AIPS - Ricerca individuale

Steglujan^®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Composizione

Principi attivi

Ertugliflozin (come ertugliflozin acido L-piroglutammico), sitagliptin (come sitagliptin fosfato monoidrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, calcio fosfato bibasico (anidro), croscarmellosa sodica, sodio stearil fumarato, magnesio stearato, propile gallato, cera di carnauba, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, ossido di ferro (II,III)/ossido di ferro nero.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Steglujan è disponibile in forma di compresse rivestite con film per uso orale con:

·6,48 mg di ertugliflozin acido L-piroglutammico, equivalente a 5 mg di ertugliflozin, e 128,5 mg di sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a 100 mg di sitagliptin (Steglujan 5 mg/100 mg).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Steglujan (ertugliflozin e sitagliptin) è usato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per il trattamento di adulti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato:

·al posto di ertugliflozin quando con ertugliflozin da solo o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti (eccetto gli inibitori della DPP-4) non si ottiene un adeguato controllo glicemico,

·al posto di sitagliptin quando con sitagliptin da solo o in combinazione con altri medicamenti ipoglicemizzanti (eccetto gli inibitori SGLT2) non si ottiene un adeguato controllo glicemico,

·in sostituzione dei principi attivi, ertugliflozin e sitagliptin, somministrati separatamente.

Per i risultati relativi alle combinazioni esaminate negli studi clinici, cfr. sezione «Efficacia clinica».

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di Steglujan è di 5 mg di ertugliflozin/100 mg di sitagliptin una volta al giorno, al mattino, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti trattati con ertugliflozin che passano a Steglujan, la dose di ertugliflozin può essere mantenuta.

Per i pazienti con deplezione di volume si raccomanda di correggere tale condizione prima di iniziare il trattamento con Steglujan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Si raccomanda una valutazione della funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con Steglujan e successivamente con regolarità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale).

Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 45 ml/min/1,73 m² o clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 45 ml/min non è raccomandato iniziare il trattamento con Steglujan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale).

Nei pazienti che presentano costantemente un calo dell'eGFR al di sotto di <45 ml/min/1,73 m² o della CrCl <45 ml/min, il trattamento con Steglujan deve essere interrotto.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Non sono necessari adeguamenti della dose di Steglujan in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica. Steglujan non è stato studiato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica e pertanto non è raccomandato per questi pazienti (cfr. «Farmacocinetica», Compromissione della funzionalità epatica).

Pazienti anziani

Un adeguamento della dose di Steglujan in funzione dell'età non è raccomandato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Steglujan nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate.

Interruzione transitoria negli interventi chirurgici

Steglujan deve essere interrotto se possibile almeno 4 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore che richiedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Steglujan può essere ripresa quando il paziente è clinicamente stabile e si alimenta per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Anamnesi di ipersensibilità nota a ertugliflozin, sitagliptin fosfato o ad una delle sostanze ausiliarie di Steglujan (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Reazioni da ipersensibilità ed «Effetti indesiderati», Esperienze nella fase di post-marketing).

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Steglujan non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica (DKA).

Pancreatite

Casi di pancreatite acuta, compresi casi di pancreatite emorragica o necrotizzante a decorso fatale e non fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con sitagliptin, un componente di Steglujan (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici di una pancreatite acuta: dolore addominale grave e persistente. Dopo l'interruzione di sitagliptin è stato osservato un miglioramento della pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Steglujan e altri medicamenti potenzialmente sospetti deve essere interrotto.

Chetoacidosi diabetica

Rari casi di DKA, compresi casi potenzialmente letali, sono stati segnalati in studi clinici e nella fase di post-marketing in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) e casi analoghi sono stati riportati anche con ertugliflozin, un componente di Steglujan. In una serie di casi è emerso un quadro clinico atipico, con livelli glicemici solo moderatamente elevati, inferiori a 14 mmol/l (250 mg/dl).

Alla comparsa di sintomi aspecifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, respirazione difficoltosa, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza, occorre considerare il rischio di chetoacidosi diabetica. Indipendentemente dal livello glicemico, se si manifestano questi sintomi, è necessario eseguire immediatamente un test dei chetoni per la rilevazionedi un'eventuale chetoacidosi.

Nei pazienti con sospetto o diagnosi di DKA il trattamento con Steglujan deve essere interrotto immediatamente.

In alcuni pazienti la chetoacidosi diabetica può durare più a lungo dopo l’interruzione di Steglujan, cioè può durare più a lungo di quanto atteso in base all’emivita plasmatica di ertugliflozin. È stata osservata una glicosuria prolungata associata a una persistente DKA. L’eliminazione del glucosio con le urine continua fino a 4 giorni dopo l’interruzione di Steglatro; sono disponibili tuttavia dei rapporti di post-marketing secondo i quali DKA e glicosuria durano più di 6 giorni e, in alcuni casi, fino a 2 settimane dopo l’interruzione degli inibitori dell’SGLT2.

Nei pazienti ospedalizzati a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una malattia grave acuta, o per tutti gli interventi chirurgici che richiedono un digiuno prolungato, il trattamento deve essere interrotto. In questi casi, il trattamento con Steglujan può essere ripreso non appena le condizioni del paziente si sono stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Prima di iniziare il trattamento con Steglujan, occorre valutare se nell'anamnesi del paziente siano presenti fattori che possono predisporlo alla chetoacidosi.

I pazienti che potrebbero essere a maggior rischio di DKA sono i pazienti con una bassa riserva funzionale di cellule beta (ad es. pazienti con diabete mellito di tipo 2 e C-peptide basso o diabete autoimmune latente dell'adulto (LADA) o pazienti con anamnesi nota di pancreatite), i pazienti con malattie che portano ad una ridotta assunzione di cibo o grave disidratazione, i pazienti per i quali la dose di insulina viene ridotta e i pazienti con aumentato fabbisogno di insulina in seguito a malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. In questi pazienti gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela.

Deplezione di volume

Ertugliflozin, un componente di Steglujan, può causare una contrazione del volume intravascolare, che talvolta può manifestarsi con ipotensione sintomatica o variazioni transitorie acute della creatinina (cfr. «Effetti indesiderati»). Una funzionalità renale compromessa (eGFR <60 ml/min/1,73 m² o CrCl <60 ml/min), un'età avanzata (≥65 anni) e un trattamento con diuretici (compresi i diuretici dell'ansa), ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB) sono fattori di rischio per deplezione di volume o ipotensione. In tutti i pazienti con uno di questi fattori di rischio, prima della prima somministrazione di Steglujan, occorre un accertamento accurato della volemia che, se necessario, deve essere corretta. Dopo l'inizio del trattamento, i pazienti devono essere opportunamente monitorati per segni e sintomi di deplezione del volume.

Dato il suo meccanismo d'azione, ertugliflozin induce una diuresi osmotica, aumenta la creatinina sierica e riduce l'eGFR. L'aumento della creatinina sierica e la diminuzione dell'eGFR sono stati maggiori nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di malattie che possono comportare perdita di liquidi (ad es. patologie gastrointestinali), nei pazienti che ricevono ertugliflozin si raccomanda un attento monitoraggio della volemia (ad es. esame obiettivo, misurazioni della pressione arteriosa, esami di laboratorio compreso l'ematocrito) e degli elettroliti. Si deve valutare se interrompere temporaneamente il trattamento con ertugliflozin fino alla risoluzione della perdita di liquidi.

Compromissione della funzionalità renale

Dopo l'inizio del trattamento con Steglujan può verificarsi una compromissione della funzionalità renale, ad es. una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e un aumento della creatinina sierica. In rari casi può insorgere un'insufficienza renale acuta (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'efficacia di ertugliflozin, un componente di Steglujan, dipende dalla funzionalità renale ed è ridotta nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale. L'altro componente di Steglujan, sitagliptin, viene escreto per via renale.

Poiché era attesa una mancata efficacia glicemica, Steglujan non è stato studiato in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m² o CrCl <30 ml/min) o insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD).

Il trattamento con Steglujan non deve essere iniziato in pazienti con eGFR <45 ml/min/1,73 m² o CrCl <45 ml/min.

Si raccomanda di effettuare il monitoraggio della funzionalità renale come segue:

·prima di iniziare il trattamento con Steglujan e almeno una volta all'anno durante il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

·da due a quattro volte all'anno se la funzionalità renale scende attorno al valore soglia per una compromissione moderata della funzionalità renale. In caso di diminuzione costante dell'eGFR al di sotto di 45 ml/min/1,73 m² o della CrCl al di sotto di 45 ml/min, si raccomanda di interrompere il trattamento con Steglujan.

·prima di iniziare, in concomitanza con Steglujan, il trattamento con un medicamento che può compromettere la funzionalità renale.

Ipoglicemia in caso di utilizzo concomitante di insulina e secretagoghi dell'insulina

È noto che l'insulina e i secretagoghi dell'insulina causano ipoglicemia. Quando somministrato in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina, ertugliflozin, un componente di Steglujan, può aumentare il rischio di ipoglicemia (cfr. «Effetti indesiderati»). Con l'uso di sitagliptin in combinazione con insulina o una sulfonilurea è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, per limitare il più possibile il rischio di ipoglicemia in caso di combinazione con Steglujan, potrà essere necessaria una dose più bassa di insulina o del secretagogo dell'insulina.

Amputazioni degli arti inferiori

Analogamente a quanto descritto per altri inibitori SGLT2, in un ampio studio cardiovascolare (VERTIS-CV) con ertugliflozin (cfr. rubrica «Efficacia clinica») è stato osservato un aumento numerico dell'incidenza di amputazioni non traumatiche degli arti inferiori (principalmente dita dei piedi) durante il trattamento con ertugliflozin (5 mg e 15 mg su base aggregata) rispetto a placebo (tasso di eventi per 100 anni di osservazione-paziente: 0,59 vs 0,47). La differenza nel tasso di eventi [IC al 95%] tra ertugliflozin (5 mg e 15 mg su base aggregata) e placebo era di 0,11 [-0,08; 0,34]. Fattori di rischio per un'amputazione, eccetto i fattori di rischio generali, non sono noti.

Prima di iniziare il trattamento con ertugliflozin+sitagliptin, occorre valutare i fattori presenti nell'anamnesi del paziente che potrebbero aumentare il rischio di amputazione. Come misure precauzionali, i pazienti a maggior rischio di amputazione devono essere monitorati attentamente e i pazienti devono essere consigliati circa la necessità di una regolare cura preventiva del piede e di un'adeguata idratazione. Se nel corso del trattamento con ertugliflozin+sitagliptin si verificano eventi che possono precedere un'amputazione come ad es. ulcera cutanea agli arti inferiori, infezioni, osteomielite o gangrena, per questi pazienti può essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento.

Infezioni micotiche genitali

Ertugliflozin, un componente di Steglujan, aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. In studi con inibitori SGLT2, le infezioni micotiche genitali si sono sviluppate con maggiore probabilità in pazienti con anamnesi nota di infezioni micotiche genitali e maschi non circoncisi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere opportunamente monitorati e trattati.

Fascite necrotizzante (gangrena di Fournier)

Nel corso della farmacovigilanza nella fase di post-marketing, in pazienti con diabete mellito trattati con inibitori SGLT2 (gruppo terapeutico al quale appartiene Steglujan) sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente letale, che richiede un intervento chirurgico urgente. Questi casi hanno interessato sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e decessi. I pazienti in trattamento con Steglujan che presentano dolori o dolorabilità, eritema o tumefazione nell'area genitale o perineale, nonché febbre o malessere, devono essere esaminati per eventuali segni di fascite necrotizzante. Qualora vi sia un sospetto di fascite necrotizzante, occorre avviare immediatamente un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Steglujan deve essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando strettamente la glicemia.

Miopatia/Rabdomiolisi

In associazione con l'assunzione di Steglujan, sono stati segnalati casi di miopatia, che si manifesta con dolore, debolezza o sensibilità a livello muscolare assieme a un forte aumento della creatinchinasi (CK, fino a 10 volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta presentarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, e raramente si sono verificati decessi.

Si consiglia cautela ai medici nel prescrivere Steglujan a pazienti con fattori predisponenti a una rabdomiolisi. Prima di avviare il trattamento occorre determinare il valore della creatinchinasi nelle seguenti situazioni:

·compromissione della funzionalità renale

·ipotiroidismo non controllato

·anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

·anamnesi di tossicità muscolare da statina o fibrato

·dipendenza da alcol

·età avanzata (≥65 anni): in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi occorre considerare la necessità di tale misurazione

·sesso femminile: in presenza di altri fattori predisponenti a una rabdomiolisi occorre considerare la necessità di tale misurazione

In tali situazioni, occorre considerare il rischio associato al trattamento rispetto al possibile beneficio.

Reazioni da ipersensibilità

Nella fase di post-marketing sono state segnalate gravi reazioni da ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin, un componente di Steglujan. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e lesioni cutanee esfoliative, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson. Queste reazioni si sono verificate nei primi 3 mesi dall'inizio del trattamento con sitagliptin, alcune persino dopo la prima dose. Poiché questi eventi sono stati osservati in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è generalmente possibile trarre indicazioni affidabili sulla frequenza. Se si sospetta una reazione da ipersensibilità, la terapia con Steglujan deve essere interrotta (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati», Esperienze nella fase di post-marketing).

Pemfigoide bolloso

Nella fase di post-marketing, con l'uso di inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) sono stati segnalati casi di pemfigoide bolloso che hanno richiesto il ricovero in ospedale. Nei casi segnalati, i pazienti si sono solitamente ripresi con un trattamento immunosoppressivo topico o sistemico e dopo l'interruzione dell'inibitore della DPP-4. Occorre avvisare i pazienti che devono contattare il proprio medico qualora manifestino vescicole o erosioni cutanee durante il trattamento con Steglujan. Se vi è il sospetto di pemfigoide bolloso, Steglujan deve essere interrotto. Per confermare la diagnosi e ai fini di un trattamento adeguato occorre considerare il rinvio a un dermatologo.

Pazienti anziani

I pazienti anziani potrebbero presentare un maggior rischio di deplezione di volume. Nell'ambito di studi clinici, in pazienti a partire dai 65 anni trattati con ertugliflozin è stata registrata una maggiore incidenza di effetti indesiderati associati alla deplezione di volume rispetto a pazienti più giovani. Inoltre, in questa fascia d'età, il rischio di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati associati a ertugliflozin è il più elevato. Nell'ambito di studi clinici, la sicurezza e l'efficacia di sitagliptin in pazienti di età ≥65 anni e in soggetti più giovani (<65 anni) sono risultate simili. Nei pazienti anziani l'insufficienza renale è maggiormente presente.

Altro

Sitagliptin, un componente di Steglujan, è stato valutato in studi clinici controllati su soggetti sani e dosi singole fino a 800 mg sono state generalmente ben tollerate. In uno studio, a una dose di 800 mg di sitagliptin, sono stati osservati aumenti minimi dell'intervallo QTc, tuttavia non considerati clinicamente rilevanti. Non esistono dati per dosi superiori a 800 mg. Non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con prolungamento dell'intervallo QTc (ad es. pazienti con sindrome del QT lungo) o in pazienti trattati con sitagliptin in combinazione con sostanze che a loro volta prolungano l'intervallo QTc.

Interazioni

Ertugliflozin viene metabolizzato principalmente per coniugazione mediata da UDP-glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9) e 2B7 (UGT2B7).

Non sono stati condotti studi d'interazione farmacocinetica con Steglujan. Tuttavia, tali studi sono stati condotti con ertugliflozin e sitagliptin, i singoli componenti di Steglujan.

Ertugliflozin

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

In studi in vitro, ertugliflozin e i glucuronidi di ertugliflozin non hanno inibito gli isoenzimi del CYP450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 o 3A4 né hanno indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Ertugliflozin non è risultato un inibitore tempo-dipendente del CYP3A in vitro. Ertugliflozin non ha inibito UGT1A6, 1A9 o 2B7 in vitro ed è risultato un debole inibitore (IC50>39 µM) di UGT1A1 e 1A4. I glucuronidi di ertugliflozin non hanno inibito UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 o 2B7 in vitro. Nel complesso è improbabile che ertugliflozin abbia un effetto sulla farmacocinetica dei medicamenti eliminati tramite questi enzimi. Ertugliflozin è un substrato dei trasportatori della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e non è un substrato dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2) o dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin o i glucuronidi di ertugliflozin, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non determinano un'inibizione significativa dei trasportatori di P-gp, BCRP, OCT1, OCT2, OAT1 o OAT3 o dei polipeptidi di trasporto di OATP1B1 e OATP1B3. Nel complesso è improbabile che ertugliflozin abbia un effetto sulla farmacocinetica di medicamenti usati in concomitanza, che sono substrati di questi trasportatori.

Valutazione in vivo di interazioni farmacologiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di ertugliflozin

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata comparabile in soggetti sani con o senza somministrazione concomitante di metformina, glimepiride, sitagliptin e simvastatina.

Induttori di UGT e CYP: la somministrazione concomitante di ertugliflozin con rifampicina (induttore degli enzimi UGT e CYP) ha ridotto l'esposizione a ertugliflozin. A questa ridotta esposizione a ertugliflozin, si ritiene che nella maggioranza dei pazienti l'efficacia antiperglicemica sia sufficiente. Se in concomitanza con ertugliflozin è necessario somministrare un induttore degli enzimi UGT o CYP (ad es. rifampicina, fenitoina, barbiturici, fenobarbital, ritonavir, carbamazepina, iperico (Hypericum perforatum)), non sono consigliati adeguamenti della dose di ertugliflozin.

Inibitori di UGT: i modelli di farmacocinetica basata sulla fisiologia (PBPK) suggeriscono che la somministrazione concomitante di acido mefenamico (inibitore di UGT) potrebbe aumentare l'AUC e la C_max di ertugliflozin rispettivamente di 1,51 e 1,19 volte. Queste variazioni previste dell'esposizione non vengono considerate clinicamente rilevanti.

L'influsso di medicamenti co-somministrati sulla farmacocinetica di ertugliflozin è stato valutato in studi d'interazione farmacologica (cfr. tabella 1).

Influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di altri medicamenti

L'influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di medicamenti co-somministrati è stato valutato in studi d'interazione farmacologica (cfr. tabella 2).

Litio

L'uso concomitante di un inibitore SGLT2 con il litio può ridurre la concentrazione sierica del litio. All'inizio del trattamento con ertugliflozin e quando si modifica la posologia, monitorare più frequentemente la concentrazione sierica del litio.

Sitagliptin fosfato

In studi d'interazione farmacologica, sitagliptin non ha mostrato un influsso clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: metformina, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatina, warfarin e contraccettivi orali. Sulla base di questi dati, sitagliptin non inibisce gli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8 e 2C9. Analogamente, sulla base di dati in vitro non ci si attende un'inibizione di CYP2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 o un'induzione del CYP3A4 da parte di sitagliptin.

La somministrazione ripetuta di metformina due volte al giorno in associazione con sitagliptin non ha comportato alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono state eseguite analisi farmacocinetiche di popolazione che non hanno dimostrato evidenza di un influsso clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di sitagliptin da parte di altri medicamenti comunemente usati nei pazienti diabetici di tipo 2 quali: medicamenti ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, fibrati, ezetimibe), inibitori dell'aggregazione piastrinica (ad es. clopidogrel), antipertensivi (ad es. ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, idroclorotiazide), analgesici e antinfiammatori non steroidei (ad es. naproxene, diclofenac, celecoxib), antidepressivi (ad es. bupropione, fluoxetina, sertralina), antistaminici (ad es. cetirizina), inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, lansoprazolo) e medicamenti contro la disfunzione erettile (ad es. sildenafil).

Quando sitagliptin è stato somministrato in concomitanza con digossina, è stato osservato un leggero aumento dell'AUC (11%) e della C_max (18%) della digossina. Queste variazioni non sembrano essere clinicamente significative. I pazienti che assumono digossina devono essere opportunamente monitorati. Non è raccomandato un adeguamento della dose di digossina o di sitagliptin.

Con la somministrazione concomitante di una singola dose orale da 100 mg di Januvia e una singola dose orale da 600 mg di ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina P, l'AUC e la C_max di sitagliptin sono rispettivamente aumentate di circa il 29% e il 68%. Le variazioni osservate nella farmacocinetica di sitagliptin vengono classificate come non clinicamente significative. Non è raccomandato un adeguamento della dose di sitagliptin quando somministrato in concomitanza con ciclosporina o altri inibitori della glicoproteina P (ad es. ketoconazolo).

Tabella 1: Influsso di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di ertugliflozin

Tabella 2: Influsso di ertugliflozin sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza

Tabella 3: Influsso di sitagliptin sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza

*Salvo se diversamente specificato, tutte le dosi sono state somministrate come dose singola.

^aSalvo se diversamente specificato, la AUC è indicata come AUC_0−∞.

^Dose multipla

^bAUC_0-24h

^cAUC_0-ult

^#AUC_0-12h

Tabella 4: Influsso di medicamenti somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di sitagliptin

*Salvo se diversamente specificato, tutte le dosi sono state somministrate come dose singola.

^aSalvo se diversamente specificato, la AUC è indicata come AUC_0−∞.

^Dose multipla

^#AUC_0-12h

Ertugliflozin – Interferenza con test di laboratorio

Positività al test per la determinazione della glicosuria

Il monitoraggio del controllo glicemico mediante test della glicosuria non è raccomandato in pazienti trattati con inibitori SGLT2, in quanto gli inibitori SGLT2 aumentano l'escrezione del glucosio urinario e quindi producono risultati positivi al test. Il controllo glicemico deve essere monitorato con altri metodi.

Interferenza con il test dell'1,5-anidro-glucitolo (1,5-AG)

Il monitoraggio del controllo glicemico con il test dell'1,5-AG non è raccomandato poiché non è un metodo affidabile per il monitoraggio del controllo glicemico in pazienti trattati con inibitori SGLT2. Il controllo glicemico deve essere monitorato con altri metodi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Steglujan o dei suoi singoli componenti in donne in gravidanza. In base ai risultati di studi sperimentali sugli animali, ertugliflozin può influenzare lo sviluppo e la maturazione dei reni (cfr. «Dati preclinici»). Steglujan non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sul passaggio di ertugliflozin o sitagliptin nel latte materno umano, sugli effetti sul neonato allattato al seno o sulla lattazione. Ertugliflozin e sitagliptin sono stati rilevati nel latte di ratti femmine in fase di allattamento. Poiché la maturazione dei reni umani avviene in utero e nei primi 2 anni di vita, durante i quali potrebbe verificarsi un'esposizione attraverso l'allattamento al seno, sulla base dei dati ottenuti con ertugliflozin non può essere escluso un rischio per lo sviluppo dei reni umani (cfr. «Dati preclinici»).

Dal momento che molti medicamenti passano nel latte materno umano e a causa della possibilità di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, Steglujan non deve essere usato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di condurre un veicolo e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia qualora Steglujan venga somministrato in combinazione con insulina o con un secretagogo dell'insulina, nonché dell'aumento del rischio di effetti indesiderati associati a deplezione di volume come capogiro ortostatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Ertugliflozin e sitagliptin

Riassunto del profilo di sicurezza valutato in un pool di studi per la valutazione di Steglujan 5 mg/100 mg e del dosaggio non omologato di Steglujan 15 mg/100 mg

La sicurezza della somministrazione concomitante di ertugliflozin e sitagliptin è stata valutata in 990 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati per 26 settimane nell'ambito di tre studi: uno studio fattoriale con ertugliflozin 5 mg o 15 mg in combinazione con sitagliptin 100 mg una volta al giorno rispetto ai singoli componenti, uno studio controllato con placebo con ertugliflozin 5 mg o 15 mg come terapia add-on a sitagliptin 100 mg e metformina una volta al giorno, e uno studio controllato con placebo sulla terapia iniziale con ertugliflozin 5 mg o 15 mg una volta al giorno in combinazione con sitagliptin 100 mg una volta al giorno (cfr. «Proprietà/Effetti», Efficacia clinica). Gli effetti indesiderati in questi tre studi sono risultati simili per frequenza e tipo a quelli osservati con ertugliflozin. In questi tre studi con sitagliptin non sono state rilevate ulteriori reazioni avverse rispetto ai tre studi controllati con placebo su ertugliflozin (cfr. di seguito).

Ertugliflozin

Pool di studi controllati con placebo per la valutazione di ertugliflozin 5 mg e del dosaggio non omologato di ertugliflozin 15 mg

I dati sugli effetti indesiderati, elencati di seguito, provengono principalmente da un pool di tre studi controllati con placebo della durata di 26 settimane. Ertugliflozin è stato utilizzato in monoterapia in uno studio e come terapia add-on in due studi (cfr. «Proprietà/effetti», Efficacia clinica). Questi dati includono un'esposizione a ertugliflozin di 1029 pazienti per una durata media dell'esposizione di circa 25 settimane. I pazienti hanno ricevuto ertugliflozin 5 mg (N=519), ertugliflozin 15 mg (N=510) o placebo (N=515) una volta al giorno.

Nell'ambito del programma di sperimentazione clinica, l'effetto indesiderato più comune riportato è stato l'ipoglicemia quando ertugliflozin è stato utilizzato in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono raggruppati per frequenza e la classificazione sistemica organica (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione micotica vulvovaginale e altre infezioni micotiche delle vie genitali femminili (9,1% con ertugliflozin 5 mg, 12,2% con ertugliflozin 15 mg)*^,†, infezioni delle vie urinarie^†

Comune: balanite da Candida e altre infezioni micotiche dell'apparato genitale maschile*^,†

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia in combinazione con insulina e/o un secretagogo dell'insulina (35,8% con ertugliflozin 5 mg, 27,3% con ertugliflozin 15 mg)*^,†

Raro: chetoacidosi diabetica*^,†

Patologie vascolari

Comune: deplezione di volume*^,†

Patologie renali e urinarie

Comune: minzione più frequente

Non comune: disuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: prurito vulvovaginale

Patologie generali

Comune: sete^¶

Esami diagnostici

Non comune: creatinina ematica aumentata/velocità di filtrazione glomerulare diminuita^†, lipoproteine a bassa densità aumentate^#

* Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

^† Per ulteriori indicazioni cfr. il sottocapitolo seguente.

^§ Comprende: pollachiuria, urgenza della minzione, poliuria, aumentata escrezione urinaria e nicturia.

^¶ Comprende: sete e polidipsia.

^# Le variazioni percentuali medie del C-LDL al basale rispetto a placebo sono state rispettivamente del 2,6% e del 5,4% per ertugliflozin 5 mg e ertugliflozin 15 mg.

Dati della sorveglianza post-marketing

Reazioni indesiderate osservate durante l'uso post-marketing di inibitori SGLT2 (frequenza definita sulla base della frequenza delle segnalazioni spontanee)

Infezioni ed infestazioni

Non nota: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo)

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Deplezione di volume

Ertugliflozin provoca una diuresi osmotica, che può portare a contrazione del volume intravascolare e ad effetti indesiderati associati alla deplezione di volume, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale ridotta (eGFR <60 ml/min/1,73 m²). Nei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, non sono stati segnalati più frequentemente effetti indesiderati associati alla deplezione di volume (ad es. disidratazione, capogiro ortostatico, presincope, sincope, ipotensione e ipotensione ortostatica) nei pazienti trattati con ertugliflozin rispetto ai pazienti trattati con placebo; sono stati riportati eventi nello 0,8%, 1,0% e 1,7% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Tuttavia, un'incidenza maggiore è emersa in uno studio su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale; sono stati riportati eventi nel 4,4%, 1,9% e 0% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Ertugliflozin può anche aumentare il rischio di ipotensione in altri pazienti a rischio di contrazione del volume (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume, Compromissione della funzionalità renale e Pazienti anziani).

Chetoacidosi diabetica

Nello studio VERTIS-CV è stata rilevata chetoacidosi in 19 (0,3%) pazienti trattati con ertugliflozin e in 2 (0,1%) pazienti trattati con placebo. In altri sette studi clinici di fase 3 del programma di sviluppo di ertugliflozin, una chetoacidosi è stata osservata in 3 (0,1%) pazienti trattati con ertugliflozin (tutti con il dosaggio non omologato di 15 mg) e nello 0,0% dei pazienti del gruppo di confronto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Chetoacidosi diabetica).

Aumento della creatinina ematica/diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare

In generale, nella fase iniziale del trattamento con ertugliflozin sono stati osservati un aumento della creatinina e una diminuzione dell'eGFR. Queste variazioni sono risultate generalmente reversibili con il prosieguo del trattamento. Nei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, l'aumento medio della creatinina dal basale alla settimana 6 è stato di 2,41 e 2,76 µmol/l rispettivamente per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs 0,24 µmol/l per placebo. La diminuzione media dell'eGFR rispetto al basale è stata di -2,7 e -3,1 ml/min/1,73 m² rispettivamente per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs -0,3 ml/min/1,73 m² per placebo. Alla settimana 26, la differenza media della creatinina rispetto al basale è risultata di -0,08 e 0,8 µmol/l rispettivamente per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs -0,57 µmol/l per placebo. La differenza media dell'eGFR alla settimana 26 rispetto al basale è risultata di 0,5 e -0,6 ml/min/1,73 m² rispettivamente per ertugliflozin 5 mg e 15 mg vs 0,7 ml/min/1,73 m² per placebo. L'aumento della creatinina e la diminuzione dell'eGFR fino alla settimana 6 erano più pronunciati nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale al basale e solo parzialmente reversibili fino alla settimana 26, ma sono risultati completamente reversibili dopo l'interruzione del trattamento.

Anche lo studio VERTIS-CV ha evidenziato inizialmente un aumento della creatinina sierica e una diminuzione dell'eGFR durante il trattamento con ertugliflozin. Tuttavia, a lungo termine (durata dell'osservazione fino a 60 mesi), il trattamento con ertugliflozin è stato associato a un più lento aumento della creatinina sierica/calo dell'eGFR rispetto a placebo.

Nello studio VERTIS-CV, l'incidenza di effetti indesiderati renali (ad es. lesione renale acuta, compromissione della funzionalità renale, insufficienza prerenale acuta) nella popolazione complessiva è stata del 4,7%, 4,2% e 4,3% nei pazienti trattati rispettivamente con placebo, ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg e del 10,2%, 9,7% e 10,0% nei pazienti con eGFR compresa tra 30 e <60 ml/min/1,73 m² trattati rispettivamente con placebo, ertugliflozin 5 mg ed ertugliflozin 15 mg.

Ipoglicemia

La frequenza di ipoglicemia documentata è risultata bassa nei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg (5,0%), ertugliflozin 15 mg (4,5%) e placebo (2,9%) nell'ambito dei tre studi clinici aggregati, controllati con placebo, quando ertugliflozin è stato usato in monoterapia o come add-on a metformina o add-on a metformina e sitagliptin. In questa popolazione, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dello 0,4% in ciascun gruppo. Quando ertugliflozin è stato somministrato in aggiunta all'insulina e/o a un secretagogo dell'insulina in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale, è stata osservata ipoglicemia nel 35,8%, 27,3% e 36,1% dei pazienti trattati rispettivamente con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'ipoglicemia grave si è presentata rispettivamente nel 3,4%, 2,1% e 2,3% dei pazienti.

Nei sottostudi di VERTIS-CV, l'incidenza degli eventi ipoglicemici documentati nei bracci ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo con la somministrazione di ertugliflozin a) in aggiunta a insulina ± metformina è stata del 39,4%, 38,9% e 37,5%, b) in aggiunta a una sulfonilurea è stata del 7,3%, 9,3% e 4,2%, e c) in aggiunta a metformina e una sulfonilurea è stata del 20,0%, 26,5% e 14,5%.

Infezioni micotiche genitali

Nei tre studi clinici aggregati controllati con placebo si sono verificate infezioni micotiche del tratto genitale femminile (ad es. candidiasi genitale, infezione micotica genitale, infezione vaginale, vulvite, candidiasi vulvovaginale, infezione micotica vulvovaginale, vulvovaginite) che hanno interessato rispettivamente il 9,1%, 12,2% e 3,0% delle donne trattate con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. A causa di un'infezione micotica del tratto genitale, la partecipazione allo studio è stata interrotta dallo 0,6% delle pazienti trattate con ertugliflozin e dallo 0% di quelle trattate con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Infezioni micotiche genitali).

Nello stesso pool si sono verificate infezioni micotiche del tratto genitale maschile (ad es. balanite da Candida, balanopostite, infezione genitale, infezione micotica genitale) rispettivamente nel 3,7%, 4,2% e 0,4% degli uomini trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. Le infezioni micotiche del tratto genitale maschile si sono verificate con maggiore frequenza in maschi non circoncisi. A causa di un'infezione micotica del tratto genitale, la partecipazione allo studio è stata interrotta dallo 0,2% dei pazienti maschi trattati con ertugliflozin e dallo 0% dei pazienti maschi trattati con placebo. In rari casi è stata segnalata fimosi e in alcuni casi è stata eseguita una circoncisione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Infezioni micotiche genitali).

Infezioni delle vie urinarie

Nello studio VERTIS-CV, le infezioni delle vie urinarie (ad es. infezioni delle vie urinarie, cistite, disuria) hanno interessato rispettivamente il 12,2%, 12,0% e 10,2% dei pazienti trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo. L'incidenza di infezioni gravi delle vie urinarie è stata rispettivamente dello 0,9%, 0,4% e 0,8% con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo.

Neoplasie maligne

Nell'ambito del programma di sperimentazione clinica, l'incidenza di neoplasie maligne con insorgenza dopo più di 6 mesi dalla prima dose del medicinale in studio è risultata bassa in tutti i gruppi, ma è stato registrato uno squilibrio numerico nell'uso di ertugliflozin 15 mg (1,0%) rispetto a ertugliflozin 5 mg (0,3%) e al comparatore (0,6%). Le neoplasie maligne segnalate in pazienti trattati con ertugliflozin rispecchiavano un ampio spettro di neoplasie non correlate, di natura sia solida che ematologica, senza evidente schema temporale di insorgenza. I dati delle sperimentazioni sugli animali non hanno fornito evidenze di cancerogenicità o mutagenicità (cfr. «Dati preclinici»). Tenendo conto della mancanza di evidenze tumorali negli studi non clinici e del rischio non aumentato per un determinato tipo di tumore, viene considerato improbabile un nesso causale.

Sitagliptin

In studi clinici controllati, sitagliptin è stato generalmente ben tollerato, sia quando somministrato in monoterapia che come terapia di combinazione. I casi di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati sono stati frequenti quanto con placebo.

Negli studi clinici, la sicurezza di sitagliptin è stata valutata in oltre 3200 pazienti, di cui una parte trattati per un periodo fino a 2 anni.

In quattro studi clinici controllati con placebo, di cui tre della durata di 24 settimane e uno di 18 settimane, 1082 pazienti sono stati trattati con sitagliptin 100 mg una volta al giorno e 778 pazienti hanno ricevuto placebo. I pazienti trattati con 100 mg di sitagliptin non hanno manifestato reazioni avverse dovute al medicamento con frequenza ≥1%.

In un'analisi aggregata degli studi summenzionati, il tasso di ipoglicemia (indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore) nei pazienti trattati con sitagliptin e in quelli che assumevano placebo è risultato simile (sitagliptin 100 mg 1,2%; placebo 0,9%). In questa analisi sono stati considerati tutti gli effetti collaterali indicati come ipoglicemia, ovvero anche quelli non confermati dalla determinazione della glicemia.

L'incidenza di disturbi gastrointestinali nei pazienti trattati con sitagliptin o placebo è stata: dolori addominali (sitagliptin 2,3%; placebo 2,1%), nausea (1,4%, 0,6%), vomito (0,8%, 0,9%) e diarrea (3,0%, 2,3%).

In uno studio clinico, il profilo di sicurezza di 588 pazienti trattati con 100 mg di sitagliptin in aggiunta alla terapia in atto con metformina per un periodo fino a un anno è risultato generalmente simile a quello osservato negli studi controllati con placebo summenzionati.

In tutti gli studi sono stati considerati tutti gli effetti collaterali indicati come ipoglicemia, ovvero anche quelli non confermati dalla determinazione della glicemia.

Combinazione in add-on con una sulfonilurea: In uno studio controllato con placebo, della durata di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptin in combinazione con glimepiride o con glimepiride e metformina (sitagliptin, N=222; placebo, N=219), l'ipoglicemia (sitagliptin 9,5%; placebo 0,9%) è risultata l'unica reazione avversa correlata al medicamento riscontrata in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptin ed è stata più frequente che nei pazienti trattati con placebo.

Terapia di combinazione con metformina: In uno studio controllato con placebo, della durata di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptin in combinazione con 1000 mg o 2000 mg di metformina al giorno in pazienti non adeguatamente trattati con la dieta e l'esercizio fisico, sono state riscontrate le seguenti reazioni avverse correlate al medicamento (si tratta di reazioni avverse segnalate in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptin più metformina (N=372) e risultate più frequenti che nei pazienti trattati con la sola metformina (N=364)): diarrea (sitagliptin più metformina, 3,5%; metformina, 3,3%), dispepsia (1,3%; 1,1%), flatulenza (1,3%; 0,5%), vomito (1,1%; 0,3%) e cefalea (1,3%; 1,1%). L'ipoglicemia si è verificata con frequenza dell'1,1% nei pazienti trattati con sitagliptin in combinazione con metformina e dello 0,5% nei pazienti trattati con la sola metformina.

Combinazione in add-on con insulina: In uno studio controllato con placebo, della durata di 24 settimane, con 100 mg di sitagliptin in combinazione con una dose stabile di insulina (con o senza metformina), sono state riscontrate le seguenti reazioni avverse in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptin (N=322) e risultate più frequentemente che con placebo (N=319): ipoglicemia (sitagliptin 15,5%; placebo 7,8%), influenza (4,0%; 3,8%) e cefalea (2,8%; 0,9%). Per queste indicazioni di frequenza sono stati considerati tutti gli effetti collaterali, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte degli sperimentatori. Soprattutto per i tassi di ipoglicemia occorre considerare che oltre a sitagliptin o placebo tutti i pazienti sono stati trattati anche con insulina, in parte in aggiunta con metformina. In un altro studio della durata di 24 settimane con pazienti che durante un'intensificazione dell'insulina (con o senza metformina) hanno ricevuto sitagliptin come terapia in add-on, gli effetti indesiderati osservati in ≥1% dei pazienti trattati con sitagliptin (N=329) e con maggiore frequenza rispetto ai pazienti trattati con placebo (N=329) sono stati: stipsi (sitagliptin, 1,5%; placebo, 0,9%), diarrea (5,2%; 3,3%), vomito (2,7%; 1,5%), edema periferico (2,1%; 1,2%), cellulite (1,2%; 0,9%), cistite (1,2%; 0,0%), faringite (1,5%; 1,2%), infezione delle vie respiratorie superiori (4,6%; 1,8%), dolore muscoloscheletrico (1,2%; 0,9%), capogiro (1,5%; 1,2%), tosse (2,7%; 1,8%) e ipertensione (1,8%; 1,5%). Per queste indicazioni di frequenza sono stati considerati tutti gli effetti indesiderati, indipendentemente dalla valutazione della causalità da parte degli sperimentatori. Inoltre, l'incidenza di ipoglicemia è stata del 25,2% per i pazienti trattati con sitagliptin e insulina (con o senza metformina) e del 36,8% per i pazienti trattati con placebo e insulina (con o senza metformina).

Studio TECOS: Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) ha incluso una popolazione intention-to-treat, di cui 7332 pazienti sono stati trattati con 100 mg di sitagliptin al giorno (o 50 mg al giorno se la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) a inizio studio era compresa tra ≥30 e <50 ml/min/1,73 m²) e 7339 pazienti sono stati trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia abituale. La popolazione dello studio comprendeva in totale 2004 pazienti di età ≥75 anni (970 trattati con sitagliptin e 1034 trattati con placebo). La frequenza degli eventi avversi seri nei pazienti trattati con sitagliptin è risultata complessivamente paragonabile a quella dei pazienti trattati con placebo. Una valutazione delle complicanze predefinite, correlate al diabete, ha mostrato incidenze simili tra i gruppi, incluse infezioni (18,4% dei pazienti trattati con sitagliptin e 17,7% dei pazienti trattati con placebo) e insufficienza renale (1,4% dei pazienti trattati con sitagliptin e 1,5% dei pazienti trattati con placebo). Il profilo degli eventi avversi nei pazienti di età ≥75 anni è risultato in generale simile a quello della popolazione generale.

Nei pazienti che al basale utilizzavano insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata del 2,7% per quelli trattati con sitagliptin e del 2,5% per quelli trattati con placebo. Nei pazienti che al basale non utilizzavano insulina e/o una sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia grave è stata dell'1,0% per quelli trattati con sitagliptin e dello 0,7% per pazienti trattati con placebo. L'incidenza di eventi di pancreatite, confermata da un comitato di revisione, è stata dello 0,3% nei pazienti trattati con sitagliptin e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. L'incidenza di tumori maligni, confermata da un comitato di revisione, è stata del 3,7% nei pazienti trattati con sitagliptin e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.

Pancreatite: In un'analisi aggregata di 19 studi clinici in doppio cieco su 10'246 pazienti randomizzati a 100 mg di sitagliptin al giorno (N=5429) o ad un controllo corrispondente (attivo o placebo) (N=4817), l'incidenza di pancreatite acuta in ciascun gruppo è stata di 0,1 per 100 anni-paziente (per sitagliptin, 4 pazienti con un evento su 4708 anni-paziente; per il controllo, 4 pazienti con un evento su 3942 anni-paziente) (cfr. anche lo studio TECOS e «Avvertenze e misure precauzionali», Pancreatite).

Esperienze nella fase di post-marketing:

Ertugliflozin

Non applicabile.

Sitagliptin

Nell'ambito dello studio osservazionale condotto nella fase di post-marketing sono state inoltre osservate reazioni avverse con l'uso di sitagliptin da solo e/o in combinazione con altre sostanze antiperglicemiche. Poiché queste reazioni sono state segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile una stima affidabile della relativa frequenza e del nesso causale con il medicamento. Reazioni da ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea e lesioni cutanee esfoliative, compresa la sindrome di Stevens-Johnson (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali», Reazioni da ipersensibilità); pancreatite acuta, comprese la pancreatite emorragica con esito fatale e non fatale e la pancreatite necrotizzante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»); peggioramento della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale acuta (in certi casi è necessaria la dialisi); rabdomiolisi; pemfigoide bolloso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»); infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite; stipsi, vomito; cefalea; artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore dorsale; prurito; colelitiasi e colecistiti.

Esami di laboratorio

Ertugliflozin

Aumento del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL)

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti del C-LDL nei pazienti trattati con ertugliflozin. Le variazioni percentuali medie del C-LDL rispetto al basale sono state del 2,6% con ertugliflozin 5 mg e del 5,4% con ertugliflozin 15 mg rispetto a placebo. I valori medi basali del C-LDL in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in un intervallo da 96,6 a 97,7 mg/dl (da 2,50 a 2,53 mmol/l).

Aumento dell'emoglobina

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, le variazioni (percentuali) medie dei valori di emoglobina rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,46 g/dl (3,5%) con ertugliflozin 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) con ertugliflozin 15 mg e -0,21 g/dl (-1,4%) con placebo. I valori basali medi di emoglobina in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in un intervallo da 13,90 a 14,00 g/dl. Al termine del trattamento, lo 0,2%, 0,4% e 0,0% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e placebo presentavano un aumento dell'emoglobina di oltre 2 g/dl e al di sopra del limite superiore della norma. La rilevanza clinica di questa variazione del valore di laboratorio non è nota.

Aumento del fosfato sierico

Nei tre studi aggregati, controllati con placebo, le variazioni (percentuali) medie del fosfato sierico rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] con ertugliflozin 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] con ertugliflozin 15 mg e 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] con placebo. I livelli basali medi del fosfato sierico in tutti i gruppi di trattamento erano compresi in un intervallo da 3,53 a 3,54 mg/dl (da 1,14 a 1,14 mmol/l). In uno studio clinico su pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale, le variazioni (percentuali) medie del fosfato sierico alla settimana 26 rispetto all'inizio dello studio sono state di 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] con ertugliflozin 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] con ertugliflozin 15 mg e -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] con placebo. La rilevanza clinica di questa variazione del valore di laboratorio non è nota.

Sitagliptin

La frequenza delle reazioni avverse correlate ai valori di laboratorio è risultata comparabile nei pazienti trattati con 100 mg di sitagliptin e nei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici è stato osservato un lieve aumento dei leucociti (ca. 200 cellule/µl rispetto a placebo; conta leucocitaria media al basale circa 6600 cellule/µl), e precisamente a causa di un aumento dei neutrofili. Questa variazione è stata osservata nella maggior parte degli studi, ma non in tutti. Queste variazioni nei parametri di laboratorio non sono considerate clinicamente rilevanti.

Durante il trattamento con sitagliptin non sono state osservate variazioni clinicamente significative nelle funzioni vitali o dell'ECG (compreso l'intervallo QT) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Altro).

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Ertugliflozin

In sette studi clinici di fase 3 del programma di sviluppo di ertugliflozin, un totale di 876 (25,7%) pazienti trattati con ertugliflozin aveva un'età pari o superiore a 65 anni; 152 (4,5%) pazienti trattati con ertugliflozin avevano almeno 75 anni. Tra i pazienti a partire dai 65 anni è stata registrata una maggiore incidenza di effetti indesiderati associati a deplezione di volume rispetto ai pazienti più giovani; tali eventi sono stati segnalati nel 2,2%, 2,6% e 1,1% dei pazienti rispettivamente trattati con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg e il comparatore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», deplezione di volume).

Sitagliptin

Nell'ambito di studi clinici, la sicurezza e l'efficacia di sitagliptin in pazienti di età ≥65 anni e in soggetti più giovani (<65 anni) sono risultate simili.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto  collateralesospetto, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Steglujan

In caso di posologia eccessiva devono essere avviate le consuete misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente (ad es. rimozione dal tratto gastrointestinale del materiale non assorbito, monitoraggio clinico e avvio di una terapia di supporto).

Ertugliflozin

L'eliminazione di ertugliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.

Sitagliptin

In studi clinici controllati con soggetti sani, dosi singole fino a 800 mg di sitagliptin sono state generalmente ben tollerate. In uno studio, a una dose di 800 mg di sitagliptin, sono stati osservati aumenti minimi dell'intervallo QTc, tuttavia non considerati clinicamente rilevanti. Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici per dosi superiori a 800 mg. Negli studi di fase I con somministrazione di dosi multiple di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per un massimo di 10 giorni e 400 mg al giorno per un massimo di 28 giorni non sono stati osservati a livello clinico effetti indesiderati dose-dipendenti.

Sitagliptin è moderatamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata eliminata durante un'emodialisi di 3-4 ore. È possibile valutare un'emodialisi prolungata, se clinicamente opportuno. Non è noto se sitagliptin sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD24

Meccanismo d'azione

Steglujan

Steglujan combina due antidiabetici con meccanismi d'azione complementari per migliorare il controllo della glicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2: ertugliflozin, un inibitore SGLT2, e sitagliptin fosfato, un inibitore della DPP-4.

Ertugliflozin

Il SGLT2, in quanto principale trasportatore, è responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Ertugliflozin è un inibitore SGLT2. Tramite l'inibizione di SGLT2, ertugliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio, aumentando così l' escrezione urinaria di glucosio.

Sitagliptin fosfato

Sitagliptin fosfato è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) attivo per via orale, per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di principi attivi che agiscono aumentando la secrezione di incretina. Inibendo l'enzima DPP-4, sitagliptin aumenta le concentrazioni dei due ormoni incretinici attivi noti, GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio. Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP promuovono la sintesi e il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas. Inoltre, il GLP-1 riduce la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, determinando una ridotta produzione di glucosio nel fegato. Questo meccanismo differisce da quello noto delle sulfoniluree; le sulfoniluree provocano il rilascio di insulina anche con bassi livelli di glucosio, il che può causare ipoglicemie da sulfonilurea nei diabetici di tipo 2 e in soggetti sani. Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e a concentrazioni terapeutiche non inibisce gli enzimi strettamente correlati DPP-8 e DPP-9. Per struttura chimica ed effetto farmacologico, sitagliptin differisce dagli analoghi GLP-1, dall'insulina, dalle sulfoniluree o dai meglitinidi, dalle biguanidi, dai PPARγ-agonisti (agonisti del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma), dagli inibitori dell'alfa-glucosidasi e dagli analoghi dell'amilina.

Farmacodinamica

Ertugliflozin

Escrezione urinaria del glucosio e volume urinario

Dopo la somministrazione di dosi singole e multiple di ertugliflozin sono stati osservati aumenti dose-dipendenti della quantità di glucosio escreto nelle urine in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Il modello dose-risposta suggerisce che ertugliflozin 5 mg e 15 mg determinano un'escrezione urinaria del glucosio (UGE) quasi massima, con la dose di 15 mg che determina un aumento incrementale dell'UGE rispetto alla dose di 5 mg. L'UGE aumentata si mantiene dopo la somministrazione di dosi multiple. L'UGE raggiunta con ertugliflozin comporta anche un aumento del volume urinario.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di crossover randomizzato, controllato con placebo e con comparatore attivo, 42 soggetti sani hanno ricevuto una singola dose orale sovraterapeutica di 100 mg di ertugliflozin (equivalente a 6,7 volte la dose massima raccomandata), moxifloxacina e placebo. Con la dose di 100 mg di ertugliflozin non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc.

Sitagliptin

Generale

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la somministrazione di una singola dose orale di sitagliptin determina un'inibizione dell'attività dell'enzima DPP-4 per 24 ore, con conseguente aumento di 2-3 volte dei livelli ematici di GIP e GLP-1 attivo, aumento delle concentrazioni plasmatiche di insulina e C-peptide, diminuzione delle concentrazioni di glucagone, diminuzione del glucosio a digiuno e ridotta escursione del glucosio dopo somministrazione orale di glucosio o un pasto.

In uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia, i livelli di glucosio ematico osservati durante il giorno sono risultati significativamente più bassi nei pazienti trattati con sitagliptin 100 mg al giorno (50 mg due volte al giorno) in combinazione con metformina rispetto ai pazienti trattati con placebo e metformina (cfr. Fig. 1).

Figura 1: Profilo del glucosio plasmatico nelle 24 ore dopo 4 settimane di trattamento con sitagliptin 50 mg BID con metformina o placebo con metformina

In studi clinici di fase III della durata di 18 e 24 settimane, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 il trattamento con sitagliptin 100 mg al giorno ha migliorato notevolmente la funzione delle cellule beta, come valutato sulla base di diversi marcatori, tra cui HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) e il rapporto proinsulina/insulina, e di misurazioni della sensibilità delle cellule beta mediante test di tolleranza ai pasti, con prelievi frequenti di campioni.

In studi di fase II, con sitagliptin 50 mg due volte al giorno non è stato conseguito alcun effetto glicemico aggiuntivo rispetto a sitagliptin 100 mg una volta al giorno.

Uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo, double dummy e in doppio cieco, suddiviso in 4 periodi, condotto su soggetti adulti sani, ha confrontato gli effetti sulle concentrazioni plasmatiche di GLP-1 attivo e totale e sulla glicemia post-prandiale dopo somministrazione concomitante di sitagliptin con metformina con quelle misurate dopo somministrazione, della durata di due giorni in ciascun caso, di sitagliptin da solo, metformina da sola o placebo. Le concentrazioni medie ponderate incrementali di GLP-1 attivo rilevate dopo quattro ore dal pasto sono risultate aumentate di circa 2 volte dopo la somministrazione di sitagliptin da solo o metformina da sola rispetto a placebo. L'effetto sulle concentrazioni di GLP-1 attivo in seguito alla somministrazione concomitante di sitagliptin con metformina è stato additivo, con un aumento delle concentrazioni di GLP-1 attivo di circa 4 volte rispetto a placebo. Sitagliptin da solo ha aumentato esclusivamente le concentrazioni di GLP-1 attivo, riflettendo l'inibizione della DPP-4, mentre la metformina da sola ha aumentato le concentrazioni di GLP-1 attivo e totale in misura analoga. Questi dati sono coerenti con diversi meccanismi di aumento delle concentrazioni di GLP-1 attivo. I risultati dello studio hanno anche mostrato che sitagliptin, ma non la metformina, ha aumentato le concentrazioni di GIP attivo.

In studi condotti con soggetti sani, sitagliptin non ha portato a una riduzione dei livelli glicemici né ha causato ipoglicemia; ciò suggerisce che gli effetti insulinotropici e di soppressione del glucagone del medicamento sono glucosio-dipendenti.

Effetti sulla pressione arteriosa

In uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo, condotto in pazienti con ipertensione in trattamento con uno o più antipertensivi (inclusi inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti dell'angiotensina II, calcio-antagonisti, beta-bloccanti e diuretici), la somministrazione concomitante di sitagliptin è stata generalmente ben tollerata. In questi pazienti, sitagliptin ha avuto un effetto antipertensivo moderato; 100 mg di sitagliptin al giorno hanno ridotto la pressione arteriosa sistolica ambulatoriale media nelle 24 ore di circa 2 mmHg. Non sono stati osservati cali pressori in soggetti con normale pressione arteriosa.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio di crossover, randomizzato, controllato con placebo, a 79 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di sitagliptin 100 mg, sitagliptin 800 mg (equivalente a 8 volte la dose raccomandata) o placebo. Alla dose raccomandata di 100 mg non sono stati osservati effetti sull'intervallo QTc alla concentrazione plasmatica massima o in qualsiasi altro momento durante lo studio. Con la dose di 800 mg, l'aumento massimo della variazione media dell'intervallo QTc corretta per il placebo rispetto al basale è stato di 8,0 ms 3 ore dopo la somministrazione della dose. Questo lieve aumento non è stato considerato clinicamente significativo. Con la dose di 800 mg, le concentrazioni plasmatiche massime di sitagliptin sono risultate circa 11 volte superiori alle concentrazioni massime dopo una dose di 100 mg.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che hanno ricevuto sitagliptin 100 mg (N=81) o sitagliptin 200 mg (N=63) al giorno non sono state osservate variazioni significative dell'intervallo QTc sulla base dei dati dell'ECG raccolti al momento della concentrazione plasmatica massima prevista.

Efficacia clinica

Studi sul controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2

L'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin in combinazione con sitagliptin sono state valutate in 3 studi clinici di fase 3, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e con comparatore attivo, condotti su 1985 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2. Questi studi includevano diversi sottogruppi in termini di razza (bianchi, neri, asiatici e altri) o etnia (ispanici e persone appartenenti ad altre etnie); i pazienti avevano un'età compresa tra 21 e 85 anni.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 il trattamento con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin ha determinato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo dell'HbA1c e del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) rispetto al placebo o ad un comparatore attivo.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin, il miglioramento dell'HbA1c è stato generalmente simile nei sottogruppi definiti in base a età, sesso e appartenenza etnica.

Studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di combinazione in add-on con metformina

Un totale di 1233 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ha partecipato a uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 26 settimane teso a valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin 5 mg o 15 mg in combinazione con sitagliptin 100 mg rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente. I pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con metformina in monoterapia (≥1500 mg/giorno) sono stati randomizzati a uno dei cinque bracci di trattamento attivo: ertugliflozin 5 mg o 15 mg, sitagliptin 100 mg, oppure sitagliptin 100 mg in combinazione con 5 mg o 15 mg di ertugliflozin una volta al giorno in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina.

Alla settimana 26, ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c e FPG rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente (cfr. tabella 5). Un maggior numero di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente. Il trattamento con ertugliflozin in combinazione con sitagliptin 100 mg ha determinato inoltre una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo e della pressione arteriosa sistolica rispetto a sitagliptin 100 mg.

Tabella 5: Risultati di uno studio fattoriale su ertugliflozin e sitagliptin come terapia di combinazione in add-on con metformina rispetto a questi principi attivi considerati singolarmente alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, eGFR basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p<0,001 rispetto al gruppo di controllo.

^§ p<0,001 rispetto al gruppo di controllo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p≤0,005 rispetto al gruppo di controllo.

Ertugliflozin come terapia di combinazione in add-on con metformina e sitagliptin

In totale 463 pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina (≥1500 mg/giorno) e 100 mg di sitagliptin una volta al giorno, hanno partecipato a uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 26 settimane per valutare l'efficacia e la sicurezza di ertugliflozin. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg o placebo una volta al giorno, in aggiunta alla prosecuzione della terapia di base con metformina e sitagliptin.

Alla settimana 26, ertugliflozin ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo di HbA1c, FPG, peso corporeo e pressione arteriosa sistolica rispetto a placebo. Con ertugliflozin una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un'HbA1c <7% rispetto a placebo (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Risultati di uno studio sulla terapia in add-on con ertugliflozin in combinazione con metformina e sitagliptin alla settimana 26*

* N comprende tutti i pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile almeno una misurazione delle variabili di outcome.

^† Medie dei minimi quadrati, aggiustate per tempo, terapia antiperglicemica precedente, eGFR al basale e interazione tempo-trattamento.

^‡ p≤0,001 rispetto a placebo.

^§p<0,001 rispetto a placebo (in base ai confronti tra odds ratio aggiustati mediante un modello di regressione logistica con imputazione multipla per i dati mancanti).

^¶ p<0,05 rispetto a placebo.

Esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata (studio VERTIS-CV)

Ertugliflozin

L'effetto di ertugliflozin sul rischio cardiovascolare in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari aterosclerotiche stabili accertate è stato analizzato in VERTIS-CV, uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e guidato dagli eventi. Lo studio ha confrontato il rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi (MACE) tra ertugliflozin e placebo. Entrambi i gruppi sono stati trattati nello studio secondo le attuali linee guida terapeutiche.

In totale sono stati randomizzati 8246 pazienti (ertugliflozin 5 mg N=2752, ertugliflozin 15 mg N=2747 o placebo N=2747) che sono stati monitorati per un tempo mediano di 3 anni. Circa l'88% della popolazione dello studio era caucasica, il 6% asiatica e il 3% nera. L'età media era di 64 anni e circa il 70% era di sesso maschile.

Tutti i pazienti presentavano al basale un diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato (HbA1c ≥7%). La durata media del diabete mellito di tipo 2 era di 13 anni, l'HbA1c media a inizio studio era dell'8,2% e l'eGFR media era di 76 ml/min/1,73 m². Al basale i pazienti erano trattati con uno (32%) o più (67%) antidiabetici, tra cui metformina (76%), insulina (47%), sulfoniluree (41%), inibitori della DPP-4 (11%) e agonisti del recettore GLP-1 (3%).

Al basale quasi tutti i pazienti (99%) presentavano una malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, tra cui: anamnesi documentata di coronaropatia (76%), malattia cerebrovascolare (23%) o arteriopatia periferica (19%). Circa il 24% dei pazienti aveva un'anamnesi di insufficienza cardiaca (HF). A inizio studio, la pressione arteriosa sistolica media era di 133 mmHg, la pressione arteriosa diastolica media era di 77 mmHg, il valore medio di LDL era di 89 mg/dl e il valore medio di HDL era di 44 mg/dl. A inizio studio, circa l'81% dei pazienti era in trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 69% con beta-bloccanti, il 43% con diuretici, l'82% con statine, il 4% con ezetimibe e l'89% con antiaggreganti piastrinici.

L'endpoint primario dello studio VERTIS-CV era il tempo al primo verificarsi di un evento avverso cardiovascolare grave (Major Adverse Cardiac Event, MACE). È stato definito evento avverso cardiovascolare grave il verificarsi di morte cardiovascolare o di un infarto miocardico (IM) non fatale o di un ictus non fatale.

Il tasso di incidenza di MACE è risultato simile nei pazienti trattati con ertugliflozin e in quelli trattati con placebo. L'hazard ratio stimato per MACE associato a ertugliflozin rispetto a placebo è stato di 0,97 con un intervallo di confidenza al 95,6% (0,85, 1,11). Il limite superiore di questo intervallo di confidenza escludeva un rischio superiore a 1,3 (tabella 7). I risultati relativi alle singole dosi da 5 mg e 15 mg sono stati coerenti con i risultati del gruppo a dose combinata.

Tabella 7: Analisi dello studio VERTIS-CV* relativa a MACE e ai suoi componenti e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

N=numero di pazienti, IC=intervallo di confidenza, CV=cardiovascolare, IM=infarto miocardico.

* Set di analisi intention-to-treat.

^†MACE è stato valutato in soggetti che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio e in soggetti che hanno interrotto il medicinale in studio prima della fine dello studio, censurando gli eventi insorti più di 365 giorni dopo l'ultima dose del medicinale in studio. Altri endpoint sono stati valutati utilizzando tutti i soggetti randomizzati e gli eventi che si sono verificati in qualsiasi momento dopo la prima dose del medicinale in studio fino alla data dell'ultimo contatto. Il numero totale dei primi eventi è stato analizzato per ogni endpoint.

^‡ Per MACE viene indicato un IC al 95,6%, per gli altri endpoint un IC al 95%.

Sitagliptin

Studio TECOS

Lo studio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), con disegno randomizzato, ha incluso 14'671 pazienti nella popolazione intention-to-treat con HbA1c compresa tra ≥6,5 e 8,0% e malattia cardiovascolare accertata. I pazienti hanno ricevuto sitagliptin 100 mg al giorno (7332) (o 50 mg al giorno se l'eGFR al basale era compresa tra ≥30 e <50 ml/min/1,73 m2) o placebo (7339) somministrati in aggiunta alla terapia abituale con valori target basati sugli standard regionali per l'HbA1c e per i fattori di rischio cardiovascolare. Nello studio non sono stati inclusi pazienti con eGFR <30 ml/min/1,73 m2. Lo studio ha incluso 2004 pazienti di età ≥75 anni e 3324 pazienti con insufficienza renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).

I pazienti del gruppo sitagliptin hanno ricevuto meno medicamenti antiperglicemici rispetto a quelli del gruppo placebo (hazard ratio 0,72; IC al 95%, 0,68-0,77; p ≤0,001). Inoltre, i pazienti che all'ingresso dello studio non erano in terapia con insulina avevano meno probabilità di iniziare una terapia insulinica cronica (hazard ratio 0,70; IC al 95%, 0,63-0,79; p <0,001).

L'endpoint cardiovascolare primario era un composito del primo verificarsi di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina pectoris instabile. Gli endpoint cardiovascolari secondari includevano il primo verificarsi di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale; il primo verificarsi dei singoli componenti dell'endpoint primario composito; mortalità per tutte le cause e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Dopo un periodo di osservazione mediano di tre anni, il rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca non è aumentato quando sitagliptin è stato somministrato in aggiunta alla terapia abituale a pazienti con diabete mellito di tipo 2 (tabella 8).

Tabella 8: Tassi di esito per eventi cardiovascolari ed eventi secondari maggiori

* Il tasso di incidenza per 100 anni-paziente è stato calcolato come 100 × (numero totale di pazienti con ≥1 evento durante il periodo di esposizione decisivo per anni-paziente totali di osservazione).

^† Basato sul modello di Cox stratificato per regione. Per gli endpoint compositi, i valori p corrispondono a un test di non inferiorità per dimostrare che l'hazard ratio è inferiore a 1,3. Per tutti gli altri endpoint, i valori p corrispondono a un test delle differenze degli hazard ratio.

^‡ L'analisi dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è stata aggiustata per l'anamnesi di insufficienza cardiaca all'ingresso nello studio.

Farmacocinetica

Introduzione generale

Steglujan

Steglujan è bioequivalente alla somministrazione concomitante delle dosi corrispondenti di ertugliflozin compresse e sitagliptin compresse.

Ertugliflozin

La farmacocinetica di ertugliflozin è risultata comparabile in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. L'AUC media e il picco di concentrazione (C_max) plasmatica allo stato stazionario sono risultati rispettivamente pari a 398 ng·h/ml e 81,3 ng/ml con la somministrazione una volta al giorno di 5 mg di ertugliflozin e pari a 1193 ng·h/ml e 268 ng/ml con la somministrazione una volta al giorno di 15 mg di ertugliflozin. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 4-6 giorni con l'assunzione di ertugliflozin una volta al giorno. Ertugliflozin non presenta una farmacocinetica dipendente dal tempo e con la somministrazione di dosi multiple mostra un accumulo plasmatico da 1,1 a 1,4 volte.

Sitagliptin

La farmacocinetica di sitagliptin è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (T_max mediano) raggiunte a 1-4 ore dopo l'assunzione. L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata proporzionalmente alla dose. Dopo somministrazione orale di una dose di 100 mg a soggetti sani, l'AUC plasmatica media di sitagliptin è risultata di 8,52 μM•hr, la C_max di 950 nM e l'emivita terminale apparente (t_1/2) di 12,4 ore. Allo stato stazionario sitagliptin ha mostrato un accumulo fino a 1,14 volte rispetto alla prima assunzione di 100 mg. La variabilità intraindividuale e quella interindividuale dell'AUC di sitagliptin sono risultate basse (coefficienti di variazione rispettivamente del 5,8% e del 15,1%). La farmacocinetica di sitagliptin è risultata simile in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento

Steglujan

Gli effetti di un pasto ad alto contenuto lipidico sulla farmacocinetica di ertugliflozin e sitagliptin quando somministrati in forma di Steglujan compresse sono paragonabili a quelli indicati per le singole compresse. L'assunzione di Steglujan con un pasto ad alto contenuto lipidico ha ridotto la C_max di ertugliflozin fino a 0,7 volte e non ha avuto alcun effetto significativo sull'AUC_inf di ertugliflozin o sull'AUC_inf e sulla C_max di sitagliptin.

Ertugliflozin

A seguito dell'assunzione di una singola dose orale di 5 mg e 15 mg di ertugliflozin in condizioni di digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime di ertugliflozin vengono raggiunte dopo 1 ora dalla somministrazione (T_max mediano). La C_max e l'AUC di ertugliflozin nel plasma aumentano in modo proporzionale alla dose dopo dosi singole da 0,5 mg a 300 mg e dopo dosi multiple da 1 mg a 100 mg. La biodisponibilità orale assoluta di ertugliflozin dopo l'assunzione di una dose di 15 mg è pari a circa il 100%.

L'assunzione di ertugliflozin con un pasto ad alto contenuto lipidico e calorico determina una diminuzione della C_max di ertugliflozin fino a 0,7 volte e un prolungamento del T_max di 1 ora, mentre l'AUC rimane invariata rispetto alla somministrazione a digiuno. L'effetto osservato del cibo sulla farmacocinetica di ertugliflozin non è considerato clinicamente rilevante ed ertugliflozin può quindi essere assunto con o senza cibo. Negli studi clinici di fase 3 ertugliflozin è stato somministrato indipendentemente dai pasti.

Sitagliptin fosfato

La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa l' 87%. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto lipidico con sitagliptin fosfato non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di sitagliptin.

Distribuzione

Ertugliflozin

Il volume medio di distribuzione di ertugliflozin allo stato stazionario dopo una dose endovenosa è pari a 85,5 l. Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin è del 93,6% ed è indipendente dalla concentrazione plasmatica di ertugliflozin (l'intervallo di concentrazione preso in esame era 1,0-10,0 µg/ml). Il legame alle proteine plasmatiche non è alterato in maniera significativa nei pazienti con riduzione della funzionalità renale o epatica. Il rapporto concentrazione ematica/plasmatica di ertugliflozin è 0,66.

Sitagliptin fosfato

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa da 100 mg di sitagliptin in soggetti sani è di circa 198 litri. La frazione di sitagliptin reversibilmente legata alle proteine plasmatiche è bassa (38%).

Metabolismo

Ertugliflozin

La metabolizzazione è il meccanismo primario di clearance di ertugliflozin. La principale via metabolica di ertugliflozin è la O-glucuronidazione mediata da UGT1A9 e UGT2B7 in due glucuronidi che non hanno alcun effetto inibitorio su SGLT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La metabolizzazione (ossidativa) mediata da CYP di ertugliflozin è minima (12%).

Sitagliptin fosfato

Sitagliptin viene escreto principalmente immodificato nelle urine e metabolizzato solo in minima parte. Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

Dopo assunzione di una dose orale di [¹⁴C]-sitagliptin, circa il 16% della radioattività viene escreto sotto forma di metaboliti di sitagliptin. Sei metaboliti sono stati rilevati in tracce e non si ritiene che contribuiscano all'attività inibitoria che sitagliptin svolge sulla DPP-4 plasmatica. Studi in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4, con il coinvolgimento del CYP2C8, è il principale enzima responsabile del metabolismo limitato di sitagliptin.

Eliminazione

Ertugliflozin

La clearance sistemica media dal plasma dopo una dose endovenosa di 100 µg è risultata pari a 11,2 l/h. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'emivita media di eliminazione nei pazienti diabetici di tipo 2 con funzionalità renale normale è stata stimata essere di 16,6 ore. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [¹⁴C]-ertugliflozin a soggetti sani, circa il 40,9% della radioattività è stato escreto nelle feci e il 50,2% nelle urine. Nelle urine, l'1,5% della dose è stato escreto come ertugliflozin immodificato; il 43,9% della dose è stato escreto come metaboliti glucuronidi e l'1,1% come metaboliti ossidativi. Nelle feci, il 33,8% della dose è stato escreto come ertugliflozin immodificato, probabilmente a causa dell'escrezione biliare dei metaboliti glucuronidi e della successiva idrolisi in composto progenitore.

Sitagliptin fosfato

Dopo somministrazione di una dose orale di [¹⁴C]-sitagliptin a soggetti sani, quasi il 100% della radioattività somministrata è stato escreto nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana. L'emivita terminale apparente t_1/2 dopo una dose di sitagliptin di 100 mg somministrata per via orale è stata di circa 12,4 ore e la clearance renale è stata di circa 350 ml/min.

L'eliminazione di sitagliptin avviene principalmente per via renale con il coinvolgimento della secrezione tubulare attiva. Sitagliptin è un substrato per il trasportatore di anioni organici 3 umano (hOAT-3), che potrebbe essere coinvolto nell'eliminazione renale di sitagliptin. La rilevanza clinica di hOAT-3 per il trasporto di sitagliptin non è ancora stata dimostrata. Sitagliptin è anche un substrato della glicoproteina P, che potrebbe anche essere coinvolta nella mediazione dell'eliminazione renale di sitagliptin. Tuttavia, la ciclosporina, un inibitore della glicoproteina P, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità renale

Steglujan

Non sono stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di ertugliflozin e sitagliptin dopo somministrazione di Steglujan a pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Posologia/impiego», Pazienti con funzionalità renale compromessa).

Ertugliflozin

A seguito della somministrazione di una singola dose di 15 mg di ertugliflozin, ertugliflozin ha evidenziato aumenti medi dell'AUC rispettivamente fino a 1,6, 1,7 e 1,6 volte nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale (determinata sulla base dell'eGFR) rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

L'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore diminuiva con l'aumentare della gravità della disfunzione renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Compromissione della funzionalità renale). Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin in pazienti con funzionalità renale ridotta è rimasto inalterato.

Sitagliptin fosfato

In pazienti con eGFR ≥45 ml/min/1,73 m² gli aumenti dell'AUC plasmatica di sitagliptin non sono risultati clinicamente rilevanti (meno di 2 volte). In pazienti che presentavano una compromissione moderata della funzionalità renale con eGFR da 30 a <45 ml/min/1,73 m² è stato osservato un aumento dell'AUC plasmatica di sitagliptin di circa 2 volte e in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), inclusi i pazienti con ESRD in emodialisi, è stato osservato un aumento di circa 4 volte rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Sitagliptin è stato rimosso mediante emodialisi solo in misura limitata (13,5% con un'emodialisi di 3 o 4 ore iniziata 4 ore dopo la somministrazione del medicamento).

Compromissione della funzionalità epatica

Ertugliflozin

Una compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B) ha determinato, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale, una riduzione dell'AUC fino a circa 0,87 volte e una riduzione della C_max di ertugliflozin fino a 0,79 volte. Questa diminuzione dell'esposizione a ertugliflozin non è considerata clinicamente significativa. Non vi sono esperienze cliniche in pazienti con riduzione grave della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C). Il legame alle proteine plasmatiche di ertugliflozin in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica è rimasto inalterato.

Sitagliptin fosfato

Dopo somministrazione di una singola dose da 100 mg di sitagliptin, l'AUC e la C_max medie di sitagliptin in pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh 7-9) sono aumentate rispettivamente di circa 1,21 volte e 1,13 volte rispetto al gruppo di controllo sano. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Non vi sono dati clinici per i pazienti con riduzione grave della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh >9).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi con Steglujan nei bambini e negli adolescenti.

Effetti dell'età, del peso corporeo, del sesso e dell'appartenenza etnica

Ertugliflozin

Nell'ambito di un'analisi farmacocinetica di popolazione non sono stati riscontrati effetti significativi dell'età, del peso corporeo, del sesso e dell'appartenenza etnica sulla farmacocinetica di ertugliflozin.

Sitagliptin fosfato

In un'analisi farmacocinetica di popolazione e in un'analisi riepilogativa dei dati farmacocinetici disponibili non sono stati riscontrati effetti significativi dell'età, dell'indice di massa corporea, del sesso e della razza sulla farmacocinetica di sitagliptin. Rispetto a individui più giovani, gli anziani (65-80 anni) presentavano concentrazioni plasmatiche di sitagliptin più elevate di circa il 19%.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

Ertugliflozin

Singole dosi di ertugliflozin da 5 o 50 mg/kg (equivalenti a circa 180 volte l'esposizione umana alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 15 mg/giorno in base all'AUC) sono state ben tollerate da cani beagle maschi e femmine. Tuttavia, una dose di 500 mg/kg ha causato vomito.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione ripetuta di dosi orali in topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 39 settimane). Gli effetti avversi sono stati generalmente osservati a esposizioni equivalenti a ≥77 volte l'esposizione umana (AUC) alla MRHD di 15 mg/giorno. La maggior parte degli effetti tossici era riconducibile alla farmacologia di ertugliflozin, all'escrezione forzata del glucosio urinario, e includeva diminuzione del peso corporeo e del grasso corporeo, aumentata assunzione di cibo, diarrea, disidratazione, diminuzione del glucosio sierico e aumento di altri parametri sierici che riflettevano un aumentato metabolismo proteico, gluconeogenesi e squilibri elettrolitici, nonché alterazioni urinarie come poliuria, glicosuria e calciuria. Le variazioni microscopiche associate alla glicosuria e/o alla calciuria, osservate solo nei roditori, comprendevano dilatazione tubulare renale, ipertrofia della zona glomerulare delle ghiandole surrenali (ratti) e aumento delle ossa trabecolari (ratti). Nei cani non sono stati osservati effetti tossici indesiderati a un'esposizione equivalente a 379 volte l'esposizione umana (AUC) alla MRHD di 15 mg/giorno.

Sitagliptin fosfato

In studi non clinici sui ratti, gli effetti di sitagliptin sono stati osservati solo a esposizioni ben superiori alla dose umana, per cui non devono essere presi in considerazione per il normale utilizzo nell'uomo.

In una serie di studi di tossicità con somministrazione ripetuta del medicamento a cani sono state esaminate dosi di 2, 10 e 50 mg/kg/giorno per un periodo massimo di 53 settimane. Dopo 53 settimane di trattamento con una dose di 10 mg/kg/giorno, che è circa 6 volte la dose raccomandata per l'essere umano adulto di 100 mg/giorno, non sono stati osservati effetti. I cani trattati con 50 mg/kg/giorno di sitagliptin (circa 26 volte l'esposizione umana) hanno manifestato, in via transitoria in associazione alla terapia, sintomi fisici quali ad esempio respirazione a bocca aperta, scialorrea, vomito biancastro schiumoso, atassia, tremito, ridotta attività e/o postura curva. Negli studi di tossicità della durata di 14 e 27 settimane con una dose di 50 mg/kg/giorno è stata inoltre osservata a livello istologico anche una degenerazione da molto debole a lieve dei muscoli scheletrici. Tuttavia, nello studio di tossicità a 53 settimane non è più stata osservata degenerazione dei muscoli scheletrici, il che suggerisce che si trattava di un effetto non riproducibile o che questa variazione non si verificava più con una durata maggiore del trattamento. L'esposizione sistemica nell'intervallo NOEL nello studio di 27 settimane (2 mg/kg/giorno) si situava nell'intervallo dell'esposizione umana alla dose raccomandata di 100 mg/giorno. Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi allo studio di 53 settimane.

Ulteriori studi di tossicità orale a 3 mesi sono stati condotti su scimmie rhesus e cynomolgus. Lo studio a 3 mesi nelle scimmie rhesus ha esaminato il potenziale di sitagliptin per lesioni cutanee o tossicità renale, la valutazione è stata limitata alla cute e ai reni. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptin/kg/giorno (28 volte l'esposizione sistemica di una dose giornaliera di 100 mg). Non vi sono stati reperti antemortem e postmortem correlati al trattamento.

Nello studio di tossicità orale a 3 mesi nelle scimmie cynomolgus sono state eseguite tutte le valutazioni di routine. Gli animali hanno ricevuto fino a 100 mg di sitagliptin/kg/giorno (27 volte l'esposizione sistemica di una dose giornaliera di 100 mg). Non vi sono stati reperti antemortem e postmortem correlati al trattamento.

Tossicità della combinazione

Nello studio sulla combinazione ertugliflozin+sitagliptin della durata di 13 settimane, condotto sui ratti, è stato possibile attribuire tutte le osservazioni ai singoli componenti presi in esame e non sono emerse evidenze di interazioni additive o sinergiche tra ertugliflozin e sitagliptin.

Mutagenicità

Ertugliflozin

Ertugliflozin non è risultato né mutageno né clastogenico nel test di retromutazione microbica, nel test citogenetico in vitro (linfociti umani) e nel test del micronucleo in vivo (ratti) con o senza attivazione metabolica.

Sitagliptin fosfato

Sitagliptin non è risultato né mutageno né clastogenico in una serie di studi di tossicologia genetica, tra cui il test di Ames (test di mutagenesi batterica), il test di aberrazione cromosomica in cellule ovariche di criceto cinese (cellule CHO), un test citogenetico in vitro con l'uso di cellule CHO, un test di eluizione alcalina del DNA in vitro su epatociti di ratto e un test del micronucleo in vivo.

Cancerogenicità

Ertugliflozin

Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto nei topi, ertugliflozin è stato somministrato tramite sondino gastrico a dosi di 5, 15 e 40 mg/kg/giorno. Non sono emerse evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin a dosi fino a 40 mg/kg/giorno (equivalenti a circa 41 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno basata sull'AUC). Nello studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto nei ratti, ertugliflozin è stato somministrato mediante sondino gastrico a dosi di 1,5, 5 e 15 mg/kg/giorno. Le evidenze neoplastiche correlate a ertugliflozin includevano una maggiore incidenza di feocromocitomi midollari surrenali benigni nei ratti maschi a 15 mg/kg/giorno. Tale dato è stato attribuito ad un malassorbimento dei carboidrati che causa un'alterazione dell'omeostasi del calcio, come noto per altri inibitori SGLT2. Tale dato non è stato considerato rilevante per quanto riguarda il rischio nell'essere umano. Il livello di dose senza effetto osservabile (NOEL) per le neoplasie era pari a 5 mg/kg/giorno (corrispondente a circa 16 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno).

Sitagliptin fosfato

Nei topi, sitagliptin non è risultato cancerogeno quando è stato somministrato per via orale alla dose massima tollerata di 500 mg/kg/giorno per 2 anni. È stato condotto uno studio di cancerogenicità della durata di due anni su ratti maschi e femmine a cui sono state somministrate dosi orali di 50, 150 e 500 mg/kg/giorno di sitagliptin. A dosi elevate è stata osservata un'aumentata frequenza di carcinomi ed adenomi epatocellulari nei ratti maschi e un'aumentata incidenza di carcinomi epatici nei ratti femmine. Basandosi sulla dose umana giornaliera raccomandata di 100 mg/giorno, questa dose nei ratti corrispondeva a circa 58 volte l'esposizione umana. Questa dose è stata associata a epatotossicità negli esperimenti sui ratti. Il livello di dose senza effetto osservabile per l'induzione di una neoplasia epatica era di 150 mg/kg/giorno, ovvero circa 19 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata di 100 mg. Poiché è stato dimostrato che l'epatotossicità è correlata all'induzione di una neoplasia epatica nei ratti, è possibile ipotizzare che la maggiore frequenza di tumori epatici nei ratti sia stata la conseguenza della tossicità epatica cronica a questa dose elevata. La rilevanza clinica di tale dato per l'essere umano non è nota.

Riproduzione e sviluppo

Ertugliflozin

Nello studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, esemplari maschi e femmine sono stati trattati con ertugliflozin a dosi di 5, 25 e 250 mg/kg/giorno. A 250 mg/kg/giorno (equivalenti a circa 386 volte l'esposizione umana alla MRHD di 15 mg/giorno in base all'AUC) non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce.

In studi sullo sviluppo embriofetale, ertugliflozin (50, 100 e 250 mg/kg/giorno) è stato somministrato per via orale a ratti femmine nei giorni di gestazione da 6 a 17 e a conigli femmine nei giorni di gestazione da 7 a 19. Nel ratto, a esposizioni materne che, sulla base dell'AUC, corrispondevano a 239 volte l'esposizione umana dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno, ertugliflozin non ha causato anomalie dello sviluppo. Nel ratto, con l'esposizione materna a

una dose tossica (250 mg/kg/giorno), sono stati osservati una minore vitalità fetale, un più basso peso corporeo materno, una maggiore incidenza di malformazioni viscerali (difetto del setto ventricolare membranoso) e alterazioni scheletriche, in corrispondenza a un'esposizione materna equivalente a 510 volte l'esposizione umana dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno. Nei conigli, ertugliflozin non ha causato anomalie dello sviluppo a un'esposizione materna equivalente a 1069 volte l'esposizione umana basata sull'AUC dopo somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno.

Nello studio sullo sviluppo pre- e postnatale, in ratti che hanno ricevuto ertugliflozin a una dose ≥100 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6 al giorno di lattazione 21 (stimata pari a 239 volte l'esposizione umana con la somministrazione della dose clinica massima di 15 mg/giorno in base all'AUC) è stata osservata una riduzione della crescita e dello sviluppo postnatale.

La somministrazione orale di ertugliflozin a ratti giovani dal 21° giorno post-natale al 90° giorno post-natale ha determinato un aumento del peso dei reni, una dilatazione dei tubuli renali e della pelvi renale e una mineralizzazione renale a partire da una dose di 5 mg/kg (13 volte l'esposizione umana). Questi effetti avversi non si sono risolti completamente durante la fase di recupero di un mese senza trattamento. Effetti simili sono stati osservati anche in topi e ratti adulti.

Sitagliptin fosfato

Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità di ratti maschi e femmine cui è stato somministrato sitagliptin per via orale prima o durante l'accoppiamento a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno (corrispondenti a circa 100 volte l'esposizione umana basata sulla dose giornaliera raccomandata di 100 mg/giorno per l'essere umano adulto).

Studi di tossicologia riproduttiva condotti su ratti trattati con dosi orali di 1000 mg/kg/giorno hanno evidenziato in associazione al trattamento un lieve aumento della frequenza di malformazioni costali fetali (coste mancanti, ipoplasia e coste piegate) nella prole. Nella prole di ratti cui è stata somministrata una dose orale di 1000 mg/kg/giorno è stata osservata una leggera diminuzione del peso corporeo medio prima dello svezzamento in entrambi i sessi e una leggera diminuzione dell'aumento del peso corporeo dopo lo svezzamento nel sesso maschile. Il livello di dose senza effetto osservabile per anomalie dello sviluppo è risultato pari a 250 mg/kg/giorno (corrispondente a 32 volte l'esposizione umana, in base alla dose giornaliera raccomandata di 100 mg/giorno per l'essere umano adulto). Sitagliptin viene escreto nel latte di ratti femmine in fase di allattamento.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Numero dell'omologazione

66578 (Swissmedic).

Confezioni

Steglujan 5 mg/100 mg: 28 e 98 compresse rivestite con film in blister non perforati (B).

Titolare dell’omologazione

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna

Stato dell'informazione

Aprile 2024

MK-8835A CCDS062023 / RCN000026090-CH