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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Paxlovid®

Pfizer AG

La présente information professionnelle fera l’objet de mises à jour régulières dès que de nouvelles données et des rapports supplémentaires sur la sécurité seront disponibles.

Paxlovid est autorisé pour une durée limitée, voir la rubrique «Propriétés/Effets».

Composition

Principes actifs

PF-07321332 (correspond à la substance dont la dénomination chimique est la suivante: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-cyano-2-((3S)-2-oxopyrrolidine-3-yl)éthyl)-3-((2S)-3,3-diméthyl-2-(2,2,2-trifluoracétamido)butanoyl)-6,6-diméthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide); ritonavirum.

Excipients

PF-07321332

Lactosum monohydricum (185 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum, silica colloidalis, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, ferrum oxydatum rubrum.

Teneur globale en sodium par comprimé pelliculé: 0.99 mg.

Ritonavir

Copovidonum, sorbitani laureas, silica colloidalis anhydrica, calcii hydrogenophosphas anhydricus, natrii stearylis fumaras, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, macrogolum 3350, polysorbatum 80.

Teneur globale en sodium par comprimé pelliculé: 0.39 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

PF-07321332

Comprimé pelliculé.

1 comprimé pelliculé de PF-07321332 contient 150 mg de PF-07321332.

Comprimé rose, ovale, d'environ 17.6 mm de long et 8.6 mm de large, portant la mention «PFE» gravée sur une face et la mention «3CL» gravée sur l'autre face.

Ritonavir

Comprimé pelliculé.

1 comprimé pelliculé de ritonavir contient 100 mg de ritonavir.

Comprimé blanc à blanc cassé, en forme de gélule, d'environ 17.1 mm de long et 9.1 mm de large, portant la mention «H» gravée sur une face et la mention «R9» gravée sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les adultes qui n'ont pas besoin d'oxygénothérapie ou d'hospitalisation en raison de la COVID-19 et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir «Efficacité clinique»).

Paxlovid n'est pas destiné à se substituer à la vaccination contre la COVID-19.

Paxlovid doit être utilisé conformément aux recommandations officielles et en tenant compte des données épidémiologiques locales sur les variants circulants du SARS-CoV-2.

Posologie/Mode d’emploi

Chaque emballage de Paxlovid contient des comprimés pelliculés de PF-07321332 et des comprimés pelliculés de ritonavir.

La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de PF-07321332 et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.

Posologie usuelle

La posologie recommandée est de 300 mg de PF-07321332 (deux comprimés de 150 mg chacun) et 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg) pris en même temps toutes les 12 heures pendant une période de 5 jours.

L'administration de Paxlovid doit avoir lieu le plus rapidement possible après un test positif pour le virus SARS-CoV-2 (voir «Propriétés/Effets»). Il est préférable d'avoir recours à une technique d'amplification d'acides nucléiques (TAAN) pour confirmer une COVID-19. Il est recommandé, selon l'appréciation du médecin traitant, de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d'une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par Paxlovid.

Doses oubliées

Si le patient a oublié une dose de Paxlovid dans les 8 heures qui suivent le moment habituel de la prise, il devra la prendre le plus vite possible et poursuivre le schéma posologique habituel. Si le patient a oublié une dose de Paxlovid et que l'oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l'heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique.

Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (DFGe ≥60 à <90 ml/min).

Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe ≥30 à <60 ml/min), la dose de Paxlovid doit être réduite à 150 mg de PF-07321332 et 100 mg de ritonavir toutes les 12 heures pendant 5 jours afin d'éviter une surexposition (cet ajustement posologique n'a pas été testé cliniquement).

Attention particulière pour les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale

La plaquette thermoformée quotidienne contient 2 sections distinctes qui contiennent chacune 2 comprimés de PF-07321332 et un comprimé de ritonavir, ce qui correspond à la dose quotidienne standard.

Les patients atteints de troubles modérés de la fonction rénale doivent être alertés de manière ciblée sur le fait qu'un seul comprimé de PF-07321332 doit être pris avec le comprimé de ritonavir toutes les 12 heures.

Paxlovid ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale [DFGe <30 ml/min, y compris les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse] (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans ne sont pas établies à ce jour. Aucune donnée n'est disponible.

Patients présentant d'autres maladies sous-jacentes

Traitement concomitant par une thérapie contenant du ritonavir ou du cobicistat

Aucun ajustement de la dose de Paxlovid n'est nécessaire.

Chez les patients recevant un traitement par le ritonavir ou le cobicistat (p.ex. traitement contre le VIH), le traitement doit être poursuivi comme indiqué.

Mode d'administration

Voie orale.

Le PF-07321332 doit être pris en même temps que le ritonavir. Si le PF-07321332 n'est pas correctement pris en même temps que le ritonavir, les taux plasmatiques de PF-07321332 seront insuffisants pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité.

Paxlovid peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés en entier et ne doivent pas être croqués, cassés ou écrasés, car il n'existe à ce jour aucune donnée correspondante disponible.

Contre-indications

Médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital.

Médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A, pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de PF-07321332/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.

Le traitement par Paxlovid ne doit pas être débuté immédiatement après l'arrêt de l'un des médicaments suivants, car l'effet de l'inducteur du CYP3A récemment arrêté est retardé (voir «Interactions»).

Les médicaments énumérés ci-dessous sont donnés à titre indicatif; il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués avec Paxlovid.

·Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques: alfuzosine

·Analgésiques: péthidine, piroxicam, propoxyphène*

·Antiangineux: ranolazine

·Antinéoplasiques: nératinib, vénétoclax, apalutamide

·Antiarythmiques: amiodarone, bépridil*, dronédarone, encaïnide*, flécaïnide*, propafénone*, quinidine*

·Antibiotiques: acide fusidique, rifampicine

·Anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

·Antigoutteux: colchicine

·Antihistaminiques: astémizole*, terfénadine*

·Antipsychotiques/neuroleptiques: lurasidone, clozapine, pimozide*, quétiapine

·Dérivés de l'ergotamine: dihydroergotamine*, ergométrine*, ergotamine, méthylergométrine

·Médicaments influençant la motricité gastro-intestinale: cisapride*

·Préparations à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum)

·Principes actifs modifiant les lipides:

·inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: lovastatine*, simvastatine

·inhibiteurs de la protéine microsomale de transfert des triglycérides (PMT): lomitapide*

·Inhibiteurs de la PDE5: avanafil, sildénafil, vardénafil

·Sédatifs/hypnotiques: clorazépate*, diazépam, estazolam*, flurazépam, midazolam utilisé par voie orale et triazolam

* non autorisés en Suisse

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients nommés dans la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Risque d'effets indésirables graves en raison d'interactions avec d'autres médicaments

L'instauration d'un traitement par Paxlovid, un inhibiteur du CYP3A, chez des patients recevant un médicament métabolisé par le CYP3A, ou l'instauration d'un traitement par des médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients qui reçoivent déjà Paxlovid peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A.

En cas d'utilisation de médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A, la concentration de Paxlovid peut respectivement augmenter ou diminuer.

Les conséquences potentielles de telles interactions peuvent être:

·des effets indésirables cliniquement significatifs pouvant conduire à des événements graves, engageant le pronostic vital ou fatals dus à l'exposition plus importante à des médicaments concomitants.

·des effets indésirables cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus importante à Paxlovid.

·une perte de l'effet thérapeutique de Paxlovid et le développement éventuel d'une résistance virale.

Dans le tableau 1 figurent des médicaments contre-indiqués en cas d'administration concomitante de PF-07321332/ritonavir ou qui induisent des interactions significatives (voir «Interactions»). La durée de la période au cours de laquelle il existe un risque d'interaction n'est pas connue précisément. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments doit être prise en considération avant, pendant et après le traitement par Paxlovid. L'utilisation concomitante d'autres médicaments doit être contrôlée pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l'objet d'une surveillance afin de déceler tout effet indésirable potentiel associé aux médicaments concomitants.

Troubles sévères de la fonction rénale

Il n'existe aucune donnée clinique concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (y compris les patients en IRT). Sur la base des données pharmacocinétiques (voir «Pharmacocinétique»), l'utilisation de Paxlovid chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale pourrait induire un surdosage avec une toxicité potentielle. Aucune recommandation d'ajustement posologique n'a été formulée à ce jour, car des études sur le sujet sont encore attendues. Paxlovid ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min, y compris chez les patients en IRT sous hémodialyse).

Troubles sévères de la fonction hépatique

Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique et clinique concernant les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique. Paxlovid ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Hépatotoxicité

Des cas d'élévations des taux de transaminases hépatiques, d'hépatite clinique et d'ictère ont été observés chez des patients traités par le ritonavir. Paxlovid doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite.

Risque de développement d'une résistance du VIH-1

Le PF-07321332 étant administré de manière concomitante avec le ritonavir, il existe un risque potentiel de développer une résistance aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Les comprimés pelliculés de PF-07321332 contiennent du lactose monohydraté, un excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Les comprimés pelliculés de PF-07321332 et les comprimés pelliculés de ritonavir contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A.

Le ritonavir est un inhibiteur puissant de l'enzyme hépatique CYP3A ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur de médicaments. Le ritonavir présente en outre une forte affinité pour le CYP2C9.

En raison de ces propriétés, le principe actif présente un potentiel d'interactions considérable et il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interactions potentiels. En cas d'administration concomitante d'autres médicaments, il convient donc fondamentalement de consulter les informations professionnelles correspondantes, afin de s'informer sur leurs voies de métabolisation et les interactions potentielles ainsi que sur les risques pouvant en résulter et la nécessité d'éventuels ajustements posologiques (ou autres mesures).

Influence de Paxlovid sur la pharmacocinétique d'autres substances

Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) est un inhibiteur du CYP3A et peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A. Les médicaments qui sont particulièrement largement métabolisés par le CYP3A et qui ont un métabolisme de premier passage élevé semblent être les plus susceptibles de présenter une forte augmentation de leur exposition lorsqu'ils sont utilisés en même temps que l'association PF-07321332/ritonavir. L'administration concomitante de l'association PF-07321332/ritonavir avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et dont les concentrations élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital est donc contre-indiquée (voir tableau 1).

Aux concentrations cliniquement pertinentes, le PF-07321332 n'induit pas in vitro d'inhibition réversible des CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2. Des études in vitro montrent que le PF-07321332 peut induire les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. On en ignore la signification clinique. Sur la base des données in vitro, le PF-07321332 n'a qu'un faible potentiel d'inhibition de BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 et OCT2. À des concentrations cliniquement pertinentes, le PF-07321332 peut potentiellement inhiber MDR1, MATE1, OCT1 et OATP1B1.

Le ritonavir présente une forte affinité pour plusieurs isoformes du cytochrome P450 (CYP) et peut inhiber l'oxydation dans l'ordre suivant: CYP3A4> CYP2D6. Le ritonavir présente également une forte affinité pour la glycoprotéine P (P-gp) et peut inhiber ce transporteur. Le ritonavir peut induire les mécanismes de glucuronoconjugaison et d'oxydation dépendants des CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, augmentant ainsi la biotransformation de certains médicaments métabolisés par ces voies métaboliques et pouvant entraîner une diminution de l'exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

L'utilisation concomitante d'autres substrats du CYP3A4 (voir tableau 1), qui peuvent induire des interactions potentiellement significatives, ne doit être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques.

De façon conservatrice, les interactions médicamenteuses relatives au ritonavir utilisé dans l'infection chronique par le VIH (600 mg, 2 fois par jour, utilisé initialement comme agent antirétroviral et 100 mg, 2 fois par jour, actuellement utilisé comme booster pharmacocinétique avec des médicaments antirétroviraux) devraient s'appliquer également à Paxlovid. De futures études permettront peut-être d'adapter les recommandations concernant les interactions médicamenteuses à la durée de traitement de 5 jours de Paxlovid.

Les médicaments figurant dans le tableau 1 sont donnés à titre indicatif. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive de tous les médicaments contre-indiqués ou interagissant avec le PF-07321332/ritonavir et ils doivent donc être utilisés avec prudence.

Tableau 1: Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Classe de médicaments

Principe actif au sein de la classe de médicaments
(modification de l'ASC ou de la Cmax)

Commentaire

Antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques

↑ alfuzosine

L'augmentation de la concentration plasmatique d'alfuzosine peut induire une hypotension sévère; son utilisation est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Dérivés de l'amphétamine

↑ amphétamine

Le ritonavir, à la dose utilisée pour le traitement antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait par conséquent augmenter les concentrations d'amphétamine et de ses dérivés. Une surveillance attentive des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante avec Paxlovid.

Analgésiques

↑ buprénorphine (57%, 77%),

↑ norbuprénorphine (33%, 108%)

L'augmentation du taux plasmatique de buprénorphine et de son métabolite actif n'a induit aucune modification pharmacodynamique cliniquement significative au sein d'une population de patients tolérants aux opioïdes. Un ajustement de la dose de buprénorphine n'est donc vraisemblablement pas nécessaire lorsque les deux principes actifs sont administrés ensemble.

 

↑ péthidine,

↑ piroxicam,

↑ propoxyphène*

L'augmentation des concentrations plasmatiques de norpéthidine, piroxicam et propoxyphène peut induire une dépression respiratoire sévère ou des anomalies hématologiques; leur utilisation est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ fentanyl

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables (notamment une dépression respiratoire) est recommandée lorsque le fentanyl est administré en même temps que le ritonavir.

 

↓ méthadone (36%, 38%)

En cas d'administration concomitante avec le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de méthadone en raison de l'induction de la glucuronoconjugaison. Un ajustement posologique devrait être envisagé en fonction de la réponse clinique du patient au traitement par la méthadone.

 

↓ morphine

Les taux de morphine peuvent être diminués en raison de l'induction de la glucuronoconjugaison due à l'administration concomitante de ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique.

Antiangineux

↑ ranolazine

En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de ranolazine devrait augmenter. L'administration concomitante avec de la ranolazine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Antiarythmiques

↑ amiodarone,

↑ bépridil*,

↑ dronédarone,

↑ encaïnide*,

↑ flécaïnide*,

↑ propafénone*,

↑ quinidine*

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, de bépridil, de dronédarone, d'encaïnide, de flécaïnide, de propafénone et de quinidine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ digoxine

Cette interaction est potentiellement due à une modification de l'efflux de digoxine médié par la P-gp occasionnée par le ritonavir administré comme booster pharmacocinétique.

Antiasthmatiques

↓ théophylline (43%, 32%)

En cas d'administration concomitante avec le ritonavir, une augmentation de la dose de théophylline peut être nécessaire, en raison de l'induction du CYP1A2.

Antinéoplasiques

↑ afatinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. L'ampleur de l'augmentation de l'ASC et de la Cmax dépend du moment de l'administration du ritonavir. En cas d'administration d'afatinib avec Paxlovid, la prudence est recommandée (voir l'information professionnelle de l'afatinib). Surveillance des effets indésirables de l'afatinib.

 

↑ abémaciclib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante d'abémaciclib et de Paxlovid doit être évitée. Si une administration concomitante d'abémaciclib et de Paxlovid est considérée comme inévitable, il faut suivre les recommandations concernant l'ajustement posologique figurant dans l'information professionnelle de l'abémaciclib. Surveillance des effets indésirables de l'abémaciclib.

 

↑ apalutamide

L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. De plus, les concentrations sériques d'apalutamide peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire des événements indésirables graves, notamment des convulsions. L'administration concomitante de Paxlovid et d'apalutamide est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ céritinib

La concentration sérique de céritinib peut être augmentée en raison de l'inhibition du CYP3A4 et de la P-gp par le ritonavir. La prudence est de mise lors de l'administration de céritinib avec Paxlovid. Pour les recommandations concernant l'ajustement posologique, consulter l'information professionnelle du céritinib. Surveillance des effets indésirables du céritinib.

 

↑ dasatinib,

↑ nilotinib,

↑ vincristine,

↑ vinblastine

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut induire la survenue accrue d'événements indésirables.

 

↑ encorafénib

Les concentrations sériques d'encorafénib peuvent être augmentées en cas d'administration concomitante de ritonavir, ce qui peut accroître le risque de toxicité, notamment le risque d'événements indésirables graves tels que des allongements de l'intervalle QT. L'administration concomitante d'encorafénib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de surveiller étroitement les patients sur le plan de la sécurité.

 

↑ fostamatinib

L'administration concomitante de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite R406 du fostamatinib, ce qui peut induire des événements indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité, une neutropénie, une hypertension ou une diarrhée. Tenir compte de l'information professionnelle du fostamatinib pour les recommandations concernant la réduction de la dose en cas de survenue de tels événements.

 

↑ ibrutinib

Les concentrations sériques d'ibrutinib peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de toxicité, notamment le risque de syndrome de lyse tumorale. L'administration concomitante d'ibrutinib et de ritonavir devrait être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque et que le ritonavir doit être utilisé, il convient de réduire la dose d'ibrutinib à 140 mg et de surveiller étroitement le patient sur le plan de la toxicité.

 

↑ nératinib

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir. L'administration concomitante de nératinib et de Paxlovid est contre- indiquée en raison de potentielles réactions graves et/ou menaçant le pronostic vital, notamment une hépatotoxicité (voir «Contre-indications»).

 

↑ vénétoclax

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, ce qui peut induire une augmentation du risque de syndrome de lyse tumorale pendant la phase d'instauration et de titration. Le vénétoclax est donc contre-indiqué (voir «Contre-indications» et l'information professionnelle du vénétoclax). Chez les patients qui ont terminé la phase de titration et qui reçoivent une dose quotidienne constante de vénétoclax, la dose de vénétoclax doit être réduite d'au moins 75% lorsqu'ils sont traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A (pour les instructions posologiques, consulter l'information professionnelle du vénétoclax).

Anticoagulants

↑ rivaroxaban (153%, 53%)

L'inhibition du CYP3A et de la P-gp induit des augmentations des taux plasmatiques et des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un accroissement du risque hémorragique. Par conséquent, l'administration de ritonavir chez les patients recevant du rivaroxaban n'est pas recommandée.

 

↑ vorapaxar

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir. L'administration concomitante de vorapaxar et de Paxlovid n'est pas recommandée (tenir compte de l'information professionnelle du vorapaxar).

 

warfarine,

↑↓ S-warfarine (9%, 9%),

↓↔ R-warfarine (33%)

L'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 induit une diminution des taux de R-warfarine, alors qu'en cas d'administration concomitante avec le ritonavir, seuls de faibles effets pharmacocinétiques sont constatés sur la S-warfarine. La diminution des taux de R-warfarine peut induire une réduction de l'anticoagulation; il est donc recommandé de surveiller les paramètres de l'anticoagulation lorsque la warfarine est administrée avec le ritonavir.

Anticonvulsivants

carbamazépine,

phénobarbital,

phénytoïne

La carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne sont des inducteurs puissants du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↓ divalproex,

↓ lamotrigine,

↓ phénytoïne

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit l'oxydation par le CYP2C9 et la glucuronoconjugaison et devrait donc induire une diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir. La phénytoïne peut diminuer les taux sériques de ritonavir.

Antidépresseurs

↑ amitriptyline,

↑ fluoxétine,

↑ imipramine,

↑ nortriptyline,

↑ paroxétine,

↑ sertraline

Le ritonavir, administré comme agent antirétroviral, inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'imipramine, d'amitriptyline, de nortriptyline, de fluoxétine, de paroxétine ou de sertraline. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir (voir «Interactions»).

 

↑ désipramine (145%, 22%)

L'ASC et la Cmax du métabolite 2-hydroxy ont diminué de 15% et 67% respectivement. Une diminution de la dose de désipramine est recommandée en cas d'administration concomitante de ritonavir.

Antigoutteux

↑ colchicine

Les concentrations de colchicine devraient augmenter en cas d'administration concomitante de ritonavir. Chez les patients traités par la colchicine et le ritonavir, des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et d'issue fatale ont été rapportées (inhibition du CYP3A4 et de la P-gp). L'administration concomitante de colchicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Antihistaminiques

↑ astémizole*

↑ terfénadine*

Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Par conséquent, augmentation du risque de troubles sévères du rythme cardiaque par ces principes actifs; l'administration concomitante avec Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ fexofénadine

Le ritonavir peut modifier l'efflux de fexofénadine médié par la P-gp lorsqu'il est administré comme booster pharmacocinétique, ce qui peut induire une augmentation des concentrations de fexofénadine.

 

↑ loratadine

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de loratadine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque la loratadine est administrée en même temps que le ritonavir.

Anti-infectieux

↑ rifabutine (4 fois, 2,5 fois)

↑ métabolite 25-O-désacétyl rifabutine (38 fois, 16 fois)

En raison de l'augmentation importante de l'ASC de la rifabutine, une réduction de la dose de rifabutine à 150 mg trois fois par semaine peut être indiquée en cas d'administration concomitante de ritonavir comme booster pharmacocinétique.

 

↓ voriconazole (39%, 24%)

L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir administré comme booster pharmacocinétique doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfices/risques pour le patient justifie l'utilisation de voriconazole.

 

↑ kétoconazole (par voie orale) (3.4 fois, 55%)

Le ritonavir inhibe le métabolisme du kétoconazole médié par le CYP3A. En raison d'une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques, une réduction de la dose de kétoconazole doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec le ritonavir.

 

↑ itraconazolea,

↑ érythromycine

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques d'itraconazole et d'érythromycine. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque l'érythromycine ou l'itraconazole est administré en même temps que le ritonavir.

 

↓ atovaquone

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique, induit la glucuronoconjugaison et devrait par conséquent induire une diminution des concentrations plasmatiques d'atovaquone. Une surveillance attentive des taux sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée lorsque l'atovaquone est administrée en même temps que le ritonavir.

 

↑ bédaquiline

Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir seul. En raison du risque d'effets indésirables de la bédaquiline, l'administration concomitante doit être évitée. Si le bénéfice l'emporte sur le risque, la prudence est de mise lors de l'administration concomitante de bédaquiline et de ritonavir. Des contrôles plus fréquents de l'électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandés (voir l'information professionnelle de la bédaquiline).

 

Délamanide

Il n'existe aucune étude d'interaction menée avec le ritonavir. Au cours d'une étude d'interaction menée chez des volontaires sains recevant 100 mg de délamanide deux fois par jour et l'association lopinavir/ritonavir à raison de 400/100 mg deux fois par jour pendant 14 jours, l'exposition au métabolite DM-6705 du délamanide était augmentée de 30%. En raison du risque d'allongement du QTc associé au DM-6705, une surveillance étroite de l'ECG est recommandée pendant toute la durée du traitement par le délamanide si l'administration concomitante de délamanide et de ritonavir est considérée comme nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et l'information professionnelle du délamanide).

 

↑ clarithromycine (77%, 31%),

↓ métabolite 14-OH clarithromycine (100%, 99%)

En raison de la large marge thérapeutique de la clarithromycine, aucune réduction de la dose ne devrait être nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale normale. Des doses de clarithromycine supérieures à 1 g par jour ne doivent pas être administrées en même temps que le ritonavir utilisé comme booster pharmacocinétique. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une réduction de la dose de clarithromycine doit être envisagée: la dose doit être réduite de 50% chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min et de 75% chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.

 

Sulfaméthoxazole/triméthoprime

Aucun ajustement posologique de l'association sulfaméthoxazole/triméthoprime ne devrait être nécessaire pendant un traitement concomitant par le ritonavir.

 

↑ acide fusidique

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de ritonavir et elle est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

Rifampicine

La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4, ce qui peut induire une diminution de l'exposition à l'association PF-07321332/ritonavir et une perte potentielle de la réponse virologique. L'administration concomitante de rifampicine et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Médicaments anti-VIH

↑ éfavirenz (21%)

Une fréquence accrue des effets indésirables (p.ex. vertiges, nausées, paresthésies) et des anomalies biologiques (augmentation des enzymes hépatiques) a été observée en cas d'administration concomitante d'éfavirenz et de ritonavir.

 

↑ maraviroc (161%, 28%)

Le ritonavir augmente le taux sérique de maraviroc en raison de l'inhibition du CYP3A. Le maraviroc peut être administré avec le ritonavir, afin d'augmenter l'exposition au maraviroc. Pour de plus amples informations, consulter l'information professionnelle du maraviroc.

 

↓ raltégravir (16%, 1%)

L'administration concomitante de ritonavir et de raltégravir induit une réduction minime du taux de raltégravir.

 

↓ zidovudine (25%, ND)

Le ritonavir peut induire une glucuronoconjugaison de la zidovudine, ce qui provoque une légère diminution du taux de zidovudine. Aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire.

Médicaments anti-VHC

↑ glécaprévir/pibrentasvir

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B par le ritonavir. L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir et de Paxlovid n'est pas recommandée en raison du risque accru d'élévation des ALAT lié à une exposition accrue au glécaprévir.

Antipsychotiques

↑ clozapine,

↑ pimozide*

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de clozapine ou de pimozide et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ halopéridol,

↑ rispéridone,

↑ thioridazine

Le ritonavir inhibe vraisemblablement le CYP2D6 et devrait donc induire une augmentation des concentrations d'halopéridol, de rispéridone et de thioridazine. Une surveillance étroite des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que des doses antirétrovirales de ritonavir.

 

↑ lurasidone

En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, les concentrations de lurasidone devraient augmenter. L'administration concomitante de lurasidone est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ quétiapine

En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de quétiapine devrait augmenter. L'administration concomitante de Paxlovid et de quétiapine est contre-indiquée, car elle peut accroître la toxicité associée à la quétiapine (voir «Contre-indications»).

β2-sympathomimétiques à longue durée d'action

↑ salmétérol

Le ritonavir inhibe le CYP3A4, il faut donc s'attendre à une augmentation significative de la concentration plasmatique de salmétérol. Par conséquent, l'administration concomitante n'est pas recommandée.

Inhibiteurs des canaux calciques

↑ amlodipine,

↑ diltiazem,

↑ nifédipine

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe le CYP3A4 et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques des antagonistes des canaux calciques. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir.

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline

↑ bosentan

L'administration concomitante de bosentan et de ritonavir peut augmenter la concentration maximale de bosentan (Cmax) et l'ASC à l'état d'équilibre.

 

↑ riociguat

Les concentrations sériques peuvent être augmentées en raison de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir. L'administration concomitante de riociguat et de Paxlovid n'est pas recommandée (voir l'information professionnelle du riociguat).

Dérivés de l'ergotamine

↑ dihydroergotamine*,

↑ ergométrine*,

↑ ergotamine,

↑ méthylergométrine

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques des dérivés de l'ergotamine et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Médicaments influençant la motricité gastro-intestinale

↑ cisapride*

Augmentation des concentrations plasmatiques de cisapride. Par conséquent, le risque de graves troubles du rythme cardiaque dus à ce médicament est accru. L'administration concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Préparations à base de plantes

Millepertuis

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum): en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de diminution des effets cliniques du PF-07321332 et du ritonavir, l'utilisation concomitante de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

↑ atorvastatine,

↑ fluvastatine,

↑ lovastatine*,

↑ pravastatine,

↑ rosuvastatine,

↑ simvastatine

Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase qui dépendent fortement du métabolisme par le CYP3A, comme la lovastatine et la simvastatine, devraient présenter des concentrations plasmatiques nettement plus élevées en cas d'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique. L'augmentation des concentrations de lovastatine et de simvastatine pouvant prédisposer les patients à des myopathies, notamment des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée en cas d'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais pourrait résulter de l'inhibition d'un transporteur. Lorsque le ritonavir est administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, il convient d'administrer les doses les plus faibles possibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A, et aucune interaction n'est attendue avec le ritonavir. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.

Contraceptifs hormonaux

↓ éthinylestradiol (40%, 32%)

Une méthode de contraception barrière ou une contraception non hormonale devrait être envisagée lorsque le ritonavir, utilisé à des doses antirétrovirales ou pour améliorer la pharmacocinétique, est administré en même temps que de l'éthinylestradiol. Le ritonavir peut modifier le profil de saignements et réduire l'efficacité des contraceptifs contenant des œstrogènes.

Immunosuppresseurs

↑ ciclosporine

↑ tacrolimus

↑ évérolimus

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe le CYP3A4 et peut donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de ciclosporine, de tacrolimus ou d'évérolimus. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en même temps que le ritonavir.

Principes actifs modifiant les lipides

↑ lomitapide*

Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide, les inhibiteurs puissants multipliant l'exposition par 27. En raison de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, la concentration de lomitapide devrait augmenter. L'administration concomitante de Paxlovid et de lomitapide est contre-indiquée (voir l'information professionnelle du lomitapide) (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE5)

↑ avanafil (13 fois, 2.4 fois)

L'administration concomitante d'avanafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ sildénafil (11 fois, 4 fois)

La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de sildénafil utilisé dans le traitement de la dysfonction érectile et de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique et il ne faut en aucun cas dépasser la dose de 25 mg de sildénafil en 48 heures. L'administration concomitante de sildénafil et de Paxlovid est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir «Contre-indications»).

 

↑ tadalafil (124%, ↔)

L'administration concomitante de tadalafil utilisé dans le traitement de la dysfonction érectile et de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique doit se faire avec prudence et à des doses réduites ne dépassant pas 10 mg de tadalafil toutes les 72 heures, avec une surveillance renforcée des effets indésirables.

 

↑ vardénafil (49 fois, 13 fois)

L'administration concomitante de vardénafil et de Paxlovid est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Sédatifs/hypnotiques

↑ clorazépate*,

↑ diazépam,

↑ estazolam*,

↑ flurazépam,

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, de diazépam, d'estazolam et de flurazépam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↑ midazolam administré par voie orale ou parentérale

Le midazolam est métabolisé dans une large mesure par le CYP3A4. L'administration concomitante de Paxlovid peut entraîner une forte augmentation de la concentration de midazolam.

On peut s'attendre à ce que les concentrations plasmatiques de midazolam soient nettement plus élevées en cas d'administration orale de midazolam. Par conséquent, Paxlovid ne doit pas être administré avec du midazolam administré par voie orale (voir «Contre-indications»), tandis que la prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Paxlovid et de midazolam parentéral. Des données portant sur l'administration concomitante de midazolam parentéral et d'autres inhibiteurs de protéase suggèrent une augmentation possible de 3 à 4 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. Si Paxlovid est administré de manière concomitante avec du midazolam parentéral, cela doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un environnement similaire qui permet de garantir une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la dose de midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d'une dose unique de midazolam est administrée.

 

↑ triazolam (>20 fois, 87%)

L'administration concomitante de ritonavir induit vraisemblablement une augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam et est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

 

↓ péthidine (62%, 59%),

↑ métabolite norpéthidine (47%, 87%)

L'administration de péthidine et de ritonavir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des concentrations du métabolite norpéthidine, qui a une activité analgésique et stimulante sur le SNC. Des concentrations élevées de norpéthidine peuvent accroître le risque d'effets sur le SNC (p.ex. convulsions) (voir «Contre-indications»).

 

↑ alprazolam (2.5 fois, ↔)

L'introduction de ritonavir inhibe le métabolisme de l'alprazolam. Lors des premiers jours de l'administration concomitante d'alprazolam et de ritonavir, administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique, la prudence est de mise avant que l'induction du métabolisme de l'alprazolam ne se développe.

 

↑ buspirone

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe le CYP3A et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de buspirone. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque la buspirone est administrée en même temps que le ritonavir.

Somnifères

↑ zolpidem (28%, 22%)

L'administration concomitante de zolpidem et de ritonavir peut avoir lieu en surveillant étroitement le patient pour déceler tout effet sédatif excessif.

Désaccoutumance au tabac

↓ bupropion (22%, 21%)

Le bupropion est métabolisé principalement par le CYP2B6. L'administration concomitante de bupropion et de doses répétées de ritonavir devrait diminuer les taux de bupropion. On pense que ces effets découlent d'une induction du métabolisme du bupropion. Cependant, le ritonavir inhibant également le CYP2B6 in vitro, la dose recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Contrairement à l'administration à long terme de ritonavir, il n'y a pas eu d'interaction significative avec le bupropion après l'administration à court terme de faibles doses de ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 2 jours), ce qui suggère que la réduction des concentrations de bupropion a peut-être commencé uniquement quelques jours après le début de l'administration concomitante de ritonavir.

Stéroïdes

Propionate de fluticasone administré par voie inhalée, injectable ou intranasale,

budésonide,

triamcinolone

Des effets systémiques des corticostéroïdes, notamment un syndrome de Cushing et une suppression surrénalienne (les taux plasmatiques de cortisol ont diminué de 86%), ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone par voie inhalée ou intranasale; des effets similaires pourraient également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A, p.ex. le budésonide et la triamcinolone. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir administré comme agent antirétroviral ou comme booster pharmacocinétique et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes. Il convient d'envisager une réduction de la dose du glucocorticoïde, accompagnée d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone). De plus, en cas d'arrêt des glucocorticoïdes, une réduction progressive de la dose peut être nécessaire sur une plus longue période.

 

↑ dexaméthasone

Le ritonavir, administré comme booster pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, inhibe le CYP3A et devrait donc induire une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone. Une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée lorsque la dexaméthasone est administrée en même temps que le ritonavir.

 

↑ prednisolone (28%, 9%)

En cas d'administration concomitante de prednisolone et de ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et des effets indésirables est recommandée. L'ASC du métabolite prednisolone a augmenté respectivement de 37 et 28% après 4 et 14 jours de ritonavir.

Traitement substitutif de l'hormone thyroïdienne

Lévothyroxine

Après la mise sur le marché, des cas indiquant une interaction potentielle entre des médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine ont été rapportés. Chez les patients traités par la lévothyroxine, la thyréostimuline (TSH) doit être surveillée au moins au cours du premier mois suivant le début du traitement et/ou à la fin du traitement par le ritonavir.

Abréviations: ALAT = alanine aminotransférase

* non autorisé en Suisse.

 

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de Paxlovid

Le PF-07321332 et le ritonavir sont des substrats du CYP3A; les médicaments induisant le CYP3A peuvent par conséquent réduire les concentrations plasmatiques de PF-07321332 et de ritonavir ainsi que l'effet thérapeutique de Paxlovid.

Les effets d'une administration concomitante de Paxlovid et d'itraconazole (un inhibiteur du CYP3A) et de carbamazépine (un inducteur du CYP3A) sur l'ASC et la Cmax du PF-07321332 sont résumés dans le tableau 2 (Effets d'autres médicaments sur le PF-07321332).

Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments: paramètres pharmacocinétiques pour le PF-07321332 en présence de médicaments administrés simultanément

Médicament administré simultanément

Posologie (schéma)

N

Rapport (en association avec le médicament administré simultanément/seul) des paramètres pharmacocinétiques du PF-07321332 (IC à 90%);
aucun effet = 100

Médicament administré simultanément

PF-07321332/
ritonavir

 

Cmax

ASCa

Carbamazépineb

300 mg deux fois par jour
(16 doses)

300 mg/100 mg deux fois par jour

(5 doses)

9

56.82 (47.04; 68.62)

44.50 (33.77; 58.65)

Itraconazole

200 mg une fois par jour
(8 doses)

300 mg/100 mg deux fois par jour
(5 doses)

11

118.57 (112.50; 124.97)

138.82 (129.25; 149.11)

Abréviations: ASC = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps, IC = intervalle de confiance, Cmax = concentration plasmatique maximale

a Pour la carbamazépine: ASC=ASCinf, pour l'itraconazole: ASC=ASCtau

b Titration de la dose de carbamazépine jusqu'à 300 mg deux fois par jour, du jour 8 au jour 15 (p.ex. 100 mg deux fois par jour du jour 1 au jour 3 et 200 mg deux fois par jour du jour 4 au jour 7)

 

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer

Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte susceptible d'indiquer quel est le risque d'effets indésirables associés à ce médicament sur le développement du fœtus/de l'embryon. Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.

L'utilisation de ritonavir peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il faut conseiller aux patientes qui prennent des contraceptifs hormonaux combinés d'utiliser une autre méthode de contraception efficace ou une méthode de barrière supplémentaire pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à un cycle menstruel après l'arrêt de celui-ci (voir «Interactions»).

Grossesse

Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Paxlovid chez la femme enceinte.

Dans des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, aucun effet lié au PF-07321332 n'a été observé sur la morphologie du fœtus ou la viabilité embryo-fœtale, quelle que soit la dose testée. Cependant, une diminution des poids fœtaux a été observée chez le lapin (voir «Données précliniques»).

Les données d'un grand nombre de femmes enceintes exposées au ritonavir pendant leur grossesse n'indiquent pas d'augmentation du taux de malformations par rapport aux taux observés dans la population en se fondant sur les systèmes de déclaration des malformations.

Les données issues des études menées chez l'animal sur le ritonavir ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

L'utilisation de Paxlovid n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception, sauf si les circonstances cliniques exigent un traitement par Paxlovid.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation de Paxlovid chez la femme qui allaite.

On ignore si le PF-07321332 passe dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. On ignore également quels sont les effets du PF-07321332 sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Les données limitées publiées rapportent que le ritonavir est présent dans le lait maternel. Il n'existe aucune information concernant les effets du ritonavir sur le nouveau-né/le nourrisson allaité ni sur les effets de ce médicament sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Paxlovid et jusqu'à 7 jours après la fin de celui-ci.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée chez l'être humain concernant l'effet de Paxlovid (PF-07321332 et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité.

Ni le PF-07321332 ni le ritonavir, testés séparément, n'ont présenté d'effets sur la fertilité chez le rat (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun effet de Paxlovid sur l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines n'est attendu.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Paxlovid repose sur les données de l'étude C4671005 (EPIC-HR), une étude de phase II/III randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des participants adultes non hospitalisés, pour lesquels une infection par le SARS-CoV-2 a été confirmée en laboratoire (voir «Propriétés/Effets»). Au total, 2224 participants adultes symptomatiques âgés de 18 ans et plus et présentant un risque élevé de développer une forme sévère de la COVID-19 ont reçu au moins une dose de Paxlovid (PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) (n=1109) ou un placebo (n=1115). Les médicaments de l'étude devaient être pris deux fois par jour sur une période allant jusqu'à 5 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Paxlovid (PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg) toutes les 12 heures pendant 5 jours et au cours des 34 jours suivant la dernière dose étaient une dysgueusie (5.6%), une diarrhée (3.1%), des céphalées (1.4%) et des vomissements (1.1%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels »(≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Effets indésirables de Paxlovid

Classe de systèmes d'organes

Fréquence

Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Fréquents

Hypersensibilité

Affections du système nerveux

Fréquents

Dysgueusie, céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquents

Diarrhée, vomissements

 

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Lors de l'étude EPIC-HR, des effets indésirables associés à une myalgie et une hypertension ont été observés avec une fréquence numériquement plus élevée.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le traitement d'un surdosage de Paxlovid doit comporter des mesures générales de soutien, parmi lesquelles la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage de Paxlovid.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05 (pas encore attribué)

Mécanisme d'action

Le PF-07321332 est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, également appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase nsp5. L'inhibition de la Mpro du SARS-CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui empêche la réplication virale.

Le ritonavir inhibe le métabolisme du PF-07321332 médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de PF-07321332.

Activité antivirale

Le PF-07321332 a présenté une activité antivirale contre l'infection à SARS-CoV-2 des cellules dNHBE, une lignée primaire de cellules de l'épithélium des alvéoles pulmonaires humaines (valeur de la CE50 de 61.8 nM et valeur de la CE90 de 181 nM) après 3 jours d'exposition au médicament. Le PF-07321332 a présenté une activité antivirale en cultures cellulaires (avec des valeurs de CE50 dans l'intervalle nanomolaire bas, ≤3 fois par rapport à USA-WA1/2020) contre les isolats de SARS-CoV-2 appartenant aux variants Alpha (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) et Omicron (B.1.1.529). Le variant Bêta (B.1.351) était le moins sensible parmi les variants testés, avec une sensibilité environ 3.3 fois plus faible que celle de l'isolat USA-WA1/2020.

Résistance

Des études sur la résistance du SARS-CoV-2 sont menées en continu.

Au cours d'un test biochimique mené avec une enzyme Mpro recombinante, des études phénotypiques ont été menées afin de caractériser l'influence des polymorphismes naturels de la Mpro du SARS-CoV-2 sur l'activité du PF-07321332. La pertinence clinique de ces polymorphismes est inconnue. On ignore également si les résultats de ce test biochimique permettent de prédire l'activité antivirale en culture cellulaire. Les substitutions d'acides aminés de la Mpro figurant ci-après ont été associées à une activité réduite du PF-07321332: (valeurs de la Ki ≥3 fois plus élevées): G15S (4.4 fois), T135I (3.5 fois), S144A (91.9 fois), H164N (6.4 fois), H172Y (233 fois), Q189K (65.4 fois) et D248E (3.7 fois). G15S est présent dans le variant Lambda, qui ne montrait, en culture cellulaire, aucune réduction de la capacité de réponse au PF-07321332 (par rapport à l'isolat USA-WA1/2020).

En outre, trois positions d'acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 pour lesquelles aucun polymorphisme naturel n'avait été observé ont été évaluées, en substituant l'alanine à ces positions et en observant les effets sur l'activité dans le cadre du test biochimique. Ces substitutions d'acides aminés de la Mpro étaient associées à une réduction de l'activité du PF-07321332 (c.-à-d. des valeurs plus élevées de la Ki): Y54A (23.6 fois), F140A (39.0 fois) et E166A (33.4 fois). La pertinence clinique des substitutions sur ces positions de la Mpro est inconnue.

Des études sur cultures cellulaires, portant sur la sélection de résistance, menées avec le PF-07321332 sur le virus de l'hépatite murine (MHV, un bêta-coronavirus utilisé comme substitut) ont montré la survenue des substitutions d'acides aminés de la Mpro suivantes: P15A, T50K, P55L, F126L, T129M et/ou S144A. La présence des substitutions P55L et S144A sur la Mpro du MHV était associée à une réponse réduite au PF-07321332 (valeurs de la CE50 ~4 à 5 fois plus élevées). Ces positions correspondent respectivement à E55 et à S144 sur la Mpro du SARS-CoV-2. E55L seul n'a pas affecté l'activité du PF-07321332 vis-à-vis de la Mpro du SARS-CoV-2 dans le cadre du test biochimique, alors que S144A a réduit l'activité du PF-07321332 de 91.9 fois (sur la base de la valeur de la Ki). La pertinence clinique de ces modifications n'est pas connue.

Chez les sujets de l'étude clinique EPIC-HR pour lesquels on disposait de données d'analyse de séquençage d'un échantillon à l'inclusion et d'un échantillon post-dose (n = 361 traités par l'association PF-07321332/ritonavir, n = 402 traités par placebo), les modifications d'acides aminés de la Mpro ou du site de clivage de la Mpro du SARS-CoV-2 suivantes ont été détectées pendant le traitement comme des substitutions qui survenaient plus fréquemment chez les patients traités par l'association PF-07321332/ritonavir que chez les patients traités par le placebo (n = nombre de sujets traités par l'association PF-07321332/ritonavir porteurs de la substitution). Substitutions dans la Mpro: A7S/T/V (n = 3), L30F (n = 3), M82I/R (n = 3), G109E/R/V (n = 3), P132L/S (n = 4), C145F/R/Y (n = 3), D153H/Y (n = 3), E166V (n = 3), T196A/K/M/R (n = 4), W207L/S/del (n = 5), A260D/T/V (n = 8), D263E (n = 3), A266P/V (n = 3) et V297A/F/del (n = 3); substitutions dans le site de clivage ORF1ab de la Mpro: Q5324H/R (n = 3), A5328P/S (n = 6) et T6449I/P (n = 3). Aucune de ces substitutions dans le gène ou les régions de clivage de la Mpro ne sont survenues chez des sujets traités par Paxlovid hospitalisés. La pertinence clinique de ces substitutions est donc inconnue. Au cours d'un test biochimique, les substitutions de la Mpro P132H/L/S, A260V et A266V n'ont pas réduit l'activité du PF-07321332 (modifications de la Ki respectivement de ≤1, <1 et ~2 fois). L'effet phénotypique potentiel de la réponse au PF-07321332 sur d'autres substitutions est inconnu.

Pharmacodynamique

Aucune donnée disponible.

Efficacité clinique

Les données concernant l'efficacité de Paxlovid reposent sur l'analyse intermédiaire et l'analyse finale provisoire de soutien de l'étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des sujets adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d'infection par le SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire.

Les participants éligibles à l'étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d'évolution vers une forme sévère de la maladie: diabète, surpoids (IMC >25), maladie pulmonaire chronique (y compris l'asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médicale vis-à-vis d'un dispositif technologique, ou âge de 60 ans et plus quelles que soient les comorbidités.

L'étude a inclus des participants dont le début de la symptomatologie de COVID-19 datait de 5 jours au maximum. Étaient exclus de l'étude les personnes présentant des antécédents connus de COVID-19 ou de vaccination contre la COVID-19.

Les participants ont été randomisés (1:1) et ont reçu par voie orale Paxlovid (300 mg de PF-07321332/100 mg de ritonavir) ou un placebo toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la proportion de participants présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu'en soit la cause, jusqu'au jour 28. L'analyse a été menée dans la population d'analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤3 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux [AcM] anti-COVID-19), la population d'analyse en mITT1 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours et qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19) et la population d'analyse en mITT2 (tous les sujets traités dont l'apparition des symptômes datait de ≤5 jours).

Au total, 2246 participants ont été randomisés pour recevoir Paxlovid ou un placebo. Au début de l'étude, l'âge moyen était de 46 ans, 13% des participants étant âgés de 65 ans et plus (3% âgés de 75 ans et plus); 51% étaient des hommes; 72% étaient des Blancs, 5% étaient des Noirs, et 14% étaient des Asiatiques; 45% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; 66% des participants avaient développé des symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude; 81% présentaient un IMC >25 kg/m2 (37% présentaient un IMC >30 kg/m2); 12% étaient atteints de diabète sucré; moins de 1% de la population de l'étude présentait un déficit immunitaire, 47% des participants avaient une sérologie négative au début de l'étude et 51% une sérologie positive. La charge virale moyenne (ET) à l'inclusion était de 4.63 log10 copies/ml (2.87); 26% des participants présentaient une charge virale à l'inclusion >107 (copies/ml); 6.2% des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement thérapeutique par AcM anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses en mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (>98%), principalement du clade 21J (sur la base de l'analyse intermédiaire).

Les caractéristiques démographiques et liées à la maladie à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes sous Paxlovid et sous placebo.

L'estimation de l'efficacité primaire reposait sur une analyse intermédiaire prévue de 774 sujets de la population en mITT. La réduction du risque estimée était de -6.3% avec un IC à 95% non ajusté de (-9.0%, -3.6%) et un IC à 95% de (-10.61%, -2.02%) après ajustement pour la multiplicité. La valeur de p bilatérale était <0.0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0.002. Le tableau 4 montre les résultats du critère principal d'évaluation dans la population d'analyse en mITT1 pour l'intégralité de l'ensemble de données à la fin de l'étude.

Tableau 4: Résultats d'efficacité chez les adultes atteints de COVID-19 non hospitalisés, ayant été traités dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes et n'ayant pas reçu de traitement par anticorps monoclonaux anti-COVID-19 au début de l'étude (population d'analyse en mITT1).

 

Paxlovid

(N = 1039)

Placebo

(N = 1046)

Hospitalisation liée à la COVID-19 ou décès toutes causes confondues jusqu'au jour 28

n (%)

Réduction par rapport au placeboa [IC à 95%], %

8 (0.8%)

-5.62 (-7.21, -4.03)

66 (6.3%)

Mortalité globale jusqu'au jour 28, %

0

12 (1.1%)

Abréviations: IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients

a La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés jusqu'au jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier, en censurant au moment de la sortie de l'étude les sujets non hospitalisés ou non décédés jusqu'au jour 28.

 

La réduction du risque estimée était de -5.8% avec un IC à 95% de (-7.8%, -3.8%) chez les participants qui avaient été traités dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -5.2% avec un IC à 95% de (-7.9%, -2.5%) chez les participants du sous-groupe en mITT1, qui avaient été traités >3 jours après l'apparition des symptômes.

Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d'analyse finale en mITT et mITT2. Au total, 1379 sujets ont été inclus dans la population de l'analyse en mITT. Les taux d'événements étaient de 5/697 (0.72%) dans le groupe sous Paxlovid et de 44/682 (6.45%) dans le groupe sous placebo.

Les résultats de l'analyse des sous-groupes correspondaient à ceux de la population globale, indépendamment du statut sérologique observé à l'inclusion (tableau 5).

Tableau 5: Progression de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu'au jour 28 chez les adultes symptomatiques présentant un risque accru d'évolution sévère, population d'analyse en mITT1

 

Paxlovid 300 mg/100 mg

Placebo

Nombre de patients

1039

1046

rologie négative

n = 487

n = 505

Patients hospitalisés ou décédésa (%)

7 (1.4%)

58 (11.5%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95%], %

1.47 (0.70, 3.05)

11.71 (9.18, 14.89)

Réduction par rapport au placebo [IC à 95%], %

-10.25 (-13.28, -7.21)

 

Valeur de p

p < 0.0001

 

Sérologie positive

n = 540

n = 528

Patients hospitalisés ou décédésa (%)

1 (0.2%)

8 (1.5%)

Proportion estimée sur 28 jours [IC à 95%], %

0.19 (0.03, 1.31)

1.52 (0.76, 3.02)

Réduction par rapport au placebo [IC à 95%], %

-1.34 (-2.45, -0.23)

 

Valeur de p

p = 0.0180

 

Abréviations: IC = intervalle de confiance; mITT = intention de traiter modifiée - tous les participants affectés de manière aléatoire au traitement à l'étude, ayant reçu au moins une dose du traitement à l'étude, qui, au début de l'étude, n'ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement thérapeutique par anticorps monoclonaux anti-COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤5 jours après l'apparition des symptômes de la COVID-19.

La séropositivité était définie par le résultat positif d'un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l'hôte contre les protéines virales S ou N.

La différence des proportions dans les deux groupes de traitement et leur intervalle de confiance à 95% basé sur une approximation normale des données sont présentés.

a Hospitalisation liée à la COVID-19 ou décès toutes causes confondues.

 

Les résultats d'efficacité pour la mITT1 étaient cohérents dans tous les sous-groupes de participants, y compris l'âge (≥65 ans), l'IMC (IMC >25 et IMC >30) et le diabète.

Autorisation à durée limitée

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Paxlovid est autorisé pour une durée limitée (art. 9a de la Loi sur les produits thérapeutiques). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir a été étudiée chez des volontaires sains.

Le ritonavir est administré en même temps que le PF-07321332 pour améliorer la pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées de PF-07321332.

En cas d'administration répétée de PF-07321332/ritonavir à raison de 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l'augmentation de l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moins que propositionnelle à la dose. En cas d'administration répétée sur une période de 10 jours, l'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation multipliée par deux environ. L'exposition systémique au jour 5 était identique à celle du jour 10 pour tous les dosages.

Absorption

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du PF-07321332 était de 2.21 µg/ml et l'ASCinf de 23.01 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.00 h.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne géométrique de la Cmax du ritonavir était de 0.36 µg/ml et l'ASCinf de 3.60 µg*h/ml. Le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 3.98 h.

Effets d'un repas sur l'absorption orale

L'administration d'une formulation de PF-07321332 en suspension associée à des comprimés de ritonavir en même temps qu'un repas riche en graisses a augmenté modérément l'exposition au PF-07321332 (augmentation d'environ 15% de la Cmax moyenne et de 1.6% de l'ASCdernière moyenne) par rapport à une administration à jeun.

Distribution

La liaison du PF-07321332 aux protéines dans le plasma humain est d'environ 69%.

La liaison du ritonavir aux protéines dans le plasma humain est d'environ 98 à 99%.

Métabolisme

Des études in vitro évaluant le PF-07321332 sans prise concomitante de ritonavir suggèrent que le PF-07321332 est métabolisé principalement par le CYP3A4. L'administration de PF-07321332 en même temps que du ritonavir inhibe le métabolisme du PF-07321332. Dans le plasma, la seule substance liée au médicament observée après la prise concomitante de ritonavir était le PF-07321332 sous forme inchangée.

Des études in vitro menées sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le cytochrome P450 3A (CYP3A) était l'isoforme la plus importante pour le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue aussi à la formation du métabolite d'oxydation M-2.

Élimination

En cas d'administration de ritonavir, la principale voie d'élimination du PF-07321332 était l'excrétion rénale du médicament sous forme inchangée. Environ 49.6% de la dose de 300 mg de PF-07321332 administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 35.3% dans les selles. Le PF-07321332 était la substance prédominante liée au médicament, avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d'hydrolyse formés dans les excréments.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du PF-07321332 était de 6.1 h.

Des études effectuées chez l'être humain avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l'élimination du ritonavir se faisait en premier lieu par le système hépatobiliaire. Env. 86% de la substance radiomarquée étaient retrouvés dans les selles. Il s'agit probablement en partie de ritonavir non absorbé.

Après l'administration par voie orale d'une dose unique de PF-07321332/ritonavir à raison de 300 mg/100 mg, la moyenne arithmétique de la demi-vie d'élimination terminale du ritonavir était de 6.1 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir en fonction de l'âge et du sexe n'a pas été étudiée.

Troubles de la fonction hépatique

La PK du PF-07321332 chez les sujets présentant des troubles modérés de la fonction hépatique n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets sains sans troubles de la fonction hépatique. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf et de la Cmax du PF-07321332 comparant des troubles modérés de la fonction hépatique (test) à une fonction hépatique normale (référence) était respectivement de 98.78% (70.65%, 138.12%) et de 101.96% (74.20%, 140.11%).

L'association PF-07321332/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale n'était pas significativement différente de celle observée chez des sujets témoins sains sans troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant des troubles modérés et sévères, les rapports de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90%) de l'ASCinf du nirmatrelvir étaient toutefois respectivement de 187.40% (148.52%, 236.46%) et de 304.49% (237.6%, 390.21%) par rapport au groupe témoin en bonne santé.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'association PF-07321332/ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients pédiatriques.

Origine ethnique

L'exposition systémique chez des participants japonais était numériquement plus faible, mais pas significativement différente sur le plan clinique de celle des participants occidentaux.

Données précliniques

Aucune étude préclinique n'a été effectuée avec le PF-07321332 en association avec le ritonavir.

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études de toxicité en cas d'administration répétée n'ont montré aucun risque lié au PF-07321332.

Des études de toxicité après administration répétée de ritonavir, menées chez l'animal, ont permis d'identifier le foie, la cornée, la thyroïde et les reins comme les principaux organes cibles. Les altérations hépatiques concernaient les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes, et s'accompagnaient d'une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées avec le ritonavir chez les rongeurs, mais n'ont pas été observées chez le chien. Des études ultrastructurales suggèrent que ces altérations de la cornée sont consécutives à une phospholipidose. Cependant, des études cliniques n'ont fourni aucun élément indiquant des altérations oculaires induites par la substance à l'étude chez l'être humain. Toutes les altérations de la thyroïde étaient réversibles à l'arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l'être humain n'ont révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne.

Chez le rat, des altérations rénales, telles qu'une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie, ont été constatées et sont vraisemblablement attribuables à une maladie spontanée spécifique à l'espèce. De plus, aucune altération rénale cliniquement significative n'a été relevée dans les études cliniques.

Génotoxicité

Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque lié au PF-07321332.

Des études de génotoxicité n'ont révélé aucun risque inhérent au ritonavir.

Carcinogénicité

Aucune étude n'a été menée pour déterminer le potentiel carcinogène du PF-07321332.

Des études de carcinogénicité à long terme menées avec le ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumoral spécifique à ces espèces, mais pouvant être considéré comme non pertinent pour l'être humain.

Toxicité sur la reproduction

PF-07321332

Des études sur la fertilité et sur le développement embryo-fœtal chez le rat n'ont révélé aucun effet délétère. Une étude menée chez la lapine gestante a montré une diminution néfaste du poids corporel fœtal, en l'absence de toxicité maternelle significative. L'exposition systémique (ASC24) chez le lapin à la dose maximale sans effet néfaste sur le poids corporel du fœtus était estimée à environ trois fois l'exposition chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée de Paxlovid.

Ritonavir

Chez le rat, le ritonavir n'avait aucun effet sur la fertilité.

Chez le rat, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification ainsi qu'altérations viscérales, y compris retard de la descente testiculaire) a été observée principalement à une dose toxique pour la mère. Chez le lapin, une toxicité sur le développement (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids corporel fœtal) a également été mise en évidence à une dose toxique pour la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68793 (Swissmedic).

Présentation

Paxlovid: emballages de 30 comprimés pelliculés, correspondant à 5 doses quotidiennes. [A]

Chaque plaquette thermoformée contient 4 comprimés pelliculés de PF-07321332 et 2 comprimés pelliculés de ritonavir.

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Mars 2022.

LLD V004