisation du pseudovirus et du SARS-CoV-2 authentique pour les substitutions de variants du SARS-CoV-2 avec le tixagévimab et le cilgavimab en association sont résumées dans le tableau suivant (Tableau 3).

Les données sur l'activité de neutralisation d'EVUSHELD face aux souches des variants du pseudovirus et/ou du virus vivant SARS-CoV-2 sont résumées dans le Tableau 3. La collecte de données se poursuit afin de mieux comprendre comment les légères réductions d'activité observées dans les essais utilisant des SARS-CoV-2 authentiques ou des VLP pseudotypés peuvent être corrélées avec les résultats cliniques.

Tableau 3 Données de neutralisation du pseudovirus et du SARS-CoV-2 authentique pour les substitutions de variants du SARS-CoV-2 avec le tixagévimab et le cilgavimab en association.

^a Plage d'efficacité in vitro réduite sur plusieurs ensembles de substitutions simultanées et/ou de laboratoires d'essai avec des essais appropriés; modification moyenne de la concentration inhibitrice demi-maximale (CI₅₀) de l'anticorps monoclonal nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % de l'infection par rapport à la souche de référence de type sauvage.

^b Des pseudovirus exprimant la totalité de la protéine spike du variant du SARS-CoV-2 et des substitutions individuelles caractéristiques de la protéine spike à l'exception de L452Q ont été testés, y compris Alpha (+L455F, E484K, F490S, Q493R et/ou S494P) et Delta (+K417N) hébergeant des substitutions supplémentaires dans le DLR indiquées qui ne sont plus détectées ou qui sont détectées à des concentrations extrêmement faibles au sein de ces lignées.

^c Le SARS-CoV-2 authentique exprimant la totalité de la protéine spike du variant a été testé, y compris Alpha (+E484K ou S494P) hébergeant des substitutions supplémentaires dans le DLR indiquées qui ne sont plus détectées ou qui sont détectées en quantités extrêmement faibles au sein de ces lignées.

^d Pas de modification: réduction de la sensibilité < 10 fois.

^e Mutations de la protéine spike d'Omicron: A67V, H69-, V70-, T95I, G142D, V143-,Y144-, Y145-, N211-,L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

^f Il est peu probable que le tixagévimab et le cilgavimab soient efficaces en association contre ce variant.

ND: non déterminé; DLR: domaine de liaison au récepteur.

Il est possible que des variants associés à une résistance au tixagévimab et au cilgavimab en association présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux qui s'attaquent au DLR du SARS-CoV-2. Le tixagévimab et le cilgavimab en association ont maintenu leur activité contre les pseudovirus hébergeant des substitutions individuelles de la protéine spike du SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V et Q493K), identifiées dans des variants échappant à la neutralisation d'autres anticorps monoclonaux ciblant le DLR de la protéine spike du SARS-CoV-2.

On ignore comment les données sur la sensibilité à la neutralisation du pseudovirus ou du SARS-CoV-2 authentique sont corrélées avec le résultat clinique.

Données cliniques sur la résistance antivirale

Dans le cadre de l'étude PROVENT, des données de séquençage recueillies lors des consultations médicales étaient disponibles au jour 183 pour 21 participants symptomatiques infectés par la COVID-19 (7 participants ayant reçu EVUSHELD et 14 participants ayant reçu un placebo). Les variants les plus fréquemment observés avec une fraction allélique ≥25 % étaient à ce moment-là Alpha (au total 5 événements, tous sous placebo) et Delta (au total 7 événements, 6 sous placebo et 1 sous EVUSHELD), 7 séquences de souches précurseurs ayant été observées (3 sous placebo et 4 sous EVUSHELD).

Dans le cadre de l'étude TACKLE, des données de séquençage recueillies au début de l'étude étaient disponibles pour 748 des 904 participants (382/452 ayant reçu EVUSHELD et 367/452 ayant reçu le placebo). Avec une fraction allélique ≥25 %, la proportion de participants infectés par des variants préoccupants ou sous surveillance était comparable dans les deux groupes de traitement, y compris chez les participants infectés par Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda et MU.

La sensibilité de ces variantes à EVUSHELD a été testée in vitro au moyen de tests de neutralisation avec des pseudovirus recombinants qui présentaient des substitutions individuelles de la protéine spike, et dans tous les cas, une réduction de la sensibilité < 10 fois a été mise en évidence. Les séquences de la protéine spike du SARS-CoV-2 de référence et de suivi étaient disponibles pour 256 des participants traités par EVUSHELD.

Des substitutions liées au traitement (n = 8) ont été observées avec une fraction allélique ≥25 % chez 9 des 256 participants. Les effets individuels de 7/8 substitutions liées au traitement sur la sensibilité à EVUSHELD ont été évalués in vitro au moyen de tests de neutralisation de pseudovirus, et dans tous les cas, une modification de la sensibilité < 5 fois a été mise en évidence.

Pharmacodynamique

Dans le cadre de l'étude PROVENT, après l'administration d'une dose unique de 300 mg IM d'EVUSHELD, les moyennes géométriques des titres (MGT) des anticorps neutralisants les jours 8, 29, 58, 92, 183 et 366 étaient 19, 23, 18, 14, 6 et 3 fois plus élevées que les MGT mesurées (MGT = 30,8) dans le plasma de convalescents COVID-19.

Dans le cadre de l'étude TACKLE, après l'administration d'une dose unique de 600 mg IM d'EVUSHELD, une augmentation de plus de 5 fois des MGT des anticorps neutralisants a été observée jusqu'au jour 169 dans le groupe EVUSHELD comparé au groupe placebo: 15,6, 14,0, 21,8, 17,5 et 5,3 fois les valeurs obtenues sous placebo aux jours 6, 15, 29, 85 ou 169.

Immunogénicité

Dans le cadre de l'étude PROVENT, après l'administration d'une dose unique de 300 mg IM d'EVUSHELD, des anticorps anti-tixagévimab, anti-cilgavimab et anti-EVUSHELD liés au traitement ont été détectés chez respectivement 7,6 % (234/3085), 11,3 % (341/3024) et 13,1 % (403/3086) des participants avec un taux d'anticorps anti-médicaments (ADA) évaluable.

Dans le cadre de la sous-étude PROVENT portant sur l'administration répétée, les participants ont reçu une deuxième dose de 300 mg IM d'EVUSHELD 10 à 14 mois après l'administration de la première dose. Jusqu'au jour 29 après l'administration de la deuxième dose, des anticorps anti-tixagévimab, anti-cilgavimab et anti-EVUSHELD liés au traitement ont été détectés chez respectivement 0 % (0/49), 10,2 % (5/49) et 10,2 % (5/49) des participants avec un taux d'anticorps anti-médicaments (ADA) évaluable.

Dans le cadre de l'étude TACKLE, après l'administration d'une dose unique de 600 mg IM d'EVUSHELD, des anticorps anti-tixagévimab, anti-cilgavimab et anti-EVUSHELD liés au traitement ont été détectés chez respectivement 7,3 % (27/372), 12,7 % (46/363) et 14,5 % (54/373) des participants avec un taux d'ADA évaluable.

Aucun indice d'un lien entre l'ADA et d'un impact sur la PC ou la sécurité n'a été observé.

Efficacité clinique

Prophylaxie pré-exposition de la COVID-19

PROVENT était une étude clinique de phase III, randomisée (2:1), en double aveugle et contrôlée contre placebo qui évaluait EVUSHELD dans le cadre de la prophylaxie pré-exposition de la COVID-19 chez les adultes âgés de ≥18 ans. Tous les participants étaient des personnes considérées comme à risque accru de réponse insuffisante à une immunisation active (en raison d'un âge ≥60 ans, de la présence d'une comorbidité, d'une maladie chronique préexistante, d'une immunodéficience ou d'une intolérance à la vaccination) ou à risque accru d'infection par le SARS-CoV-2 (en raison de leur lieu de résidence ou des circonstances au moment de leur inclusion dans l'étude). Les participants ont reçu soit une dose unique (administrée en deux injections IM) correspondant à 300 mg d'EVUSHELD (150 mg de tixagévimab et 150 mg de cilgavimab administrés séparément), soit un placebo. L'étude a exclu les participants qui, lors du dépistage, présentaient une infection par le SARS-CoV-2 confirmée par une analyse de laboratoire ou des antécédents de positivité aux anticorps anti-SARS-CoV-2.

Les données démographiques au début de l'étude étaient équilibrées entre le bras EVUSHELD et le bras placebo. L'âge médian était de 57 ans (43 % des participants avaient 60 ans ou plus), 46 % des participants étaient des femmes, 73 % étaient blancs, 3,3 % étaient asiatiques, 17 % étaient noirs/afro-américains et 15 % étaient hispano-américains/latino-américains. Sur les 5197 participants, 78 % présentaient des comorbidités ou des caractéristiques associées à un risque accru de COVID-19 sévère, notamment une maladie immunosuppressive (< 1 %), un traitement par des médicaments immunosuppresseurs (3 %), un diabète (14 %), une obésité sévère (42 %), des cardiopathies (8 %), une pneumopathie obstructive chronique (5 %), une maladie rénale chronique (5 %) et une maladie hépatique chronique (5 %).

L'analyse principale incluait 5172 participants qui étaient négatifs au test RT-PCR du SARS-CoV-2 au début de l'étude, dont 3441 avaient reçu EVUSHELD et 1731 un placebo. EVUSHELD a réduit significativement le risque de maladie symptomatique positive au test RT-PCR du SARS-CoV-2 (COVID-19) (valeur p < 0,001) par rapport au placebo (Tableau 4). La durée médiane de suivi après l'administration était de 83 jours.

Tableau 4 Incidence de la COVID-19 (données analytiques de pré-exposition complètes)

IC = intervalle de confiance, N = nombre de participants à l'analyse.

^a Critère d'évaluation principal, un participant a été défini comme un cas de COVID-19 si son premier cas de maladie symptomatique positive au test RT-PCR du SARS-CoV-2 est survenu après l'administration et avant le jour 183.

^b 300 mg IM (150 mg de tixagévimab et 150 mg de cilgavimab).

L'efficacité était cohérente dans les sous-groupes prédéfinis, incluant l'âge, le sexe, l'origine ethnique et les comorbidités ou les caractéristiques au début de l'étude associées à un risque accru de COVID-19 sévère.

Il y a eu une réduction statistiquement significative de l'incidence des maladies symptomatiques positives au test RT-PCR du SARS-CoV-2 ou des décès toutes causes confondues chez les participants ayant reçu EVUSHELD (12/3441) par rapport au placebo (19/1731); réduction du risque relatif de 69 % (IC à 95 %: 36, 85); valeur p = 0,002.

L'efficacité a été évaluée chez les participants qui, au début de l'étude, ne présentaient aucune preuve sérologique d'une infection antérieure par le SARS-CoV-2 (anticorps anti-nucléocapside du SARS-CoV-2 négatifs). EVUSHELD a réduit significativement le risque d'infection par le SARS-CoV-2 (symptomatique ou asymptomatique, anticorps anti-nucléocapside du SARS-CoV-2 positifs à tout moment après le début de l'étude) par rapport au placebo; anticorps anti-nucléocapside du SARS-CoV-2 observés chez 0,7 % (21/3123) des participants ayant reçu EVUSHELD et chez 1,3 % (21/1564) des participants ayant reçu le placebo (réduction du risque relatif 51 %, IC à 95 %: 11, 73; valeur p = 0,020).

Parmi les participants ayant reçu EVUSHELD, il n'y a pas eu d'événements COVID-19 sévères/critiques (définis comme une maladie symptomatique positive au test RT-PCR du SARS-CoV-2, caractérisée au moins par une pneumonie [fièvre, toux, tachypnée ou dyspnée et infiltrats pulmonaires] ou par une hypoxémie [SpO2< 90 % dans l'air ambiant et/ou détresse respiratoire sévère] et un score de 5 ou plus sur l'échelle de progression clinique de l'OMS), contre un événement (0,1 %) parmi les participants ayant reçu le placebo.

Un verrouillage de la base de données supplémentaire a été effectué afin de fournir des analyses post-hoc de sécurité et d'efficacité actualisées; la durée médiane de suivi était de 6,5 mois pour les participants, tant dans le bras EVUSHELD que dans le bras placebo. La réduction du risque relatif de survenue de maladie symptomatique positive au test RT-PCR du SARS-CoV-2 était de 83 % (IC à 95 %: 66-91), avec 11/3 441 [0,3 %] événements dans le bras EVUSHELD et 31/1 731 [1,8 %] événements dans le bras placebo. Aucun événement COVID-19 sévère/critique ne s'est produit chez les participants ayant reçu EVUSHELD, contre cinq événements chez les participants ayant reçu le placebo.

Les courbes de Kaplan-Meier du temps écoulé jusqu'à l'apparition de la première maladie symptomatique positive au test RT-PCR du SARS-CoV-2 après l'administration d'EVUSHELD ou du placebo ont mis en évidence une séparation continue à partir du jour 5, puis pendant toute la période d'observation de 180 jours. Le hazard ratio de 0,17 (IC à 95 %: 0,08, 0,33) est en faveur du bras EVUSHELD, avec une valeur p inférieure à 0,001. Pendant la période représentée dans la courbe de Kaplan-Meier, les variants Alpha, Bêta, Gamma, Epsilon et Delta de SARS-CoV-2 étaient dominants.

Traitement des formes légères à modérées de COVID-19

TACKLE était une étude clinique de phase III, randomisée (1:1), en double aveugle et contrôlée contre placebo évaluant EVUSHELD dans le traitement de patients adultes atteints de formes légères à modérées de COVID-19. L'étude incluait des personnes qui n'avaient pas reçu de vaccin contre la COVID-19, qui n'avaient pas été hospitalisées pour un traitement de la COVID et qui présentaient au moins un symptôme de la COVID-19 d'une sévérité au moins légère. Le traitement a été instauré dans les 3 jours suivant la réception d'un échantillon positif au virus SARS-CoV-2 et au plus tard 7 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19. En complément du traitement standard, les patients ont reçu une dose unique (administrée en deux injections IM) soit de 600 mg d'EVUSHELD (300 mg de tixagévimab et 300 mg de cilgavimab administrés séparément, N = 413), soit un placebo (N = 421). Les participants ont été stratifiés en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes (≤5 jours contre > 5 jours) et du risque d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (risque élevé contre risque faible).

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient comparables dans le groupe recevant le traitement et celui recevant le placebo. Au début de l'étude, l'âge médian était de 46 ans (13 % des sujets avaient 65 ans ou plus), 50 % des sujets étaient des femmes, 62 % étaient blancs, 5,6 % étaient asiatiques, 4,0 % étaient noirs/afro-américains et 52 % étaient hispano-américains/latino-américains.

La majorité des participants (84 %) étaient séronégatifs au début de l'étude et 90 % étaient considérés comme présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19, définis comme étant soit des personnes âgées de 65 ans et plus au moment de la randomisation, soit des individus âgés de moins de 65 ans ayant au moins une affection ou un autre facteur les exposant à un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19. Les comorbidités à haut risque comprenaient: l'obésité (IMC ≥30) (43 %), le tabagisme (ancien ou actuel) (40 %), l'hypertension artérielle (28 %), une maladie pulmonaire chronique ou un asthme modéré à sévère (12 %), le diabète (12 %), les maladies cardiovasculaires (incluant les antécédents d'AVC) (9 %), un état d'immunosuppression (dû à une greffe d'organe, une transfusion sanguine ou une greffe de moelle osseuse, une immunodéficience, un VIH, la prise de corticostéroïdes ou la prise d'autres médicaments immunosuppresseurs) (5 %), un cancer (4 %), une maladie rénale chronique (2 %) ou une maladie hépatique chronique (2 %).

Au début de l'étude, 88 % des patients avaient un score de 2 et 12 % avaient un score de 3 sur l'échelle de progression clinique de la COVID-19 de l'OMS; la durée médiane des symptômes avant le traitement était de 5 jours.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était un critère composite comprenant une forme sévère de la COVID-19 ou la survenue d'un décès toutes causes confondues jusqu'au jour 29 chez les patients qui avaient été traités dans un délai de 7 jours après le début des symptômes et qui n'étaient pas hospitalisés au début de l'étude. Une forme sévère de COVID-19 était définie par soit une pneumonie (fièvre, toux, tachypnée ou dyspnée et infiltrats pulmonaires, mis en évidence par radiographie thoracique ou tomodensitométrie pulmonaire), soit une hypoxémie (SpO₂ < 90 % dans l'air ambiant et/ou insuffisance respiratoire sévère) et par un score de 5 ou plus sur l'échelle de progression clinique de l'OMS. Des événements du critère principal sont survenus chez 4,4 % (18/407) des patients traités par EVUSHELD contre 8,9 % (37/415) des patients qui recevaient le placebo, ce qui indiquait une diminution statistiquement significative (p = 0,010) de 50 % (IC à 95 %: 15, 71) des formes sévères de COVID-19 ou des décès toutes causes confondues par rapport au placebo (Tableau 5).

La Figure 1 représente la diminution du risque relatif après la date de l'administration à partir du début des symptômes. Les bénéfices du traitement semblent avoir été les plus importants chez les patients qui ont été traités au début de l'évolution de la maladie. Chez les participants présentant une sérologie négative au début de l'étude, EVUSHELD a réduit le risque de forme sévère de COVID-19 ou de décès toutes causes confondues de 61 % (IC à 95 %: 30, 79; valeur p = 0,001) par rapport au placebo, avec 14/347 (4 %) contre 36/345 (10 %) événements, respectivement. Compte tenu de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion ne peut être tirée concernant l'efficacité chez les patients séropositifs.

Tableau 5 Incidence de la COVID-19 sévère ou du décès toutes causes confondues jusqu'au jour 29

IC = Intervalle de confiance, N = Nombre de participants inclus dans l'analyse, mFAS = Modified full analysis set

(ensemble d'analyse complet modifié), FAS = Full analysis set (ensemble d'analyse complet).

^a. Résultats d'un test CMH stratifié en fonction du temps écoulé depuis l'apparition des symptômes (≤5 vs > 5 jours), et du risque d'évolution vers une forme sévère de COVID-19 (élevé vs faible).

^b. 300 mg de tixagévimab et 300 mg de cilgavimab

Les données de réponse manquantes n'ont pas été imputées.

Les résultats du critère composite principal ont été déterminés par la survenue de COVID-19 sévère. Jusqu'au jour 29, 7 décès avaient été signalés, 3 dans le bras EVUSHELD et 4 dans le bras placebo. Sur les 7 décès, 2 n'étaient pas liés à la COVID-19. Ces deux décès étaient survenus dans le bras EVUSHELD et ont contribué au critère composite principal.

Chez 3 (0,7 %) des participants traités par EVUSHELD et 11 (2,7 %) des participants ayant reçu le placebo, une défaillance respiratoire (définie comme la nécessité d'une ventilation mécanique, d'une ECMO, d'une ventilation non invasive ou d'une oxygénothérapie nasale à haut débit) est survenue (réduction du risque relatif de 72 %, IC à 95 %: 0,25; 92).

Figure 1 Graphique en forêt: réduction du risque relatif (RRR) après la date d'administration à partir du début des symptômes

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tixagévimab et du cilgavimab est comparable, linéaire et proportionnelle à la dose entre 150 mg et 3000 mg de tixagévimab ou de cilgavimab après une administration IV unique et entre 300 mg et 600 mg après une administration IM unique.

Absorption

Sur la base de modèles pharmacocinétiques de la population, après une dose unique de 300 mg IM (150 mg pour chaque anticorps), la concentration sérique maximale moyenneprévisionnelle (intervalle de prévision 90 % [IP]) (C_max) d'EVUSHELD était de 26,9 μg/ml (PI 90 %: 12,6; 53,7), et la durée moyenne pour atteindre C_max (T_max) était de 19 jours (90%-PI: 5; 45).

Après l'administration d'une dose unique de 600 mg IM (300 mg pour chaque anticorps), la C_max d'EVUSHELD était de 53,9 µg/ml (PI 90 %: 25,2; 107,3). Cette valeur a été atteinte après une T_max de 19 jours (IP 90 %: 5; 46).

La biodisponibilité absolue estimée était de 67,1 % pour EVUSHELD, de 61,5 % pour le tixagévimab et de 65,8 % pour le cilgavimab.

Distribution

Sur la base des modèles de PC, le volume central de distribution était de 3,17 l pour le tixagévimab et de 3,52 l pour le cilgavimab. Le volume de distribution périphérique était de 1,77 l pour le tixagévimab et de 1,82 l pour le cilgavimab.

Métabolisme

Le tixagévimab et le cilgavimab, de la même manière que les anticorps IgG endogènes, devraient être dégradés en petits peptides et composants acides aminés par des voies cataboliques.

Élimination

La clairance (CL) était de 0,0457 l/jour pour le tixagévimab et de 0,0516 l/jour pour le cilgavimab, avec une variabilité entre les sujets de 40,8 % et 44,1 %, respectivement. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de la population était de 78,6 jours pour Evusheld, de 81,3 jours pour le tixagévimab et de 84 jours pour le cilgavimab.

Après l'administration d'une dose unique de 300 mg IM d'EVUSHELD, la concentration sérique moyenne prévisionnelle était de 24,5 µg/ml (IP 90 %: 11,8; 44,8) au jour 29 et de 6,2 µg/ml (IP 90 %: 1,8; 14,7) au jour 183.Après l'administration d'une dose unique de 600 mg IM d'EVUSHELD, la concentration sérique moyenne prévisionnelle était de 49,1 µg/ml (IP 90 %: 23,6; 89,5) au jour 29 et de 12,5 µg/ml (IP 90 %: 3,6; 29,3) au jour 183).

Il n'y avait pas de différence cliniquement significative concernant la clairance du tixagévimab ou du cilgavimab entre les patients atteints de COVID-19 inclus dans l'étude TACKLE et les participants aux études de prophylaxie.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner les effets d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du tixagévimab et du cilgavimab.

Le tixagévimab et le cilgavimab sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée. Par conséquent, un trouble de la fonction rénale ne devrait pas affecter de manière significative l'exposition au tixagévimab et au cilgavimab. De même, la dialyse ne devrait pas avoir d'impact sur la PC du tixagévimab et du cilgavimab.

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, il n'y a pas de différence concernant la clairance du tixagévimab et du cilgavimab chez les patients présentant un trouble léger (N = 2399) ou modéré (N = 334) de la fonction rénale (évaluée par DFGe et clairance de la créatinine de référence) par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Dans le modèle pharmacocinétique de population, il n'y avait pas suffisamment de participants présentant un trouble sévère de la fonction rénale (N = 24) pour pouvoir tirer des conclusions.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été effectuée pour examiner les effets d'un trouble de la fonction hépatique sur la PC du tixagévimab et du cilgavimab. L'impact d'un trouble de la fonction hépatique sur la PC du tixagévimab et du cilgavimab est considéré comme étant faible.

Le tixagévimab et le cilgavimab devraient être catabolisés par plusieurs tissus par une dégradation protéolytique en acides aminés et une transformation en d'autres protéines. Par conséquent, un trouble de la fonction hépatique ne devrait pas affecter l'exposition au tixagévimab et au cilgavimab.

Patients âgés

Sur les 4940 participants à l'analyse pharmacocinétique de données groupées, 17,6 % (N = 871) étaient âgés de 65 ans ou plus et 3,2 % (N = 156) étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n'y a pas de différence cliniquement pertinente concernant la PC du tixagévimab et du cilgavimab chez les patients âgés (> 65 ans) par rapport aux patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La PC du tixagévimab et du cilgavimab n'a pas été examinée chez les personnes de < 18 ans.

Sur la base de modèles pharmacocinétiques de population et de simulations, le schéma posologique recommandé devrait conduire à des expositions sériques au tixagévimab et au cilgavimab chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et d'un poids corporel d'au moins 40 kg comparables à celles observées chez les adultes, puisque des adultes de poids corporel similaire ont été inclus dans l'étude clinique PROVENT.

Patients de poids corporel élevé

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, une diminution de la concentration sérique d'EVUSHELD a été observée avec l'augmentation du poids corporel. Après l'administration d'une dose de 150 mg de tixagévimab et de 150 mg de cilgavimab, la concentration sérique moyenne attendue chez un adulte d'un poids corporel > 95 kg est inférieure de 37 % à celle d'un adulte d'un poids corporel de 65 kg.

Autres populations particulières de patients

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le sexe, l'âge, l'origine ethnique, les affections cardiovasculaires, le diabète et l'immunodéficience n'ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur la PC du tixagévimab et du cilgavimab.

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études sur la liaison tissulaire et d'une étude de toxicité à dose unique chez le singe cynomolgus incluant l'évaluation de la pharmacologie de sécurité et de la tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune liaison n'a été détectée dans le cadre des études de réactivité tissulaire croisée utilisant des tissus humains adultes et fœtaux.

Aucune étude de cancérogenèse, de mutagenèse et de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Comme les solutions injectables ne contiennent pas de conservateur, les seringues préparées doivent être utilisées immédiatement. Si une utilisation immédiate n'est pas possible et que les seringues de tixagévimab et de cilgavimab préparées doivent être conservées, le délai total entre la ponction du flacon et l'utilisation ne doit pas dépasser 4 heures; pendant ce délai, il convient de:

·conserver les seringues au réfrigérateur entre 2°C et 8°C

·ou à température ambiante jusqu'à 25°C

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Inspecter visuellement les flacons pour vérifier l'absence de particules et de changements de couleur. Le tixagévimab et le cilgavimab sont tous deux des solutions limpides à opalescentes, incolores à jaune pâle, de pH 6,0. Jeter les flacons si la solution est trouble, si elle a une couleur anormale ou si des particules sont visibles. Ne pas agiter les flacons.

Les solutions injectables ne contiennent aucun conservateur. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Numéro d’autorisation

68704 (Swissmedic)

Présentation

Chaque boîte contient deux flacons:

Tixagévimab

1,5 ml de solution injectable dans un flacon en verre (dose unique) transparent fermé par un bouchon en élastomère chlorobutyle scellé par une capsule flip-off en aluminium gris foncé. [A]

Cilgavimab

1,5 ml de solution injectable dans un flacon en verre (dose unique) transparent fermé par un bouchon en élastomère chlorobutyle scellé par une capsule flip-off en aluminium blanc. [A]

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Janvier 2024