▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Alunbrig®
Takeda Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Brigatinib.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato (56,06 mg per compressa da 30 mg, 168,17 mg per compressa da 90 mg, 336,33 mg per compressa da 180 mg), cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), (equivalente a 0,13-0,19 mg di sodio per compressa da 30 mg, 0,38-0,57 mg di sodio per compressa da 90 mg, 0,76-1,13 mg di sodio per compressa da 180 mg), silice idrofoba colloidale, magnesio stearato.
Film di rivestimento: talco, macrogol 3350, alcool polivinilico, titanio diossido.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film (compressa) contenente 30 mg, 90 mg o 180 mg di brigatinib.
Alunbrig 30 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film rotonda, di colore da bianco a grigio-bianco, di circa 7 mm di diametro e con impresso «U3» su un lato e senza diciture sull'altro lato.
Alunbrig 90 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film ovale, di colore da bianco a grigio-bianco, di circa 15 mm di lunghezza e con impresso «U7» su un lato e senza diciture sull'altro lato.
Alunbrig 180 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film ovale, di colore da bianco a grigio-bianco, di circa 19 mm di lunghezza e con impresso «U13» su un lato e senza diciture sull'altro lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Alunbrig è indicato in monoterapia in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) non precedentemente trattati con un inibitore di ALK.
Alunbrig è indicato in monoterapia in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) dopo progressione durante un precedente trattamento con crizotinib.
Posologia/Impiego
Alunbrig deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti antitumorali.
Lo stato di NSCLC ALK-positivo deve essere accertato prima di avviare il trattamento con Alunbrig. L'identificazione dei pazienti con NSCLC ALK-positivo deve basarsi su un test ALK validato (cfr. la rubrica «Farmacodinamica»). Lo stato di NSCLC ALK-positivo deve essere determinato da laboratori con comprovata esperienza nella tecnologia specifica necessaria.
Posologia
La dose iniziale raccomandata di Alunbrig è di 90 mg una volta al giorno per i primi 7 giorni e, successivamente, di 180 mg una volta al giorno.
Se l'assunzione di Alunbrig viene interrotta per un periodo pari o superiore a 14 giorni, si raccomanda di ripetere l'aumento progressivo della dose: prima di aumentare la dose a quella precedentemente tollerata, il trattamento deve essere ripreso con 90 mg una volta al giorno per 7 giorni o a una dose inferiore come indicato nelle raccomandazioni per le modifiche della dose. Per le modifiche della dose a causa di effetti indesiderati, attenersi alle indicazioni riportate nella Tabella 2 (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).
Se viene dimenticata una dose o insorge vomito dopo l'assunzione, non bisogna somministrare una dose aggiuntiva; la dose successiva viene assunta al momento abituale stabilito.
Il trattamento deve essere proseguito fintantoché si osserva beneficio clinico o fino a tossicità incontrollabile.
Adeguamento della dose
A seconda degli effetti indesiderati del medicamento può rendersi necessaria l'interruzione dell'assunzione o una riduzione della dose.
I livelli di riduzione della dose di Alunbrig sono riepilogati nella Tabella 1.
Tabella 1: livelli raccomandati di riduzione della dose di Alunbrig
Dose | Livelli di riduzione della dose |
prima riduzione | seconda riduzione | terza riduzione |
90 mg una volta al giorno (per i primi 7 giorni) | ridurre a 60 mg una volta al giorno | interrompere definitivamente | non applicabile |
180 mg una volta al giorno | ridurre a 120 mg una volta al giorno | ridurre a 90 mg una volta al giorno | ridurre a 60 mg una volta al giorno |
Alunbrig deve essere interrotto in via definitiva se il paziente non tollera l'assunzione giornaliera di 60 mg.
Le raccomandazioni relative alle modifiche della dose di Alunbrig per il trattamento degli effetti collaterali sono riepilogate nella Tabella 2.
Tabella 2: riduzioni della dose raccomandate per Alunbrig in presenza di effetti collaterali
Reazione avversa | Gravità* | Modifica della dose |
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite | Grado 1 | ·Se l'evento si verifica durante i primi 7 giorni di trattamento, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino a raggiungere la condizione basale, quindi riprendere alla stessa dose senza aumentarla a 180 mg una volta al giorno. ·Se la ILD/polmonite si verifica dopo i primi 7 giorni di trattamento, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al recupero alla condizione basale, quindi riprendere l'assunzione alla stessa dose. ·Se la ILD/polmonite si ripresenta, interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Grado 2 | ·Se la ILD/polmonite si verifica nei primi 7 giorni di trattamento, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al recupero alla condizione basale, quindi riprendere l'assunzione alla dose immediatamente inferiore (cfr. Tabella 1), senza più aumentarla a 180 mg una volta al giorno. ·Se la ILD/polmonite si verifica dopo i primi 7 giorni di trattamento, interrompere Alunbrig fino al recupero alla condizione basale. Riprendere l'assunzione di Alunbrig alla dose immediatamente inferiore, come descritto nella Tabella 1. ·Se la ILD/polmonite si ripresenta, interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Grado 3 o 4 | ·Interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Ipertensione | Ipertensione di Grado 3
(sistolica ≥160 mmHg o diastolica ≥100 mmHg, intervento medico indicato, indicati più di un medicamento antipertensivo o un trattamento più intensivo del precedente) | ·Interrompere Alunbrig fino al miglioramento dell'ipertensione a un Grado ≤1 (sistolica <140 mmHg e diastolica <90 mmHg), quindi riprendere l'assunzione alla stessa dose. ·Se si ripresenta un'ipertensione di Grado 3, smettere l'assunzione di Alunbrig fino al ritorno dell'ipertensione a un Grado ≤1, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 oppure interrompere in via definitiva. |
Ipertensione di Grado 4
(conseguenze pericolose per la vita; intervento urgente indicato) | ·Interrompere Alunbrig fino al miglioramento dell'ipertensione a un Grado ≤1 (sistolica <140 mmHg e diastolica <90 mmHg), quindi riprendere l'assunzione alla dose immediatamente inferiore (cfr. Tabella 1) o interrompere Alunbrig in via definitiva. ·Se si ripresenta un'ipertensione di Grado 4, interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Bradicardia (frequenza cardiaca <60 battiti al minuto) | Bradicardia sintomatica | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento di un bradicardia asintomatica o di un polso a riposo di 60 battiti/min o superiore. ·Se è stato identificato un medicamento concomitante noto per causare bradicardia e questo è stato interrotto o ne è stata adeguata la dose, riprendere l'assunzione di Alunbrig alla stessa dose una volta raggiunti una bradicardia asintomatica o un polso a riposo di 60 battiti/min o superiore. ·Se non è stato identificato alcun medicamento concomitante noto per causare bradicardia oppure se i medicamenti che contribuiscono alla bradicardia non vengono interrotti o il loro dosaggio di somministrazione non viene modificato, riprendere l'assunzione di Alunbrig alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 una volta raggiunti una bradicardia asintomatica o un polso a riposo di 60 battiti/min o superiore. |
Bradicardia con conseguenze pericolose per la vita, intervento urgente indicato | ·Se è stato identificato un medicamento concomitante che contribuisce alla bradicardia e questo è stato interrotto o ne è stata adeguata la dose, riprendere l'assunzione di Alunbrig alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 una volta raggiunti una bradicardia asintomatica o un polso a riposo di 60 battiti/min o superiore; con monitoraggio intensivo, come clinicamente indicato. ·Interrompere Alunbrig in via definitivia se non viene identificato alcun medicamento concomitante che contribuisce alla bradicardia. ·In caso di ricomparsa, interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Aumento dei valori di CPK | Aumento dei valori di CPK di Grado 3 o 4 (>5,0 volte l'ULN) con dolore o debolezza muscolare di Grado ≥2 | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento di un Grado ≤1 (≤2,5 volte l'ULN) o del valore basale, quindi riprendere alla stessa dose. ·Se si ripresenta un aumento dei valori di CPK di Grado 3 o 4 associato a dolore o debolezza muscolare di Grado ≥2, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un Grado ≤1 (≤2,5 volte l'ULN) o del valore basale, quindi riprendere l'assunzione alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. |
Aumento dei valori di lipasi o amilasi | Aumento dei valori di lipasi o amilasi di Grado 3 (>2,0 volte l'ULN) | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento di un Grado ≤1 (≤1,5 volte l'ULN) o del valore basale, quindi riprendere alla stessa dose. ·Se si ripresenta un aumento dei valori di lipasi o amilasi di Grado 3, sospendere Alunbrig fino al raggiungimento di un Grado ≤1 (≤1,5 volte l'ULN) o del valore basale, quindi riprendere l'assunzione alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. |
Aumento dei valori di lipasi o amilasi di Grado 4 (>5,0 volte l'ULN) | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento di un Grado ≤1 (≤1,5 volte l'ULN), quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. |
Epatotossicità | Aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) di Grado 3 o superiore (>5,0 volte l'ULN) con bilirubina ≤2 volte l'ULN | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del valore basale o di3 volte l'ULN o inferiore, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. |
Aumento di ALT o AST di Grado 2 o superiore (>3 volte l'ULN) con aumento concomitante della bilirubina totale >2 volte l'ULN in assenza di colestasi o emolisi | ·Interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Iperglicemia | Grado 3 o superiore (>250 mg/dl o 13,9 mmol/l) | ·Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dei livelli glicemici neanche con un trattamento medico ottimale, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento di un controllo adeguato. Se i valori rientrano nel range normale, riprendere l'assunzione di Alunbrig alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 o interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Disturbi visivi | Grado 2 o 3 | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del Grado 1 o del valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. |
Grado 4 | ·Interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Altri effetti collaterali | Grado 3 | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del valore basale, quindi riprendere alla stessa dose. ·Se l'evento di Grado 3 si ripresenta, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 oppure interrompere Alunbrig in via definitiva. |
Grado 4 | ·Sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1. ·Se l'evento di Grado 4 si ripresenta, sospendere l'assunzione di Alunbrig fino al raggiungimento del valore basale, quindi riprendere alla dose immediatamente inferiore come indicato nella Tabella 1 oppure interrompere Alunbrig in via definitiva. |
min = minuto; CPK = creatinfosfochinasi; ULN = limite superiore dell'intervallo di normalità |
* Classificazione dei gradi secondo i criteri National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0 (NCI CTCAE v4).
Adeguamento della dose a causa di interazioni
Per le raccomandazioni posologiche in caso di assunzione di medicamenti concomitanti, cfr. la rubrica «Interazioni».
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
I dati, limitati (N=96), sulla sicurezza e l'efficacia di Alunbrig in pazienti di età pari o superiore a 65 anni indicano che nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Sono disponibili dati su un paziente di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici, effetti indesiderati di Grado 3-5 si sono verificati durante il trattamento con la dose raccomandata di Alunbrig nell'81% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nel 69% dei pazienti di età inferiore a 65 anni.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose di Alunbrig in pazienti con riduzione della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). Nei pazienti con grave disfunzione epatica (classe Child-Pugh C), la dose di Alunbrig deve essere ridotta di circa il 40% (ossia da 180 mg a 120 mg, da 120 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose di Alunbrig in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥30 ml/min/1,73 m2).
Negli studi clinici, gli eventi indesiderati seri e gli eventi avversi di Grado 3-5 sono aumentati con il peggioramento della funzionalità renale, mentre sono disponibili solo dati limitati in pazienti con disfunzione renale moderata (N = 30).
Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica, nei pazienti con grave disfunzione renale (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) la dose di Alunbrig deve essere ridotta di circa il 50% (ossia da 180 mg a 90 mg o da 90 mg a 60 mg) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati clinici in pazienti con grave disfunzione renale.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non esistono dati a riguardo.
Modalità di somministrazione
Alunbrig deve essere assunto oralmente. Le compresse devono essere deglutite intere e con dell'acqua. Alunbrig può essere assunto con o indipendentemente dai pasti.
Il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib e devono essere evitati (cfr. la rubrica «Interazioni»).
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate alla rubrica «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Effetti collaterali polmonari
Nei pazienti in trattamento con Alunbrig possono verificarsi effetti collaterali polmonari gravi, potenzialmente letali, inclusi effetti collaterali con sintomi suggestivi di ILD/polmonite (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
La maggior parte degli effetti collaterali polmonari è stata osservata nei primi 7 giorni di trattamento. Gli effetti collaterali polmonari di Grado 1 e 2 si sono risolti con la sospensione del trattamento o la modifica della dose. L'età avanzata e un intervallo più ristretto (inferiore a 7 giorni) tra l'ultima somministrazione di crizotinib e la prima somministrazione di Alunbrig sono stati associati, indipendentemente l'uno dall'altro, ad un aumento di tali effetti collaterali polmonari. Questi fattori devono essere tenuti in considerazione quando viene avviato un trattamento con Alunbrig. I pazienti con anamnesi di ILD o polmoniti farmaco-indotte sono stati esclusi dagli studi di omologazione.
Alcuni pazienti hanno sviluppato polmonite più tardi nel corso del trattamento con Alunbrig.
I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di sintomi respiratori nuovi o in peggioramento (ad es. dispnea, tosse ecc.), in particolare nella prima settimana di trattamento. Eventuali segni di polmonite in pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori devono essere immediatamente chiariti. Se si sospetta una polmonite, l'assunzione di Alunbrig deve essere sospesa e il paziente deve essere esaminato per individuare eventuali altre possibili cause dei sintomi (ad es. embolia polmonare, progressione del tumore e polmonite infettiva). La dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Ipertensione
Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata ipertensione (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
La pressione arteriosa deve essere regolarmente monitorata durante il trattamento con Alunbrig. L'ipertensione deve essere trattata secondo le linee guida standard per il controllo della pressione arteriosa. In caso di ipertensione grave (Grado ≥3), l'assunzione di Alunbrig deve essere sospesa fino al miglioramento dell'ipertensione al Grado 1 o al valore basale. La dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Prolungamento del QT
Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati casi di prolungamento del QT. I pazienti con preesistente prolungamento del QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fridericia) sono stati esclusi dagli studi rilevanti ai fini dell'omologazione. Si richiede cautela nella somministrazione di Alunbrig in pazienti con prolungamento del QT o che fanno uso concomitante di principi attivi con noto effetto di prolungamento del QT (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»).
Bradicardia
Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata bradicardia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Si richiede cautela nella somministrazione di Alunbrig in combinazione con altri principi attivi noti per causare bradicardia. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere regolarmente monitorate.
Se si presenta una bradicardia sintomatica, il trattamento con Alunbrig deve essere sospeso e, contemporaneamente, si deve rivedere il trattamento concomitante per verificare la presenza di principi attivi noti per causare bradicardia. Alla risoluzione dei sintomi, la dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di bradicardia potenzialmente letale, o se non è stato individuato alcun medicamento concomitante noto per causare bradicardia, oppure in caso di recidiva, il trattamento con Alunbrig deve essere sospeso (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Disturbi visivi
Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati, fra gli effetti collaterali, disturbi visivi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere richiesto di segnalare ogni eventuale fastidio visivo. In caso di insorgenza di nuovi fastidi visivi o peggioramento di quelli preesistenti, si devono prendere in considerazione una visita oculistica e una riduzione della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Aumento dei valori di creatinfosfochinasi (CPK)
Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati aumenti dei valori di CPK (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere richiesto di segnalare dolori, irrigidimenti, o debolezza muscolari inspiegabili. I valori di CPK devono essere regolarmente monitorati durante il trattamento con Alunbrig. In base alla gravità dell'aumento dei valori di CPK e a seconda del dolore o della debolezza muscolare ad esso associati, il trattamento con Alunbrig deve essere sospeso e la dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Aumento dei valori degli enzimi pancreatici
Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificato un aumento dei valori di amilasi e lipasi (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I valori di lipasi e amilasi devono essere regolarmente monitorati durante il trattamento con Alunbrig. In base alla gravità delle anomalie di laboratorio, il trattamento con Alunbrig deve essere sospeso e la dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Epatotossicità
Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati aumenti dei valori degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi) e della bilirubina (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). La funzionalità epatica, incluse AST, ALT e la bilirubina totale, deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con Alunbrig e successivamente ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento. In seguito, il monitoraggio deve essere periodico. In base alla gravità delle anomalie di laboratorio, il trattamento deve essere sospeso e la dose deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Iperglicemia
Nei pazienti trattati con Alunbrig si sono verificati aumenti glicemici. La glicemia a digiuno deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con Alunbrig e poi regolarmente monitorata. Il trattamento con medicamenti ipoglicemizzanti deve essere avviato oppure ottimizzato secondo necessità. Se non è possibile raggiungere un controllo adeguato dei livelli glicemici neanche con un trattamento medico ottimale, Alunbrig deve essere interrotto fino al raggiungimento del controllo desiderato della glicemia; successivamente, si può considerare una riduzione della dose come descritto nella Tabella 1 oppure interrompere Alunbrig in via definitiva (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Interazioni con altri medicamenti
L'uso concomitante di Alunbrig con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitato. Se l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A non può essere evitato, la dose di Alunbrig deve essere ridotta (cfr. «Interazioni»).
L'uso concomitante di Alunbrig con induttori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitato. Se l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A non può essere evitato, la dose di Alunbrig deve essere aumentata (cfr. «Interazioni»).
L'uso di Alunbrig con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto deve essere evitato, in quanto la loro efficacia può essere ridotta (cfr. «Interazioni»).
Fotosensibilità e fotodermatosi
Nei pazienti trattati con Alunbrig si è verificata fotosensibilità alla luce solare (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere richiesto di evitare l'esposizione prolungata alla luce solare durante l'assunzione di Alunbrig e per almeno 5 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Ai pazienti deve essere richiesto di indossare un cappello e indumenti protettivi quando sono all'aria aperta e di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro ultravioletto A (UVA)/ultravioletto B (UVB) e un balsamo per labbra (SPF ≥30) per proteggersi da possibili ustioni solari. In caso di reazioni di fotosensibilità gravi (Grado ≥3), Alunbrig deve essere interrotto fino al recupero al basale. La posologia deve essere modificata di conseguenza (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Tossicità embriofetale
Gli studi sugli animali indicano che Alunbrig può causare danni fetali se utilizzato in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza che ricevono Alunbrig devono essere avvertite del potenziale rischio di danni al feto.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale affidabile durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l'ultima assunzione. Gli uomini con partner in età fertile devono essere avvertiti di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 3 mesi dopo l'ultima assunzione (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Lattosio
Alunbrig contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non dovrebbero assumere questo medicamento.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di brigatinib
Uso concomitante da evitare
Inibitori del CYP3A4
Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP3A4/5. In volontari sani, la somministrazione concomitante due volte al giorno di dosi multiple da 200 mg di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una singola dose da 90 mg di brigatinib ha portato ad un aumento della Cmax, dell'AUC0-INF e dell'AUC0-120 di brigatinib rispettivamente del 21%, del 101% (2 volte) e dell'82% (1,82 volte), rispetto alla somministrazione di una dose da 90 mg di brigatinib da sola. L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A con Alunbrig, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, determinati medicamenti antivirali (ad es. indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, telitromicina, troleandomicina), antimicotici (ad es. ketoconazolo, voriconazolo) e nefazodone, deve essere evitato. Se l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A non può essere evitato, la dose di Alunbrig deve essere ridotta di circa il 50% (ad es. da 180 mg a 90 mg oppure da 90 mg a 60 mg). Dopo l'interruzione di un potente inibitore del CYP3A, Alunbrig deve essere risomministrato alla dose tollerata prima dell'inizio del potente inibitore del CYP3A.
Gli inibitori moderati del CYP3A (ad es. diltiazem e verapamil) possono aumentare l'AUC di brigatinib di circa il 40%, in base alle simulazioni effettuate con un modello di farmacocinetica fisiologico. L'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A con Alunbrig deve essere evitato. Se l'uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A non può essere evitato, la dose di Alunbrig deve essere ridotta di circa il 40% (ossia da 180 mg a 120 mg, da 120 mg a 90 mg oppure da 90 mg a 60 mg). Dopo l'interruzione di un inibitore moderato del CYP3A, Alunbrig deve essere risomministrato alla dose tollerata prima dell'inizio dell'inibitore moderato del CYP3A.
Anche il pompelmo e il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di brigatinib e devono essere evitati (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Induttori del CYP3A
In volontari sani, la somministrazione concomitante ripetuta di 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una singola dose da 180 mg di brigatinib ha portato ad una riduzione della Cmax, dell'AUC0-INF e dell'AUC0-120 di brigatinib rispettivamente del 60%, dell'80% (0,2 volte) e dell'80% (0,2 volte), rispetto alla somministrazione di una dose da 180 mg di brigatinib da sola. L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A con Alunbrig, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, rifabutina, fenobarbital ed erba di San Giovanni, deve essere evitato.
Le simulazioni effettuate su un modello farmacocinetico fisiologico hanno dimostrato che gli induttori moderati del CYP3A possono ridurre l'AUC di brigatinib di circa il 50%. L'uso concomitante di induttori moderati del CYP3A con Alunbrig, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, efavirenz, modafinil, bosentan, etravirina e nafcillina, deve essere evitato. Se l'uso concomitante di induttori moderati del CYP3A non può essere evitato, la dose di Alunbrig deve essere aumentata dopo 7 giorni di trattamento con la dose attualmente tollerata di Alunbrig in incrementi di 30 mg fino ad un massimo del doppio della dose di Alunbrig tollerata prima della somministrazione dell'induttore moderato del CYP3A. Dopo l'interruzione di un induttore moderato del CYP3A, Alunbrig deve essere risomministrato alla dose tollerata prima dell'inizio dell'induttore moderato del CYP3A.
Altre interazioni
Inibitori del CYP2C8
Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è un substrato del CYP2C8. In volontari sani, la somministrazione concomitante ripetuta due volte al giorno di 600 mg di gemfibrozil, un potente inibitore del CYP2C8, con una singola dose da 90 mg di brigatinib, rispetto alla somministrazione di 90 mg di brigatinib da soli, ha portato ad una riduzione della Cmax, dell'AUC0-INF e dell'AUC0-120 di brigatinib rispettivamente del 41% (0,59 volte), del 12% (0,88 volte) e del 15% (0,85 volte). Gli effetti di gemfibrozil sulla farmacocinetica di brigatinib sono clinicamente non significativi, ma il meccanismo alla base dell'esposizione ridotta a brigatinib non è noto. In caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP2C8 non è raccomandato alcun adeguamento della dose di Alunbrig.
Inibitori della P-gp e della BCRP
In vitro, brigatinib è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Data l'elevata solubilità e permeabilità nei tessuti di brigatinib, l'inibizione della P-gp e della BCRP non dovrebbe comportare una variazione clinicamente significativa dell'esposizione sistemica a brigatinib. In caso di uso concomitante di inibitori della P-gp e della BCRP non è raccomandato alcun adeguamento della dose di Alunbrig.
Inibitori di altri trasportatori
Brigatinib non è un substrato dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1, OATP1B3), dei trasportatori di anioni organici (OAT1, OAT3), dei trasportatori di cationi organici (OCT1, OCT2), delle proteine di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE1, MATE2K) o della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP).
Influsso di brigatinib sulla farmacocinetica di altre sostanze
Uso concomitante da evitare
Substrati del CYP3A
Studi in vitro sugli epatociti hanno dimostrato che brigatinib è un induttore del CYP3A4. Nei pazienti oncologici, la somministrazione concomitante di dosi giornaliere multiple da 180 mg di Alunbrig con una singola dose orale da 3 mg di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A, ha ridotto la Cmax del midazolam del 16% (0,84 volte), la AUC0-INF del 26% (0,74 volte) e la AUC0-last del 30% (0,70 volte) rispetto alla somministrazione di una dose orale da 3 mg di midazolam da sola. Brigatinib riduce le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti somministrati in concomitanza che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Pertanto, l'uso concomitante di Alunbrig con substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es. alfentanil, fentanyl, chinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, contraccettivi orali) deve essere evitato, in quanto la loro efficacia può essere ridotta.
Alunbrig può anche avere un effetto di induzione su altri enzimi e sistemi di trasporto (ad es. CYP2C, P-gp) attraverso gli stessi meccanismi che sono responsabili dell'induzione del CYP3A (ad es. attivazione del recettore X del pregnano).
Uso concomitante che richiede particolare cautela
Substrati dei trasportatori (P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 e MATE2K)
In vitro, brigatinib ha un effetto di inibizione su P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 e MATE2K. Pertanto, se usato in concomitanza, brigatinib potrebbe potenzialmente aumentare le concentrazioni dei substrati di questi trasportatori. I pazienti devono essere strettamente monitorati quando Alunbrig viene somministrato insieme a substrati di questi trasportatori con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran, metotrexato).
Altre interazioni
Altri substrati dei trasportatori
Sulla base di dati in vitro, brigatinib non ha causato l'inibizione di OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 o BSEP a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Altri substrati del CYP
Sulla base di dati in vitro, brigatinib non ha causato l'inibizione di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4/5 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Gravidanza, allattamento
Contraccezione maschile e femminile
Alle donne in età fertile sottoposte al trattamento con Alunbrig si deve consigliare di non iniziare una gravidanza. Agli uomini sottoposti al trattamento con Alunbrig si deve consigliare di non procreare durante il trattamento.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale affidabile durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose. Dato il potenziale genotossico, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 3 mesi dopo l'ultima assunzione (cfr. «Dati preclinici»).
Gravidanza
Sulla base di studi sugli animali condotti con brigatinib (cfr. la rubrica «Dati preclinici») e sul meccanismo d'azione di quest'ultimo, Alunbrig può causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di Alunbrig in gravidanza. Alunbrig non può essere somministrato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della futura madre non rendano necessario il trattamento. Se Alunbrig viene somministrato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione del medicamento, quest'ultima deve venire informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se brigatinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. L'allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Alunbrig e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di Alunbrig sulla fertilità umana. I risultati degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta indicano che Alunbrig può ridurre la fertilità maschile (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, essendo stati osservati, tra gli effetti collaterali, disturbi visivi, capogiri e stanchezza, si deve prestare cautela quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza si basa sull'analisi dei 274 pazienti inclusi negli studi ALTA 1L, ALTA e nello Studio 101.
Gli effetti collaterali più comuni (≥25%) osservati nei pazienti trattati con Alunbrig alla posologia raccomandata sono stati: AST aumentata (68%), CPK aumentata (64%), iperglicemia (61%), lipasi aumentata (54%), iperinsulinemia (53%), diarrea (49%), ALT aumentata (49%), amilasi aumentata (47%), anemia (47%), nausea (40%), spossatezza (40%), ipofosfatemia (39%), conta linfocitaria diminuita (39%), tosse (38%), fosfatasi alcalina aumentata (37%), eruzione cutanea (37%), aPTT prolungato (36%), mialgia (34%), cefalea (33%), ipertensione (30%), conta dei leucociti diminuita (28%), dispnea (27%) e vomito (26%).
Effetti collaterali seri si sono verificati nel 43% dei pazienti trattati con Alunbrig alla posologia raccomandata. Gli effetti collaterali seri più comuni (≥2%) manifestatisi in corso di trattamento con Alunbrig alla posologia raccomandata e non associati ad una progressione del tumore sono stati infezione polmonare, polmonite, dispnea e piressia.
Effetti collaterali verificatisi durante il trattamento con Alunbrig alla posologia raccomandata, che hanno determinato una riduzione della dose, hanno interessato il 32,8% dei pazienti. In questi pazienti con riduzione della dose dovuta a tossicità non sono stati osservati effetti negativi sull'efficacia.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti collaterali segnalati con lo schema posologico raccomandato sono riportati nella Tabella 3, suddivisi per classe sistemica organica, termine favorito e frequenza. Le categorie di frequenza sono: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1000, <1/100). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali indesiderati sono riportati in ordine di frequenza.
Tabella 3: effetti collaterali segnalati in pazienti trattati con Alunbrig al dosaggio di 180 mg (N = 274) (secondo i CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] versione 4.03)
Classe sistemica organica | Categoria di frequenza | Effetti indesiderati† di qualsiasi grado | Effetti indesiderati di Grado 3-4 |
Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione polmonarea,b (15%) Infezioni delle vie respiratorie superiori (12%) | |
Comune | | Infezione polmonarea |
Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Anemia (47%) Conta linfocitaria diminuita (39%) aPTT prolungato (36%) Conta dei leucociti diminuita (28%) Conta dei neutrofili diminuita (11%) | Conta linfocitaria diminuita |
Comune | Conta delle piastrine diminuita | aPTT prolungato Anemia |
Non comune | | Conta dei neutrofili diminuita |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Iperglicemia (61%) Iperinsulinemiac (53%) Ipofosfatemia (39%) Ipomagnesiemia (22%) Ipercalcemia (21%) Iponatriemia (20%) Ipokaliemia (19%) Appetito ridotto (17%) | |
Comune | | Ipofosfatemia Iperglicemia Iponatriemia Ipokaliemia Appetito ridotto |
Disturbi psichiatrici | Comune | Insonnia | |
Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Cefalead (33%) Neuropatia perifericae (20%) Capogiro (15%) | |
Comune | Compromissione della memoria Disturbo del gusto | Cefalead Neuropatia perifericae |
Non comune | | Capogiro |
Patologie dell'occhio | Molto comune | Disturbi visivif (14%) | |
Comune | | Disturbi visivif |
Patologie cardiache | Comune | Bradicardiag Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma Tachicardiah Palpitazioni | Prolungamento del QT all'elettrocardiogramma |
Non comune | | Bradicardiag |
Patologie vascolari | Molto comune | Ipertensionei (30%) | Ipertensionei |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse (38%) Dispneaj (27%) | |
Comune | Polmonitek | Polmonitek Dispneaj |
Patologie gastrointestinali | Molto comune | Lipasi aumentata (54%) Diarrea (49%) Amilasi aumentata (47%) Nausea (40%) Vomito (26%) Dolore addominalel (22%) Stipsi (21%) Stomatitem (12%) | Lipasi aumentata |
Comune | Bocca secca Dispepsia Flatulenza | Amilasi aumentata Nausea Dolore addominalel Diarrea |
Non comune | Pancreatite | Vomito Stomatitem Dispepsia Pancreatite |
Patologie epatobiliari | Molto comune | AST aumentata (68%) ALT aumentata (49%) Fosfatasi alcalina aumentata (37%) | |
Comune | Latticodeidrogenasi sierica aumentata Iperbilirubinemia | ALT aumentata AST aumentata Fosfatasi alcalina aumentata |
Non comune | | Iperbilirubinemia |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Eruzione cutanean (37%) Pruritoo (17%) | |
Comune | Cute secca Reazione di fotosensibilità | Eruzione cutanean Reazione di fotosensibilità |
Non comune | | Cute secca Pruritoo |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | CPK ematica aumentata (64%) Mialgiap (34%) Artralgia (18%) | CPK ematica aumentata |
Comune | Dolore toracico muscoloscheletrico Dolore agli arti Rigidità muscoloscheletrica | |
Non comune | | Dolore agli arti Dolore toracico muscoloscheletrico Mialgiap |
Patologie renali e urinarie | Molto comune | Creatinina ematica aumentata (21%) | |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Spossatezzaq (40%) Edemir (18%) Piressia (14%) | |
Comune | Dolore toracico non cardiaco Fastidio al torace Dolore | Spossatezzaq |
Non comune | | Piressia Edemir Dolore toracico non cardiaco |
Esami diagnostici | Comune | Colesterolo ematico aumentatos Peso diminuito | |
Non comune | | Peso diminuito |
† Le frequenze dei termini degli EI per le alterazioni dei valori ematochimici di laboratorio sono state determinate sulla base della frequenza delle alterazioni patologiche di laboratorio rispetto al valore basale. a Include polmonite atipica, infezione polmonare, polmonite da aspirazione, polmonite da criptococco, infezione delle basse vie aeree, infezione virale delle vie aeree inferiori, infezioni del polmone b Include eventi di Grado 5 c Grado non applicabile d Include cefalea, cefalea da sinusite, fastidio al cranio, emicrania, cefalea muscolotensiva e Include parestesia, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, iperestesia, iperestesia, nevralgia, neuropatia periferica, neurotossicità, neuropatia motoria periferica, polineuropatia, sensazione di bruciore, nevralgia post-erpetica f Include percezione della profondità visiva anormale, cataratta, cecità per i colori acquisita, diplopia, glaucoma, pressione intraoculare aumentata, edema maculare, fotofobia, fotopsia, edema retinico, visione offuscata, acuità visiva ridotta, contrazioni del campo visivo, disabilità visiva, distacco vitreale, mosche volanti, amaurosi fugace g Include bradicardia, bradicardia sinusale h Include tachicardia sinusale, tachicardia, tachicardia atriale, frequenza cardiaca aumentata i Include pressione arteriosa aumentata, ipertensione diastolica, ipertensione, ipertensione sistolica j Include dispnea, dispnea da sforzo k Include malattia polmonare interstiziale, polmonite l Include fastidio addominale, flatulenza, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio epigastrico m Include stomatite aftosa, stomatite, ulcere aftose, ulcera della bocca, eruzione vescicolare della mucosa orale n Include dermatite acneiforme, eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, esantema eritematoso, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea pustolosa, dermatite, dermatite allergica, dermatite da contatto, eritema generalizzato, eruzione cutanea follicolare, orticaria, eruzione da farmaci, eruzione cutanea tossica o Include prurito, prurito allergico, prurito generalizzato, prurito genitale, prurito vulvovaginale p Include dolore muscoloscheletrico, mialgia, crampi muscolari, tensioni muscolari, contrazioni muscolari, fastidio muscoloscheletrico q Include astenia, spossatezza r Include edema palpebrale, edema della faccia, edemi periferici, edemi periorbitali, tumefazione della cute del viso, edemi generalizzati, tumefazione periferica, angioedema, tumefazione delle labbra, tumefazione periorbitale, tumefazione cutanea, tumefazione della palpebra s Include colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia |
Descrizione di specifici effetti collaterali
Effetti collaterali polmonari
Nello studio ALTA 1L, il 2,9% dei pazienti ha manifestato ILD/polmonite di qualsiasi grado nelle prime fasi del trattamento (entro 8 giorni); nel 2,2% dei casi, si è trattato di ILD/polmonite di Grado 3-4. In nessun caso la ILD/polmonite ha avuto esito fatale. Inoltre, il 3,7% dei pazienti ha sviluppato polmonite più tardi nel corso del trattamento.
Nello studio ALTA, il 6,4% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali polmonari di qualsiasi grado, incluse ILD/polmonite, infezione polmonare e dispnea nelle prime fasi del trattamento (entro 9 giorni, insorgenza mediana: 2 giorni); il 2,7% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali polmonari di Grado 3 e 4 e un paziente (0,5%) ha sviluppato un'infezione polmonare fatale. A seguito di effetti collaterali polmonari di Grado 1 e 2, il trattamento con Alunbrig è stato sospeso e poi ripreso, alternativamente è stata ridotta la dose. Effetti collaterali polmonari precoci si sono verificati anche in uno studio di dose-escalation (n = 137) (Studio 101), inclusi tre casi con esito fatale (ipossia, sindrome da distress respiratorio acuto e infezione polmonare). Inoltre, il 2,3% dei pazienti dello studio ALTA ha sviluppato polmonite più tardi nel corso del trattamento; in 2 pazienti, la polmonite ha raggiunto il Grado 3 (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti anziani
Nello studio ALTA, il 13,5% dei pazienti di età ≥65 anni ha manifestato effetti collaterali polmonari precoci, rispetto al 4,2% dei pazienti di età <65 anni.
Ipertensione
Il 30% dei pazienti trattati con Alunbrig alla posologia di 180 mg/die ha sviluppato ipertensione; nell'11% dei casi, l'ipertensione era di Grado 3. Nell'1,5% dei pazienti trattati con lo schema posologico da 180 mg, la dose è stata ridotta a causa di ipertensione. La pressione arteriosa sistolica e diastolica media è aumentata in tutti i pazienti nel corso del tempo (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Bradicardia
L'8,4% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg ha sviluppato bradicardia.
Frequenze cardiache inferiori a 50 battiti al minuto sono state riscontrate nell'8,4% dei pazienti trattati con 180 mg (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Disturbi visivi
Il 14% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg ha manifestato disturbi visivi tra gli effetti collaterali. In 3 casi (1,1%), gli effetti collaterali erano di Grado 3, inclusi edema maculare e cataratta.
In due pazienti trattati con 180 mg (0,7%) la dose è stata ridotta a seguito di disturbi visivi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Neuropatia periferica
Il 20% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg ha manifestato neuropatia periferica tra gli effetti collaterali. Questi effetti collaterali si sono risolti nel 33% dei pazienti. La durata mediana di tali effetti collaterali è stata di 6,6 mesi, con una durata massima di 28,9 mesi.
Aumento dei valori di creatinfosfochinasi (CPK)
Negli studi ALTA 1L e ALTA, il 64% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg ha presentato aumenti dei valori di CPK. L'incidenza degli aumenti dei valori di CPK di Grado 3 e 4 è stata del 18%. Il tempo mediano all'insorgenza degli aumenti di CPK è stato di 28 giorni.
Nel 10% dei pazienti trattati con 180 mg la dose è stata ridotta a seguito di aumenti di CPK (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Aumento dei valori degli enzimi pancreatici
Aumenti dell'amilasi e della lipasi sono stati osservati rispettivamente nel 47% e nel 54% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg. Le incidenze dell'aumento di amilasi e lipasi di Grado 3 e 4 sono state rispettivamente del 7,7% e del 15%. Il tempo mediano all'insorgenza degli aumenti di amilasi e lipasi è stato rispettivamente di 16 e di 29 giorni.
Nel 4,7% e nel 2,9% dei pazienti trattati con 180 mg la dose è stata ridotta a seguito di aumenti rispettivamente della amilasi e della lipasi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Aumento dei valori degli enzimi epatici
Nello studio ALTA, il 49% e il 68% dei pazienti trattati con Alunbrig 180 mg ha presentato aumenti rispettivamente di ALT e di AST. Le incidenze dell'aumento di ALT e AST di Grado 3 e 4 sono state rispettivamente del 4,7% e del 3,6%.
Nello 0,7% e nell'1,1% dei pazienti trattati con 180 mg la dose è stata ridotta a seguito di aumenti rispettivamente di ALT e di AST (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Iperglicemia
Il 61% dei pazienti ha sviluppato iperglicemia. Nel 6,6% dei casi, si è trattato di iperglicemie Grado 3.
In nessun paziente la dose è stata ridotta a causa dell'iperglicemia.
Fotosensibilità
Una fotosensibilità è stata riportata nel 3,6% dei pazienti trattati con Alunbrig al dosaggio di 180 mg. L'1,1% dei pazienti ha manifestato una fotosensibilità di Grado 3-4. In due pazienti (0,7%) trattati con Alunbrig al dosaggio di 180 mg la dose è stata ridotta a causa della fotosensibilità (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Alunbrig. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per gli effetti collaterali (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati») e deve essere effettuato un adeguato trattamento di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01ED04
Meccanismo d'azione
Brigatinib è un inibitore della tirosin-chinasi diretto contro l'ALK, l'oncogene c-ros 1 (ROS1) e il recettore del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1R). In saggi in vitro e in vivo, brigatinib ha inibito l'autofosforilazione di ALK nonché la fosforilazione mediata da ALK della proteina di segnalazione a valle STAT3.
Brigatinib ha inibito la proliferazione in vitro delle linee cellulari che esprimevano le proteine di fusione EML4-ALK e NPM-ALK e ha evidenziato un'inibizione dose-dipendente della crescita degli xenotrapianti di NSCLC positivi per EML4-ALK nel topo. Brigatinib ha inibito la vitalità in vitro e in vivo delle cellule che esprimevano forme mutate di EML4-ALK, associate a resistenza agli inibitori di ALK, fra cui G1202R e L1196M.
Farmacodinamica
Reperti ECG
Nello Studio 101, il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT di Alunbrig è stato valutato in 123 pazienti con patologie maligne in stadio avanzato, dopo somministrazione di dosi di brigatinib da 30 a 240 mg una volta al giorno. La variazione media massima del QTcF (intervallo QT corretto con il metodo Fridericia), rispetto al valore basale, è risultata inferiore a 10 ms. Un'analisi di esposizione QT non ha evidenziato un prolungamento dell'intervallo QTc dipendente dalla concentrazione. L'analisi combinata degli studi clinici rilevanti ai fini dell'omologazione ha evidenziato un prolungamento del QTcF >60 ms nel 9,8% dei pazienti (24/246), mentre nel 2,8% dei pazienti (7/246) con QTcF <500 ms al basale il QTcF è aumentato a >500 ms.
Efficacia clinica
ALTA 1L
La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in aperto (ALTA 1L), condotto in 275 pazienti adulti con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato non precedentemente sottoposti a una terapia mirata ad ALK. I criteri di inclusione hanno permesso l'arruolamento di pazienti con documentata traslocazione di ALK basata su un test conforme allo standard di cura e uno stato di performance ECOG di 0-2. I pazienti potevano aver ricevuto al massimo 1 precedente chemioterapia nel setting localmente avanzato o metastatico. È stata ammessa la partecipazione di pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) trattate o non trattate, incluse le metastasi leptomeningee, neurologicamente stabili. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale, polmonite farmaco-indotta o polmonite da radiazioni.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto o Alunbrig 180 mg una volta al giorno dopo una fase di induzione di 7 giorni con Alunbrig 90 mg una volta al giorno (n = 137), oppure crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno (n = 138). La randomizzazione è stata stratificata per metastasi cerebrali (presenti, assenti) e precedente trattamento chemioterapico per malattia localmente avanzata o metastatizzazione (sì, no).
Ai pazienti del braccio crizotinib che hanno sviluppato una progressione della malattia è stato proposto il passaggio al trattamento con Alunbrig. Del totale di 121 pazienti in studio randomizzati al braccio crizotinib, 65 (54%) hanno effettuato il crossover al trattamento con brigatinib.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – RECIST v1.1), valutati da un comitato di revisione indipendente, in cieco (BIRC). Altri endpoint valutati dal BIRC erano il tasso confermato di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), il tempo alla risposta, il tasso di controllo della malattia (DCR), l'ORR intracranico, la PFS intracranica e la DOR intracranica. Gli endpoint valutati dallo sperimentatore includevano la PFS e la sopravvivenza globale.
I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale dello studio ALTA 1L erano: età mediana di 59 anni (range: 27-89 anni; il 32% aveva un'età pari o superiore a 65 anni); 59% origine caucasica e 39% origine asiatica; 55% donne; 39% PS ECOG 0 e 56% PS ECOG 1, 58% mai stati fumatori, 93% in stadio IV, 96% con adenocarcinoma, 30% con metastasi al SNC al basale, 14% con precedente radioterapia dell'encefalo e 27% con precedente chemioterapia. Le sedi di metastasi extratoraciche erano l'encefalo (30% dei pazienti), le ossa (31% dei pazienti) e il fegato (20% dei pazienti).
All'analisi primaria effettuata dopo un follow-up della durata mediana di 11 mesi (range: 0-20) nel braccio Alunbrig, lo studio ALTA 1L ha raggiunto il suo endpoint primario dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo la valutazione del BIRC. I risultati di questo studio si basano sull'analisi di efficacia ad interim effettuata come da protocollo dopo un follow-up della durata mediana di 24,9 mesi (range: 0-34,1) nel braccio Alunbrig (Tabella 4).
Tabella 4: risultati di efficacia nello studio ALTA 1L (popolazione ITT) – analisi ad interim
Parametro di efficacia | Alunbrig n = 137 | Crizotinib n = 138 |
Durata mediana del follow-up (mesi) | 24,9(range: 0-34,1) | 15,2(range: 0,1-36) |
PFS (BIRC) |
Numero di pazienti con evento, n (%) | 63 (46%) | 87 (63%) |
Progressione della malattia, n (%) | 56 (40,9%)a | 82 (59,4%)b |
Morte del paziente, n (%) | 7 (5,1%) | 5 (3,6%) |
Mediana (in mesi) (IC 95%) | 24 (18,5, NS) | 11 (9,2, 12,9) |
Hazard ratio (IC 95%) | 0,49 (0,35, 0,68) |
Valore p dei ranghi logaritmicic | <0,0001 |
BIRC = comitato di revisione indipendente in cieco; NS = non stimabile; IC = intervallo di confidenza a Include 2 pazienti con radioterapia palliativa dell'encefalo b Include 8 pazienti con radioterapia palliativa dell'encefalo c Stratificato per presenza di metastasi isolate del SNC al basale e precedente chemioterapia per malattia localmente avanzata o metastatica rispettivamente per il test dei ranghi logaritmici o test di Cochran-Mantel-Haenszel |
I risultati di PFS per i pazienti con metastasi del SNC al basale (HR = 0,25, IC 95%: 0,14-0,46, PFS mediana con Alunbrig = 24 mesi, IC 95%: 18,37-NS, PFS mediana con crizotinib = 5,6 mesi, IC 95%: 3,84-9,4) e senza metastasi del SNC al basale (HR = 0,65, IC 95%: 0,44-0,97, PFS mediana con Alunbrig = 24 mesi, IC 95%: 15,67-NS, PFS mediana con crizotinib = 13 mesi, IC 95%: 9,46-21,13) hanno indicato un beneficio terapeutico di Alunbrig rispetto a crizotinib in entrambi i sottogruppi.
Nell'analisi finale, l'ORR confermato dal BIRC era del 74,5% (102/137) per Alunbrig e del 62,3% (86/138) per crizotinib (valore p = 0,0330). Una risposta completa è stata osservata nel 24,1% dei pazienti trattati con Alunbrig e nel 13,0% di quelli trattati con crizotinib.
Con una durata mediana del follow-up di 40,4 mesi nel braccio Alunbrig, la durata mediana della risposta (DOR) è stata di 33,2 mesi (IC 95%: 22,1; NS) nel braccio Alunbrig e di 13,8 mesi (IC 95%: 10,4; 22,1) nel braccio crizotinib.
I dati sulla sopravvivenza globale non erano ancora maturi al momento dell'analisi finale. Complessivamente sono stati registrati 92 decessi, 41 (29,9%) nel braccio Alunbrig e 51 (37,0%) nel braccio crizotinib (hazard ratio = 0,81 [IC 95%: 0,53, 1,22]).
La durata della risposta intracranica è stata misurata dal giorno della prima risposta intracranica fino a progressione della malattia intracranica (nuove lesioni, crescita ≥20% delle lesioni intracraniche target rispetto al diametro più corto o progressione inequivocabile delle lesioni intracraniche non-target) o alla morte.
Nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale, l'ORR intracranico confermato dal BIRC al momento dell'analisi ad interim è stato del 77,8% (14/18) per Alunbrig e del 26,1% (6/23) per crizotinib (valore p = 0,0014). Una risposta completa è stata osservata nel 27,8% dei pazienti trattati con Alunbrig e in nessuno di quelli trattati con crizotinib. La DOR intracranica mediana non è stata raggiunta per Alunbrig (IC 95%: 5,7 - non calcolabile); per crizotinib è stata di 9,2 mesi (IC 95%: 3,9; 9,2).
ALTA
La sicurezza e l'efficacia di Alunbrig sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato (1:1), in aperto (ALTA) condotto in 222 pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico ALK-positivo con progressione di malattia durante il trattamento con crizotinib. I criteri di inclusione permettevano l'arruolamento di pazienti con documentata traslocazione di ALK basata su un test validato, uno stato di performance ECOG di 0-2 e precedente chemioterapia. Sono stati inoltre inclusi pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) purché fossero neurologicamente stabili e non richiedessero un aumento delle dosi di corticosteroidi. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite farmaco-indotta.
I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Alunbrig 90 mg una volta al giorno (braccio 90 mg; n = 112) o 180 mg una volta al giorno dopo una fase di induzione di 7 giorni con 90 mg una volta al giorno (braccio 180 mg; n = 110). La durata mediana del follow-up nel braccio 180 mg è stata di 28,3 mesi. La randomizzazione è stata stratificata per metastasi cerebrali (presenti, assenti) e migliore risposta al precedente trattamento con crizotinib (risposta completa o parziale, qualsiasi altra risposta/non nota).
L'endpoint primario era il tasso complessivo confermato di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1. Gli altri endpoint includevano l'ORR confermato da un comitato di revisione indipendente (IRC), nonché il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza globale, l'ORR intracranico e la DOR intracranica valutati da un IRC.
I dati demografici e le caratteristiche della malattia all'iniziodello studio ALTA erano: età mediana di 54 anni (range: 18-82 anni; il 23% aveva un'età pari o superiore a 65 anni); 67% origine caucasica e 31% origine asiatica; 57% donne; 34% PS ECOG 0, 58% PS ECOG 1 7% PS ECOG 2; 1% stato ECOG mancante; 60% mai stati fumatori, 35% ex-fumatori, 5% fumatori, 98% in stadio IV, 97% con adenocarcinoma e 74% con precedente chemioterapia. Le più comuni sedi di metastasi extratoraciche erano l'encefalo (con il 69%; il 62% di questi pazienti aveva ricevuto una precedente radioterapia dell'encefalo), lo scheletro (39%) e il fegato (26% dei casi).
I risultati di efficacia del braccio 180 mg dello studio ALTA sono riepilogati nella Tabella 5.
Tabella 5: risultati di efficacia del braccio 180 mg dello studio ALTA (N = 110)
Parametro di efficacia | Valutazione dello sperimentatore† | Valutazione dell'IRC† |
Tasso di risposta obiettiva |
(%) | 57% | 56% |
IC‡ | (46, 68) | (47, 66) |
Tempo alla risposta |
Mediana (mesi) | 1,9 | 1,9 |
Durata della risposta |
Mediana (mesi) | 13,8 | 15,7 |
IC 95% | (10,8, 17,6) | (13,6, 22,1) |
IC = intervallo di confidenza
† Braccio 180 mg una volta al giorno con fase di induzione di 7 giorni con 90 mg una volta al giorno
‡ L'intervallo di confidenza dell'ORR valutato dallo sperimentatore è del 97,5%, mentre per l'ORR valutato dall'IRC è del 95%.
La PFS mediana valutata dall'IRC è stata di 16,7 mesi per i pazienti trattati con Alunbrig 180 mg (IC 95%: 11,6, 21,4). La durata mediana della sopravvivenza globale di questi pazienti è stata di 40,6 mesi (IC 95%: 32,5, NS), mentre il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 43,1%.
Nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili secondo RECIST 1.1 al basale, l'ORR intracranico e il tasso di controllo della malattia intracranica nel braccio 180 mg sono stati rispettivamente del 67% (IC 95%: 41, 87) e dell'83% (IC 95%: 59, 96) (N = 18). La durata mediana della risposta intracranica in questi pazienti è stata di 16,6 mesi (IC 95%: 3,7, NS).
Nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili all'inizio dello studio, il tasso di controllo della malattia intracranica nel braccio 180 mg è stato dell'86,5% (IC 95%: 77, 93) (n = 74).
Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici
L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con Alunbrig in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dei carcinomi polmonari (carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule) (per informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti, cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l'assunzione di una singola dose orale di brigatinib (30-240 mg), il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima (Tmax) è stato di 1-4 ore. Dopo una singola dose e allo stato stazionario, l'esposizione sistemica è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi comprese tra 60 e 240 mg una volta al giorno. Con l'assunzione ripetuta è stato osservato un moderato accumulo (media geometrica del rapporto di accumulo: 1,9-2,4). La media geometrica della Cmax di brigatinib allo stato stazionario alle dosi di 90 mg e 180 mg una volta al giorno era pari rispettivamente a 552 e 1'452 ng/ml e l'AUC0-τ corrispondente era pari rispettivamente a 8'165 e 20'276 h∙ng/ml. Brigatinib è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e BCRP.
Nei volontari sani, un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax di brigatinib del 13% rispetto all'assunzione a digiuno, senza che ciò influisse sull'AUC.
Distribuzione
Brigatinib è risultato moderatamente legato (91%) alle proteine plasmatiche umane e il legame non è risultato dipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è di 0,69. In pazienti trattati con brigatinib 180 mg una volta al giorno, la media geometrica del volume apparente di distribuzione (Vz/F) di brigatinib allo stato stazionario è risultata di 307 l, indice di una distribuzione moderata nei tessuti.
Metabolismo
Studi in vitro hanno dimostrato che brigatinib è metabolizzato preferibilmente dal CYP2C8 e dal CYP3A4, e in misura notevolmente minore dal CYP3A5.
Dopo somministrazione orale di una singola dose da 180 mg di [14C]-brigatinib in volontari sani, la N-demetilazione e la coniugazione con la cisteina sono risultate essere le due principali vie metaboliche per la clearance. Complessivamente, il 48% della dose radioattiva è stato escreto nell'urina e nelle feci come brigatinib immodificato, il 27% come N-desmetil-brigatinib (AP26123) e il 9,1% come brigatinib coniugato con cisteina. Brigatinib immodificato è risultato essere il principale componente radioattivo circolante (92%) insieme ad AP26123 (3,5%), il metabolita primario. Nei pazienti, l'AUC plasmatica di AP26123 era <10% dell'esposizione a brigantinib allo stato stazionario. In saggi chinasici e cellulari in vitro, il metabolita AP26123 ha evidenziato una potenza di inibizione di ALK di circa 3 volte inferiore rispetto a brigatinib.
Eliminazione
Nei pazienti trattati con brigatinib 180 mg una volta al giorno, la media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) di brigatinib allo stato stazionario è risultata pari a 8,9 l/h, l'emivita plasmatica di eliminazione mediana di 24 ore.
Brigatinib è eliminato principalmente attraverso le feci. In sei volontari sani di sesso maschile ai quali è stata somministrata una singola dose orale da 180 mg di [14C]-brigatinib, il 65% della dose somministrata è stato recuperato nelle feci e il 25% nell'urina. Brigatinib immodificato rappresentava rispettivamente il 41% e l'86% della radioattività totale nelle feci e nell'urina, la restante parte era costituita da metaboliti.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
La farmacocinetica di brigatinib è stata valutata in pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9) e in pazienti con disfunzione epatica lieve (classe Child-Pugh A, n = 6), moderata (classe Child-Pugh B, n = 6) o grave (classe Child-Pugh C, n = 6). La farmacocinetica di brigatinib è risultata comparabile tra i pazienti con funzionalità epatica normale e i pazienti con disfunzione epatica lieve (classe Child-Pugh A) o moderata (classe Child-Pugh B). L'AUC0-INF della quota di brigatinib non legato (libero) è risultata del 37% più alta nei pazienti con disfunzione epatica grave (classe Child-Pugh C) rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica normale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Disfunzioni renali
In uno studio di farmacocinetica, l'AUC0-INF della quota di brigatinib non legato (libero) è risultata del 92% più alta nei pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2, n = 8) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2, n = 8) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
I risultati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione ha suggerito che la farmacocinetica di brigatinib è simile nei pazienti con funzionalità renale normale (n = 190) e nei pazienti con disfunzione renale lieve (n = 209) o moderata (n = 44) (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2).
Origine etnica e sesso
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno riscontrato effetti dell'origine etnica e del sesso sulla farmacocinetica di brigatinib.
Età, peso corporeo e concentrazione di albumina
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno riscontrato effetti clinicamente significativi del peso corporeo, dell'età e della concetrazione di albumina sulla farmacocinetica di brigatinib.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Gli studi di farmacologia di sicurezza con brigatinib hanno evidenziato un potenziale per effetti indesiderati a carico del polmone (frequenza respiratoria alterata a 1-2 volte la Cmax terapeutica nell'uomo), effetti cardiovascolari (frequenza cardiaca e pressione arteriosa alterate a 0,5 volte la Cmax terapeutica nell'uomo) nonché effetti renali (funzionalità renale ridotta a 1-2,5 volte la Cmax terapeutica nell'uomo). Tuttavia, non è stato riscontrato nessun segno di prolungamento del QT o di effetti neurofunzionali.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Le reazioni avverse al medicamento di possibile rilevanza clinica osservate negli animali, nell'intervallo di esposizione terapeutica umano, hanno interessato i seguenti sistemi organici: tratto gastrointestinale, midollo osseo, occhi, testicoli, fegato, reni, ossa e cuore. Questi effetti sono risultati generalmente reversibili durante gli intervalli senza somministrazione, con l'eccezione degli effetti sugli occhi e sui testicoli.
In studi di tossicità per somministrazione ripetuta sono state osservate alterazioni polmonari (macrofagi alveolari schiumosi) nelle scimmie ad un'esposizione ≥0,2 volte la AUC umana; tuttavia, si è trattato di alterazioni di minima entità e simili a quelle descritte nel gruppo di controllo di scimmie non trattate; inoltre, non vi sono stati segni clinici di dispnea nelle suddette scimmie.
Genotossicità e cancerogenicità
Brigatinib non ha evidenziato alcun potenziale genotossico in vitro al test di Ames sui batteri, o al test di aberrazione cromosomica su cellule di mammifero, ma in vivo ha aumentato leggermente il numero di micronuclei nel midollo osseo dei ratti. Il meccanismo dell'induzione del micronucleo è risultato essere una segregazione cromosomica anormale (aneugenicità). Questo effetto è stato osservato a partire da una dose corrispondente a circa due volte l'esposizione terapeutica nell'uomo alla dose di 180 mg una volta al giorno.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con brigatinib.
Tossicità per la riproduzione
Non sono stati effettuati studi sugli animali per la valutazione degli effetti sulla fertilità. Negli studi di tossicità è stata osservata tossicità testicolare. Nei ratti sono stati riscontrati una diminuzione del peso dei testicoli, delle vescicole seminali e della ghiandole prostatiche, nonché degenerazione dei tubuli testicolari. Questi effetti sono risultati non reversibili durante l'intervallo senza somministrazione. Nelle scimmie è stata osservata una riduzione delle dimensioni dei testicoli con segni microscopici di ipospermatogenesi. Questi effetti sono risultati reversibili durante l'intervallo senza somministrazione. In generale, questi effetti sugli organi riproduttivi maschili nei ratti e nelle scimmie si sono verificati ad un'esposizione ≥0,2 volte la AUC (osservata nei pazienti dopo 180 mg 1 volta al giorno). In studi di tossicologia generale in ratti e scimmie non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi femminili.
In uno studio sullo sviluppo embriofetale che prevedeva la somministrazione di dosi giornaliere di brigatinib in femmine di ratto in gravidanza durante l'organogenesi sono state osservate anomalie dose-dipendenti dello scheletro ad un'esposizione che corrispondeva a circa 0,7 volte la AUC umana alla dose di 180 mg una volta al giorno. I risultati hanno evidenziato embrioletalità, ridotta crescita fetale e anomalie scheletriche.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Influenza su metodi diagnostici
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non può essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Numero dell'omologazione
66738 (Swissmedic)
Confezioni
Alunbrig 30 mg: scatola da 28, 56 o 112 compresse rivestite con film (le scatole da 56 e 112 compresse rivestite con film non sono attualmente disponibili in commercio) [A].
Alunbrig 90 mg: scatola da 7 o 28 compresse rivestite con film [A].
Alunbrig 180 mg: scatola da 28 compresse rivestite con film [A].
Alunbrig è disponibile in confezione multipla di avvio al trattamento. Ogni confezione multipla consiste di una scatola esterna con due scatole interne contenenti:
Alunbrig 90 mg: scatola da 7 compresse rivestite con film [A].
Alunbrig 180 mg: scatola da 21 compresse rivestite con film [A].
Titolare dell’omologazione
Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
Stato dell'informazione
Giugno 2023