AIPS - Recherche individuelle

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire. qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

IMJUDO^®

AstraZeneca AG

Composition

Principes actifs

Trémélimumab (produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules de myélome murin).

Excipients

L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, édétate disodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Chaque flacon perforable contient 0.012 mg de sodium/1,25 ml ou 0.185 mg sodium/15 ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion; 20 mg/ml en flacon perforable monodose pour administration intraveineuse.

Un flacon perforable de 1,25 ml contient 25 mg de trémélimumab.

Un flacon perforable de 15 ml contient 300 mg de trémélimumab.

Solution stérile, sans conservateur, claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle, exempte ou pratiquement exempte de particules visibles.

Indications/Possibilités d’emploi

Carcinome hépatocellulaire (HCC)

IMJUDO, en association avec le durvalumab, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de cancer hépatocellulaire non opérable (uHCC) n'ayant pas encore reçu de prétraitement systémique (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par IMJUDO doit être instauré et surveillé par un oncologue expérimenté.

Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués à partir des biotechnologies, il est recommandé de documenter la marque commerciale et le numéro de lot pour chaque traitement.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'IMJUDO est indiquée dans le Tableau 1.

IMJUDO est administré en perfusion intraveineuse sur une période de 1 heure.

Tableau 1: Posologie recommandée d'IMJUDO

^a IMJUDO est administré le même jour, avant le durvalumab. Les indications posologiques figurant dans l'information professionnelle pour le durvalumab doivent être respectées.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Une diminution de la dose de durvalumab n'est pas recommandée pendant le traitement. Le traitement doit normalement être arrêté en cas d'effets indésirables graves du système immunitaire (grade 3). Le traitement doit être définitivement arrêté en cas d'effets indésirables à médiation immunitaire menaçant le pronostic vital (grade 4), d'effets indésirables à médiation immunitaire sévères récurrents (grade 3) qui exigent un traitement immunosuppresseur systémique et si la dose de corticoïde ne peut pas être réduite dans les 12 semaines après initiation du corticoïde à 10 mg ou moins de prednisone par jour ou équivalent.

Une évaluation appropriée doit être suspensée en cas de suspicion d'effets indésirables à médiation immunitaire pour confirmer l'étiologie ou exclure d'autres étiologies.

En ce qui concerne les effets indésirables non immunomédiés, l'exposition au durvalumab doit être effectuée pour les effets indésirables des grades 2 et 3 jusqu'à ce qu'ils soient ≤ grade 1 ou à l'état initial. Le durvalumab devrait être arrêté en cas d'effets indésirables de grade 4

Le Tableau 2 donne des indications sur la nécessité d'une diminution de la posologie ou d'un arrêt permanent pour des effets indésirables induits par le système immunitaire. Voir la rubrique «Mises en garde et précautions» pour de plus amples informations sur la surveillance et l'évaluation.

Tableau 2. Modifications thérapeutiques pour les effets indésirables immunomédiés*

^* Étant donné qu'IMJUDO est administré en une seule dose en association avec le durvalumab, les modifications de posologie ne s'appliquent qu'au durvalumab.

^aCommon Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.03. ALT: alanine aminotransférase; AST: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale; BLV: valeur de référence (baseline value).

^b Le traitement peut être repris chez les patients présentant une décroissance totale ou partielle (grades 0 à 1) après élimination de la dose de corticostéroïde. Le traitement doit être arrêté définitivement si les effets indésirables ne disparaissent pas complètement ou partiellement dans les 12 semaines suivant le début du traitement par corticostéroïdes ou si la dose de corticostéroïdes ne peut pas être réduite à ≤10 mg de prednisone ou équivalent par jour dans les 12 semaines suivant le début du traitement par corticostéroïdes.

^c Chez les patients présentant une autre cause, il convient de suivre les recommandations relatives aux augmentations de l'AST ou de l'ALT sans augmentation concomitante de la bilirubine.

^d Si les taux initiaux d'AST et d'ALT chez les patients présentant une atteinte hépatique sont inférieurs ou égaux à la LSN, le durvalumab doit être suspendu ou définitivement arrêté conformément aux recommandations pour l'hépatite sans atteinte hépatique.

^e En cas de grade 3, IMJUDO doit être définitivement arrêté; le traitement par durvalumab peut néanmoins être repris après la disparition de l'événement.

^f IMJUDO et durvalumab doivent être définitivement arrêté si l'effet indésirable ne régresse pas (≤ grade 1) dans un délai de 30 jours ou en cas de survenue de signes d'insuffisance respiratoire.

^g Comprend l'immunthrombocytopénie, la pancréatite, l'arthrite à médiation immunitaire et l'uvéite.

Instructions posologiques particulières

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, un ajustement posologique d'IMJUDO en raison de l'âge, du poids corporel, du sexe ou du groupe ethnique du patient n'est pas nécessaire (voir « Pharmacocinétique »).

Enfants et adolescents

L'utilisation d'IMJUDO en association avec le durvalumab dans la population pédiatrique n'est pas autorisée. En dehors de l'indication autorisée, l'utilisation d'IMJUDO en association avec le durvalumab a été étudiée chez des enfants âgés de 1 à 17 ans atteints de neuroblastome, de tumeurs solides et de sarcomes.

Les résultats de cette étude n'ont pas démontré l'efficacité d'IMJUDO en association avec le durvalumab dans cette population.

Les données actuellement disponibles sur la sécurité d'IMJUDO en association avec le durvalumab sont décrites à la rubrique «Effets indésirables».

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients plus âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique» et «Propriétés/Effets»). Les données chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Parmi les 462 patients atteints d'uHCC traités par IMJUDO associé à Durvalumab, 236 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Une mortalité accrue a été observée chez les patients âgés de 75 ans et plus (voir «Avertissements et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement de la dose d'IMJUDO n'est recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. IMJUDO n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucun ajustement de la dose d'IMJUDO n'est recommandé chez les patients présentant une fonction hépatique légère. IMJUDO n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

IMJUDO est destiné à une administration par voie intraveineuse.

Instructions sur la dilution du médicament avant utilisation, voir la rubrique «Remarques particulières».

IMJUDO est administré le même jour, avant le durvalumab, en cas d'uHCC. IMJUDO et le durvalumab sont administrés par perfusion intraveineuse séparée. Reportez-vous à l'information professionnelle du durvalumab pour plus d'informations sur l'administration du durvalumab.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

IMJUDO est un anticorps monoclonal qui bloque les signaux d'inhibition des lymphocytes T induits par la voie de signalisation CTLA-4, annulant ainsi l'inhibition de la réponse immunitaire. En association avec le durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, ces anticorps monoclonaux ont le potentiel de produire des effets indésirables à médiation immunitaire. Tous les effets indésirables à médiation immunitaire potentiellement sévères et mortels peuvent ne pas être cités parmi les effets indésirables à médiation immunitaire énumérés dans la présente notice d'information professionnelle.

Les effets indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être sévères ou mortels, peuvent survenir dans n'importe quel système organique ou tissu. Les effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir à tout moment après le début du traitement par IMJUDO en association avec le durvalumab. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire se manifestent généralement pendant le traitement, ils peuvent également survenir après l'arrêt du traitement par IMJUDO et/ou durvalumab.

La détection précoce et le traitement des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentiels pour garantir une utilisation sûre de l'IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes qui peuvent être des manifestations cliniques d'effets indésirables à médiation immunitaire sous-jacents. Des paramètres de laboratoire de chimie clinique tels que les enzymes hépatiques, la créatinine, les taux sériques d'hormone adrénocorticostéroïde (ACTH) et la fonction thyroïdienne doivent être évalués avant le traitement et avant chaque dose. Le cas échéant, un traitement médical doit être initié immédiatement, notamment une éventuelle consultation de spécialistes.

Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité. Si l'association d'IMJUDO et de durvalumab nécessite une suspension ou un arrêt définitif du traitement, une corticothérapie systémique (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) doit généralement être administrée jusqu'à amélioration de grade 1 ou moins. Après amélioration jusqu'au grade 1 ou moins, la corticothérapie peut être arrêtée pendant au moins 1 mois. Chez les patients dont les effets indésirables à médiation immunitaire ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l'utilisation d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée.

Les lignes directrices sur la gestion de la toxicité en cas d'effets indésirables ne nécessitant pas nécessairement des corticostéroïdes systémiques (par ex., les endocrinopathies et les réactions dermatologiques) sont examinées ci-dessous.

Voir le Tableau 2 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour connaître les recommandations relatives à la modification du traitement et à la gestion des effets indésirables à médiation immunitaire.

Pneumonite à médiation immunitaire

Une pneumonite et une pneumopathie interstitielle à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, sont survenues sans autre étiologie identifiable et ont nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de déceler les signes et symptômes d'une pneumonite. Une pneumonite suspectée doit être confirmée à l'aide d'un examen radiographique, en excluant autres causes infectieuses et liées à la maladie, et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi ». En cas d'événements de grade 2, un traitement avec 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. En cas d'événements de grade 3 ou 4, un traitement avec 2-4 mg de méthylprednisolone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.

Hépatite à médiation immunitaire

Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une hépatite à médiation immunitaire, d'issue fatale dans certains cas, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir « Effets indésirables »). Il convient de surveiller les patients avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie des valeurs hépatiques. L'hépatite à médiation immunitaire devrait être traitée conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Pour tous les degrés de sévérité, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.

Colite à médiation immunitaire

Après administration d'IMJUDO en association avec le durvalumab, une colites ou une diarrhée à médiation immunitaire est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique (voir «Effets indésirables»). La perforation intestinale et la perforation du côlon ont été rapportées chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de colite/diarrhée ainsi que de perforation intestinale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de grades 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. Consulter immédiatement un chirurgien en cas de suspicion de perforation intestinale de TOUT grade.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie et thyroïdite à médiation immunitaire

IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer des maladies thyroïdiennes à médiation immunitaire. La thyroïdite peut se manifester avec ou sans endocrinopathie. L'hypothyroïdie peut survenir suite à une hyperthyroïdie. Un traitement hormonal substitutif doit être mis en place en cas d'hypothyroïdie ou d'un traitement médical approprié en cas d'hyperthyroïdie si cela est cliniquement indiqué.

Une hypothyroïdie à médiation immunitaire, hyperthyroïdie ou thyroïdite est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction thyroïdienne et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'hypothyroïdie à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement hormonal substitutif doit être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué. En cas d'hyperthyroïdie ou de thyroïdite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement symptomatique peut être effectué.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

Une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une insuffisance surrénalienne et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'insuffisance surrénale à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose, et un traitement hormonal substitutif, si cliniquement indiqué, doivent être instaurés.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

Le diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, pouvant se traduire par une acidocétose diabétique, est survenu chez des patients sous IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'un diabète de type 1 et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par insuline peut être instauré si celui-ci est cliniquement indiqué.

Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. L'hypophysite peut se manifester par des symptômes aigus accompagnés d'effets de masse tels que des maux de tête, la photophobie ou des anomalies du champ visuel. L'hypophysite peut provoquer une insuffisance hypophysaire. Un traitement symptomatique, y compris une hormonothérapie substitutive, doit dans ce cas être mis en place lorsque cela est cliniquement indiqué.

Une hypophysite ou insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes cliniques d'une hypophysite ou d'une insuffisance hypophysaire et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'événements de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent, suivi d'une réduction graduelle de la dose, et un traitement hormonal substitutif, si cliniquement indiqué, doivent être instaurés.

Néphrite à médiation immunitaire

Une néphrite à médiation immunitaire, est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être testés avant et régulièrement pendant le traitement afin de déceler toute anomalie de la fonction rénale et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de néphrite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.

Éruption cutanée à médiation immunitaire

IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une éruption cutanée à médiation immunitaire. La dermatite exfoliante, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'excrétion médicamenteuse avec éosinophilie et les symptômes systémiques (syndrome DRESS) ainsi que la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été observés avec des anticorps bloquant CTLA-4 et PD-1/L-1. Les émollients topiques et/ou les corticostéroïdes topiques peuvent convenir au traitement des éruptions cutanées non exfoliantes légères à modérées. Le traitement doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi») en fonction de la gravité.

Une éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde) est survenue sans autre étiologie identifiable et a nécessité une corticothérapie systémique chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes d'une éruption cutanée ou une dermatite et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas d'éruption cutanée à médiation immunitaire de grade 2 pendant > 1 semaine ou de grade 3 et 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.

Myocardite à médiation immunitaire

Une myocardite à médiation immunitaire, qui peut être fatale, est survenue chez des patients ayant reçu IMJUDO en association avec le durvalumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire et traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». En cas de myocardite à médiation immunitaire de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 2-4 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose. En l'absence d'amélioration dans les 2 à 3 jours malgré la corticothérapie, un traitement immunosuppresseur supplémentaire doit être instauré sans tarder. Pendant la convalescence (grade 0), les corticostéroïdes doivent être diminués progressivement sur une période minimale de 1 mois.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire à médiation immunitaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique du système immunitaire. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. La maladie est caractérisée par des signes cliniques et des symptômes d'inflammation sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (notamment anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycériémie, altération de la fonction hépatique et coagulation altérée. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. Le traitement doit être suspendu tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Pancréatite à médiation immunitaire

IMJUDO en association avec le durvalumab peut provoquer une pancréatite à médiation immunitaire.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

D'autres effets indésirables à médiation immunitaire peuvent également se produire chez les patients traités par l'association d'IMJUDO et du durvalumab du fait de leur mécanisme d'action.

Les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants ont été observés avec une incidence inférieure à 1% chez les patients recevant de l'IMJUDO en association avec du durvalumab ou ont été observés avec d'autres inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.

Système nerveux: Méningite, encéphalite, myélite et démyélinisation, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), syndrome de Guillain-Barré, parésie nerveuse, neuropathie auto-immune. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes indiquant une myélite.

Oculaire: L'uvéite, l'irite et d'autres toxicités inflammatoires oculaires peuvent survenir. Certains cas peuvent être accompagnés d'un décollement de la rétine. Différents degrés de détérioration de la vision jusqu'à la cécité peuvent survenir. Si l'uvéite est associée à d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, le syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradalike doit être envisagé parce que cela peut nécessiter un traitement avec des corticostéroïdes systémiques pour réduire le risque de perte de vision permanente.

Hématologiques: anémie hémolytique et anémie aplasique. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.

Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants ont été observés: péricardite, vascularite, myosite, polymyosite, rhabdomyolyse, arthrite et immunothrombocytopénie (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes correspondants et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Des cas d'insuffisance pancréatique exocrine ont été rapportés au cours du traitement avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et peuvent également survenir lors du traitement par trémélimumab.

En cas d'effets indésirables de degrés de sévérité 2 à 4, un traitement par corticostéroïdes à une dose initiale de 1-2 mg de prednisone/kg/jour ou équivalent doit être instauré, suivi d'une réduction graduelle de la dose.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions graves ou potentiellement mortelles liées à la perfusion ont été observées durant l'utilisation d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour déceler d'éventuels signes et symptômes de réactions liées à la perfusion et être traités conformément aux recommandations figurant à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Également voir rubrique «Effets indésirables». En cas de réactions de degré de sévérité 1 ou 2, une prémédication en prévention des réactions postérieures à la perfusion peut être envisagée. Les réactions graves de grade 3 ou 4 liées à la perfusion doivent être traitées conformément à la procédure standard de l'établissement, aux directives de pratique clinique pertinentes et/ou aux recommandations des organisations professionnelles.

Accident vasculaire cérébral

Des cas d'accident vasculaire cérébral (AVC), y compris des événements hémorragiques et ischémiques cérébrovasculaires, notamment la mort, ont été observés sous trémélimumab en association au durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'un accident vasculaire cérébral.

Patients âgés

Les données sont limitées pour les patients > 75 ans dans le pool Imjudo+durvalumab (n = 404/3781). Parmi les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 3781), 45,1% (n = 1703) avaient 65 ans ou plus et 10,7% (n = 404) 75 ans ou plus. La fréquence des décès chez les patients de 75 ans était de 11,1%, de 7,6% chez les patients de 65 ans et < 75 ans et de 5,7% chez les patients de moins de 65 ans.

Réactions indésirables chez les patients transplantés

Chez ces patients, le bénéfice du traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 doit être mis en balance avec le risque d'un éventuel rejet d'organe. Chez ces patients, le bénéfice du traitement avec PD-1/PD-L1 - inhibiteurs, y compris le durvalumab, doit être pesé par rapport au risque d'un éventuel rejet d'organes.

Populations de patients non étudiées dans les essais cliniques

Les patients présentant les caractéristiques suivantes ont été exclus de l'étude HIMALAYA: Score Child-Pugh B ou C, thrombose veineuse porte principale, transplantation hépatique, hypertension non traitée, métastases cérébrales antérieures ou actuelles, compression de la moelle épinière, co-infection par l'hépatite virale B et l'hépatite C, hémorragie gastro-intestinale (GI) active ou documentée au cours des 12 derniers mois, ascite au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, maladie auto-immune antérieure active ou documentée ou maladie inflammatoire.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le trémélimumab est une immunoglobuline et les principales voies d'élimination du trémélimumab sont le catabolisme des protéines via le système réticulo-endothélial ou la disposition médiée par la structure cible. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse métabolique n'est attendue, c'est pourquoi aucune étude pharmacocinétique (PK) formelle n'a été réalisée pour enregistrer les interactions médicamenteuses avec le trémélimumab. Les interactions PK entre le trémélimumab et la chimiothérapie à base de platine ont été évaluées dans l'étude POSEIDON et aucune interaction PK cliniquement significative n'a été détectée. Les interactions PK du trémélimumab en association avec le durvalumab ont été évaluées dans l'étude HIMALAYA et aucune interaction PK cliniquement significative n'a été détectée.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du trémélimumab chez les femmes enceintes. Les études de reproduction sur des animaux n'étaient associées ni à une toxicité maternelle, ni à des effets sur le maintien de la gestation ou le développement embryofœtal (voir «Données précliniques»). En raison de son mécanisme d'action, le trémélimumab peut potentiellement affecter le maintien de la grossesse et peut nuire au fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Il a été démontré que l'IgG2 humaine traverse le placenta. Le trémélimumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose, sauf si un traitement par le trémélimumab est nécessaire en raison de l'état clinique de la femme.

Allaitement

On ne dispose d'aucune donnée concernant la présence du durvalumab dans le lait maternel, son absorption, ses effets sur le nourrisson allaité et son incidence sur la production lactique. L'IgG2 humaine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison des effets indésirables potentiels du trémélimumab chez les nourrissons allaités, il est recommandé aux femmes qui allaitent d'interrompre l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée relative aux effets potentiels du trémélimumab sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Du fait de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le trémélimumab ait un impact sur la capacité de conduite et l'utilisation de machines. Les patients présentant des effets indésirables susceptibles d'affecter leur capacité de concentration et de réaction, tels que la fatigue (voir «Effets indésirables») doivent toutefois être informés de faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'IMJUDO en association avec le durvalumab est basée sur les données de 462 patients de l'étude HIMALAYA de l'étude 22 (uHCC, pool de HCC) et de 3'319 patients traités avec d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (n = 3 319). Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (23,7%), les éruptions cutanées (22,6%), le prurit (19,6%), la toux/toux productive (15,5%), la pyrexie (14,8%), les douleurs abdominales (14,1%), l'hypothyroïdie (12,6%) et augmentation de l'aspartate/l'alanine aminotransférase (11,3%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le Tableau 3 indique la fréquence des effets indésirables chez les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab. Les effets indésirables sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence des effets indésirables sont par ailleurs basées sur la convention CIOMS III et sont définies la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (sur la base des données disponibles).

Tableau 3. Effets indésirables chez les patients traités par IMJUDO en association avec le durvalumab (pool HCC, n = 462) et d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (n = 3 319)

^a Aucun effet indésirable n'a été observé dans le pool de HCC, mais a été rapporté chez des patients traités avec IMJUDO et le durvalumab dans d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses.

^b Comprend la myocardite auto-immune.

^c Comprend une augmentation de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang et l'hypothyroïdie.

^d Comprend une diminution de l'hormone stimulant la thyroïde dans le sang et l'hyperthyroïdie.

^e Comprend thyroïdite auto-immune, thyroïdite à médiation immunitaire et thyroïdite subaiguë.

^f Comprend les douleurs abdominales, les douleurs abdominales inférieures, les douleurs abdominales supérieures et les douleurs latérales.

^g Comprend la colite, l'entérite, l'entérocolite.

^h Comprend la pancréatite et la pancréatite aiguë.

^s Comprend l'œdème périphérique et le gonflement périphérique.

^j Comprend l'augmentation de l'alanine aminotransférase, de l'aspartataminotransférase, de l'enzyme hépatique et ses transaminases.

^k Comprend l'hépatite auto-immune, l'hépatite, les lésions hépatocellulaires, l'hépatotoxicité et l'hépatite à médiation immunitaire.

^l Comprend la nasopharyngite, la pharyngite, la rhinite, la trachéobronchite et l'infection des voies respiratoires supérieures.

^m Comprend la pneumonie et la pneumonie à Pneumozystis-jirovecii.

ⁿ Comprend la périodontite, la pulpite dentaire, l'abcès et infection dentaires.

^o Comprend les réactions liées à la perfusion et l'urticaire.

^p Comprend l'encéphalite et l'encéphalite auto-immune.

^q Comprend la néphrite auto-immune et la néphrite à médiation immunitaire.

^r Comprend la pneumonite à médiation immunitaire et la pneumonite.

^s Comprend l'eczéma, l'érythème, l'éruption cutanée, l'éruption maculaire, l'éruption maculopapulaire, l'éruption papulaire et l'éruption pruritique.

^t Comprend la dermatite et la dermatite à médiation immunitaire.

^u Également avec des conséquences létales

^v Des effets indésirables ont été rapportés chez des patients traités par durvalumab et/ou IMJUDO + durvalumab dans le cadre d'études cliniques sponsorisées par AstraZeneca.

^w Comprend la rhabdomyolyse (avec myosite/polymyosite).

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Les données suivantes se rapportent aux effets indésirables de l'IMJUDO en association avec le durvalumab (n = 3781) incluant des patients atteints d'HCC (pool de HCC, n = 462) et des patients ayant reçu d'autres associations en cours d'essai clinique à différentes doses (D+T-Pool Pan-Turbo, n = 3 319). Les recommandations de traitement pour ces effets indésirables sont décrites dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Pneumonite à médiation immunitaire

131 patients (3,5%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une pneumonite à médiation immunitaire, de grade 3 chez 39 patients (1,0%), de grade 4 chez 7 (0,2%) patients et de grade 5 chez 11 patients (0,3%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 115 sur 131 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 11 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été interrompu chez 62 patients. 73 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Hépatite à médiation immunitaire

164 patients (4,3%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hépatite à médiation immunitaire, de grade 3 chez 99 patients (2,6%), de grade 4 chez 16 (0,4%) patients et de grade 5 chez 5 patients (0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 145 sur 164 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 26 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 56 patients. 94 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Colite à médiation immunitaire

284 patients (7,5%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une colite ou une diarrhée à médiation immunitaire, de grade 3 chez 125 patients (3,3%), de grade 4 chez 3 patients (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 258 sur 284 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 33 patients ont par ailleurs reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 87 patients. 236 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

La perforation intestinale a été rapportée chez un patient traité par IMJUDO en association avec le durvalumab.

Perforation intestinale à médiation immunitaire

Un patient (< 0,1%) traité avec IMJUDO en association avec le durvalumab a présenté une perforation intestinale à médiation immunitaire (grade 4). Le patient a ont été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Chez ce patient, le traitement a été interrompu et il a fait l'objet d'une convalescence.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie à médiation immunitaire

369 patients (9,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hypothyroïdie à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 10 patients (0,3%). Vingt patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 13 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 364 patients ont eu besoin d'un autre traitement (thérapie endocrinienne, thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants). 82 patients ont fait l'objet d'une convalescence. L'hypothyroïdie à médiation immunitaire a été précédée d'une hyperthyroïdie à médiation immunitaire chez 287 patients.

Hyperthyroïdie à médiation immunitaire

107 patients (2,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hyperthyroïdie à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 8 patients (0,2%). Trente et un patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 22 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Nonante trois patients ont eu besoin d'un autre traitement (thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants). Trois patients ont interrompu le traitement du fait de l'hyperthyroïdie. 81 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Thyroïdite à médiation immunitaire

26 patients (0,7%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une thyroïdite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 2 patients (< 0,1%). Dix patients ont été traités par corticothérapie systémique et 6 sur 10 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Vingt quatre patients ont eu besoin d'un autre traitement, notamment une thérapie de substitution hormonale, thiamazole, carbimazole, propylthiouracil, perchlorate, bloqueurs des canaux calciques ou bêtabloquants. Le traitement a été arrêté chez un patient. 8 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire

59 patients (1,6%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 25 patients (0,7%) et de grade 4 chez 2 patients (< 0,1%). Cinquante huit patients ont été traités par corticothérapie systémique et 19 sur 58 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 2 patients. 18 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire

8 patients (0,2%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté un diabète sucré de type 1 à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 2 patients (< 0,1%) et de grade 4 chez 2 patients (< 0,1%). Tous les patients ont eu besoin d'un traitement endocrinien. Le traitement a été arrêté chez un patient. Un patient a fait l'objet d'une convalescence.

Hypophysite/Insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire

37 patients (1,0%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une hypophysite/insuffisance hypophysaire à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 15 patients (0,4%). Trente cinq patients ont été traités par corticothérapie systémique et 17 sur 35 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Onze patients ont par ailleurs eu besoin d'un traitement endocrinien. Le traitement a été interrompu chez 6 patients 14 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Néphrite à médiation immunitaire

23 patients (0,6%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une néphrite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 4 patients (0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 17 sur 23 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 8 patients. 15 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Éruption cutanée à médiation immunitaire

182 patients (4,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une éruption cutanée ou dermatite à médiation immunitaire (incluant pemphigoïde), de grade 3 chez 38 patients (1,0%), de grade 4 chez 1 patients (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 93 sur 182 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 14 patients. 114 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été observées chez 64 patients (1,7%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab.

Pancréatite à médiation immunitaire

67 patients (1,8%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une pancréatite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 31 patients (0,8%) et de grade 4 chez 18 patients (0,5%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 54 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été arrêté chez 10 patients. 54 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Myocardite à médiation immunitaire

3 patients (< 0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myocardite à médiation immunitaire, notamment de grade 4 chez 1 patient (< 0,1%) et de grade 5 chez 1 patient (< 0,1%). Tous les 3 patients ont été traités par corticothérapie systémique, tous les 3 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 2 patients. 1 patient a fait l'objet d'une convalescence.

Myasthénie grave à médiation immunitaire

4 patients (0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myasthénie grave à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 1 patient (< 0,1%) et de grade 5 chez 1 patient (< 0,1%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 3 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement a été interrompu chez 1 patient. 1 patient a fait l'objet d'une convalescence.

Syndrome de Guillain-Barré à médiation immunitaire

Un des patients (< 0,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab a présenté un syndrome de Guillain-Barré à médiation immunitaire. Le patient a été traité par corticothérapie à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Chez ce patient, le traitement a été interrompu et il a fait l'objet d'une convalescence.

Myosite à médiation immunitaire

10 patients (0,3%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté une myosite à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 9 patients (0,2%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 9 sur 10 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 5 patients. 5 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

41 patients (1,1%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab ont présenté d'autres effets indésirables à médiation immunitaire, notamment de grade 3 chez 11 patients (0,3%). Tous les patients ont été traités par corticothérapie systémique, dont 19 à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). 1 patient a reçu d'autres immunosuppresseurs. Le traitement a été arrêté chez 3 patients. 24 patients ont fait l'objet d'une convalescence.

Enfants et adolescents

Dans l'étude clinique D419EC00001, dans laquelle 50 patients pédiatriques (< 18 ans) ont été examinés, les événements indésirables de vomissements, anémie, maux de tête, nausées, pyrexie, douleurs abdominales et augmentation de l'alanine-aminotransférase sont apparus dans toutes les phases de traitement chez plus de 20% des patients. Dans cette étude, des événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été signalés chez 20 patients sur 50 (40%). Dans la population pédiatrique, aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé par rapport aux profils de sécurité connus d'IMJUDO et du durvalumab chez les adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au trémélimumab et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. Des mesures de soutien générales doivent être prises et un traitement symptomatique doit être initié en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01FX20

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

CTLA-4 est principalement exprimée à la surface des lymphocytes T. L'interaction de CTLA-4 avec ses ligands CD80 et CD86 limite l'activation des lymphocytes T effecteurs par un certain nombre de mécanismes potentiels, mais surtout en limitant la transmission du signal co-stimulateur via CD28.

Le trémélimumab est un anticorps IgG2 sélectif entièrement humain qui bloque l'interaction de CTLA-4 avec CD80 et CD86. Cela renforce l'activation et la prolifération des lymphocytes T et conduit à une diversité accrue des cellules T et à une activité antitumorale améliorée du système immunitaire.

L'association du durvalumab, un inhibiteur de PD-L1, au trémélimumab renforce l'activation et la fonction des lymphocytes T antitumorales à plusieurs niveaux de la réponse immunitaire, augmentant ainsi l'immunité antitumorale.

L'effet de l'IMJUDO associé avec le durvalumab sur les niveaux de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ a été évalué dans l'étude 22 chez des patients atteints d'uHCC à l'aide d'un test CD8+Ki67+. Une augmentation significative du nombre de lymphocytes T CD8+ proliférant dans le bras avec IMJUDO en association avec le durvalumab a été constatée au 15e jour par rapport au bras de monothérapie durvalumab. Les patients traités par IMJUDO en association au durvalumab présentaient également un taux de réponse objective (ORR) plus élevé que les autres bras de traitement et les répondeurs dans tous les bras de l'étude présentaient un nombre médian de lymphocytes T cytotoxiques proliférateurs CD8+ plus élevé que les non-répondeurs.

Efficacité clinique

HCC – Étude HIMALAYA

L'efficacité de l'IMJUDO en association avec le durvalumab a été évaluée dans l'étude HIMALAYA, une étude multicentrique ouverte randomisée sur des patients atteints d'uHCC confirmé qui n'avaient pas encore reçu de traitement systémique de leur HCC auparavant. Les patients inclus dans l'étude étaient de stade C ou B du BCLC (ne convient pas au traitement locorégional) et de classe A de Child-Pugh.

L'étude excluait les patients co-infectés par l'hépatite virale B et l'hépatite C, les hémorragies gastro-intestinales actives ou documentées au cours des 12 derniers mois, les ascites au cours des 6 derniers mois nécessitant une intervention non pharmacologique, les encéphalopathies hépatiques au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement, les maladies auto-immunes actives ou antérieures documentées ou les maladies inflammatoires. Les patients présentant des varices œsophagiennes ont été inclus dans l'étude, à l'exception des patients présentant une hémorragie gastro-intestinale active ou antérieure documentée au cours des 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude.

La randomisation a été stratifiée en fonction de l'invasion macrovasculaire (MVI) (oui vs. non), de l'étiologie de la maladie du foie (virus de l'hépatite B confirmé vs. virus de l'hépatite C confirmé vs. autres) et du statut de performance ECOG (0 vs. 1).

Dans l'étude HIMALAYA, 1 171 patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 pour l'un des traitements suivants:

·P: 1500 mg de durvalumab toutes les 4 semaines

·IMJUDO en association avec le durvalumab: IMJUDO 300 mg en dose initiale de charge unique + durvalumab 1500 mg suivis de durvalumab 1500 mg toutes les 4 semaines

·S: Sorafénib 400 mg deux fois par jour

Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients dans tous les bras de l'étude pouvaient continuer à être traités après la progression confirmée de la maladie s'ils bénéficiaient du médicament expérimental selon l'évaluation de l'investigateur et s'ils remplissaient tous les critères d'inclusion et d'exclusion pour le traitement suivant la progression. Les patients dans le bras IMJUDO en association avec le durvalumab ayant été traités après une progression ont par ailleurs pu être ré-exposés une fois à une autre dose unique d'IMJUDO 300 mg après le Cycle 5 du traitement par durvalumab.

Des évaluations de la réponse tumorale ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines. Des évaluations de la survie ont été effectuées mensuellement pendant les 3 premiers mois après la fin du traitement, puis tous les 2 mois.

Le critère principal d'évaluation était la Survie globale (SG). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG) et la durée de réponse (DoR) évalués par l'investigateur selon RECIST v1.1.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient en principe représentatives des patients atteints d'uHCC. Les caractéristiques démographiques initiales de l'ensemble de la population étudiée étaient les suivantes: masculin (83,7%), âge < 65 ans (50,4%) [l'âge médian à l'entrée dans l'étude était de 64,0 ans (de 18 à 88 ans)], blanc (44,6%), asiatique (50,7%), noir ou afro-américain (1,7%), autres (2,3%), ECOG-PS 0 (62,6%), classe Child-Pugh A (99,5%), invasion macro-vasculaire (25,2%), propagation extrahépatique (53,4%), étiologie virale, hépatite B (30,6%), hépatite C (27,2%), non infecté (42,2%).

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SG pour IMJUDO en association avec durvalumab vs sorafénib [HR = 0,78 [IC à 95% 0,66, 0,92]; p = 0, 0035]. Voir Tableau 5.

Tableau 5. Résultats d'efficacité de l'étude HIMALAYA pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs. sorafénib

^a Sur la base d'une fonction de dépense alpha Lan-DeMets avec des limites O'Brien-Fleming et du nombre réel d'événements observés, la limite de détermination de la signification statistique pour IMJUDO en association avec le durvalumab vs, S était de 0,0398 (Lan und DeMets 1983).

^bRéponse complète confirmée.

IC: intervalle de confiance

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'immunogénicité du trémélimumab est basée sur des données poolées de 2 075 patients traités par IMJUDO 75 mg, resp. 1 mg/kg et évaluables en termes de présence d'anticorps anti-médicament (ADA). 225 patients (12,1%) se sont révélés positifs aux AAD survenant pendant le traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 10,0% des patients (208/2075). La présence d'ADA n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trémélimumab et il n'y a pas eu d'effet apparent sur l'efficacité et la sécurité.^,

Dans l'étude HIMALAYA, 20 des 182 patients (11,0%) traités par IMJUDO en association avec le durvalumab et évaluables en termes de présence d'ADA par rapport au trémélimumab se sont révélés positifs à l'ADA lié au traitement. Des anticorps neutralisants contre le trémélimumab ont été détectés chez 4,4% des patients (8/182). La présence d'ADA n'a eu aucun effet apparent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.

Les résultats des tests d'immunogénicité dépendent fortement de divers facteurs tels que la sensibilité et la spécificité des tests, la méthodologie des tests, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.

La comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre le trémélimumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peut par conséquent être trompeuse.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du trémélimumab a été étudiée pour le trémélimumab en association avec le durvalumab et la chimiothérapie à base de platine et pour le trémélimumab en association avec le durvalumab.

La pharmacocinétique du trémélimumab a été étudiée chez des patients atteints de tumeurs solides à des doses allant de 75 à 750 mg, resp. 10 mg/kg, par voie intraveineuse toutes les 4 ou 12 semaines en monothérapie ou en une seule dose de charge initiale de 300 mg. L'exposition pharmacocinétique a augmenté proportionnellement à la dose (PK linéaire) à des doses de ≥75 mg. L'état d'équilibre a été atteint après environ 12 semaines (après trois doses de 1 à 10 mg/kg de trémélimumab Q4W). Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant le trémélimumab en monothérapie ou en association avec le durvalumab avec ou sans chimiothérapie dans l'intervalle de doses ≥75 mg (resp. 1 mg/kg) toutes les 3 ou 4 semaines, la moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) était de 5,97 l. La clairance (CL) du trémélimumab a diminué avec le temps en association avec le durvalumab et la chimiothérapie et a atteint une moyenne géométrique de la clairance à l'état d'équilibre (CL_ss) de 0,202 l/jour au Jour 365. La diminution de la CL_ss n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale était d'environ 20,4 (34,7) jours. Il n'y avait pas de différence cliniquement pertinente entre la pharmacocinétique du trémélimumab en tant que monothérapie, l'association avec du durvalumab et l'association avec du durvalumab et la chimiothérapie.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les paramètres de l'âge (18-87 ans), du poids corporel (34-149 kg), du sexe, du statut d'anticorps anti-drogue positif (ADA), des taux d'albumine et de LDH, du type de tumeur, de l'origine ethnique, de la fonction rénale légèrement altérée (CrCL) de 60 à 89 ml/min), de la fonction rénale modérément réduite (CrCL de 30 à 59 ml/min), de la fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 LSN et tout taux AST), de la fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5 à 3 x ULN et n'importe quelle valeur AST) ou du statut ECOG/OMS n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du trémélimumab.

L'effet d'une fonction rénale sévèrement réduite (CrCL 15 à 29 ml/min) ou d'une fonction hépatique sévèrement réduite (bilirubine > 3,0 x LSN et AST arbitraire) sur les pharmacocinétiques du trémélimumab est inconnu.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du trémélimumab en association avec le durvalumab a été analysée dans une étude réalisée auprès de 50 patients pédiatriques (dont 42 ont été inclus dans les données de pharmacocinétique de population) âgés de 1 à 17 ans (étude D419EC00001). Les patients ont reçu 1 mg/kg de trémélimumab, soit en association avec 20 mg/kg de durvalumab, soit en association avec 30 mg/kg de durvalumab toutes les 4 semaines pendant 4 cycles, suivi du durvalumab en monothérapie toutes les 4 semaines. Sur la base d'une analyse de la pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au trémélimumab chez les patients pédiatriques ≥35 kg recevant 1 mg/kg de trémélimumab toutes les 4 semaines était comparable à l'exposition chez les adultes recevant 1 mg/kg de trémélimumab toutes les 4 semaines, tandis que chez les patients pédiatriques < 35 kg, l'exposition (ASC_0-inf) était inférieure de 45% à celle des adultes.

Données précliniques

Toxicologie et/ou pharmacologie animale

Dans l'étude de toxicité chronique de six mois sur les singes cynomolgus, l'administration intraveineuse hebdomadaire de trémélimumab était associée à une incidence d'éruptions cutanées, de croûtes et de plaies ouvertes dépendantes de la dos, qui limitaient la dose. Ces signes cliniques étaient également associés à une diminution de l'appétit et du poids corporel ainsi qu'à un gonflement des ganglions lymphatiques périphériques. À une dose de 50 mg/kg, le traitement a été interrompu prématurément chez 7 animaux sur 12 du fait de résultats liés au traitement. Les résultats histopathologiques en corrélation avec les signes cliniques observés étaient une inflammation réversible dans le cæcum et le côlon, ainsi que l'infiltration de cellules mononucléées dans une variété de tissus, y compris la peau et les tissus lymphoïdes, avec une incidence et une gravité dose-dépendantes.

Mutagénicité et cancérogénicité

Le potentiel carcinogène et génotoxique du trémélimumab n'a pas été établi.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité animale n'a été conduite avec trémélimumab. Dans les études de reproduction, l'administration de trémélimumab à des singes cynomolgus gravides à des doses de 5, 15, 30 mg/kg/semaine pendant l'organogenèse (à partir du 20e au 50e jour de gestation) n'a pas été associée à une toxicité ou à des pertes de gestation, anomalies externes, viscérales ou squelettiques ou effets sur le poids d'organes fœtaux sélectionnés. Sur la base de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC), l'exposition à la dose de 30 mg/kg était environ 1,2 à 3,7 fois plus élevée qu'à la plage de doses cliniques recommandée de 75 à 300 mg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre IMJUDO et le chlorure de sodium 9 g/l (0,9%) ou le dextrose 50 g/l (5%) dans des poches de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

D'autres médicaments ne doivent pas être administrés simultanément par la même voie intraveineuse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Solution diluée

IMJUDO ne contient aucun conservateur. La solution pour perfusion doit être administrée immédiatement après la préparation. Les recommandations suivantes s'appliquent si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement et doit être conservée:

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion prête à l'emploi a été démontrée pour une période allant jusqu'à 28 jours entre 2 et 8°C et pour une période allant jusqu'à 48 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) à partir du moment de la reconstitution.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation de la solution prête à l'emploi avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 et 8°C ou 12 heures à température ambiante (≤25°C), à moins que la dilution n'ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Flacon non ouvert

Conserver les flacons dans l'emballage d'origine au réfrigérateur entre 2°C et 8°C afin de protéger le contenu de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas agiter.

Conserver hors de portée des enfants.

Solution diluée

Voire rubrique «Solution diluée» pour les conditions de conservation suite à la préparation de la solution de perfusion.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution

IMJUDO est fourni en flacon perforable monodose et ne contient aucun conservateur; une méthode de travail aseptique doit être respectée.

·Inspectez visuellement le médicament pour déceler les éventuelles particules et colorations. IMJUDO est une solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle. Jetez le flacon si la solution est trouble ou décolorée ou si des particules en suspension sont visibles. Ne pas agiter le flacon.

·Prélevez le volume nécessaire du/des flacon(s) avec IMJUDO et le transférez dans un sachet de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5% pour injection. Mélanger la solution diluée en la retournant délicatement la poche. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,1 et 10 mg/ml. Ne pas congeler ou agiter la solution.

·Il convient de veiller à soigneusement maintenir la stérilité des solutions préparées.

·Ne pas percer à nouveau le flacon suite au retrait du médicament.

·Les résidus non utilisés du flacon doivent être jetés.

Administration

·Administrer la solution pour perfusion par voie intraveineuse pendant 1 heure en utilisant une voie d'accès IV avec un filtre stérile à faible liaison protéique de 0,2 ou 0,22 micron.

·Ne pas administrer d'autres médicaments simultanément par le même tube de perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

68706 (Swissmedic)

Présentation

IMJUDO 25 mg/1,25 ml: 1 flacon perforable [A]

IMJUDO 300 mg/15 ml: 1 flacon perforable [A]

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Août 2024