▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.
La présente information professionnelle fera l’objet de mises à jour régulières dès que de nouvelles données et des rapports supplémentaires sur la sécurité seront disponibles.
Paxlovid est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».
Paxlovid®
Pfizer AG
Composition
Principes actifs
Nirmatrelvirum (correspond à la substance dont la dénomination chimique est la suivante: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidine-3-yl)éthyl)-3-((2S)-3,3-diméthyl-2-(2,2,2-trifluoracétamido)butanoyl)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide); ritonavirum.
Excipients
Nirmatrelvir
Lactosum monohydricum (185 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum, silica colloidalis, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum.
Teneur globale en sodium par comprimé pelliculé: 0.99 mg.
Ritonavir
Copovidonum, sorbitani laureas, silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas anhydricus, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, macrogolum 3350, polysorbatum 80.
Teneur globale en sodium par comprimé pelliculé: 0.39 mg.
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Nirmatrelvir
Comprimé pelliculé.
1 comprimé pelliculé de nirmatrelvir contient 150 mg de nirmatrelvir.
Comprimé rose, ovale, d'environ 17.6 mm de long et 8.6 mm de large, portant la mention «PFE» gravée sur une face et la mention «3CL» gravée sur l'autre face.
Ritonavir
Comprimé pelliculé.
1 comprimé pelliculé de ritonavir contient 100 mg de ritonavir.
Comprimé blanc à blanc cassé, en forme de gélule, d'environ 17.1 mm de long et 9.1 mm de large, portant la mention «H» gravée sur une face et la mention «R9» gravée sur l'autre face.
Indications/Possibilités d’emploi
Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes qui n'ont pas besoin d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir «Efficacité clinique»).
Paxlovid n'est pas destiné à se substituer à la vaccination contre la COVID-19.
Paxlovid doit être utilisé conformément aux recommandations officielles et en tenant compte des données épidémiologiques locales sur les variants circulants du SARS-CoV-2.
Posologie/Mode d’emploi
Chaque emballage de Paxlovid contient des comprimés pelliculés de nirmatrelvir et des comprimés pelliculés de ritonavir.
La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
Posologie usuelle
La posologie recommandée est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures pendant une période de 5 jours.
L'administration de Paxlovid doit avoir lieu le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification d'acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.
Doses oubliées
Si le patient a oublié une dose de Paxlovid dans les 8 heures qui suivent le moment habituel de la prise, il devra la prendre le plus vite possible et poursuivre le schéma posologique habituel. Si le patient a oublié une dose de Paxlovid et que l'oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique.
Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères (classe C de Child-Pugh) de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe ≥60 à <90 ml/min).
Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite à 150 mg de nirmatrelvir et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement).
Attention particulière pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale
La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.
Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de nirmatrelvir doit être pris avec le comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.
Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale [DFGe <30 ml/min, y compris les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse] (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.
Patients présentant d'autres maladies sous-jacentes
Traitement concomitant par une thérapie contenant du ritonavir ou du cobicistat
Aucun ajustement de la dose de Paxlovid n'est nécessaire.
Chez les patients recevant un traitement par le ritonavir ou le cobicistat (p.ex. traitement contre le VIH), le traitement doit être poursuivi comme indiqué.
Mode d'administration
Voie orale.
Le nirmatrelvir doit être pris en même temps que le ritonavir. Si le nirmatrelvir n'est pas correctement pris en même temps que le ritonavir, les taux plasmatiques de nirmatrelvir seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.
Paxlovid peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés en entier et ne doivent pas être croqués, cassés ou écrasés, car il n'existe à ce jour aucune donnée correspondante disponible.
Contre-indications
Médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital.
·Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques: alfuzosine
·Analgésiques: péthidine
·Antiangineux: ranolazine
·Antiarythmiques: amiodarone, dronédarone, encaïnide*, flécaïnide*, propafénone*, quinidine*
·Anticoagulants: dabigatran
·Antigoutteux: colchicine
·Antihistaminiques: astémizole*, terfénadine*
·Antipsychotiques/neuroleptiques: lurasidone, pimozide*, quétiapine
·Médicaments contre l'hypertrophie bénigne de la prostate: silodosine
·Médicaments cardiovasculaires: éplérénone, ivabradine
·Dérivés de l'ergotamine: dihydroergotamine*, ergométrine*, ergotamine, méthylergométrine
·Médicaments influençant la motricité gastro-intestinale: cisapride*
·Immunosuppresseurs: voclosporine*
·Principes actifs modifiant les lipides:
·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine*, simvastatine
·inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT): lomitapide*
·Antimigraineux: élétriptan, ubrogépant*
·Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes: finérénone
·Antagonistes des récepteurs opioïdes: naloxégol
·Inhibiteurs de la PDE5: avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil
·Sédatifs/hypnotiques: clorazépate*, diazépam, estazolam*, flurazépam, triazolam, midazolam utilisé par voie orale
·Agonistes des récepteurs de la sérotonine 1A/antagonistes des récepteurs de la sérotonine 2A: flibansérine*
·Antagonistes des récepteurs de la vasopressine: tolvaptan
* non autorisés en Suisse
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle. Le traitement par Paxlovid ne doit pas être débuté immédiatement après l'arrêt de l'un des médicaments suivants, car l'effet de l'inducteur du CYP3A récemment arrêté est atténué de manière retardée (voir «Interactions»).
Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l'instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l'effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d'instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes.
·Antinéoplasiques: nératinib, vénétoclax, apalutamide
·Antibiotiques: acide fusidique, rifampicine, rifapentine*
·Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone
·Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator): lumacaftor/ivacaftor
·Préparation à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)
* non autorisés en Suisse
Les médicaments énumérés ci-dessus et sous «Interactions» sont donnés à titre indicatif; il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués avec Paxlovid.
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients nommés dans la rubrique «Composition».
Mises en garde et précautions
Risque d'effets indésirables graves en raison d'interactions avec d'autres médicaments
L'instauration d'un traitement par Paxlovid, un inhibiteur du CYP3A, chez des patients recevant un médicament métabolisé par le CYP3A, ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients qui reçoivent déjà Paxlovid peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A.
En cas d'utilisation de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, la concentration de Paxlovid peut respectivement augmenter ou diminuer.
Les conséquences potentielles de telles interactions peuvent être:
·des effets indésirables cliniquement significatifs pouvant conduire à des événements graves, engageant le pronostic vital ou fatals dus à l'exposition plus importante à des médicaments concomitants.
·des effets indésirables cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus importante à Paxlovid.
·une perte de l'effet thérapeutique de Paxlovid et le développement éventuel d'une résistance virale.
Dans le tableau 1 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de nirmatrelvir/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.
Administration concomitante de Paxlovid avec des inhibiteurs de la calcineurine et des inhibiteurs de mTOR
La consultation d'un groupe pluridisciplinaire (impliquant par exemple des médecins, des spécialistes en traitement immunosuppresseur et/ou des spécialistes en pharmacologie clinique) est nécessaire pour prendre en charge la complexité de cette administration concomitante en surveillant étroitement et régulièrement les concentrations sériques de l'immunosuppresseur et en ajustant la dose de l'immunosuppresseur conformément aux dernières recommandations (voir «Interactions»).
Réactions d'hypersensibilité
Des cas d'anaphylaxie, de réactions d'hypersensibilité et de sévères réactions cutanées (y compris nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés avec Paxlovid (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue de symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie, arrêter immédiatement Paxlovid et instaurer les traitements et/ou les soins de soutien appropriés.
Troubles sévères de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée clinique concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (y compris les patients en IRT). Sur la base des données pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Paxlovid chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale pourrait induire un surdosage avec une toxicité potentielle. Aucune recommandation d'ajustement posologique n'a été formulée à ce jour, car des études sur le sujet sont encore attendues. Paxlovid ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min, y compris chez les patients en IRT sous hémodialyse).
Troubles sévères de la fonction hépatique
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique et clinique concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique. Paxlovid ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Hépatotoxicité
Des cas d'élévations des taux de transaminases hépatiques, d'hépatite clinique et d'ictère ont été observés chez des patients traités par le ritonavir. Paxlovid doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite.
Risque de développement d'une résistance du VIH-1
Le nirmatrelvir étant administré de manière concomitante avec le ritonavir, il existe un risque potentiel de développer une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.
Excipients revêtant un intérêt particulier
Les comprimés pelliculés de nirmatrelvir contiennent du lactose monohydraté, un excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Les comprimés pelliculés de nirmatrelvir et les comprimés pelliculés de ritonavir contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
Interactions
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur de médicaments. Le ritonavir présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.
En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).
Influence de Paxlovid sur la pharmacocinétique d'autres substances
Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) est un inhibiteur puissant du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association nirmatrelvir/ritonavir. L'administration concomitante de l'association nirmatrelvir/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).
Aux concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le nirmatrelvir peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On en ignore la signification clinique. Sur la base des données in vitro, le nirmatrelvir n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.
Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l'oxydation dans l'ordre suivant: CYP3A4> CYP2D6. Le ritonavir présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P-gp) et peut inhiber ce transporteur. Le ritonavir peut induire les mécanismes de glucuronoconjugaison et d'oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies métaboliques et pouvant entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.
L'utilisation concomitante d'autres substrats du CYP3A4 (voir tableau 1), qui peuvent induire des interactions potentiellement significatives, ne doit être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques.
De façon conservatrice, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir utilisé dans l'infection chronique par le VIH (600 mg, 2 fois par jour, utilisé initialement comme agent antirétroviral et 100 mg, 2 fois par jour, actuellement utilisé comme booster pharmacocinétique avec des médicaments antirétroviraux) devraient s'appliquer également à Paxlovid. De futures études permettront peut-être d'adapter les recommandations concernant les interactions médicamenteuses à la durée de traitement de 5 jours de Paxlovid.
Les médicaments figurant dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le nirmatrelvir/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.
Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Classe de médicaments | Principe actif au sein de la classe de médicaments
(modification de l'ASC ou de la Cmax) | Commentaire |
Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques | ↑ alfuzosine | L'augmentation de la concentration plasmatique d'alfuzosine peut induire une hypotension sévère; son utilisation est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ tamsulosine | Éviter l'utilisation concomitante. |
Dérivés de l'amphétamine | ↑ amphétamine | Le ritonavir, à la dose utilisée pour le traitement antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait par conséquent augmenter les concentrations d'amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance attentive des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante avec Paxlovid. |
Analgésiques | ↑ buprénorphine (57%, 77%), ↑ norbuprénorphine (33%, 108%) | L'augmentation du taux plasmatique de buprénorphine et de son métabolite actif n'a induit aucune modification pharmacodynamique cliniquement significative au sein d'une population de patients tolérants aux opioïdes. Un ajustement de la dose de buprénorphine n'est donc vraisemblablement pas nécessaire lorsque les deux principes actifs sont administrés ensemble. |
| ↓ péthidine (62%, 59%), ↑ métabolite norpéthidine (47%, 87%) | L'utilisation de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite, la norpéthidine, qui possède à la fois une action analgésique et un effet stimulant sur le SNC. L'augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine pourrait augmenter le risque d'effets sur le SNC, par exemple, de convulsions (voir «Contre-indications»). |
| ↓ piroxicam | Diminution de l'exposition au piroxicam due à l'induction du CYP2C9 par Paxlovid. |
| ↑ fentanyl, ↑ hydrocodone*, ↑ oxycodone, ↑ mépéridine* | Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire) est recommandée lorsque le fentanyl, l'hydrocodone, l'oxycodone ou la mépéridine sont administrés en même temps que le ritonavir. Si une utilisation concomitante est nécessaire, il faut envisager une réduction de la posologie de ces analgésiques narcotiques et surveiller étroitement les patients à intervalles réguliers. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du principe actif utilisé. |
| ↓ méthadone (36%, 38%) | Les signes indiquant des symptômes de sevrage doivent être surveillés chez les patients recevant de la méthadone. En cas d'administration concomitante avec le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de méthadone en raison de l'induction de la glucuronoconjugaison. Un ajustement posologique devrait être envisagé en fonction de la réponse clinique du patient au traitement par la méthadone. |
| ↓ morphine | Les taux de morphine peuvent être diminués en raison de l'induction de la glucuronoconjugaison due à l'administration concomitante de ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique. |
Antiangineux | ↑ ranolazine | En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de ranolazine devrait augmenter. L'administration concomitante avec de la ranolazine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Antiarythmiques | ↑ amiodarone, ↑ dronédarone, ↑ encaïnide*, ↑ flécaïnide, ↑ propafénone, ↑ quinidine* | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, de dronédarone, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ disopyramide*, ↑ lidocaïne (systémique) | La prudence est de mise; avec les antiarythmiques, il est recommandé de surveiller la concentration thérapeutique lorsqu'elle est disponible. |
| ↑ digoxine | Cette interaction est potentiellement due à une modification de l'efflux de digoxine médié par la P-gp occasionnée par le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de digoxine avec Paxlovid. Les taux sériques de digoxine doivent être surveillés en conséquence. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du produit à base de digoxine. |
Antiasthmatiques | ↓ théophylline (43%, 32%) | En cas d'administration concomitante avec le ritonavir, une augmentation de la dose de théophylline peut être nécessaire, en raison de l'induction du CYP1A2. |
Antinéoplasiques | ↑ afatinib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L'ampleur de l'augmentation de l'ASC et de la Cmax dépend du moment de l'administration du ritonavir. En cas d'administration d'afatinib avec Paxlovid, la prudence est recommandée (voir l'information professionnelle de l'afatinib). Surveillance des effets indésirables de l'afatinib. |
| ↑ abémaciclib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante d'abémaciclib et de Paxlovid doit être évitée. Si une administration concomitante d'abémaciclib et de Paxlovid est considérée comme inévitable, il faut suivre les recommandations concernant l'ajustement posologique figurant dans l'information professionnelle de l'abémaciclib. Surveillance des effets indésirables de l'abémaciclib. |
| ↑ apalutamide | L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques d'apalutamide peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L'administration concomitante de Paxlovid et d'apalutamide est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ céritinib | La concentration sérique de céritinib peut être augmentée en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. La prudence est de mise lors de l'administration de céritinib avec Paxlovid. Pour les recommandations concernant l'ajustement posologique, consulter l'information professionnelle du céritinib. Surveillance des effets indésirables du céritinib. |
| ↑ dasatinib, ↑ nilotinib, ↑ vincristine, ↑ vinblastine | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire la survenue accrue d'événements indésirables. |
| ↑ encorafénib ↑ ivosidénib* | Les concentrations sériques d'encorafénib ou d'ivosidénib peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut accroître le risque de toxicité, notamment le risque d'événements indésirables graves tels que des allongements de l'intervalle QT. L'administration concomitante d'encorafénib ou d'ivosidénib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de surveiller étroitement les patients sur le plan de la sécurité. |
| ↑ fostamatinib | L'administration concomitante de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui peut induire des événements indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou une diarrhée. Tenir compte de l'information professionnelle du fostamatinib pour les recommandations concernant la réduction de la dose en cas de survenue de tels événements. |
| ↑ ibrutinib | Les concentrations sériques d'ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de toxicité, notamment le risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg et de surveiller étroitement le patient sur le plan de la toxicité. |
| ↑ nératinib | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre-indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»). |
| ↑ vénétoclax | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale pendant la phase d'instauration et de titration. Le vénétoclax est donc contre-indiqué (voir «Contre-indications» et l'information professionnelle du vénétoclax). Chez les patients qui ont terminé la phase de titration et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, la dose de vénétoclax doit être réduite d'au moins 75% lorsqu'ils sont traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A (pour les instructions posologiques, consulter l'information professionnelle du vénétoclax). |
Anticoagulants | ↑ rivaroxaban (153%, 53%) | L'inhibition du CYP3A et de la P-gp induit des augmentations des taux plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un accroissement du risque hémorragique. Par conséquent, l'administration de ritonavir chez les patients recevant du rivaroxaban n'est pas recommandée. |
| ↑ dabigatran b (94%, 133%) | L'utilisation concomitante du dabigatran et de Paxlovid est contre-indiquée. |
| ↑ apixaban | L'association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente les concentrations sanguines d'apixaban et accroît le risque de saignement. Les recommandations posologiques en cas d'administration concomitante d'apixaban avec des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dépendent de la dose d'apixaban. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de l'apixaban. |
| ↑ vorapaxar* | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir. Éviter l'administration concomitante de vorapaxar et de Paxlovid. |
| warfarine, ↑↓ S-warfarine (9%, 9%), ↓↔ R-warfarine (33%) | L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 induit une diminution des taux de R-warfarine, alors qu'en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, seuls de faibles effets pharmacocinétiques sont constatés sur la S-warfarine. La diminution des taux de R-warfarine peut induire une réduction de l'anticoagulation; il est donc recommandé de surveiller les paramètres de l'anticoagulation lorsque la warfarine est administrée avec le ritonavir. |
Anticonvulsivants | carbamazépinea,
phénobarbital,
phénytoïne, primidone | La carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et la primidone sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↓ divalproex, ↓ lamotrigine, ↓ phénytoïne | Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit l'oxydation par le CYP2C9 et la glucuronoconjugaison et devrait donc induire une diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les taux sériques de ritonavir. L'utilisation concomitante de la phénytoïne et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| clonazépam | En cas d'administration concomitante de clonazépam, une réduction posologique peut être nécessaire; une surveillance clinique est recommandée. |
Antidépresseurs | ↑ amitriptyline, ↑ fluoxétine, ↑ imipramine, ↑ nortriptyline, ↑ paroxétine, ↑ sertraline | Le ritonavir, administré comme agent antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir (voir «Interactions»). |
| ↑ désipramine (145%, 22%) | L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont diminué de 15% et 67% respectivement. Une diminution de la dose de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante de ritonavir. |
Antigoutteux | ↑ colchicine | Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas d'administration concomitante de ritonavir. Chez les patients traités par la colchicine et le ritonavir, des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et d'issue fatale ont été rapportées (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp). L'administration concomitante de colchicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Antihistaminiques | ↑ astémizole*, ↑ terfénadine* | Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Par conséquent, augmentation du risque de troubles sévères du rythme cardiaque par ces principes actifs; l'administration concomitante avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ fexofénadine | Le ritonavir peut modifier l'efflux de fexofénadine médié par la P-gp lorsqu'il est administré comme booster pharmacocinétique, ce qui peut induire une augmentation des concentrations de fexofénadine. |
| ↑ loratadine | Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque la loratadine est administrée en même temps que le ritonavir. |
Anti-infectieux | ↑ rifabutine (4 fois, 2.5 fois), ↑ métabolite 25-O-désacétyl rifabutine (38 fois, 16 fois) | En raison de l'augmentation importante de l'ASC de la rifabutine, une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg trois fois par semaine peut être indiquée en cas d'administration concomitante de ritonavir comme booster pharmacocinétique. |
| ↓ voriconazole (39%, 24%) | L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir administré comme booster pharmacocinétique doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfices/risques pour le patient justifie l'utilisation de voriconazole. |
| ↑ kétoconazole (par voie orale) (3.4 fois, 55%) | Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. En raison d'une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir. |
| ↑ itraconazolea, ↑ érythromycine | L'itraconazole augmente l'ASC et la Cmax du nirmatrelvir de 39% et 19% respectivement. Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques d'itraconazole et d'érythromycine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque l'érythromycine ou l'itraconazole est administré en même temps que le ritonavir. |
| ↓ atovaquone | Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit la glucuronoconjugaison et devrait par conséquent induire une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque l'atovaquone est administrée en même temps que le ritonavir. |
| ↑ bédaquiline | Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir seul. En raison du risque d'effets indésirables de la bédaquiline, l'administration concomitante doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de bédaquiline et de ritonavir. Des contrôles plus fréquents de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandés (voir l'information professionnelle de la bédaquiline). |
| délamanide | Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide). |
| ↑ clarithromycine (77%, 31%), ↓ métabolite 14-OH clarithromycine (100%, 99%) | En raison de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g par jour ne doivent pas être administrées en même temps que le ritonavir utilisé comme booster pharmacocinétique. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée: la dose doit être réduite de 50% chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min et de 75% chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. |
| sulfaméthoxazole/triméthoprime | Aucun ajustement posologique de l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime ne devrait être nécessaire pendant un traitement concomitant par le ritonavir. |
| ↑ acide fusidique | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de ritonavir et elle est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| rifampicine/rifapentine* | La rifampicine et la rifapentine sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association nirmatrelvir/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de rifampicine ou de rifapentine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Médicaments anti-VIH | ↑ éfavirenz (21%) | Une fréquence accrue des effets indésirables (p.ex. vertiges, nausées, paresthésies) et des anomalies biologiques (augmentation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir. |
| ↑ maraviroc (161%, 28%) | Le ritonavir augmente le taux sérique de maraviroc en raison de l'inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir, afin d'augmenter l'exposition au maraviroc. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle du maraviroc. |
| ↓ raltégravir (16%, 1%) | L'administration concomitante de ritonavir et de raltégravir induit une réduction minime du taux de raltégravir. |
| ↓ zidovudine (25%, ND) | Le ritonavir peut induire une glucuronoconjugaison de la zidovudine, ce qui provoque une légère diminution du taux de zidovudine. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire. |
| ↑ atazanavir, ↑ darunavir, ↑ névirapine, ↑ tipranavir, ↑ bictégravir/↔emtricitabine/ ↑ ténofovir | Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du médicament anti-VIH utilisé. Le ritonavir peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques de bictégravir par l'inhibition du CYP3A. Il est probable que le ritonavir augmente la résorption du ténofovir alafénamide par inhibition de la P-gp, ce qui augmente la concentration systémique du ténofovir. |
Médicaments anti-VHC | ↑ glécaprévir/pibrentasvir | Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B par le ritonavir. L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de Paxlovid doit être évitée en raison du risque accru d'élévation des ALAT lié à une exposition accrue au glécaprévir. |
| ↑ sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprévir | Les concentrations sériques peuvent être potentiellement augmentées par le ritonavir en raison de l'inhibition de l'OATP1B. L'utilisation concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de Paxlovid n'est pas recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. |
Antipsychotiques | ↑ halopéridol, ↑ rispéridone, ↑ thioridazine | Le ritonavir inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir. |
| ↑ lurasidone | En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de lurasidone devraient augmenter. L'administration concomitante de lurasidone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ pimozide* | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de pimozide et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ clozapine | Compte tenu du risque d'augmentation substantielle de l'exposition à la clozapine et par conséquent des effets indésirables associés, l'administration concomitante ne doit pas être réalisée, sauf dans le cas d'une consultation pluridisciplinaire permettant d'accompagner l'administration en toute sécurité. |
| ↑ quétiapine | En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de quétiapine devrait augmenter. L'administration concomitante de Paxlovid et de quétiapine est contre-indiquée, car elle peut accroître la toxicité associée à la quétiapine (voir «Contre-indications»). |
β2-sympathomimétiques à longue durée d'action | ↑ salmétérol | Le ritonavir inhibe le CYP3A4, il faut donc s'attendre à une augmentation significative de la concentration plasmatique de salmétérol. Par conséquent, l'administration concomitante avec Paxlovid doit être évitée. |
Médicaments contre l'hypertrophie bénigne de la prostate | ↑ silodosine | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque d'hypotension orthostatique (voir «Contre-indications»). |
Inhibiteurs des canaux calciques | ↑ amlodipine, ↑ diltiazem, ↑ félodipine, ↑ nicardipine, ↑ nifédipine, ↑ vérapamil | Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir. |
| lercanidipine | L'administration concomitante de Paxlovid et de lercanidipine doit être évitée. |
Médicaments cardiovasculaires | ↑ aliskirène | Éviter l'utilisation concomitante avec Paxlovid. |
| ↑ éplérénone | L'administration concomitante avec l'éplérénone est contre-indiquée en raison du risque d'hyperkaliémie (voir «Contre-indications»). |
| ↑ ivabradine | L'administration concomitante avec l'ivabradine est contre-indiquée en raison du risque de bradycardie ou de troubles de la conduction (voir «Contre-indications»). |
| ↑ ticagrélor, ↑ vorapaxar*, ↓ clopidogrel, métabolite actif du clopidogrel | Éviter l'utilisation concomitante avec Paxlovid. |
| ↑ cilostazol* | Une adaptation de la posologie du cilostazol est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du cilostazol. |
Corticostéroïdes métabolisés principalement par le CYP3A | ↑ bétaméthasone, ↑ budésonide, ↑ ciclésonide, ↑ dexaméthasone, ↑ fluticasone, ↑ méthylprednisolone, ↑ mométasone, ↑ triamcinolone | L'administration concomitante avec des corticostéroïdes (toutes les voies d'administration), dont l'exposition est significativement augmentée par les inhibiteurs puissants du CYP3A, peut augmenter le risque de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne. Le risque de syndrome de Cushing et de suppression surrénalienne est cependant faible lors d'une prise à court terme d'un inhibiteur puissant du CYP3A4. D'autres corticostéroïdes, tels que la béclométasone, la prednisone et la prednisolone doivent être envisagés. |
Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) | lumacaftor/ivacaftor | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison de la perte potentielle de réponse virologique et de la résistance éventuelle (voir «Contre-indications»). |
| ↑ ivacaftor, ↑ élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor, ↑ tézacaftor/ivacaftor | Réduire la dose en cas d'administration concomitante avec Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle correspondante. |
Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) | ↑ saxagliptine | Une adaptation de la posologie de la saxagliptine est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de le saxagliptine. |
Antagonistes des récepteurs de l'endothéline | ↑ bosentan | L'administration concomitante de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale de bosentan (Cmax) et l'ASC à l'état d'équilibre. La prise de bosentan doit être arrêtée au moins 36 h avant le début du traitement par Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du bosentan. |
Dérivés de l'ergotamine | ↑ dihydroergotamine*, ↑ ergométrine*, ↑ ergotamine, ↑ méthylergométrine | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergotamine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Médicaments influençant la motricité gastro-intestinale | ↑ cisapride* | Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride. Par conséquent, le risque de graves troubles du rythme cardiaque dus à ce médicament est accru. L'administration concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Préparations à base de plantes | millepertuis | Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum): en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution des effets cliniques du nirmatrelvir et du ritonavir, l'utilisation concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase | ↑ lovastatine*, ↑ simvastatine | Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui dépendent fortement du métabolisme par le CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, devraient présenter des concentrations plasmatiques nettement plus élevées en cas d'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations de lovastatine et de simvastatine pouvant prédisposer les patients à des myopathies, notamment des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La lovastatine et la simvastatine doivent être arrêtées au moins 12 h avant le début du traitement par Paxlovid, pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et pendant 5 jours après la fin du traitement par Paxlovid. |
| ↑ atorvastatine, ↑ rosuvastatine | Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais pourrait résulter de l'inhibition d'un transporteur. Lorsque le ritonavir est administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, il convient d'administrer les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine. La prise d'atorvastatine et de rosuvastatine ne doit pas être interrompue avant le début ainsi qu'après la fin du traitement par Paxlovid. |
| ↑ fluvastatine, ↑ pravastatine | Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A, et aucune interaction n'est attendue avec le ritonavir. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée. |
Contraceptifs hormonaux | ↓ éthinylestradiol (40%, 32%) | Pendant le traitement de 5 jours par Paxlovid et jusqu'au cycle menstruel suivant l'arrêt de Paxlovid, une méthode de contraception barrière ou une contraception non hormonale devrait être envisagée lorsque le ritonavir, utilisé à des doses antirétrovirales ou pour améliorer la pharmacocinétique, est administré en même temps que de l'éthinylestradiol. Le ritonavir peut modifier le profil de saignements et réduire l'efficacité des contraceptifs contenant des œstrogènes. |
Immunosuppresseurs | Inhibiteurs de la calcineurine: ↑ ciclosporine, ↑ tacrolimus | Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs du mTOR pendant le traitement par Paxlovid. |
| Inhibiteurs du mTOR: ↑ évérolimus ↑ sirolimus | Si ce n'est pas possible, une adaptation de la posologie de l'immunosuppresseur ainsi qu'une surveillance régulière et étroite des concentrations de l'immunosuppresseur et des effets indésirables associés à l'immunosuppresseur sont recommandées pendant et après le traitement par Paxlovid. Plus d'informations sont disponibles dans l'information professionnelle de l'immunosuppresseur utilisé et dans les dernières recommandations thérapeutiques. Demander conseil auprès d'un groupe d'experts pluridisciplinaire (voir «Mises en garde et précautions»). |
| ↑ voclosporine* | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de néphrotoxicité aiguë et/ou chronique (voir «Contre-indication»). |
Inhibiteurs de Janus kinase (JAK) | ↑ tofacitinib | Une adaptation de la posologie du tofacitinib est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du tofacitinib. |
| ↑ upadacitinib | Les recommandations posologiques pour l'administration concomitante d'upadacitinib avec Paxlovid dépendent de l'indication de l'upadacitinib. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle d'upadacitinib. |
Principes actifs modifiant les lipides | ↑ lomitapide* | Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants multipliant l'exposition par 27. En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de lomitapide devrait augmenter. L'administration concomitante de Paxlovid et de lomitapide est contre-indiquée en raison du risque d'hépatotoxicité et d'effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Contre-indications»). |
Médicaments antimigraineux | ↑ élétriptan | L'administration concomitante d'élétriptan dans un délai d'au moins 72 heures après l'administration de Paxlovid est contre-indiquée après la prise de Paxlovid en raison du risque de réactions indésirables graves, y compris d'effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires (voir «Contre-indications»). |
| ↑ rimégépant | Éviter l'utilisation concomitante. |
| ↑ ubrogépant* | L'administration concomitante d'ubrogépant est contre-indiquée en raison du risque de réactions indésirables graves (voir «Contre-indications»). |
Antagonistes des récepteurs des minéralcorticoïdes | ↑ finérénone | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de réactions indésirables graves, y compris d'hyperkaliémie, d'hypotension et d'hyponatrémie (voir «Contre-indications»). |
Antagonistes des récepteurs muscariniques | ↑ darifénacine | La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas dépasser 7.5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de la darifénacine. |
| ↑ solifénacine | La dose quotidienne de solifénacine ne doit pas dépasser 5 mg lors de l'administration concomitante de Paxlovid. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle de la solifénacine. |
Agents neuropsychiatriques | ↑ suvorexant* | Éviter l'utilisation concomitante de suvorexant. |
| ↑ aripiprazole*, ↑ brexpiprazole*, ↑ cariprazine, ↑ ilopéridone*, ↑ lumatépérone*, ↑ pimavansérine* | Une adaptation de la posologie de l'aripiprazole, du brexpiprazole, de la cariprazine, de l'ilopéridone, de la lumatépérone et de la pimavansérine est recommandée. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle correspondante. |
Antagonistes des récepteurs opioïdes | ↑ naloxégol | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque de symptômes de sevrage des opioïdes (voir «Contre-indications»). |
Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5) | ↑ avanafil (13 fois, 2.4 fois) | Un schéma posologique sûr et efficace n'ayant pas encore été établi pour l'avanafil, l'administration concomitante d'avanafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ riociguat | Les concentrations sériques peuvent être élevées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. Une adaptation posologique est recommandée pour le riociguat. Pour plus d'informations, voir l'information professionnelle du riociguat. |
| ↑ sildénafil (11 fois, 4 fois) | L'utilisation concomitante du sildénafil avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ tadalafil (124%, ↔) | L'administration concomitante de tadalafil avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ vardénafil (49 fois, 13 fois) | L'administration concomitante de vardénafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
Sédatifs/hypnotiques | ↑ clorazépate*, ↑ diazépam, ↑ estazolam*, ↑ flurazépam, | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, de diazépam, d'estazolam et de flurazépam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ buspirone*, ↑ zolpidem (28%, 22%) | Une réduction de la posologie ainsi qu'une surveillance des événements indésirables peuvent être nécessaires pour ces médicaments, lorsqu'ils sont administrés avec Paxlovid. |
| ↑ midazolam administré par voie orale (1'330%, 268%) ou parentéraleb | Le midazolam est métabolisé dans une large mesure par le CYP3A4. L'administration concomitante de Paxlovid peut entraîner une forte augmentation de la concentration de midazolam. On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient nettement plus élevées en cas d'administration orale de midazolam. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être administré avec du midazolam administré par voie orale (voir «Contre-indications»), tandis que la prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Paxlovid et de midazolam parentéral. Des données portant sur l'administration concomitante de midazolam parentéral et d'autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. Si Paxlovid est administré de manière concomitante avec du midazolam parentéral, cela doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un environnement similaire qui permet de garantir une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la dose de midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée. |
| ↑ triazolam (>20 fois, 87%) | L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»). |
| ↑ alprazolam (2.5 fois, ↔) | L'introduction de ritonavir inhibe le métabolisme de l'alprazolam. Lors des premiers jours de l'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir, administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique, la prudence est de mise avant que l'induction du métabolisme de l'alprazolam ne se développe. |
Agonistes des récepteurs de la sérotonine 1A/antagonistes des récepteurs de la sérotonine 2A | ↑ flibansérine* | L'administration concomitante est contre-indiquée en raison du risque d'hypotension, de syncope et de dépression du SNC (voir «Contre-indications»). |
Désaccoutumance au tabac | ↓ bupropion (22%, 21%) | Le bupropion est métabolisé principalement par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir devrait diminuer les taux de bupropion. On pense que ces effets découlent d'une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, le ritonavir inhibant également le CYP2B6 in vitro, la dose recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Contrairement à l'administration à long terme de ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après l'administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère que la réduction des concentrations de bupropion a peut-être commencé uniquement quelques jours après le début de l'administration concomitante de ritonavir. |
Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne | lévothyroxine | Après la mise sur le marché, des cas indiquant une interaction potentielle entre des médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine ont été rapportés. Chez les patients traités par la lévothyroxine, la thyréostimuline (TSH) doit être surveillée au moins au cours du premier mois suivant le début du traitement et/ou à la fin du traitement par le ritonavir. |
Antagonistes des récepteurs de la vasopressine | ↑ tolvaptan | L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de déshydratation, d'hypovolémie et d'hyperkaliémie (voir «Contre-indications»). |
Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase * non autorisé en Suisse, a voir «Interactions» tableau 2, b voir «Interactions» tableau 3. |
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de Paxlovid
Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A; les médicaments induisant le CYP3A peuvent par conséquent réduire les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir ainsi que l'effet thérapeutique de Paxlovid.
Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du nirmatrelvir sont résumés dans le tableau 2 (Effets d'autres médicaments sur le nirmatrelvir).
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le nirmatrelvir en présence de médicaments administrés simultanément
Médicament administré simultanément | Posologie (schéma) | N | Rapport en pourcentage des paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvira (IC à 90%);
aucun effet = 100 |
Médicament administré simultanément | nirmatrelvir/
ritonavir | Cmax | ASCb |
Carbamazépinec | 300 mg deux fois par jour
(16 doses) | 300 mg/100 mg une fois par jour (2 doses) | 10 | 56.82 (47.04; 68.62) | 44.50 (33.77; 58.65) |
Itraconazole | 200 mg une fois par jour
(8 doses) | 300 mg/100 mg deux fois par jour
(5 doses) | 11 | 118.57 (112.50; 124.97) | 138.82 (129.25; 149.11) |
Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale observée. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire carbamazépine ou itraconazole en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire nirmatrelvir/ritonavir seul). b Pour la carbamazépine: ASC=ASCinf, pour l'itraconazole: ASC=ASCtau c Titration de la dose de carbamazépine jusqu'à 300 mg deux fois par jour, du jour 8 au jour 15 (p.ex. 100 mg deux fois par jour du jour 1 au jour 3 et 200 mg deux fois par jour du jour 4 au jour 7) |
Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et de midazolam (substrat du CYP3A4) ou de dabigatran (substrat de la P-gp) sur l'ASC et la Cmax du midazolam ou du dabigatran sont résumés dans le tableau 3.
Tableau 3: Effets du nirmatrelvir/ritonavir sur la pharmacocinétique du médicament administré simultanément
Médicament administré simultanément | Posologie (schéma) | N | Rapport en pourcentagea test/référence des moyennes géométriques (IC à 90%);
aucun effet = 100 |
Médicament administré simultanément | nirmatrelvir/
ritonavir | Cmax | ASCb |
Midazolamc | 2 mg
(1 dose) | 300 mg/100 mg deux fois par jour (9 doses)b | 10 | 368.33 (318.91, 425.41) | 1'430.02 (1'204.54, 1'697.71) |
Dabigatranc | 75 mg
(1 dose) | 300 mg/100 mg deux fois par jour
(4 doses)b | 24 | 233.06 (172.14, 315.54) | 194.47 (155.29, 243.55) |
Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale. a Rapport en pourcentage du test (c'est-à-dire midazolam ou dabigatran en association avec le nirmatrelvir/ritonavir)/référence (c'est-à-dire midazolam ou dabigatran seul). b ASC=ASCinf, pour le midazolam et le dabigatran. c Pour le midazolam, test = nirmatrelvir/ritonavir plus midazolam, référence = midazolam. Le midazolam est un substrat index du CYP3A4. Pour le dabigatran, test = nirmatrelvir/ritonavir plus dabigatran, référence = dabigatran. Le dabigatran est un substrat index de la P-gp. |
Grossesse, allaitement
Femmes en âge de procréer
Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
L'utilisation de ritonavir peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il faut conseiller aux patientes qui prennent des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une autre méthode de contraception efficace ou une méthode de barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de celui-ci (voir «Interactions»).
Grossesse
Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte.
Dans des études de toxicité sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin, aucun effet lié au nirmatrelvir n'a été observé sur la morphologie du fœtus ou la viabilité embryofœtale, quelle que soit la dose testée. Cependant, une diminution des poids fœtaux a été observée chez le lapin. Lors d'une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, aucun effet néfaste du nirmatrelvir n'a été constaté (voir «Données précliniques»).
Les données d'un grand nombre de femmes enceintes exposées au ritonavir pendant leur grossesse n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations par rapport aux taux observés dans la population en se fondant sur les systèmes de déclaration des malformations.
Les données issues des études menées chez l'animal sur le ritonavir ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
L'utilisation de Paxlovid n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception, sauf si les circonstances cliniques exigent un traitement par Paxlovid.
Allaitement
Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme qui allaite.
On ignore si le nirmatrelvir passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. On ignore également quels sont les effets du nirmatrelvir sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les données limitées publiées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n'existe aucune information concernant les effets du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée chez l'être humain concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité.
Ni le nirmatrelvir ni le ritonavir, testés séparément, n'ont présenté d'effets sur la fertilité chez le rat (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Aucun effet de Paxlovid sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'est attendu.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Paxlovid repose sur les données de deux études de phase II/III randomisées, contrôlées contre placebo, menées chez des participants adultes âgés de 18 ans et plus (voir «Pharmacodynamique»).
·Dans les études C4671005 (EPIC-HR) et C4671002 (EPIC-SR), Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) administré toutes les 12 heures pendant 5 jours a été étudié chez des participants symptomatiques présentant un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 confirmé en laboratoire. Les participants devaient présenter une infection à la COVID-19 légère à modérée au début de l'étude.
Dans les deux études, 1'692 participants ont reçu une dose de Paxlovid et 1'687 participants une dose de placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥1% dans le groupe Paxlovid) étaient la dysgueusie (5.4% et 0.2% respectivement) et la diarrhée (3.4% et 2.1% respectivement).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels »(≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 4: Effets indésirables de Paxlovid
Classe de systèmes d'organes | Fréquence | Effets indésirables |
Affections du système immunitaire | Occasionnels Fréquence inconnue | Hypersensibilité* Anaphylaxie |
Affections du système nerveux | Fréquents | Dysgueusie, céphalées |
Affections vasculaires | Occasionnels | Hypertension artérielle |
Affections gastro-intestinales | Fréquents Occasionnels | Diarrhée, nausées*, vomissements Douleurs abdominales* |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Rares | Nécrolyse épidermique toxique*, syndrome de Steven-Johnson* |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Fréquence inconnue | Malaise* |
* Effets indésirables observés après la mise sur le marché.
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Lors de l'étude EPIC-HR, des effets indésirables associés à une myalgie et une hypertension ont été observés avec une fréquence numériquement plus élevée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Le traitement d'un surdosage de Paxlovid doit comporter des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage de Paxlovid.
Propriétés/Effets
Code ATC
J05AE30
Mécanisme d'action
Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui empêche la réplication virale.
Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de nirmatrelvir.
Activité antivirale
Activité antivirale in vitro
Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE [differentiated normal human bronchial epithelial], une lignée primaire de cellules de l'épithélium des alvéoles pulmonaires humaines (valeur de la CE50 de 61.8 nM et valeur de la CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament.
L'activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 et XBB.1.5 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d'un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 83 nM (intervalle: 39–146 nM) contre les sous-variants d'Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤1.5 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
En outre, l'activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle: 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3.7 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤1.1 par rapport à l'isolat USA-WA1/2020.
Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques
Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l'aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des tests biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés. Le tableau 5 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans les virus SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu'elles soient survenues seules ou en association avec d'autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d'autres sites de clivage de la Mpro n'ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Tableau 5: Substitutions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnés par le nirmatrelvir en culture cellulaire
Simple substitution (variation de la valeur CE50) | T21I (1.1-4.6), L50F (1.5-4.2), P108S (ND), T135I (ND), F140L (4.1), S144A (2.2-5.3), C160F (ND), E166A (3.3), E166V (25-288), L167F (ND), T169I (ND), H172Y (ND), A173V (0.9-1.7), V186A (ND), R188G (ND), A191V (ND), A193P (ND), P252L (5.9), S301P (ND) et T304I (1.4-5.5). |
Substitution par ≥2 (variation de la valeur CE50) | T21I+S144A (9.4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3.1), T21I+T304I (3.0-7.9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5.9), T135I+T304I (3.8), F140L+A173V (10.1), H172Y+P252L (ND), A173V+T304I (20.2), T21I+L50F+A193P+S301P (28.8), T21I+S144A+T304I (27.8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28.5), T21I+A173V+T304I (15) et L50F+F140L+L167F+T304I (54.7). |
Abréviations: ND = pas de données (la substitution est issue de la sélection de résistance au nirmatrelvir, mais n'a pas été testée pour la détermination de la valeur CE50 dans un test d'activité antivirale).
Au cours d'un test biochimique mené avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d'acides aminés, les substitutions de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont entraîné une activité divisée par ≥3 (variation basée sur les valeurs de Chi) du nirmatrelvir: Y54A (25), F140A (21), F140L (7.6), F140S (260), G143S (3.6), S144A (46), S144E (480), S144T (170), H164N (6.7), E166A (35), E166G (6.2), E166V (7700), H172Y (250), A173S (4.1), A173V (16), R188G (38), Q192L (29), Q192P (7.8) et V297A (3.0). De plus, les associations suivantes de substitutions de la Mpro ont entraîné une division par ≥3 de l'activité du nirmatrelvir: T21I+S144A (20), T21I+E166V (11000), T21I+A173V (15), L50F+E166V (4500), E55L+S144A (56), T135I+T304I (5.1), F140L+A173V (95), H172Y+P252L (180), A173V+T304I (28), T21I+S144A+T304I (51), T21I+A173V+T304I (55), L50F+E166A+L167F (210), T21I+L50F+A193P+S301P (7.3), L50F+F140L+L167F+T304I (190) et T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28). Les substitutions et associations de substitutions suivantes sont survenues en culture cellulaire, mais ont conduit à une division par <3 de l'activité du nirmatrelvir dans les tests biochimiques: T21I (1.6), L50F (0.2), P108S (2.9), T135I (2.2), C160F (0.6), L167F (0.9), T169I (1.4), V186A (0.8), A191V (0.8), A193P (0.9), P252L (0.9), S301P (0.2), T304I (1.0), T21I+T304I (1.8) et L50F+T304I (1.3). La signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
La plupart des simples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro identifiées qui ont réduit la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d'un facteur <5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage dans un test d'activité antivirale sur des cellules. Les virus contenant E166V affichent la plus grande réduction de sensibilité au nirmatrelvir et semblent présenter des défauts de réplication, car soit ils n'ont pas pu être générés, soit ils ont donné un titre viral très faible. En général, les triples substitutions d'acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d'acides aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d'un facteur >5 par rapport au type sauvage. La signification clinique nécessite d'être mieux comprise, en particulier en lien avec une exposition clinique élevée au nirmatrelvir (≥5× CE90). Jusqu'à présent, dans les études EPIC-HR ou EPIC-SR, ces substitutions n'ont pas été identifiées comme des substitutions provenant du traitement qui auraient été associées à une hospitalisation ou le décès.
Les substitutions dues au traitement ont été évaluées parmi les participants aux études cliniques EPIC-HR/SR, les données des séquences étant disponibles aussi bien au début de l'étude qu'après la fin de l'étude (n=907 participants traités par Paxlovid, n=946 patients traités par placebo). Les variations des acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 ont été classifiées comme des substitutions dues au traitement par Paxlovid lorsqu'elles étaient absentes au début de l'étude, sont survenues chez au moins 3 participants traités par Paxlovid sur la même position d'acides aminés et étaient ≥2.5 fois plus fréquentes chez les participants traités par Paxlovid que chez les participants traités par placebo après administration. Les substitutions suivantes de la Mpro liées au traitement par Paxlovid ont été observées: T98I/R/del (n=4), E166V (n=3) et W207L/R/del (n=4). Dans les sites de clivage de la Mpro, les substitutions suivantes du traitement par Paxlovid ont été observées: A5328S/V (n=7) et S6799A/P/Y (n=4). Ces substitutions sur le site de clivage n'étaient pas associées à la survenue simultanée de substitutions spécifiques de la Mpro.
Aucune des substitutions liées au traitement indiquées précédemment, sur la Mpro ou sur les sites de clivage de la Mpro, n'est survenue chez des patients traités par Paxlovid qui ont été hospitalisés. Par conséquent, la signification clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Rebond de la charge virale
Après le traitement, une hausse des taux d'ARN nasal du SARS-CoV-2 (c'est-à-dire un rebond de l'ARN viral) a été observée au jour 10 et/ou au jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans les études EPIC-HR et EPIC-SR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. La fréquence de détection d'un rebond d'ARN viral nasal après le traitement variait en fonction des paramètres d'analyse, mais était généralement similaire chez les patients ayant reçu Paxlovid et le placebo. Un pourcentage similaire ou inférieur des patients ayant reçu un placebo par rapport aux patients ayant reçu Paxlovid a eu des résultats d'ARN viral nasal
Le rebond de l'ARN viral après le traitement n'a pas été associé au résultat clinique primaire d'une hospitalisation ou d'un décès lié à la COVID-19 jusqu'au jour 28 après les 5 jours de traitement par Paxlovid. La pertinence clinique d'une augmentation de l'ARN viral après le traitement par Paxlovid ou par placebo n'est pas connue.
Les études EPIC-HR et EPIC-SR n'étaient pas conçues pour évaluer un rebond d'ARN viral symptomatique, et la plupart des symptômes sont apparus après le jour 14 (le dernier jour où les taux d'ARN du SARS-CoV-2 ont été déterminés lors des examens de routine). La fréquence de réapparition des symptômes jusqu'au jour 28 était similaire chez les patients ayant reçu paxlovid et ceux ayant reçu le placebo, indépendamment des résultats de l'ARN viral.
Résistance croisée
Une résistance croisée entre le nirmatrelvir et les anticorps monoclonaux (AcM) anti-SARS-CoV-2 ou le remdésivir n'est pas attendue en raison de leurs mécanismes d'action différents.
Pharmacodynamique
Effets sur la concentration d'ARN viral
Les variations des taux d'ARN viral dans les échantillons nasopharyngés au jour 5 par rapport à la valeur initiale et au placebo sont résumées par étude dans le tableau 6.
Tableau 6: Analyse des variations entre la situation initiale et le jour 5 en log10 (taux d'ARN viral, copies/ml);
EPIC HR et EPIC-SR (population mITT1)
| EPIC-HR (mITT1a) | EPIC-SR (mITT1b) |
| Paxlovid | Placebo | Paxlovid | Placebo |
VoC primairesc | Delta (99%) | Delta (79%) Omicron (19%) |
Situation initiale | n=764 | n=784 | n=542 | n=514 |
Médiane | 6.075 | 5.990 | 6.615 | 6.430 |
Moyenne (ET) | 5.780
(2.077) | 5.617
(2.143) | 6.214
(1.794) | 6.045
(1.862) |
Jour 5 | n=676 | n=683 | n=498 | n=473 |
Variation médiane par rapport à la valeur initiale | -2.990 | -2.160 | -3.680 | -2.630 |
Réduction médiane par rapport au placebo | -0.830 | | -1.050 | |
Variation corrigée par rapport à la valeur initiale, moyenne (IC à 95%) | -3.087
(-3.219,
-2.955) | -2.310
(-2.439,
-2.180) | -3.419
(-3.584,
-3.253) | -2.551
(-2.723,
-2.378) |
Réduction par rapport au placebo, moyenne (IC à 95%) | -0.777
(-0.937,
-0.617) | | -0.868
(-1.073,
-0.663) | |
Valeur de p | <0.0001 | | <0.0001 | |
Abréviations: IC=intervalle de confiance; COVID-19=maladie à coronavirus 2019; AcM=anticorps monoclonal; mITT= Intent-to-treat modifié; RT-PCR= réaction en chaîne de la polymérase à transcription inverse; ET=écart-type; VoC=variant of concern (variant préoccupant). a. Tous les participants traités dont les symptômes ont débuté ≤5 jours et qui n'ont pas reçu ou ne doivent pas recevoir de traitement curatif avec l'AcM COVID-19 au début de l'étude. b. Tous les participants avec au moins une visite entre le début de l'étude et le jour 28; 57% de ces participants étaient vaccinés contre la COVID-19 au début de l'étude. c. Le pourcentage de l'origine des VoC se rapporte à la population totale des deux études EPIC-HR et EPIC-SR. |
L'ampleur de la réduction des taux d'ARN viral par rapport au placebo après un traitement de 5 jours par Paxlovid était similaire dans toutes les études, y compris dans les études avec des participants non vaccinés (EPIC-HR) et les études avec des participants non vaccinés et vaccinés (EPIC-SR).
Effet sur les lipides
Les variations des lipides dans le groupe traité par nirmatrelvir/ritonavir n'étaient pas statistiquement différentes de celles observées dans le groupe traité par placebo/ritonavir; cela a été démontré dans une analyse exploratoire des lipides portant sur plusieurs cohortes de doses, dans lesquelles des volontaires sains ont été randomisés pour recevoir soit des doses croissantes (75, 250 et 500 mg) de nirmatrelvir (n=4 par cohorte), soit un placebo (n=2 par cohorte) en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant 10 jours.
Une légère augmentation du cholestérol (≤27.2 mg/dl), du cholestérol LDL (≤23.2 mg/dl), des triglycérides (≤64.3 mg/dl) et une diminution du cholestérol HDL (≤4 mg/dl) ont été observées chez les sujets ayant reçu deux fois par jour le placebo/ritonavir. La signification clinique de telles variations lors d'un traitement à court terme n'est pas connue.
Efficacité clinique
Efficacité chez les participants présentant un risque élevé d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (EPIC-HR)
Les données concernant l'efficacité de Paxlovid reposent sur l'analyse intermédiaire et l'analyse finale provisoire de soutien de l'étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des sujets adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire.
Les participants éligibles à l'étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d'évolution vers une forme sévère de la maladie: diabète, surpoids (IMC >25), maladie pulmonaire chronique (y compris l'asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médicale vis-à-vis d'un dispositif technologique, ou âge de 60 ans et plus quelles que soient les comorbidités.
L'étude a inclus des participants dont le début de la symptomatologie de COVID-19 datait de 5 jours au maximum. Étaient exclus de l'étude les personnes présentant des antécédents connus de COVID-19 ou de vaccination contre la COVID-19.
Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux [AcM] anti-COVID-19), la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).
Au total, 2'113 participants ont été randomisés pour recevoir Paxlovid ou un placebo. Au début de l'étude, l'âge moyen était de 45 ans, 12% des participants étant âgés de 65 ans et plus (3% âgés de 75 ans et plus); 51% étaient des hommes; 71% étaient des Blancs, 4% étaient des Noirs ou Afro-Américains, et 15% étaient des Asiatiques; 41% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; 67% des participants avaient développé des symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude; 80% présentaient un IMC >25 kg/m2 (36% présentaient un IMC >30 kg/m2); 11% étaient atteints de diabète sucré; moins de 1% de la population de l'étude présentait un déficit immunitaire, 49% des participants avaient une sérologie négative au début de l'étude et 49% une sérologie positive. La charge virale moyenne (ET) à l'inclusion était de 4.71 log10 copies/ml (2.89); 27% des participants présentaient une charge virale à l'inclusion >107 (copies/ml); 6% des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses en mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99%), principalement du clade 21J.
Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes sous Paxlovid et sous placebo.
Le tableau 7 présente les résultats pour le critère principal d'évaluation de la population d'analyse en mITT1. Pour le critère principal d'évaluation, la réduction relative du risque dans la population d'analyse en mITT1 pour Paxlovid par rapport au placebo était de 86% (IC à 95%: 72%, 93%).
Tableau 7: Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés, ayant été traités dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 au début de l'étude (population d'analyse en mITT1).
| Paxlovid (N = 977) | Placebo (N = 989) |
Hospitalisation liée à la COVID-19 ou décès toutes causes confondues jusqu'au jour 28 |
n (%) Réduction par rapport au placeboa [IC à 95%], % | 9 (0.9%) -5.64 (-7.31, -3.97) | 64 (6.5%) |
Valeur de p | <0.0001 | |
Mortalité globale jusqu'au jour 28, % | 0 | 15 (1.5%) |
Abréviations: IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients, AcM=anticorps monoclonaux
a La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés jusqu'au jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, en censurant au moment de la sortie de l'étude les sujets non hospitalisés ou non décédés jusqu'au jour 28.
La réduction du risque estimée était de -6.1% avec un IC à 95% de (-8.2%, -4.1%) chez les participants qui avaient été traités dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -4.6% avec un IC à 95% de (-7.4%, -1.8%) chez les participants du sous-groupe en mITT1, qui avaient été traités >3 jours après l'apparition des symptômes.
Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse finale en mITT et mITT2. Au total, 1'318 sujets ont été inclus dans la population de l'analyse en mITT. Les taux d'événements étaient de 5/671 (0.75%) dans le groupe sous Paxlovid et de 44/647 (6.80%) dans le groupe sous placebo.
Les résultats de l'analyse des sous-groupes correspondaient à ceux de la population globale, indépendamment du statut sérologique observé à l'inclusion (tableau 8).
Tableau 8: Progression de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution sévère, population d'analyse en mITT1
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo |
Nombre de patients | 977 | 989 |
Sérologie négative | n=475 | n=497 |
Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95%], % Réduction par rapport au placebo [IC à 95%], % Valeur de p | 8 (1.7%) 1.72 (0.86, 3.40) -9.79 (-12.86, -6.72) p < 0.0001 | 56 (11.3%) 11.50 (8.97, 14.68) |
Sérologie positive | n=490 | n=479 |
Patients hospitalisés ou décédésa (%) Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95%], % Réduction par rapport au placebo [IC à 95%], % Valeur de p | 1 (0.2%) 0.20 (0.03, 1.44) -1.5 (-2.70, -0.25) p = 0.0180 | 8 (1.7%) 1.68 (0.84, 3.33) |
Abréviations: IC = intervalle de confiance; mITT = intention de traiter modifiée - tous les participants affectés de manière aléatoire au traitement à l'étude, ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux anti-COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19. La séropositivité était définie par le résultat positif d'un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l'hôte contre les protéines virales S ou N. La différence des proportions dans les deux groupes de traitement et leur intervalle de confiance à 95% basé sur une approximation normale des données sont présentés. a Hospitalisation liée à la COVID-19 ou décès toutes causes confondues. |
Les résultats d'efficacité pour la mITT1 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de participants, y compris l'âge (≥65 ans), l'IMC (IMC >25 et IMC >30) et le diabète.
Autorisation à durée limitée
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Paxlovid est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Pharmacocinétique
La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des volontaires sains et chez des patients présentant une COVID-19 légère à modérée.
Le ritonavir est administré en même temps que le nirmatrelvir pour améliorer la PK, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées et des demi-vies plus longues de nirmatrelvir.
En cas d'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que propositionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages. Des expositions simulées par l'administration répétée de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour chez des adultes participant à l'étude EPIC-HR ont montré une ASCtau moyenne de 30.4 µg*h/ml, une Cmax moyenne de 3.43 µg/ml et une Cmin moyenne de 1.57 µg/ml.
Absorption
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du nirmatrelvir était de 2.21 µg/ml et l'ASCinf de 23.01 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.00 h.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.
Effets d'un repas sur l'absorption orale
L'administration de 300 mg de nirmatrelvir et de 100 mg de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté l'exposition au nirmatrelvir (augmentation d'environ 61% de la Cmax moyenne et de 20% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.
Distribution
La liaison du nirmatrelvir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 69%.
La liaison du ritonavir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 98 à 99%.
Métabolisme
Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans prise concomitante de ritonavir suggèrent que le nirmatrelvir est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration de nirmatrelvir en même temps que du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule substance liée au médicament observée après la prise concomitante de ritonavir était le nirmatrelvir sous forme inchangée.
Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le cytochrome P450 3A (CYP3A) était l'isoforme la plus importante pour le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue aussi à la formation du métabolite d'oxydation M-2.
Élimination
En cas d'administration de ritonavir, la principale voie d'élimination du nirmatrelvir était l'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée. Environ 49.6% de la dose de 300 mg de nirmatrelvir administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 35.3% dans les selles. Le nirmatrelvir était la substance prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse formés dans les excréments.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du nirmatrelvir était de 6.1 h.
Des études effectuées chez l'être humain avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l'élimination du ritonavir se faisait en premier lieu par le système hépatobiliaire. Env. 86% de la substance radiomarquée étaient retrouvés dans les selles. Il s'agit probablement en partie de ritonavir non absorbé.
Après l'administration par voie orale d'une dose unique de nirmatrelvir/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du ritonavir était de 6.1 h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La PK du nirmatrelvir chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains sans troubles de la fonction hépatique. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir comparant des troubles modérés de la fonction hépatique (test) à une fonction hépatique normale (référence) était respectivement de 98.78% (70.65%, 138.12%) et de 101.96% (74.20%, 140.11%).
L'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets témoins sains sans troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant des troubles modérés et sévères, les rapports de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf du nirmatrelvir étaient toutefois respectivement de 187.40% (148.52%, 236.46%) et de 304.49% (237.6%, 390.21%) par rapport au groupe témoin en bonne santé.
Âge et sexe
Dans une analyse PK de population, l'âge et la sexe n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'association nirmatrelvir/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.
Origine ethnique
L'exposition systémique chez des participants japonais était numériquement plus faible, mais pas significativement différente sur le plan clinique de celle des participants occidentaux. Dans une analyse PK de population, l'origine ethnique n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir.
Données précliniques
Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des études de toxicité en cas d'administration répétée n'ont montré aucun risque lié au nirmatrelvir.
Des études de toxicité après administration répétée de ritonavir, menées chez l'animal, ont permis d'identifier le foie, la cornée, la thyroïde et les reins comme les principaux organes cibles. Les altérations hépatiques concernaient les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes, et s'accompagnaient d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées avec le ritonavir chez les rongeurs, mais n'ont pas été observées chez le chien. Des études ultrastructurelles suggèrent que ces altérations de la cornée sont consécutives à une phospholipidose. Cependant, des études cliniques n'ont fourni aucun élément indiquant des altérations oculaires induites par la substance à l'étude chez l'être humain. Toutes les altérations de la thyroïde étaient réversibles à l'arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l'être humain n'ont révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne.
Chez le rat, des altérations rénales, telles qu'une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie, ont été constatées et sont vraisemblablement attribuables à une maladie spontanée spécifique à l'espèce. De plus, aucune altération rénale cliniquement significative n'a été relevée dans les études cliniques.
Génotoxicité
Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque lié au nirmatrelvir.
Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque inhérent au ritonavir.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène du nirmatrelvir.
Des études de carcinogénicité à long terme menées avec le ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumoral spécifique à ces espèces, mais pouvant être considéré comme non pertinent pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Nirmatrelvir
Des études sur la fertilité et sur le développement embryo-fœtal chez le rat n'ont révélé aucun effet délétère. Une étude menée chez la lapine gestante a montré une diminution néfaste du poids corporel fœtal, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (ASC24) chez le lapin à la dose maximale sans effet néfaste sur le poids corporel du fœtus était estimée à environ quatre fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de Paxlovid.
Dans l'étude de développement pré- et postnatal, une diminution du poids corporel (jusqu'à 8%) a été observée chez la progéniture de rates gravides auxquelles le nirmatrelvir a été administré à une exposition systémique maternelle (ASC24) environ 9 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de Paxlovid. À une exposition systémique de la mère (ASC24) environ 6 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose humaine approuvée de Paxlovid, aucune modification du poids corporel de la progéniture n'a été constatée.
Ritonavir
Chez le rat, le ritonavir n'avait aucun effet sur la fertilité.
Chez le rat, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification ainsi qu'altérations viscérales, y compris retard de la descente testiculaire) a été observée principalement à une dose toxique pour la mère. Chez le lapin, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids corporel fœtal) a également été mise en évidence à une dose toxique pour la mère.
Remarques particulières
Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
68793 (Swissmedic).
Présentation
Paxlovid: emballages de 30 comprimés pelliculés, correspondant à 5 doses quotidiennes. [A]
Chaque plaquette thermoformée contient 4 comprimés pelliculés de nirmatrelvir et 2 comprimés pelliculés de ritonavir.
Titulaire de l’autorisation
Pfizer AG, Zürich.
Mise à jour de l’information
Février 2024.
LLD V015