AIPS - Ricerca individuale

Lynparza^® 100 mg/150 mg compresse rivestite con film

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Olaparibum.

Sostanze ausiliarie

Excipiens pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 100 mg o da 150 mg di olaparib.

Le compresse rivestite con film da 100 mg di Lynparza sono di forma biconvessa e ovale e di colore giallo (scuro) con «OP 100» impresso su un lato.

Le compresse rivestite con film da 150 mg di Lynparza sono di forma biconvessa e ovale e di colore verde/grigio con «OP 150» impresso su un lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma ovarico:

Pazienti di sesso femminile con nuova diagnosi

Monoterapia

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come terapia di mantenimento (monoterapia) in pazienti di sesso femminile con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, con mutazione di BRCA, in stadio avanzato (stadio FIGO III e IV) in seguito a chemioterapia (neo)adiuvante di prima linea a base di platino in presenza di remissione completa o parziale.

Terapia combinata con bevacizumab

Le compresse rivestite con film di Lynparza, in combinazione con bevacizumab (per la posologia di bevacizumab, cfr. «Posologia/impiego»), sono indicate come terapia di mantenimento in pazienti di sesso femminile con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, in stadio avanzato (stadio FIGO III e IV), in presenza di remissione completa o parziale in seguito a una chemioterapia di prima linea a base di platino e di taxano combinata con bevacizumab e con carcinoma ovarico che presenta una mutazione di BRCA o altro deficit della ricombinazione omologa (HRD) con instabilità genomica (per il test HRD, cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti di sesso femminile con recidiva platino-sensibile

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come terapia di mantenimento (monoterapia) in pazienti di sesso femminile con carcinoma ovarico sieroso, di alto grado, recidivante, sensibile al platino, in stadio avanzato in seguito a chemioterapia a base di platino, in presenza di remissione completa o parziale.

Carcinoma mammario

Carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione gBRCA

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione gBRCA, precedentemente trattati con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante (cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Carcinoma mammario HER2-negativo metastatico con mutazione gBRCA

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come monoterapia in pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo metastatico, con mutazione gBRCA, precedentemente trattati con un'antraciclina e un taxano (salvo controindicazioni) in setting neoadiuvante, adiuvante o metastatizzato. I pazienti con carcinoma della mammella positivo al recettore ormonale (HR) devono aver dimostrato progressione in corso di precedente terapia endocrina adeguata o essere ritenuti non idonei a un trattamento endocrino.

Adenocarcinoma del pancreas

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come terapia di mantenimento (monoterapia) in pazienti adulti con adenocarcinoma pancreatico metastatico con mutazione gBRCA, la cui malattia non è progredita in almeno 16 settimane di una chemioterapia di prima linea a base di platino (cfr. «Proprietà/effetti»).

Carcinoma della prostata

Le compresse rivestite con film di Lynparza sono indicate come monoterapia in pazienti adulti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico e con mutazione di BRCA (linea germinale e/o somatica), la cui malattia è progredita dopo un precedente trattamento con un agente ormonale di nuova generazione (New Hormonal Agent) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lynparza deve essere avviato e monitorato da un medico esperto in oncologia.

Per indicazioni che presuppongono la conferma di mutazioni di BRCA deleterie o sospette deleterie

Lo stato di mutazione del gene BRCA deve essere comprovato da un laboratorio esperto mediante un metodo di test validato (BRCA = breast cancer susceptibility gene).

Carcinoma ovarico di nuova diagnosi, dopo chemioterapia di prima linea a base di platino (monoterapia):

Prima di iniziare il trattamento con Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA (rilevata nel tessuto tumorale o nella linea germinale) nella paziente.

Carcinoma ovarico di nuova diagnosi, dopo chemioterapia di prima linea a base di platino e di taxano (terapia combinata con bevacizumab):

Prima di iniziare il trattamento con Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA o di altro HRD con instabilità genomica nella paziente. La presenza di un HRD con instabilità genomica deve essere comprovata mediante un metodo di test validato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione gBRCA:

Prima di iniziare il trattamento con le compresse rivestite con film di Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA nella linea germinale in pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo.

Carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione gBRCA:

Prima di iniziare il trattamento con le compresse rivestite con film di Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA nella linea germinale (gBRCA) in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo.

Carcinoma pancreatico metastatico, dopo chemioterapia di prima linea a base di platino:

Prima di iniziare il trattamento con le compresse rivestite con film di Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione di BRCA nella linea germinale (gBRCA) in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico.

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico (mCRPC):

Prima di iniziare il trattamento con le compresse rivestite con film di Lynparza occorre confermare la presenza di una mutazione del gene BRCA (utilizzando DNA tumorale ricavato da un campione tissutale o DNA della linea germinale) (cfr. «Efficacia clinica»). I pazienti sottoposti alla somministrazione di Lynparza devono ricevere in aggiunta una terapia di deprivazione androgenica (ADT) (cfr. studio PROfound in «Proprietà/effetti – Efficacia clinica»).

Posologia abituale

La dose raccomandata di olaparib è di 300 mg (due compresse rivestite con film da 150 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 600 mg al giorno). Il dosaggio da 100 mg serve esclusivamente per l'aggiustamento della dose e, a causa di una possibile maggiore esposizione a olaparib, non deve essere usato per la determinazione di una dose singola da 300 mg. Le compresse rivestite con film di Lynparza possono essere assunte indipendentemente dall'assunzione di cibo. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere. Non devono essere schiacciate, divise o masticate.

Terapia combinata con bevacizumab

La posologia di bevacizumab è di 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni tre settimane (secondo lo studio PAOLA-1, cfr. rubrica Proprietà/effetti – Efficacia clinica).

Durata della terapia

Terapia di mantenimento in caso di carcinoma ovarico sieroso di nuova diagnosi, di alto grado, in stadio avanzato, dopo chemioterapia di prima linea:

Nelle pazienti con carcinoma ovarico sieroso, di alto grado, in stadio avanzato, il trattamento con Lynparza può essere proseguito per un periodo di 2 anni o fino a progressione del tumore. Nelle pazienti che dopo 2 anni si trovano in remissione completa (nessuna evidenza radiologica di tumore), la terapia deve essere cessata. Per le pazienti con malattia documentabile dopo 2 anni le quali, secondo il giudizio del medico curante, possono trarre ulteriore beneficio dalla prosecuzione della terapia, la durata del trattamento può anche essere superiore a 2 anni.

Bevacizumab può essere somministrato per un massimo di 15 mesi (cfr. rubrica Proprietà/effetti – Efficacia clinica).

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione gBRCA:

Si raccomanda di proseguire il trattamento dei pazienti per un anno in totale o fino alla comparsa di una recidiva, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

I pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale devono proseguire la terapia endocrina concomitante secondo le linee guida locali.

Recidiva di carcinoma ovarico platino-sensibile, carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, carcinoma pancreatico metastatico e carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico:

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante. Non vi sono dati sul ri-trattamento con Lynparza dopo una recidiva (cfr. «Proprietà/effetti»).

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata l'assunzione di una dose di Lynparza, si deve assumere la successiva dose normale all'ora abituale.

Aggiustamento della dose

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Ai fini di una riduzione degli eventi indesiderati è possibile sospendere la terapia con Lynparza fino alla regressione dei disturbi. Successivamente la terapia può essere proseguita alla stessa posologia. In caso di ricomparsa dei disturbi, la terapia con Lynparza deve essere nuovamente sospesa valutando un aggiustamento della dose (cfr. «Effetti indesiderati»).

È raccomandato un aggiustamento della dose a 250 mg (una compressa rivestita con film da 150 mg e una compressa rivestita con film da 100 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 500 mg al giorno).

Se dovesse essere necessario un ulteriore aggiustamento della dose, è raccomandata la riduzione a 200 mg (due compresse rivestite con film da 100 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 400 mg al giorno).

Somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati non è raccomandata e si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione di altri medicamenti. Se l'utilizzo di un inibitore del CYP3A potente o moderato è imprescindibile, si raccomanda di ridurre la dose di Lynparza a 100 mg (una compressa rivestita con film da 100 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 200 mg al giorno) quando impiegato con un potente inibitore del CYP3A o a 150 mg (una compressa rivestita con film da 150 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 300 mg al giorno) nel caso di un inibitore moderato del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina 31-50 ml/min) è raccomandata una dose di Lynparza di 200 mg (due compresse rivestite con film da 100 mg) due volte al giorno (corrispondente a una dose totale di 400 mg al giorno). L'utilizzo di Lynparza non è raccomandato in pazienti con disturbo della funzionalità renale grave o in stadio terminale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), poiché non sono disponibili studi sulla sicurezza e sulla farmacocinetica per questi pazienti. Lynparza può essere somministrato a pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina >51-80 ml/min) senza effettuare aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Lynparza può essere somministrato a pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classificazione Child-Pugh A o B) senza effettuare aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»). L'utilizzo di Lynparza in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh C) non è raccomandato, poiché la sicurezza e la farmacocinetica in questi pazienti non sono state esaminate.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose iniziale nei pazienti anziani. I dati clinici disponibili per l'uso in pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.

Bambini e adolescenti

Lynparza non è indicato nei bambini e negli adolescenti poiché la sicurezza e l'efficacia non sono dimostrate.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza/allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Tossicità ematologica

Eventi di tossicità ematologica, incluse anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia, sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto Lynparza. Il trattamento con Lynparza può essere iniziato solo se il paziente si è ripreso dalla tossicità ematologica di una precedente chemioterapia (concentrazione di emoglobina, piastrine e neutrofili nell'intervallo della norma o corrispondente al grado 1 CTCAE). Si raccomanda di eseguire un emocromo completo all'inizio del trattamento, seguito da un monitoraggio mensile nei primi 12 mesi di trattamento e successivamente a intervalli regolari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Qualora compaia una grave tossicità ematologica o si rendano necessarie trasfusioni di sangue per un paziente, il trattamento con Lynparza deve essere sospeso. Se a quattro settimane dall'interruzione di Lynparza i parametri ematici restano alterati, si dovrebbero effettuare gli opportuni esami ematologici.

Sindrome mielodisplastica/Leucemia mieloide acuta

Durante il trattamento con olaparib sono state osservate sindrome mielodisplastica (SMD) e/o leucemia mieloide acuta (LMA), principalmente con esito mortale (cfr. Effetti indesiderati). Se durante il trattamento con Lynparza dovesse essere confermata una SMD e/o una LMA, si raccomanda di interrompere Lynparza e trattare i pazienti in modo appropriato.

Polmonite

In un piccolo numero di pazienti (<1%) che hanno ricevuto Lynparza è stata osservata polmonite. Le segnalazioni di polmonite non hanno evidenziato un modello clinico unitario. A complicare il quadro si aggiungeva una serie di fattori predisponenti (carcinoma e/o metastasi polmonari, malattia polmonare sottostante, fumo e/o precedente chemioterapia e radioterapia). Quando, negli studi clinici, Lynparza è stato utilizzato in combinazione con altre terapie, in alcuni casi è stato osservato un esito fatale. Se i pazienti manifestano nuovi o ingravescenti sintomi respiratori quali dispnea, tosse e febbre oppure l'esame radiologico del torace evidenzia un'anomalia, il trattamento con Lynparza deve essere sospeso e si deve effettuare subito un accertamento. Se la polmonite viene confermata, il trattamento con Lynparza deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato.

Infiammazione dei polmoni

Nello studio PROfound, il 6,6% dei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico trattati con Lynparza più una terapia di deprivazione androgenica (ADT) ha sviluppato polmonite (inclusa polmonite da aspirazione), rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con un agente ormonale di nuova generazione (NHA) più ADT. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di polmonite e ricevere un adeguato trattamento medico.

Eventi tromboembolici venosi ed embolia polmonare

Eventi tromboembolici venosi, inclusa l'embolia polmonare, si sono verificati in pazienti trattati con Lynparza. Nel carcinoma ovarico e nel carcinoma della prostata è stato osservato un aumento dei tassi di incidenza di embolia polmonare quando Lynparza è stato somministrato in combinazione con bevacizumab o ADT rispetto alla monoterapia con bevacizumab o NHA più ADT.

Nello studio PAOLA-1, la frequenza degli eventi tromboembolici venosi, incluse le embolie polmonari, è risultata maggiore nel braccio olaparib/bevacizumab (5%) rispetto al braccio placebo/bevacizumab (2%) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si sono verificati eventi tromboembolici venosi, incluse le embolie polmonari, nel 7,8% dei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico che hanno ricevuto Lynparza più ADT rispetto al 3,1% dei pazienti che hanno ricevuto NHA più ADT nello studio PROfound.

I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di trombosi venose ed embolie polmonari e trattati di conseguenza, che può includere anticoagulanti a lungo termine se clinicamente indicato.

Tossicità epatica

In pazienti trattati con olaparib sono stati riportati casi di tossicità epatica (cfr. «Effetti indesiderati»). Qualora compaiano sintomi o segni clinici indicativi di tossicità epatica, è necessario sottoporre immediatamente il paziente a valutazione clinica e alla misurazione dei valori epatici. In caso di traumatismo sospetto del fegato farmaco-indotto (DILI), il trattamento deve essere interrotto. In caso di grave danno epatico da farmaci, occorre prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, se clinicamente appropriato.

Interazioni con altri medicamenti

La somministrazione concomitante di Lynparza con modulatori del CYP3A potenti o moderati non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Terapia combinata con bevacizumab

Quando Lynparza viene utilizzato in combinazione con bevacizumab, si deve consultare l'Informazione professionale di bevacizumab per ulteriori avvertenze e misure precauzionali (cfr. «Effetti indesiderati»)

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Studi clinici su olaparib in combinazione con altre sostanze antineoplastiche, incluse sostanze con effetto dannoso sul DNA, indicano un potenziamento e un prolungamento dell'effetto tossico mielosoppressivo. La dose raccomandata per la monoterapia con Lynparza non è adatta per la combinazione con altre sostanze antineoplastiche.

Effetti di altri medicamenti su Lynparza

Inibitori del CYP3A potenti e moderati

CYP3A4 e CYP3A5 sono gli isoenzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di olaparib. La somministrazione concomitante di olaparib con un potente inibitore del CYP3A (itraconazolo) ha determinato un aumento della C_max del 42% e dell'AUC del 170%. Per questo motivo non è raccomandato l'uso concomitante di olaparib con itraconazolo nonché con altri potenti inibitori del CYP3A come ad es. telitromicina, claritromicina, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir e telaprevir. Non è raccomandata neppure l'assunzione concomitante di olaparib con inibitori della proteasi potenziati da ritonavir o cobicistat.

L'uso concomitante di olaparib e di inibitori moderati del CYP3A come ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo e verapamil non è raccomandato.

Qualora si debbano utilizzare contemporaneamente inibitori del CYP3A potenti o moderati, la dose di olaparib dovrebbe essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

Inoltre, non si raccomanda l'assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con olaparib.

Induttori del CYP3A potenti e moderati

La somministrazione concomitante di olaparib con un potente induttore del CYP3A (rifampicina) ha ridotto la C_max di olaparib del 71% e l'AUC dell'87%. Per questo motivo è possibile che gli induttori del CYP3A possano ridurre sensibilmente l'efficacia clinica di olaparib. Pertanto non è raccomandato l'uso concomitante di olaparib con potenti induttori come ad es. fenitoina, rifabutina, rifampicina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'assunzione concomitante di olaparib e di induttori moderati del CYP3A come ad es. bosentan, efavirenz, etravirina e modafinil non è raccomandata.

Effetti di Lynparza su altri medicamenti

Interazioni con CYP

In vitro sono state dimostrate sia induzione sia inibizione del CYP3A4, tuttavia simulazioni farmacocinetiche in condizioni fisiologiche (Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK) e dati clinici indicano che l'effetto di olaparib in vivo è di debole inibizione del CYP3A. Pertanto è richiesta cautela nell'uso combinato di olaparib con substrati sensibili al CYP3A o substrati con una stretta finestra terapeutica (ad es. simvastatina, ciclosporina, alcaloidi dell'ergot, fentanil, sirolimus, tacrolimus e quetiapina).

In vitro è stata dimostrata un'induzione di CYP1A2 e 2B6, con un grado di induzione del CYP2B6 che con ogni probabilità arriva a essere clinicamente rilevante. In caso di somministrazione concomitante, olaparib può pertanto ridurre l'esposizione ai substrati di questi enzimi metabolici.

Interazioni di olaparib con proteine di trasporto

È stato dimostrato che olaparib in vitro agisce come inibitore di OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 e MATE2K. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota, ma non è possibile escludere che olaparib aumenti l'esposizione a substrati di OATP1B1 (ad es. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statine e valsartan), OCT1 (ad es. metformina), OTC2 (ad es. creatinina sierica), OAT3 (ad es. furosemide e metotrexato), MATE1 (ad es. metformina e cisplatino) e MATE2K (ad es. metformina). È richiesta cautela soprattutto quando Lynparza viene somministrato in combinazione con statine.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

A causa del potenziale teratogeno e clastogenico, olaparib è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili studi sull'utilizzo in gravidanza.

Se una paziente o la partner di un paziente di sesso maschile inizia una gravidanza durante la terapia con Lynparza, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del rischio di aborto.

Contraccezione e test di gravidanza

Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata del trattamento con Lynparza e per un periodo di un mese dopo l'ultima somministrazione. Le donne potenzialmente fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza prima del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e nel mese successivo all'ultima somministrazione.

Sulla base dei dati di studi genetici di tossicità e di riproduzione negli animali, nel corso della terapia e nei 3 mesi successivi all'ultima dose di Lynparza i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile se hanno rapporti sessuali con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante la terapia e nei 3 mesi successivi all'ultima dose di Lynparza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla somministrazione di Lynparza a donne che allattano. L'escrezione di olaparib nel latte non è stata studiata né negli animali né nelle donne durante l'allattamento. Non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno. Le donne che allattano devono astenersi dall'allattamento durante il trattamento con Lynparza e fino a un mese dopo aver ricevuto l'ultima dose.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Durante il trattamento con Lynparza sono stati però osservati astenia, spossatezza e capogiro. In presenza di questi sintomi è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 4098 pazienti con tumori solidi trattati con Lynparza compresse rivestite con film o capsule in monoterapia.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati negli studi clinici su olaparib in monoterapia sono stati nausea (59%), vomito (30%), diarrea (23%), dispepsia (11%), spossatezza (52%), cefalea (16%), disgeusia (14%), appetito ridotto (20%), capogiro (12%), anemia (34%), neutropenia (15%), leucocitopenia (12%), tosse (14%), dispnea (12%).

Sulla base dei dati di 535 pazienti, nel profilo di sicurezza di Lynparza in combinazione con bevacizumab sono emerse le seguenti differenze rilevanti rispetto a Lynparza in monoterapia: tassi più elevati di eventi indesiderati di grado ≥3 (58% vs 41%), eventi indesiderati gravi (31% vs 23%) ed eventi indesiderati che hanno portato all'interruzione (21% vs 9%), alla sospensione (54% vs 39%) o alla riduzione della dose (42% vs 21%) del trattamento.

Differenze sostanziali con tassi più elevati per Lynparza in combinazione con bevacizumab sono state viste per i seguenti effetti indesiderati: ipertensione, infiammazioni delle mucose proteinuria(cfr. tabella 2).

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati per Lynparza come monoterapia e sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno delle classi sistemico-organiche gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di frequenza e di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro inclusi singoli casi (<1/10'000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Tabulazione degli effetti collaterali per Lynparza come monoterapia.

Tabella 2: Tabulazione delle principali differenze negli effetti collaterali per Lynparza come terapia di combinazione con bevacizumab vs. Lynparza monoterapia.

^a La SMD/LMA include i seguenti termini preferiti: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide;

l'anemia include i seguenti termini preferiti: anemia, anemia macrocitica, eritropenia, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, anemia normocitica e conta eritrocitaria diminuita;

la neutropenia include i seguenti termini preferiti: neutropenia febbrile, neutropenia, infezione neutropenica, sepsi neutropenica e conta dei neutrofili diminuita;

la trombocitopenia include i seguenti termini preferiti: conta delle piastrine diminuita e trombocitopenia;

la leucopenia include i seguenti termini preferiti: leucopenia e conta dei leucociti diminuita;

la linfocitopenia include i seguenti termini preferiti: conta dei linfociti diminuita e linfocitopenia;

l'ipersensibilità include i seguenti termini preferiti: ipersensibilità al medicamento e ipersensibilità;

la disgeusia include i seguenti termini preferiti: disgeusia e disturbo del gusto;

la tosse include i seguenti termini preferiti: tosse e tosse produttiva;

la dispnea include i seguenti termini preferiti: dispnea e dispnea da sforzo;

la stomatite include i seguenti termini preferiti: ulcera aftosa, ulcera orale e stomatite.

la polmonite include i seguenti termini preferiti: polmonite e malattia polmonare interstiziale;

la tromboembolia (venosa) include i seguenti termini preferiti: embolia, embolia polmonare, trombosi, trombosi venosa profonda, trombosi della vena cava e trombosi venosa;

l'eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti: eritema, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare ed eruzione cutanea pruriginosa;

la dermatite include i seguenti termini preferiti: dermatite e dermatite allergica.

* Osservato a seguito dell'introduzione sul mercato

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome mielodisplastica/Leucemia mieloide acuta

Negli studi clinici, la SMD/LMA si è manifestata nei pazienti, in tutte le indicazioni, nel corso del trattamento con olaparib e durante il successivo periodo di follow-up a lungo termine per la sopravvivenza globale (incl. i casi rilevati attivamente) con frequenza <1,5%.

Erano presenti diversi fattori con potenziale di favorire lo sviluppo di una SMD/LMA, ad es. precedenti chemioterapie a base di platino o altre sostanze con effetto dannoso sul DNA. Queste segnalazioni riguardavano perlopiù portatori della mutazione germinale di BRCA e alcuni pazienti presentavano in anamnesi una malattia tumorale aggiuntiva o mielodisplasia.

Una più alta incidenza di SMD/LMA è stata osservata nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico platino-sensibile con BRCAm che avevano ricevuto almeno due linee di chemioterapia a base di platino e sono state trattate con la terapia in studio fino a progressione della malattia (studio SOLO2, durata mediana dell'esposizione a olaparib 2,3 anni). Durante il periodo di follow-up di 5 anni, la frequenza di SMD/LMA è risultata dell'8,2% nel gruppo olaparib e del 4,0% nel gruppo placebo. Nel braccio trattato con olaparib, 7 (3,6%) casi di SMD/LMA sono stati osservati durante il trattamento e 9 casi (4,6%) dopo l'interruzione di olaparib, mentre nel gruppo placebo tutti i casi sono stati segnalati dopo l'interruzione del trattamento in studio. I pazienti che hanno manifestato SMD/LMA sono stati trattati con Lynparza per un periodo compreso tra <6 mesi e >4 anni. Il rischio di ammalarsi di SMD/LMA dopo 5 anni di follow-up era dell'1,2% nel setting di prima linea quando, a seguito di chemioterapia a base di platino, veniva somministrata una terapia di mantenimento con olaparib per un periodo di 2 anni (studio SOLO1).

Tossicità ematologica

L'anemia è risultata l'effetto indesiderato più frequente di grado ≥3 CTCAE negli studi clinici (17%), la sua prima comparsa è stata segnalata generalmente nei primi tre mesi di trattamento. Negli studi clinici con le compresse di olaparib, il 20,9% dei pazienti trattati con olaparib ha ricevuto una trasfusione ematica, il 22,3% un trattamento con un medicamento antianemico e il 3,9% un trattamento con un medicamento stimolante l'eritropoiesi. È stato dimostrato un rapporto esposizione-risposta tra olaparib e la riduzione del livello di emoglobina. Nell'ambito degli studi clinici con Lynparza in monoterapia, la frequenza delle variazioni (riduzioni) di ≥2 gradi CTCAE rispetto al basale è stata del 20% per il livello di emoglobina, del 15% per la conta assoluta dei neutrofili, del 5% per la conta piastrinica, del 25% per la conta linfocitaria e del 20% per la conta leucocitaria (tutte le percentuali sono approssimative).

La frequenza degli aumenti del volume corpuscolare medio da basso o normale al basale a oltre il limite superiore della norma è stata del 51% circa. Dopo l'interruzione di olaparib i valori hanno mostrato una normalizzazione senza comportare conseguenze cliniche.

Un esame dell'emocromo completo al basale e controlli mensili successivi sono raccomandati per i primi 12 mesi di trattamento e successivamente, a intervalli periodici, in modo da poter osservare in corso di trattamento variazioni clinicamente rilevanti di questi parametri che possono richiedere una sospensione o riduzione della dose e/o un ulteriore trattamento (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Valore della creatinina ematica

Negli studi clinici con Lynparza in monoterapia la frequenza dell'aumento del valore della creatinina ematica di 1 grado CTCAE (da >ULN a 1,5 ULN) è stata del 77% circa e di ≥2 gradi CTCAE (da >1,5x ULN a 5 ULN) è stata del 15% circa rispetto al basale (ULN = Upper Limit of Normal, limite superiore della norma). I dati di uno studio controllato con placebo, in doppio cieco, hanno mostrato un aumento mediano fino al 23% rispetto al basale. Questo aumento si è mantenuto costante nel tempo ed è tornato al valore basale una volta interrotta la terapia senza sequele cliniche evidenti. Al basale, il 92% dei pazienti presentava un grado CTCAE 0 e il 7% un grado CTCAE 1.

Nausea e vomito

Generalmente la nausea è stata segnalata molto presto, nella maggior parte dei pazienti per la prima volta durante il primo mese di trattamento con Lynparza. Generalmente il vomito è stato segnalato presto, nella maggior parte dei pazienti per la prima volta durante i primi due mesi di trattamento con Lynparza. La nausea e il vomito hanno avuto perlopiù durata transitoria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio non sono noti e in caso di sovradosaggio con Lynparza non è previsto alcun trattamento speciale. In caso di sovradosaggio si devono attuare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XK01

Meccanismo d'azione

Olaparib è un potente inibitore delle poli-(ADP-ribosio)-polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) umane e ha dimostrato di inibire, in monoterapia o in combinazione con chemioterapie di uso corrente, la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo.

Le PARP sono necessarie per riparare in maniera efficiente le rotture di singoli filamenti di DNA. Un aspetto importante della riparazione indotta da PARP consiste nel fatto che la PARP si automodifica dopo la modificazione della cromatina dissociandosi dal DNA per facilitare l'accesso agli enzimi di riparazione per escissione di basi (BER). Quando olaparib si lega al centro attivo della PARP associata al DNA, impedisce la dissociazione della PARP e la tiene intrappolata al DNA bloccando così la riparazione. Nelle cellule in replicazione ciò determina rotture a doppio filamento (DSB) del DNA quando le forcelle di replicazione incontrano l'addotto PARP-DNA.

Normalmente, queste rotture a doppio filamento del DNA vengono riparate tramite riparazione per ricombinazione omologa (HRR), che richiede tra l'altro proteine BRCA1 e 2 funzionali. Se la HRR è difettosa (ad es. a causa di mutazioni patogene di BRCA1/2 o di altri geni coinvolti direttamente o indirettamente nella HRR), non può riparare le rotture a doppio filamento del DNA.

Al suo posto vengono attivati meccanismi alternativi e soggetti a errori, ad esempio il processo NHEJ (Non-Homologous End Joining), che causano una maggiore instabilità del genoma. Dopo una serie di cicli di replicazione, l'instabilità del genoma può raggiungere livelli insostenibili e causare la morte delle cellule tumorali, poiché queste cellule hanno un carico elevato di danni al DNA rispetto alle cellule normali.

In modelli in vivo BRCA-deficienti, olaparib somministrato dopo una terapia a base di platino ha determinato un rallentamento nella progressione del tumore e un prolungamento della sopravvivenza globale rispetto alla sola terapia a base di platino.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Carcinoma ovarico di nuova diagnosi, con mutazione di BRCA, in stadio avanzato, dopo chemioterapia di prima linea a base di platino in setting (neo)adiuvante (studio SOLO1)

In SOLO1, uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per la valutazione dell'efficacia di una terapia di mantenimento con Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) in caso di carcinoma ovarico, delle tube e del peritoneo di alto grado, sieroso (96%) o endometrioide (2%), con mutazione di BRCA (BRCAm) in stadio avanzato (stadio FIGO III-IV), sono state randomizzate (randomizzazione 2:1: 260 olaparib e 131 placebo) 391 pazienti che si trovavano in remissione dopo il completamento di una chemioterapia di prima linea a base di platino (CR [remissione completa] o PR [remissione parziale]). Le pazienti sono state stratificate in base alla loro risposta alla chemioterapia di prima linea a base di platino (CR o PR). Il trattamento è continuato per un periodo di 2 anni o fino alla progressione della malattia di base. Per le pazienti rimaste in remissione clinica completa (ovvero senza evidenza radiologica di tumore), la durata massima della terapia è stata di 2 anni. Le pazienti con evidenze di stabilità del tumore (nessuna evidenza di progressione del tumore) hanno potuto continuare a ricevere Lynparza anche oltre i 2 anni.

La presenza della mutazione di BRCA è stata comprovata mediante un test della linea germinale effettuato su un campione di sangue a livello centrale o locale o mediante test locale su un campione di tessuto tumorale.

In SOLO1, 389 pazienti presentavano una mutazione di BRCA nella linea germinale e 2 pazienti una mutazione somatica di BRCA.

I dati demografici e le caratteristiche basali delle pazienti erano generalmente bilanciati tra il braccio di trattamento con olaparib e quello con placebo. L'età media era di 53 anni in entrambi i bracci. La maggior parte delle pazienti (78%) presentava condizioni generali secondo l'ECOG pari a 0. Tutte le pazienti avevano ricevuto in prima linea una terapia a base di platino; l'82% e il 18% delle pazienti hanno mostrato una risposta completa e parziale alla precedente chemioterapia a base di platino. Il 93% delle pazienti è stato randomizzato entro 8 settimane dall'ultimo utilizzo della chemioterapia a base di platino. Duecentoquarantasei (246) pazienti su 391 avevano subito un trattamento chirurgico primario di citoriduzione («debulking»), mentre per 137 pazienti su 391 la citoriduzione è stata successiva alla chemioterapia neoadiuvante. La terapia è stata resa nota in anticipo nel 40% delle pazienti del gruppo placebo e nel 15% delle pazienti del gruppo olaparib: nella maggior parte dei casi il cieco è stato aperto dopo la prima progressione in modo da poter decidere in merito al trattamento successivo.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e la progressione determinato dallo sperimentatore sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modificati v. 1.1 – o la morte. La sopravvivenza globale (OS) era un endpoint secondario di efficacia.

Nello studio è emerso, per olaparib, con un Hazard Ratio (HR) di 0,30, un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della PFS valutata dallo sperimentatore rispetto a placebo (IC 95% 0,23–0,41; p<0,0001; mediana non raggiunta per olaparib versus 13,8 mesi per placebo). Sulla base delle stime di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti libere da progressione dopo 12, 24 e 36 mesi è risultata rispettivamente dell'88%, del 74% e del 60% per olaparib versus il 51%, il 35% e il 27% per placebo; il periodo mediano di osservazione è stato di 41 mesi sia per il braccio olaparib sia per il braccio placebo. La valutazione della PFS da parte del medico sperimentatore è stata avallata da una revisione radiologica centrale indipendente, effettuata in cieco (BICR). In un'altra analisi non predefinita, dopo un periodo di osservazione mediana di circa 5 anni, la PFS valutata del medico sperimentatore ha mostrato un HR di 0,33 (95% CI 0,25-0,43) con una mediana di 56,0 mesi per olaparib versus i 13,8 mesi per il placebo.

Al momento dell'analisi erano deceduti 55/260 pazienti (21,2%) nel braccio olaparib e 27/131 pazienti (20,6%) nel braccio di controllo. A questa scadenza temporale, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci di studio.

Carcinoma ovarico di nuova diagnosi in stadio avanzato dopo chemioterapia di prima linea a base di platino; olaparib in combinazione con bevacizumab (studio PAOLA-1)

In PAOLA-1, uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata confrontata l'efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) in combinazione con bevacizumab (15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa) rispetto a placebo più bevacizumab nel carcinoma peritoneale primario, ovarico o delle tube di nuova diagnosi, in stadio avanzato (stadio FIGO IIIB-IV, classificazione FIGO 1988) di alto grado sieroso (96%) o endometrioide (2%). Lo studio non comprendeva un braccio con olaparib in monoterapia.

Nello studio sono state randomizzate 806 pazienti (randomizzazione 2:1: 537 olaparib/bevacizumab: 269 placebo/bevacizumab), che non presentavano alcuna evidenza di tumore (no evidence of disease – NED) o si trovavano in remissione completa (CR) o parziale (PR) dopo il completamento di un trattamento di prima linea con chemioterapia combinata a base di platino e di taxano con bevacizumab. Le pazienti sono state stratificate in base all'esito del trattamento di prima linea (tempistiche ed esito dell'intervento di citoriduzione e risposta alla chemioterapia a base di platino e di taxano) e allo stato di tBRCAm. Lo stato di tBRCAm è stato determinato prospetticamente mediante un test locale. Durante la terapia di mantenimento, le pazienti hanno continuato il trattamento con bevacizumab; il trattamento con Lynparza è stato avviato dopo un minimo di 3 settimane e un massimo di 9 settimane dalla somministrazione dell'ultima dose di chemioterapia. Il trattamento è continuato per un periodo di 2 anni o fino alla progressione della malattia di base. Le pazienti che, a giudizio del medico curante, potevano trarre ulteriore beneficio dalla prosecuzione del trattamento potevano continuarlo oltre i 2 anni. Il trattamento con bevacizumab ha avuto una durata totale di massimo 15 mesi, incluso il periodo della somministrazione assieme alla chemioterapia e nel corso della terapia di mantenimento.

I pazienti con patologia cardiovascolare attiva, segni di diatesi ematica o significativa coagulopatia e i pazienti con anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale sono stati esclusi dallo studio.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano generalmente bilanciati tra i due bracci. L'età mediana della popolazione generale era di 61 anni. In entrambi i bracci la maggior parte delle pazienti (70%) presentava condizioni generali secondo l'ECOG pari a 0, il 30% pari a 1. L'86% delle pazienti presentava come tumore primitivo un carcinoma ovarico. La maggior parte delle pazienti presentava una diagnosi di malattia in stadio FIGO IIIC (63%), il 30% una malattia in stadio IV. Tutte le pazienti tranne una avevano ricevuto in prima linea una terapia a base di platino e di taxano e bevacizumab. Il 51% delle pazienti aveva subito un intervento primario di debulking, il 42% un debulking di intervallo e il 7% nessun intervento di debulking. Le pazienti sono state incluse nello studio a prescindere dall'esito dell'intervento di rimozione del tumore: il 65% delle pazienti aveva raggiunto una citoriduzione completa dopo un intervento di debulking iniziale o di intervallo e il 35% delle pazienti presentava malattia macroscopica residua. Dopo il trattamento di prima linea, il 78% delle pazienti mostrava una risposta completa o nessun segno di malattia e il 22% una risposta parziale.

La durata mediana del trattamento con Lynparza è stata di 17,3 mesi; il placebo è stato somministrato per 15,6 mesi. La durata mediana della terapia con bevacizumab dopo la randomizzazione è stata di 11,0 mesi nel braccio Lynparza e di 10,4 mesi nel braccio placebo.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione, definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e la progressione determinato sulla base dei criteri RECIST modificati v. 1.1 o la morte. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tra gli altri la sopravvivenza globale (OS) e il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o alla morte (PFS2). Le valutazioni del tumore secondo RECIST 1.1 sono state effettuate a inizio studio e a intervalli di 24 settimane (TC/RM dopo 12 settimane in caso di progressione clinica o del CA-125) per un periodo fino a 42 mesi o fino a progressione radiologica oggettiva del tumore. Per la PFS, la durata mediana del follow-up al momento dell'analisi primaria della PFS (DCO 22 marzo 2019) è stata di 22,7 mesi nel braccio olaparib e di 24,0 mesi nel braccio placebo.

Nella popolazione di studio complessiva è emerso un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutata dal medico sperimentatore per olaparib/bevacizumab versus placebo/bevacizumab (HR 0,59; IC 95% 0,49-0,72; p<0,0001 con una mediana di 22,1 mesi per olaparib/bevacizumab vs 16,6 mesi per placebo/bevacizumab). Sulla base delle stime di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti libere da progressione dopo 12 e 24 mesi è risultata del 78% e del 46% per olaparib/bevacizumab versus il 66% e il 28% per placebo/bevacizumab. La valutazione della PFS da parte del medico sperimentatore è stata avallata da una revisione radiologica centrale indipendente, effettuata in cieco (BICR). Le analisi per sottogruppi hanno evidenziato che un beneficio clinico in termini di PFS era limitato ai pazienti con tumore che presentava una mutazione di BRCA o altro deficit della ricombinazione omologa (HRD) con instabilità genomica. Nella tabella 3 sono riportati i risultati di efficacia dell'analisi per sottogruppi dei biomarcatori. Mentre lo stato di mutazione di tBRCA è stato determinato localmente ed era noto al momento della randomizzazione, lo stato di HRD per le analisi specificate a priori sui campioni di tessuto tumorale disponibili è stato determinato retrospettivamente mediante test centrale. Lo stato HRD è stato determinato con il test myChoice® di Myriad e la positività era rappresentata da un punteggio di instabilità genomica (GIS) ≥42.

Tabella 3: Analisi per sottogruppi dei biomarcatori della PFS – PAOLA-1

^a I risultati indicati per tBRCAm sono riferiti ai risultati ottenuti localmente, disponibili al momento della randomizzazione. I risultati del test Myriad effettuato dopo la randomizzazione vengono riportati qui a titolo di riferimento. Nel sottogruppo randomizzato tBRCAm (235/806 pazienti di sesso femminile; sottoposte a test Myriad) la PFS mediana per il braccio olaparib/bevacizumab è risultata di 37,2 mesi versus 18,8 mesi per il braccio placebo/bevacizumab (HR=0,28; IC 95% 0,19-0,42). Nel sottogruppo randomizzato non-tBRCAm (520/806 pazienti di sesso femminile; sottoposte a test Myriad) la PFS mediana per il braccio olaparib/bevacizumab è risultata di 18,2 mesi versus 16,4 mesi per il braccio placebo/bevacizumab (HR=0,77; IC 95% 0,62-0,96).

^b In 142 pazienti, lo stato di HRD non era noto (cancellato/fallito/non riportato)

^c Lo stato di HRD è stato misurato dopo la randomizzazione con il test myChoice® di Myriad; il risultato era considerato positivo in presenza di BRCAm o con un punteggio GIS ≥42.

GIS = Genomic Instability Score

Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati ad interim della PFS2 erano maturi al 39%, 196/537 pazienti di sesso femminile (36,5%) nel braccio olaparib/bevacizumab e 119/269 pazienti di sesso femminile (44,2%) nel braccio placebo/bevacizumab avevano avuto un evento PFS2 (HR 0,86; IC 95% 0,69-1,09).

L'analisi finale della PFS2 (DCO 22 marzo 2020, maturità dei dati 53%) per la popolazione complessiva è risultata statisticamente significativa (HR 0,78; IC 95% 0,64-0,95) con una mediana di 36,5 mesi per olaparib/bevacizumab vs 32.6 mesi per placebo/bevacizumab).

Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati ad interim della OS erano maturi al 26%, 139/537 pazienti di sesso femminile (25,9%) nel braccio olaparib/bevacizumab e 70/269 pazienti di sesso femminile (26,0%) nel braccio placebo/bevacizumab erano decedute (HR 1,01; IC 95% 0,76-1,36).

Al momento dell'analisi finale della PFS2, i dati ad interim sulla OS erano maturi al 38%, 195/537 pazienti di sesso femminile (36,3%) del braccio olaparib/bevacizumab e 108/269 pazienti di sesso femminile (40,1%) del braccio placebo/bevacizumab erano decedute (HR 0,93; IC 95% 0,74-1,18).

Carcinoma ovarico recidivato platino-sensibile (PSR)

L'efficacia di Lynparza nella terapia di mantenimento del carcinoma ovarico recidivato platino-sensibile (PSR) è stata avallata da due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti di sesso femminile che presentavano malattia PSR e con mutazione di BRCA (SOLO2) e in pazienti di sesso femminile con malattia PSR (studio 19). In entrambi gli studi sono state incluse pazienti con PSR che hanno evidenziato una risposta dopo il completamento di una chemioterapia a base di platino e con recidiva di malattia manifestatasi >6 mesi dopo il completamento della precedente chemioterapia a base di platino. Le pazienti non dovevano aver ricevuto alcun trattamento precedente con olaparib o altro PARP-inibitore. Era consentito un precedente trattamento con bevacizumab tranne nel regime immediatamente precedente la randomizzazione. Le pazienti con mutazioni di BRCA sono state identificate mediante un test della linea germinale su sangue effettuato localmente o con il test CLIA Integrated BRACAnalysis® di Myriad oppure mediante l'esame di un campione di tessuto tumorale effettuato localmente o con un test di Foundation Medicine.

Pazienti con PSR con mutazione di BRCA (studio SOLO2)

Lo studio ha confrontato l'efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza (300 mg [2 compresse rivestite con film da 150 mg] due volte al giorno) versus placebo fino a progressione. Allo studio hanno partecipato 295 pazienti con carcinoma ovarico PSR di alto grado, sieroso o endometrioide (randomizzazione in rapporto 2:1 = 196 olaparib e 99 placebo) risultate responder dopo il completamento di una chemioterapia a base di platino (CR [risposta completa] o PR [risposta parziale]). Tutte le pazienti presentavano al basale una mutazione di BRCA nella linea germinale (gBRCAm).

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore sulla base dei criteri RECIST versione 1.1. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione o alla morte (PFS2), la sopravvivenza globale (OS), il tempo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento o alla morte (TDT), il tempo dalla randomizzazione alla prima terapia oncologica successiva o alla morte (TFST), il tempo dalla randomizzazione all'avvio della seconda terapia oncologica successiva o alla morte (TSST).

Lo studio ha raggiunto l'obiettivo primario e ha dimostrato così un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della PFS valutata dallo sperimentatore per le pazienti trattate con olaparib rispetto al gruppo placebo. L'Hazard Ratio (HR) è stato pari a 0,30 (IC 95% 0,22-0,41, p<0,0001, mediana 19,1 mesi per olaparib versus 5,5 mesi per placebo). La valutazione della PFS da parte del medico sperimentatore è stata avallata da una revisione radiologica centrale indipendente, effettuata in cieco, della PFS. Dopo 2 anni, il 43% delle pazienti trattate con olaparib era libero da progressione rispetto a solo il 15% delle pazienti trattate con placebo. È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della PFS2. L'HR è stato pari a 0,50 (IC 95% 0,34-0,72; p=0,0002, mediana non raggiunta per olaparib versus 18,4 mesi per placebo). Ciò significa che il beneficio osservato con olaparib si è mantenuto anche con l'utilizzo di terapie successive. Al momento dell'analisi della PFS, i dati relativi alla OS non erano maturi. Solo il 24% delle pazienti ha mostrato eventi (HR 0,80; IC 95% 0,50-1,31; mediana non raggiunta).

Nell'analisi finale della OS, dopo un periodo mediano di follow-up di circa 5,5 anni con dati maturi al 61% (3 febbraio 2020), 116/196 pazienti (59%) nel braccio trattato con olaparib e 65/99 pazienti (66%) nel braccio di controllo erano deceduti. La sopravvivenza globale mediana al momento dell'analisi è risultata di 51,7 mesi nel braccio olaparib e di 38,8 mesi nel braccio di controllo, HR 0,74 (IC 95 0,54-1,00; non significativo dal punto di vista statistico). Nelle pazienti trattate con olaparib sono stati osservati inoltre miglioramenti clinicamente rilevanti di TDT (HR 0,31; IC 95% 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; IC 95% 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; IC 95% 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; IC 95% 0,28-0,48) e TSST (HR 0,37; IC 95% 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; IC 95% 0,39-0,68).

Pazienti di sesso femminile con PSR (studio 19)

Nello studio di fase II, controllato con placebo, in doppio cieco (studio 19) è stata confrontata l'efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza in capsule (400 mg [8 capsule da 50 mg] due volte al giorno) fino alla comparsa di progressione in 265 pazienti (136 olaparib e 129 placebo) con carcinoma ovarico sieroso di alto grado, che hanno risposto a una precedente chemioterapia a base di platino (CR [risposta completa] o PR [risposta parziale]). L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) valutata dal medico sperimentatore sulla base dei criteri RECIST 1.0. L'endpoint secondario era la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival). Sono state inoltre eseguite analisi esplorative del tempo fino alla prima terapia successiva o alla morte (TFST) e del tempo fino alla seconda terapia successiva o alla morte (TSST – un'approssimazione della PFS2).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario con una PFS prolungata, statisticamente significativa e clinicamente rilevante, durante la terapia di mantenimento con olaparib rispetto a placebo nella popolazione generale (HR 0,35; IC 95% 0,25-0,49; p<0,00001; mediana 8,4 mesi con olaparib versus 4,8 mesi con placebo).

L'analisi OS finale con dati maturi al 79% (09 maggio 2016) e con un follow-up superiore a 5 anni ha evidenziato un vantaggio numerico, clinicamente rilevante, in termini di sopravvivenza a favore di olaparib rispetto a placebo nella popolazione generale (mediana 29,8 vs. 27,8 mesi; HR=0,73; IC 95%, 0,55-0,95). Nelle pazienti con mutazione di BRCA (n=136, 51%) la mediana della sopravvivenza globale è risultata pari a 34,9 mesi per olaparib vs 30,2 mesi per placebo; HR=0,62; IC 95%, 0,42-0,93; e nelle pazienti con mutazione wild-type di BRCA (n=118, 45%) la mediana della sopravvivenza globale è risultata pari a 24,5 mesi per olaparib vs 26,6 mesi per placebo; HR=0,84; IC 95%, 0,57-1,25.

In un'analisi per sottogruppi pianificata a priori, le pazienti con carcinoma ovarico con mutazione di BRCA sono risultate il sottogruppo che ha tratto il massimo beneficio clinico dalla monoterapia di mantenimento con olaparib. Nelle analisi per sottogruppi non era stata definita alcuna strategia di test multipli.

In pazienti con mutazione di BRCA (n=136) è emerso un miglioramento clinicamente rilevante in termini di PFS, TFST e TSST. Il prolungamento mediano della PFS nelle pazienti trattate con olaparib è stato di 6,9 mesi rispetto a placebo (HR 0,18; IC 95% 0,10-0,31; mediana 11,2 mesi vs 4,3 mesi).

Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della prima terapia successiva o la morte (TFST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 9,4 mesi rispetto a placebo (HR 0,33; IC 95% 0,22-0,49; mediana 15,6 mesi vs 6,2 mesi). Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della seconda terapia successiva o la morte (TSST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 6,1 mesi rispetto a placebo (HR 0,43; IC 95% 0,29-0,64; mediana 21,4 mesi vs 15,3 mesi).

Anche nelle pazienti con BRCA wild-type è stato osservato un miglioramento di TFST e TSST. Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della prima terapia successiva o la morte (TFST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 6,0 mesi (HR 0,45; IC 95% 0,30-0,66; mediana 12,9 mesi vs 6,9 mesi). Il tempo intercorso tra la randomizzazione e l'inizio della seconda terapia successiva o la morte (TSST) nelle pazienti trattate con olaparib è risultato più lungo di 2,3 mesi (HR 0,63; IC 95% 0,43-0,94; mediana 17,0 mesi vs 14,7 mesi).

Nelle pazienti trattate con olaparib, il 28% è rimasto in trattamento per ≥2 anni e il 15% per ≥5 anni. Nelle pazienti trattate con placebo, l'8% è rimasto in trattamento per ≥2 anni e il 2% per ≥5 anni. Anche TFST e TSST sono risultati significativamente più lunghi per le pazienti trattate con olaparib.

Carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione BRCA nella linea germinale (gBRCAm) (studio OlympiA)

OlympiA era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di olaparib (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) rispetto al placebo, come terapia adiuvante in pazienti con mutazione BRCA1/2 nella linea germinale e carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo, che avevano completato un trattamento locale specifico e la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. I pazienti dovevano aver completato almeno 6 cicli di chemioterapia neoadiuvante o adiuvante a base di antracicline, taxani o entrambi. Era consentita una precedente terapia a base di platino per precedente tumore (ad es.carcinoma ovarico) o come trattamento adiuvante o neoadiuvante del carcinoma mammario. I pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio sono stati stratificati come segue:

Tabella 4: Criteri di rischio elevato nello studio OlympiA

TNBC: carcinoma mammario triplo negativo (Triple Negative Breast Cancer), pCR: remissione completa patologica (pathological Complete Response).

* Punteggio CPS-EG (stadio clinico (clinical stage [CS]), stato del recettore degli estrogeni (oestrogen receptor status [E]), grado nucleare (nuclear grade [G]) e stadio patologico post-trattamento (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, come indicato nella tabella 5.

Tabella 5: Punteggio CPS-EG richiesto per l'inclusione nello studio sulla base di: stadio del carcinoma mammario precoce, stato del recettore degli estrogeni e grading nucleare*

* Punteggio complessivo ≥3 richiesto per pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore ormonale.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 (921 al trattamento con olaparib e 915 al placebo). I pazienti sono stati stratificati in base allo stato del recettore ormonale (ER-positivo e/o PgR-positivo/HER2-negativo vs triplo negativo (TNBC)), dopo precedente chemioterapia neoadiuvante vs adiuvante e dopo precedente trattamento a base di platino per carcinoma mammario (sì/no). Il trattamento è proseguito per un anno in totale o fino alla comparsa di recidiva o di una inaccettabile tossicità. I pazienti con tumori HR-positivi (ER-positivo e/o PgR-positivo) hanno ricevuto inoltre una terapia endocrina.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da malattia invasiva (Invasive Disease Free Survival; IDFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima recidiva, intesa come recidiva locoregionale, recidiva a distanza, carcinoma mammario invasivo controlaterale, nuova neoplasia o decesso per qualsiasi causa. Gli endpoint secondari erano costituiti dalla sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da recidiva a distanza [(Distant Disease Free Survival; DDFS, definita come il tempo dalla randomizzazione alla conferma della prima recidiva a distanza di carcinoma mammario), l'incidenza di nuovo carcinoma mammario primario controlaterale (invasivo e non invasivo), nuovo carcinoma ovarico primario, nuovo carcinoma alle tube di Falloppio primario o nuovo carcinoma peritoneale primario].

La conferma della mutazione BRCA è avvenuta tramite un test centrale con Myriad BRACAnalysis^{® o} un test locale gBRCA, laddove disponibile. Ai pazienti arruolati sulla base dei risultati del test gBRCA locale è stato prelevato un campione per un test di conferma retrospettivo mediante BRACAnalysis^®. Lo stato gBRCAm è stato confermato prospettivamente o retrospettivamente mediante il test Myriad BRACAnalysis^® per 1623 pazienti sui 1836 inclusi nello studio OlympiA.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano ben bilanciate tra i due bracci. L'età mediana era 42 anni. Il 67% dei pazienti era caucasico, il 29% asiatico e il 2,6% nero. Due pazienti (0,2%) nel braccio olaparib e quattro pazienti (0,4%) del braccio placebo erano di sesso maschile. Il 61% delle pazienti era in premenopausa. L'89% dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 0 e l'11% un performance status ECOG-PS pari a 1. L'82% dei pazienti presentava uno stato triplo negativo e il 18% presentava una malattia positiva per il recettore ormonale (definita come ER-positiva e/o PgR-positiva). Il 50% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia neoadiuvante e il 50% una chemioterapia adiuvante. Il 94% dei pazienti è stato sottoposto a trattamento con antracicline e taxani. In totale, il 26% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente una terapia per il carcinoma mammario a base di platino.

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) nel braccio di olaparib rispetto al braccio del placebo (DCO 27.03.2020) 284 pazienti hanno avuto eventi IDFS, pari al 12% dei pazienti del braccio di olaparib (recidiva a distanza 8%, recidiva locoregionale 1,4%, carcinoma mammario invasivo controlaterale 0,9%, secondo tumore maligno primario diverso dal carcinoma mammario 1,2%, decesso 0,2%) e al 20% dei pazienti nel braccio del placebo (recidiva a distanza 13%, recidiva locoregionale 2,7%, carcinoma mammario invasivo controlaterale 1,3%, secondo tumore maligno primario diverso dal carcinoma mammario 2,3%, decesso 0%).

È stato inoltre osservato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DDFS) (DCO 27.03.2020) nel braccio di olaparib rispetto al braccio del placebo. Con la seconda analisi intermedia della sopravvivenza globale (DCO 12.07.2021) è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di tale indice nel braccio di olaparib rispetto al braccio del placebo.

I risultati di efficacia della FAS (Full Analysis Set) sono illustrati nella tabella 6.

Tabella 6: Riassunto dei risultati di efficacia principali dello studio OlympiA nei pazienti con carcinoma mammario precoce ad alto rischio HER2-negativo con mutazione BRCA

^a Sulla base del modello dei rischi proporzionali di Cox; un valore < 1 indica un rischio minore con olaparib rispetto al placebo.

^b P value ottenuto con test dei ranghi logaritmici (log-rank test) stratificato.

^c Le percentuali sono state calcolate con il metodo di Kaplan Meier (KM).

b.i.d. = due volte al giorno; = intervallo di confidenza; DDFS = sopravvivenza libera da recidiva a distanza; IDFS = sopravvivenza libera da malattia invasiva; KM = Kaplan Meier; OS = sopravvivenza globale (Overall Survival).

Carcinoma mammario metastatico HER2-negativo con mutazione di BRCA nella linea germinale (gBRCAm) (OlympiAD)

Questo studio di fase III randomizzato, controllato, in aperto ha confrontato l'efficacia di olaparib (300 mg [2 compresse rivestite con film da 150 mg]), assunto due volte al giorno fino a progressione rispetto a un braccio di controllo cui è stata somministrata una chemioterapia (capecitabina, eribulina o vinorelbina) scelta dal medico. Nello studio sono stati randomizzati 302 pazienti con carcinoma mammario gBRCAm metastatico, HER2-negativo che avevano precedentemente ricevuto fino a due linee di chemioterapia per il trattamento della malattia metastatica (randomizzazione in rapporto 2:1: 205 pazienti nel braccio olaparib e 97 pazienti nel braccio di controllo). I pazienti sono stati stratificati sulla base dei seguenti criteri: precedente chemioterapia per carcinoma mammario metastatico, positivo al recettore degli estrogeni (ER) e/o al recettore del progesterone (PgR) versus ER-negativo e PgR-negativo, e precedente terapia a base di platino per carcinoma mammario. L'endpoint primario era la PFS, valutata da una revisione centrale indipendente, effettuata in cieco (BICR) secondo RECIST 1.1. I principali endpoint secondari erano la PFS2, l'OS e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

Tutti i pazienti avevano ricevuto un trattamento precedente con un'antraciclina (salvo controindicazioni) e con un taxano, in setting (neo)adiuvante o metastatico. Era consentita una precedente terapia a base di platino del carcinoma mammario metastatico purché non vi fossero state evidenze di progressione della malattia durante il trattamento a base di platino. Era consentita una precedente terapia a base di platino in setting (neo)adiuvante purché l'ultima dose fosse stata somministrata almeno 12 mesi prima della randomizzazione. I pazienti non dovevano aver ricevuto alcun trattamento precedente con olaparib o altro PARP-inibitore. I pazienti con malattia positiva al recettore degli estrogeni e/o del progesterone dovevano aver ricevuto almeno una terapia endocrina (adiuvante o metastatica) e durante questa terapia dovevano aver sviluppato progressione o una malattia classificata dal medico curante come non idonea a una terapia endocrina. Al basale e successivamente a intervalli di 6 settimane nelle prime 24 settimane e quindi ogni 12 settimane dalla data di randomizzazione i pazienti sono stati sottoposti a valutazioni del tumore fino a progressione radiologica oggettiva della malattia.

La PFS mediana è risultata di 7,0 mesi per olaparib rispetto a 4,2 mesi per il braccio di controllo, HR 0,58 (IC 95% 0,43-0,80, p=0,0009). La PFS2 (tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione) mediana è stata di 13,2 mesi per olaparib versus 9,3 mesi per il braccio di controllo, HR 0,57 (IC 95% 0,40-0,83). Nella popolazione di pazienti con malattia misurabile (77%) l'ORR tra i pazienti trattati con olaparib è stato del 60% (IC 95% 52,0-67,4). L'ORR nei pazienti che hanno ricevuto il comparatore è stato del 29% (IC 95% 18,3-41,3). L'analisi finale della OS è stata effettuata con dati maturi al 64% (25 settembre 2017). Al momento dell'analisi, dato un periodo di follow-up mediano di 18,9 mesi per il braccio olaparib e di 15,5 mesi bel braccio di controllo, erano deceduti 130/205 pazienti (63,4%) nel braccio olaparib e 62/97 pazienti (63,9%) nel braccio di controllo. La sopravvivenza globale mediana al momento dell'analisi è risultata di 19,3 mesi nel braccio olaparib e di 17,1 mesi nel braccio di controllo, HR 0,90 (IC 95% 0,66-1,23).

Adenocarcinoma pancreatico metastatico gBRCA-mutato dopo chemioterapia di prima linea a base di platino (POLO)

In POLO, studio multicentrico di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stata confrontata l'efficacia della terapia di mantenimento con Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) rispetto a placebo in pazienti con carcinoma pancreatico metastatico e mutazione di BRCA nella linea germinale. Per lo studio sono stati randomizzati 154 pazienti (in rapporto 3:2, 92 pazienti a olaparib e 62 pazienti a placebo), la cui malattia non era progredita in almeno 16 settimane di una chemioterapia di prima linea a base di platino. Non è stato stabilito alcun limite superiore per la durata della chemioterapia somministrata. Dopo 16 settimane di chemioterapia continua a base di platino, il platino poteva essere interrotto in qualunque momento a causa di tossicità e la chemioterapia poteva proseguire con gli altri principi attivi. I pazienti erano idonei alla randomizzazione purché durante la chemioterapia non fossero emerse evidenze di progressione. Tutte le tossicità della precedente terapia oncologica dovevano essersi risolte fino al grado 1 CTCAE, tranne alopecia, neuropatia periferica di grado 3 e Hgb ≥9 g/dl. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia di base.

I dati demografici e le caratteristiche basali erano bilanciati tra il braccio olaparib e il braccio placebo. L'età mediana in entrambi i bracci era di 57 anni e la maggior parte dei pazienti (67%) presentava uno stato di performance secondo l'ECOG pari a 0. Il tempo mediano dall'avvio della chemioterapia di prima linea a base di platino fino alla randomizzazione è stato di 5,8 mesi (intervallo 3,4-33,4 mesi) e il 49% dei pazienti ha mostrato risposta completa o parziale all'ultimo trattamento a base di platino.

L'endpoint primario era rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione (PFS) definita come tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia, valutata mediante analisi centrale, indipendente, effettuata in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST modificati v. 1.1, o fino alla morte. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tra gli altri la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DoR). I tumori dei pazienti sono stati valutati al basale e successivamente ogni 8 settimane per un periodo di 40 settimane. In seguito, la valutazione era prevista ogni 12 settimane rispetto al momento della randomizzazione fino alla progressione oggettiva della malattia radiologicamente accertata. Nell'analisi primaria della PFS, la durata mediana del follow-up per i pazienti censiti è stata di 9,1 mesi nel braccio olaparib e di 3,8 mesi nel braccio placebo. All'analisi ad interim della OS la durata mediana del follow-up per i pazienti censiti è stata di 13,4 mesi nel braccio olaparib e di 12,5 mesi nel braccio placebo. Al momento dell'analisi finale della OS, la durata mediana del follow-up per i pazienti censiti è risultata di 31,3 mesi per il braccio olaparib e di 23,9 mesi per il braccio placebo (cfr. sotto).

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS con olaparib rispetto a placebo, con HR pari a 0,53 (IC 95% 0,35-0,82; p=0,0038; mediana 7,4 mesi per olaparib e 3,8 mesi per placebo). L'analisi di sensibilità per la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore (HR 0,51; IC 95% 0,34-0,78; p=0,0017; mediana 6,3 mesi con olaparib e 3,7 mesi con placebo) è risultata in linea con l'analisi centrale, indipendente, effettuata in cieco della PFS. Secondo le stime di Kaplan-Meier la percentuale di pazienti che non evidenziavano progressione della malattia dopo 12, 24 e 36 mesi è risultata del 34%, 28% e 22% con olaparib e del 15%, 10% e 10% con placebo.

Nella popolazione di pazienti con malattia misurabile (84%) l'ORR secondo BICR è risultato del 23,1% nel braccio olaparib e dell'11,5% nel braccio placebo. Una risposta completa è stata osservata in 2 pazienti del braccio olaparib e una risposta parziale è stata osservata in 16 pazienti del braccio olaparib e in 6 pazienti nel braccio placebo. La DoR mediana è stata di 24,9 mesi nel braccio olaparib e di 3,7 mesi nel braccio placebo e il tempo mediano alla risposta è stato di 5,4 mesi con olaparib e di 3,6 mesi con placebo.

All'analisi ad interim della sopravvivenza globale (dati maturi al 46%), l'HR è risultato pari a 0,91 (IC 95% 0,56-1,46; mediana 18,9 mesi con olaparib e 18,1 mesi con placebo).

Al momento dell'analisi finale della OS (maturità dei dati al 70%), l'HR è risultato pari a 0,83 (IC 95% 0,56-1,22; p=0,3487; mediana 19,0 mesi per olaparib vs 19,2 mesi per il placebo).

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico con mutazione di BRCA (linea germinale e/o somatica) (PROfound)

PROfound è stato uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, volto a valutare l'efficacia di Lynparza (300 mg [2 compresse da 150 mg] due volte al giorno) rispetto a un principio attivo ormonale di nuova generazione (new hormonal agent – NHA; enzalutamide o abiraterone acetato) scelto dal medico dello studio, in uomini con carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico (mCRPC). I pazienti dovevano aver evidenziato una progressione della malattia durante il precedente uso di NHA per il trattamento del carcinoma della prostata metastatico e/o resistente alla castrazione e dovevano presentare una mutazione tumorale deleteria o sospetta deleteria di uno dei 15 geni coinvolti nella riparazione per ricombinazione omologa (HRR). Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere una terapia di deprivazione androgenica (ADT) consistente nella somministrazione di analoghi dell'ormone rilasciante l'ormone luteinizzante (LHRH) o in un'orchiectomia bilaterale.

I pazienti sono stati suddivisi in due coorti in base allo stato di mutazione dei geni HRR. I pazienti con mutazioni di BRCA1, BRCA2 o ATM sono stati randomizzati alla coorte A, mentre i pazienti con mutazioni dei rimanenti 12 geni coinvolti nella via di segnalazione HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L) sono stati randomizzati alla coorte B. I pazienti con co-mutazioni (BRCA1, BRCA2 o ATM più un gene della coorte B) sono stati randomizzati alla coorte A.

Nell'ambito dello studio sono stati randomizzati 387 pazienti (randomizzazione 2:1: 256 olaparib e 131 comparatore); la coorte A includeva 245 pazienti (162 olaparib e 83 comparatore), la coorte B 142 pazienti (94 olaparib e 48 comparatore). I pazienti sono stati stratificati in base all'uso precedente o meno di taxani e alla presenza o meno di un tumore misurabile. Il trattamento è stato continuato fino a progressione del tumore. Dopo conferma radiologica di progressione secondo BIRC (Blinded Independent Central Review), i pazienti assegnati al comparatore avevano l'opportunità di essere trattati con olaparib.

I pazienti con patologie gravi non controllate quali patologie cardiovascolari o infezioni in atto nonché i pazienti con metastasi cerebrali o compressioni del midollo spinale note sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti con mutazioni dei geni HRR sono stati individuati mediante analisi di campioni di tessuto di carcinoma della prostata sulla base del test HRR FoundationOne^® per studi clinici effettuato in un laboratorio con certificazione CLIA (CLIA HRR clinical trial assay), oppure mediante rianalisi dei dati di un precedente test messo a punto da Foundation Medicine.

L'età mediana era di 68 anni in entrambi i bracci della coorte A. Il 65% dei pazienti nel braccio olaparib era stato precedentemente trattato con un taxano, il 41% con enzalutamide, il 38% con abiraterone acetato e il 20% con enzalutamide più abiraterone acetato. Nel braccio comparatore, il 63% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un taxano, il 48% enzalutamide, il 35% abiraterone acetato e il 17% enzalutamide più abiraterone acetato. Il 58% dei pazienti nel braccio olaparib e il 55% dei pazienti nel braccio comparatore presentavano un tumore misurabile al momento dell'ingresso nello studio. La percentuale di pazienti con metastasi scheletriche era pari all'85% nel braccio olaparib e all'86% nel braccio comparatore, e la percentuale di pazienti che presentava esclusivamente metastasi ossee nel braccio olaparib e nel braccio comparatore era rispettivamente del 25,9% e del 30,1%. In entrambi i bracci di trattamento, la maggior parte dei pazienti (95%) aveva un ECOG pari a 0 o 1. Rispetto a olaparib, il braccio comparatore della coorte A comprendeva una percentuale numericamente superiore di pazienti di età ≥65 anni (72% vs 67%) e una percentuale numericamente superiore di pazienti con mutazioni di BRCA2 (62% vs 54%), stato di performance secondo ECOG 1/2 vs 0 (59% vs 48%), punteggio del dolore al basale >3 (41% vs 35%) e grado=5 [Gleason Score 9-10] secondo ISUP (International Society of Urological Pathology) (51% vs 43%). Rispetto al 44% dei pazienti nel braccio olaparib, il 48% dei pazienti nel braccio comparatore non aveva ricevuto un precedente trattamento con taxani per il mCRPC. Inoltre, i pazienti nel braccio comparatore presentavano valori mediani di PSA notevolmente superiori (113 µg/l vs 62 µg/l), e meno pazienti nel braccio comparatore erano stati trattati con intento curativo (37% vs 44%), inclusa una prostatectomia radiale (19% vs 31%).

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) nella coorte A, rilevata mediante BICR in base ai criteri RECIST 1.1 (tessuti molli) e PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3) (scheletro). I principali endpoint secondari nella coorte A consistevano nel tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato secondo BIRC (coorte A), nel tempo alla progressione del dolore (TTPP) e nella sopravvivenza globale (OS).

La durata mediana del trattamento è stata di 7,5 mesi nel braccio olaparib e di 3,9 mesi nel braccio comparatore (coorte A; DCO 04 giugno 2019). La durata mediana dello studio per rPFS, ORR e TTPP è stata di 11,4 mesi nel braccio olaparib e di 10,4 mesi nel braccio comparatore.

Nella coorte A, lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della rPFS secondo BIRC per il trattamento con olaparib rispetto al comparatore.

Nei pazienti con mCRPC con mutazione di BRCA, la rPFS mediana è risultata di 9,8 mesi per olaparib e di 3,0 mesi per il comparatore (HR 0,22; IC 95% 0,15-0,32). Per il mCRPC con mutazione di ATM non è emerso alcun miglioramento della rPFS.

Nella coorte A si è osservato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR confermato radiologicamente secondo BIRC per i pazienti con tumore misurabile a inizio studio assegnati al braccio olaparib rispetto al comparatore.

L'ORR tra i pazienti con mCRPC con mutazione di BRCA è stato del 44% (25/57) nel braccio olaparib rispetto allo 0% (0/33) per il braccio comparatore. Per il mCRPC con mutazione di ATM non è emerso alcun miglioramento dell'ORR.

Nei pazienti con mCRPC con mutazione di BRCA, lo studio ha evidenziato un prolungamento del TTPP per olaparib rispetto al braccio comparatore, con un HR pari a 0,27 (IC 95% 0,11-0,69), e con un tasso di eventi di 9/102 nel braccio olaparib e di 10/58 nel braccio comparatore.

Al momento dell'analisi finale della sopravvivenza globale (OS) (DCO 20 marzo 2020) i dati nella coorte A erano maturi al 60,4%; la durata mediana dello studio è stata di 17,0 mesi nel braccio olaparib e di 14,0 mesi nel braccio di confronto. Al momento dell'analisi finale, 91 pazienti su 162 (56%) nel braccio olaparib e 57 pazienti su 83 (69%) nel braccio comparatore risultavano deceduti.

Tra i pazienti con mCRPC con mutazione di BRCA, la sopravvivenza globale mediana al momento dell'analisi è risultata di 20,1 mesi nel braccio olaparib e di 14,4 mesi nel braccio comparatore, HR 0,63 (IC 95% 0,42-0,95). Per il mCRPC con mutazione di ATM non è emerso alcun miglioramento dell'OS.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di olaparib alla dose di 300 mg è caratterizzata da una clearance plasmatica di circa 7 l/h, un volume di distribuzione di circa 158 l e un'emivita terminale di 15 ore. Con la somministrazione ripetuta è stato osservato un rapporto tra AUC e accumulo di 1,8. La PK è risultata debolmente dipendente dal tempo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale delle compresse rivestite con film (2 da 150 mg), olaparib viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo 1,5 ore.

In caso di somministrazione con cibo, la t_max è ritardata di 2,5 ore e la C_max è ridotta del 21% circa. Per contro l'AUC non viene significativamente influenzata. Pertanto, le compresse rivestite con film di Lynparza possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di olaparib è di ~82% a 10 µg/mL, corrispondente all'incirca alla C_max.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di olaparib è risultato dipendente dalla dose. La frazione legata è risultata pari al 91% circa con 1 μg/ml ed è scesa all'82% con 10 μg/ml e al 70% con 40 μg/ml. In soluzioni di proteine purificate, la frazione di olaparib legata all'albumina è risultata del 56% circa e indipendente dalle concentrazioni di olaparib. Utilizzando lo stesso test, la frazione legata all'alfa-1-glicoproteina acida è risultata del 29% con 10 μg/ml, con una tendenza a una riduzione del legame a concentrazioni più elevate.

Metabolismo

In vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP3A5 sono principalmente responsabili della metabolizzazione di olaparib.

Dopo somministrazione orale di 14C-olaparib, la maggior parte della radioattività circolante nel plasma (70%) era riconducibile a olaparib immodificato, che rappresentava anche il componente principale presente sia nell'urina sia nelle feci (il 15% o il 6% della dose). Olaparib è ampiamente metabolizzato. La metabolizzazione avviene principalmente sui sistemi degli anelli della piperazina e del fluorobenzile ed è soprattutto riconducibile a reazioni di ossidazione, con successiva coniugazione di alcuni dei componenti che si formano con solfato o con acido glucuronico. È stata dimostrata la presenza di 20 metaboliti nel plasma, 37 nelle urine e 20 nelle feci, che rappresentano perlopiù <1% della dose somministrata. I principali metaboliti circolanti sono risultati un gruppo piperazin-3-ol ad anello aperto e due metaboliti mono-ossigenati (ciascuno ~10%), con uno di questi metaboliti mono-ossigenati che è risultato essere anche il metabolita principale nelle escrezioni (6% della radioattività nelle urine e 5% nelle feci).

In vitro, olaparib ha mostrato un'inibizione nulla o esigua di UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 o di CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o di 2E132 e non si prevede neppure che olaparib sia un inibitore clinicamente significativo, dipendente dal tempo di uno di questi enzimi CYP. Olaparib ha inibito UGT1A1 in vitro. Tuttavia, le simulazione PBPK indicano che ciò non è clinicamente rilevante. Sulla base della valutazione dell'attività enzimatica, olaparib non è risultato un induttore di CYP2C9 o 2C19. In vitro, olaparib è un substrato e un inibitore del trasportatore di efflusso P-gp (IC50 = 76 μmol) ma una rilevanza clinica è improbabile.

In vitro, i dati hanno mostrato anche che olaparib non agisce da substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP o MRP2, è un debole inibitore di BCRP e non è un inibitore di OATP1B3, OAT1 o MRP2.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una dose singola di ¹⁴C-olaparib, il ~86% della radioattività è stato recuperato entro 7 giorni nelle escrezioni: circa il 44% nelle urine e circa il 42% nelle feci. La maggior parte del principio attivo è stata escreta in forma metabolizzata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Disturbo lieve della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib a pazienti con un disturbo lieve della funzionalità renale (clearance della creatinina: 51-80 ml/min) l'AUC è aumentata del 24% e la C_max del 15% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con un disturbo lieve della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose di Lynparza.

Disturbo moderato della funzionalità renale

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib a pazienti con un disturbo moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina: 31-50 ml/min) l'AUC è aumentata del 44% e la C_max del 26% rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale è raccomandato un aggiustamento della dose di Lynparza (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati per i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale o con malattia renale in stadio terminale (clearance della creatinina: <30 ml/min).

Disturbi della funzionalità epatica

Disturbo lieve e moderato della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di olaparib a pazienti con un disturbo lieve della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh A) l'AUC è aumentata del 15% e la C_max del 13% rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale. In pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh B) l'AUC è aumentata dell'8% e la C_max è diminuita del 13%. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato non è necessario alcun aggiustamento della dose di Lynparza (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili dati per i pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh C).

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In studi di tossicità per dosi ripetute condotti su ratti e cani con durata massima di 6 mesi, dosi orali giornaliere di olaparib sono state ben tollerate. In entrambe le specie, il principale organo bersaglio primario per gli effetti tossici è risultato il midollo osseo con le associate alterazioni dei parametri ematologici del sangue periferico. Queste alterazioni sono state osservate a esposizioni nettamente inferiori all'esposizione clinica e si sono ampiamente risolte nell'arco di 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Anche studi con cellule di midollo osseo umano in test ex vivo hanno evidenziato che l'esposizione diretta a olaparib può provocare tossicità per le cellule del midollo osseo.

Mutagenicità

Olaparib non ha mostrato alcun potenziale mutageno, ma è risultato clastogenico in cellule di mammiferi in vitro. A seguito di somministrazione orale nei ratti, olaparib ha indotto la formazione di micronuclei nel midollo osseo. Questa clastogenicità è compatibile con la farmacologia nota di olaparib e suggerisce un potenziale rischio di effetti genotossici nell'uomo.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con olaparib.

Tossicità per la riproduzione

Olaparib non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla spermatogenesi di ratti maschi. In uno studio sulla fertilità femminile condotto sui ratti, in alcuni animali è stato osservato un estro prolungato. Tuttavia, l'accoppiamento e la fertilità non sono stati influenzati. In questo studio, la sopravvivenza embrionale e fetale è stata compromessa. In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, a livelli di dose che non hanno indotto una tossicità materna significativa, olaparib ha causato una riduzione della sopravvivenza embriofetale, una diminuzione del peso fetale e disturbi dello sviluppo fetale (tra cui anomalie viscerali e scheletriche e gravi malformazioni degli occhi e delle vertebre/costole).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 30 °C e nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66745 (Swissmedic)

Confezioni

Lynparza 100 mg compresse rivestite con film: confezione con 56 e 112 compresse rivestite con film [A].

Lynparza 150 mg compresse rivestite con film: confezione con 56 e 112 compresse rivestite con film [A].

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Gennaio 2024