Informazione professionale

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‚Ėľ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Zeposia®

Bristol-Myers Squibb SA

Composizione

Principi attivi

Ozanimod (come cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, biossido di silicio altamente disperso, sodio croscarmelloso, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio, ossido di ferro, inchiostro di stampa (gommalacca, propilenglicole, idrossido di potassio, ossido di ferro).

Una capsula rigida contiene 0,187 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide con 0,23 mg di ozanimod (corrispondente a 0,25 mg di ozanimod cloridrato)

Capsule rigide con 0,46 mg di ozanimod (corrispondente a 0,5 mg di ozanimod cloridrato)

Capsule rigide con 0,92 mg di ozanimod (corrispondente a 1,0 mg di ozanimod cloridrato)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sclerosi multipla

Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente.

Colite ulcerosa

Zeposia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a severa, che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali o al trattamento con un farmaco biologico, non rispondono più o non hanno tollerato la terapia.

Posologia/Impiego

La dose raccomandata di Zeposia è di 0,92 mg da assumere per via orale una volta al giorno.

Inizio della terapia

Dal Giorno 1 al Giorno 7 è necessario lo schema iniziale di titolazione della dose di Zeposia, riportato nella Tabella 1. In seguito alla fase di titolazione della dose di 7 giorni, la dose target è di 0,92 mg, da assumere per via orale una volta al giorno, a partire dal Giorno 8. Iniziare una terapia con Zeposia senza titolazione della dose può causare un maggiore abbassamento della frequenza cardiaca (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le capsule di Zeposia devono essere deglutite intere e possono essere assunte sia ai pasti sia indipendentemente da essi.

Se una dose di Zeposia viene dimenticata, la dose successiva programmata deve essere assunta il giorno seguente.

Tabella 1: Schema di titolazione della dose

Giorno 1 – 4

0,23 mg una volta al giorno

Giorno 5 – 7

0,46 mg una volta al giorno

Giorno 8 e successivi

0,92 mg una volta al giorno

 

Ripresa della terapia in seguito all'interruzione del trattamento

Lo schema di titolazione della dose illustrato nella Tabella 1 viene raccomandato anche nel caso in cui la terapia venga interrotta per:

¬∑1 o più giorni durante i primi 14 giorni di trattamento.

¬∑più di 7 giorni consecutivi tra il Giorno 15 e il Giorno 28 del trattamento.

¬∑più di 14 giorni consecutivi dopo il Giorno 28 del trattamento.

Se l'interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto sopra menzionato, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, come previsto.

Prima di iniziare la terapia

Test della funzionalità epatica

È necessario procurarsi i risultati di un test della funzionalità epatica (valori di transaminase e bilirubina) recente (vale a dire un test eseguito negli ultimi 6 mesi) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emocromo

È necessario procurarsi i risultati di un esame emocromocitometrico completo recente (ossia eseguito negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della precedente terapia per la SM o la CU), inclusa la conta dei linfociti (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame cardiaco

È necessario eseguire un elettrocardiogramma (ECG) e, se necessario, ottenere il parere di un cardiologo per verificare se vi sono precedenti di malattie che influenzano la conduzione cardiaca Questo si applica anche per pazienti con altre malattie cardiache preesistenti (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame della funzionalità polmonare

Non sono stati studiati pazienti affetti da CU con gravi patologie polmonari. Zeposia deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da CU con malattia polmonare severa, fibrosi polmonare o broncopneumopatia cronica ostruttiva. Nei pazienti con malattie polmonari severe (fibrosi polmonare o broncopneumopatia cronica ostruttiva) deve essere eseguito un esame della funzionalità polmonare (per es. spirometria) prima di iniziare la terapia con Zeposia (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame oftalmologico

Nei pazienti affetti da diabete mellito, uveite o anamnesi di malattia retinica, effettuare un esame oftalmologico del fondo oculare, compresa la macula (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmaci attuali o precedenti

Per le raccomandazioni inerenti al passaggio a Zeposia di pazienti che stanno passando da, o hanno assunto fino a poco tempo fa, altre terapie modificanti la malattia e altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti, fare riferimento alla sezione «Avvertenze e misure precauzionali: precedente trattamento con terapie immunosoppressive o immunomodulanti».

Vaccinazioni

Prima di iniziare un trattamento con Zeposia, tutte le vaccinazioni necessarie devono essere completate in conformità con le attuali linee guida sulla vaccinazione.

Non sono disponibili dati clinici relativi alla sicurezza e all'efficacia delle vaccinazioni nei pazienti che assumono Zeposia. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante la terapia con Zeposia e per i 3 mesi successivi.

Se sono necessarie vaccinazioni con vaccini vivi attenuati, queste devono essere effettuate almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Nei pazienti privi di immunità documentata contro il virus varicella-zoster (VZV), si raccomanda l'esecuzione del vaccino contro il VZV almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia. Inoltre, si raccomanda di osservare le linee guida locali in vigore sulla vaccinazione contro il virus varicella-zoster.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di ozanimod non è stata studiata nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica. L'utilizzo in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (classi Child-Pugh A e B) non vi sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica a ozanimod e al suo principale metabolita attivo CC112273 rispetto ai soggetti sani con le stesse caratteristiche. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati (classi Child-Pugh A e B).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale terminale non vi sono state differenze clinicamente significative nell'esposizione sistemica a ozanimod e ai suoi metaboliti attivi rispetto ai soggetti sani con le stesse caratteristiche.

Pazienti anziani

Per i pazienti con SMRR di età superiore ai 55 anni e per i pazienti con CU di età superiore ai 65 anni sono disponibili solo dati limitati. In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti di età superiore ai 55 anni, non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con SMRR di età superiore ai 55 anni e nei pazienti con CU di età superiore ai 65 anni deve essere usata cautela, poiché in questa popolazione sono disponibili solo dati limitati e sussiste un aumento del rischio di effetti indesiderati, quali soprattutto infezioni da Herpes Zoster, in particolare in un trattamento a lungo termine (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Zeposia in bambini o adolescenti (<18 anni) non sono state studiate.

Controindicazioni

¬∑Ipersensibilità a ozanimod o a uno qualsiasi dei suoi componenti.

¬∑Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno avuto infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata, che ha richiesto il ricovero in ospedale o insufficienza cardiaca di classe III / IV (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

¬∑Inoltre, il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado di tipo II, con blocco AV di terzo grado, con blocco senoatriale o con sindrome del nodo del seno, a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con apnea del sonno severa non trattata.

¬∑Condizione di immunodeficienza (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

¬∑Pazienti ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche, inclusi i pazienti che attualmente ricevono una terapia immunosoppressiva o che sono immunocompromessi (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

¬∑Infezioni attive severe o croniche attive (epatite, tubercolosi) (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Tumori maligni attivi.

·Insufficienza epatica severa (corrispondente alla classe Child-Pugh C).

·Edema maculare esistente.

¬∑Durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci.

Avvertenze e misure precauzionali

Riduzione della frequenza cardiaca

Inizio della terapia con Zeposia

Prima di iniziare una terapia con Zeposia, tutti i pazienti devono essere sottoposti a ECG per rilevare la presenza di eventuali malattie cardiache preesistenti. Nei pazienti con determinate malattie preesistenti si raccomanda un monitoraggio della prima dose (vedere sotto).

All'inizio della terapia potrebbe verificarsi una temporanea riduzione della frequenza cardiaca (FC) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); pertanto, è necessario seguire lo schema iniziale di titolazione della dose per raggiungere la dose target (0,92 mg) il giorno 8 (vedere la sezione «Posologia e impiego»). In seguito all'assunzione della dose iniziale di Zeposia pari a 0,23 mg, la massima riduzione media della FC rispetto al valore iniziale è stata di 1,2 battiti per minuto (bpm) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); tale riduzione è iniziata all'ora 4, con la riduzione massima all'ora 5 del giorno 1; la FC è tornata all'incirca ai valori iniziali all'ora 6.

Non sono state rilevate frequenze cardiache inferiori a 40 battiti per minuto. Iniziare una terapia con Zeposia senza titolazione della dose può causare una maggiore riduzione della frequenza cardiaca.

Monitoraggio successivo alla prima dose nei pazienti con determinate malattie cardiache precedenti

A causa del rischio di una temporanea riduzione della frequenza cardiaca all'inizio della terapia con Zeposia, nei pazienti con una frequenza cardiaca a riposo <55 bpm, blocco AV di secondo grado [tipo Mobitz I] o con una storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca, si raccomanda un monitoraggio di 6 ore dopo la prima dose per rilevare eventuali segni e sintomi di una bradicardia sintomatica (vedere le sezioni «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Durante questo periodo di 6 ore, i pazienti devono essere monitorati mediante misurazioni orarie del polso e della pressione arteriosa. Si consiglia di eseguire un ECG prima e al termine del periodo di monitoraggio di 6 ore.

Si raccomanda un monitoraggio addizionale nei pazienti in cui vengono osservate le seguenti caratteristiche durante le 6 ore dopo la somministrazione della dose:

¬∑la frequenza cardiaca è inferiore a 45 bpm;

¬∑la frequenza cardiaca è al valore minimo dopo la somministrazione della dose, indizio del fatto che probabilmente la riduzione massima della FC non si è ancora verificata;

·segni di nuova insorgenza di un blocco AV di grado 2 o di grado superiore nell'ECG eseguito 6 ore dopo la somministrazione della dose;

¬∑intervallo QTc ≥500 ms.

In questi casi, è necessario iniziare un trattamento adeguato e continuare l'osservazione fino a quando i sintomi/le anomalie non si saranno attenuati. Se è necessario un trattamento medico, il monitoraggio deve continuare durante la notte, e dopo la seconda somministrazione di Zeposia, il periodo di monitoraggio di 6 ore deve essere ripetuto.

Zeposia non è stato studiato in pazienti che negli ultimi 6 mesi hanno presentato un infarto miocardico (IM), angina pectoris instabile, apoplessia, un attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata con necessità di ricovero ospedaliero o insufficienza cardiaca Classe III/IV (vedere la sezione «Controindicazioni»). Nell'ambito del programma di sviluppo clinico della CU non è stato esaminato alcun paziente con specifiche anomalie cardiache di conduzione (prolungamento significativo del QT (>450 ms negli uomini e >470 ms nelle donne)), fattori di rischio esistenti per un prolungamento del QT o patologie cardiache senza consulto cardiologico.

I seguenti pazienti devono consultare un cardiologo prima di iniziare il trattamento con Zeposia, per stabilire se Zeposia può essere iniziato in modo sicuro e per determinare la strategia di monitoraggio ottimale:

·storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare, ipertensione non controllata, storia di sincope recidivante o bradicardia sintomatica;

·prolungamento significativo preesistente dell'intervallo QT (QTcF >450 ms negli uomini e >470 ms nelle donne) o altri rischi per il prolungamento dell'intervallo QT e il trattamento con altri medicamenti che potrebbero contribuire a un aumento della bradicardia;

¬∑il trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo), che sono stati associati all'insorgenza di torsioni di punta in pazienti con bradicardia, non è stato studiato con Zeposia.

Effetti sulla pressione arteriosa

In studi clinici controllati sulla SM e sulla CU è stata osservata più spesso ipertensione nei pazienti trattati con ozanimod rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a i.m. (SM) o placebo (CU) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'ipertensione era inoltre più frequente nei pazienti con SM e CU in trattamento concomitante con ozanimod e SSRI o SNRI. (vedere la sezione «Interazioni», «Studi in vitro»). È necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa durante la terapia con Ozanimod e se necessario e iniziare una terapia anti-ipertensiva.

Aumento degli enzimi epatici

I pazienti trattati con Zeposia possono manifestare un aumento dei valori delle aminotransferasi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare la terapia con Zeposia, devono essere eseguiti dei test di funzionalità epatica (valori di transaminasi e bilirubina), nella misura in cui non siano disponibili dei risultati recenti (vale a dire risultati ottenuti negli ultimi 6 mesi).

In assenza di sintomi clinici, i valori delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere controllati nei mesi 1, 3, 6, 9 e 12 durante la terapia e in seguito periodicamente.

Se i parametri epatici raggiungono valori oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN, Upper Limit of Normal), i controlli devono essere eseguiti a intervalli più frequenti. Se viene confermato un aumento di oltre 5 volte l'ULN, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto e ripreso solo se i parametri epatici si sono normalizzati.

È necessario controllare immediatamente i valori degli enzimi epatici nei pazienti che sviluppano sintomi denotanti un disturbo della funzionalità epatica, come ad esempio nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure; inoltre, Zeposia deve essere interrotto se viene confermato un danno significativo al fegato.

Durante l'assunzione di Zeposia, i pazienti con patologia del fegato preesistente possono essere maggiormente esposti al rischio di aumento degli enzimi epatici. Di conseguenza, Zeposia deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Zeposia non è stato studiato in pazienti con danno epatico severo preesistente (Child-Pugh Classe C) e nei pazienti affetti da CU con un aumento delle transaminasi superiore a 2 volte il valore di soglia superiore e/o della bilirubina diretta superiore a 1,5 volte il valore di soglia superiore. Nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica ozanimod non deve essere utilizzato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Azione immunosoppressiva

Zeposia ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti a un rischio di infezione, incluse le infezioni opportunistiche, e che può aumentare il rischio di sviluppare tumori maligni. I medici devono monitorare attentamente i pazienti durante e fino a tre mesi dopo l'interruzione della terapia con ozanimod, in particolare i pazienti con malattie concomitanti o fattori noti, come ad esempio una precedente terapia immunosoppressiva (vedere le sezioni «Infezioni», «Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunosoppressive non a base di corticosteroidi o immunomodulanti» e «Interazioni»). Se si sospetta questo rischio, il medico deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento caso per caso. Non esistono al momento dati clinici sufficienti riguardanti l'impatto di ozanimod sull'aumento del rischio di carcinoma colorettale (CRC) associato all' CU.

Infezioni

Rischio di infezioni

A causa di una ritenzione reversibile dei linfociti nei tessuti linfatici, Zeposia provoca una riduzione media della conta dei linfociti nel sangue periferico al 45% circa dei valori iniziali. Zeposia può quindi aumentare la predisposizione alle infezioni. Zeposia aumenta il rischio di infezioni virali delle vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie e infezioni da herpes (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare la terapia con Zeposia, è necessario procurarsi i risultati di un esame emocromocitometrico completo recente (ossia eseguito negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della precedente terapia per la SM o la CU), inclusa la conta dei linfociti.

Si consiglia di eseguire con regolarità un esame emocromocitometrico completo anche durante il trattamento. Se viene confermata una conta totale dei linfociti <0,2 x 109/l, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto fino al raggiungimento di un valore >0,5 x 109/l; a quel punto, sarà possibile considerare una ripresa del trattamento con Zeposia.

Nei pazienti con infezione attiva è necessario posticipare l'inizio della terapia con Zeposia fino alla guarigione dell'infezione.

Se un paziente sviluppa un'infezione grave, è necessario prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Zeposia.

In seguito all'interruzione di Zeposia alla dose di 0,92 mg, il tempo mediano al recupero dei valori normali della conta linfocitaria nel sangue periferico è stato di circa 30 giorni. Circa l'80% - 90% dei pazienti ha recuperato tali valori entro 3 mesi (vedere la sezione «Proprietà/effetti»).

Poiché l'eliminazione di Zeposia può richiedere fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento, durante questo periodo è necessario proseguire il monitoraggio delle infezioni.

I pazienti che ricevono Zeposia devono essere istruiti a segnalare al proprio medico i sintomi delle infezioni. Nei pazienti con sintomi di un'infezione durante la terapia, è necessario attuare efficaci misure diagnostiche e terapeutiche.

Se si sospetta una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o gravi infezioni opportunistiche, il trattamento con Zeposia deve essere sospeso fino a quando queste malattie non saranno state escluse.

Nel programma di sviluppo di Zeposia sono stati segnalati casi di infezione da herpes virus (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questo programma di sviluppo, pazienti senza anamnesi di varicella confermata dal medico e senza attestato di vaccinazione completa contro il virus varicella-zoster (VZV) sono stati testati per gli anticorpi contro il VZV e vaccinati prima di iniziare la terapia con Zeposia (vedere la sottosezione «Vaccinazioni»).

Trattamento precedente e concomitante con terapie antineoplastiche, immunosoppressive non a base di corticosteroidi o immunomodulanti

Negli studi clinici sulla SM e sulla CU, i pazienti trattati con Zeposia non potevano ricevere terapie antineoplastiche o immunosoppressive concomitanti, fatta eccezione per i corticosteroidi, né terapie immunomodulanti concomitanti. L'utilizzo di Zeposia in concomitanza con una terapia di questo tipo aumenterebbe probabilmente il rischio di immunosoppressione, e dovrebbe essere evitato. In studi clinici sulla CU, l'utilizzo concomitante di corticosteroidi era consentito e non è sembrato influenzare la sicurezza o l'efficacia di ozanimod.

Nel passaggio dai medicinali immunosoppressivi a Zeposia, è necessario tenere conto della durata e dei meccanismi di azione di questi trattamenti al fine di evitare effetti immunosoppressivi additivi accidentali (vedere le sezioni «Proprietà/effetti, Efficacia clinica» e «Interazioni»).

Negli studi clinici controllati con Zeposia sono stati esclusi i pazienti che erano stati precedentemente trattati con alemtuzumab o altri immunosoppressori che riducono il numero di linfociti o inibiscono il trasporto dei linfociti (vedere anche le Sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/applicazione», «Infezioni»).

Di norma, il trattamento con Zeposia può iniziare subito dopo l'interruzione del trattamento con interferone o glatiramer acetato.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un'infezione virale opportunistica del cervello, pericolosa per la vita, causata dal virus di John Cunningham (JCV), che si manifesta in genere in pazienti immunocompromessi e che può avere esito fataleo provocare disabilità severa.

È stata osservata una PML a seguito di un'infezione da JCV in pazienti trattati con modulatori del recettore S1P, incluso Zeposia e altre terapie per la SM e la CU.

Fattori di rischio noti per una PML a seguito di un'infezione da JCV sono ad esempio una terapia immunosoppressiva a lungo termine, una politerapia con immunosoppressori o un sistema immunitario gravemente compromesso. Questi fattori di rischio non devono tuttavia essere necessariamente presenti per ammalarsi di PML.

I sintomi tipici associati alla PML sono diversi, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane e includono progressiva debolezza di una metà del corpo o pesantezza degli arti, disturbi della vista, nonché anche e soprattutto deficit neuropsicologici/cognitivi, come disturbi del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e cambiamenti della personalità. Per i pazienti con sclerosi multipla accertata e con nuovi sintomi neurologici, che non migliorano con una terapia appropriata in un periodo di tempo previsto, deve essere eseguito tempestivamente un chiarimento diagnostico differenziale riguardo a una possibile PML.

I medici devono quindi considerare i sintomi clinici o i risultati della RMI (risonanza magnetica), che possono essere indizio di PML. I risultati della RMI possono essere evidenti anche prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetta PML, il trattamento con Zeposia deve essere sospeso fino a quando una PML non sarà stata esclusa.

Se la PML viene confermata, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto permanentemente. I pazienti devono essere informati riguardo al rischio di PML prima di iniziare una terapia con Zeposia.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati clinici relativi alla sicurezza e all'efficacia delle vaccinazioni nei pazienti che assumono Zeposia. La vaccinazione con vaccini vivi attenuati deve essere evitata durante la terapia con Zeposia e per i 3 mesi successivi, in quanto può essere meno efficace e aumentare il rischio di infezioni.

Se i vaccini vivi attenuati si rendono necessari, la vaccinazione deve essere effettuata almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Nei pazienti privi di immunità documentata contro il virus varicella-zoster (VZV), si raccomanda l'esecuzione del vaccino contro il VZV almeno 1 mese prima di iniziare la terapia con Zeposia.

Neoplasie cutanee

La metà delle neoplasie riportate negli studi controllati di fase 3 sulla SM e degli studi controllati e non controllati sulla CU con ozanimod è costituita da neoplasie cutanee non melanoma (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Poiché esiste un potenziale rischio di neoplasie cutanee maligne, i pazienti trattati con ozanimod devono evitare l'esposizione non protetta alle radiazioni solari. Questi pazienti non possono ricevere fototerapia simultanea con radiazioni UV-B o fotochemioterapia PUVA.

Edema maculare

Edema maculare è stato osservato con Zeposia in pazienti con fattori di rischio preesistenti o condizioni di comorbidità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con una storia di uveite, diabete mellito o patologie retiniche sottostanti/concomitanti sono a rischio aumentato di edema maculare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con diabete mellito, uveite o storia di patologie retiniche, si raccomanda di eseguire un esame oftalmologico del fondo e della macula prima di iniziare la terapia con Zeposia (vedere la sezione «Posologia/impiego», «Prima di iniziare la terapia»). Durante il trattamento con Zeposia, si raccomanda ai pazienti a rischio elevato di sottoporsi regolarmente a un esame oftalmologico. Un esame di questo tipo verrà consigliato a tutti i pazienti che manifestano un indebolimento della vista durante la terapia.

Se viene confermato un edema maculare, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto.

La decisione in merito alla ripresa del trattamento con Zeposia dopo la risoluzione dei sintomi deve essere presa considerando i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente. Zeposia non è stato studiato in pazienti con anamnesi di edema maculare accertato.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è una sindrome caratterizzata dalla comparsa improvvisa di forte mal di testa, confusione, deficit cognitivi, problemi comportamentali, sintomi neurologici, che suggeriscono una disfunzione corticale, convulsioni e disturbi o perdita della vista. I sintomi di una PRES sono generalmente reversibili, ma possono evolvere in ictus ischemico o in una emorragia cerebrale.

Negli studi clinici controllati condotti con ozanimod sulla SM, un caso di PRES è stato riferito in un paziente affetto da sindrome di Guillain-Barré.Se dovesse manifestarsi uno dei sintomi sopra descritti durante il trattamento con Zeposia, deve essere effettuato immediatamente un esame fisico e neurologico completo ed eventualmente una risonanza magnetica (RMI) cerebrale.

Una diagnosi e un trattamento ritardati possono causare danni consequenziali cronici. In caso di sospetta PRES, è necessario interrompere il trattamento con Zeposia.

Apparato respiratorio

Ozanimod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da malattie severe delle vie respiratorie (fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva). Prima dell'inizio e durante la terapia, la funzionalità polmonare nei pazienti con malattie severe delle vie respiratorie deve essere controllata regolarmente tramite metodi adeguati (per esempio la spirometria).

Ripresa dell'attività della malattia nella SM (ricaduta) dopo l'interruzione di Zeposia

Gravi peggioramenti della SM, inclusa la ripresa dell'attività della malattia (rebound), sono stati raramente segnalati in seguito all'interruzione di un altro modulatore del recettore S1P nella SM. La possibilità di un grave peggioramento della malattia dopo l'interruzione di Zeposia deve essere considerata. In seguito all'interruzione di Zeposia, i pazienti devono essere osservati per i segni rilevanti di un possibile e grave peggioramento o per una ripresa eccessiva dell'attività di malattia e, se necessario, deve essere istituito un trattamento adeguato.

Donne in età fertile

A causa del rischio per il feto, ozanimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima di iniziare il trattamento, le donne in età fertile devono essere informate di questo rischio per il feto, devono risultare negative al test di gravidanza e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi all'interruzione del trattamento (vedere le sezioni «Gravidanza/allattamento» e «Controindicazioni»).

Farmaci concomitanti

La somministrazione congiunta di ozanimod con inibitori MAO e induttori di CYP2C8 (ad es. rifampicina) non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni»).

Ulteriori avvertenze

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ossia è quasi «privo di sodio».

Interazioni

Nell'essere umano ozanimod viene ampiamente metabolizzato e viene scomposto in vari metaboliti attivi circolanti, inclusi i due principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037, e diversi metaboliti minori attivi come RP101988 e RP101075. Numerosi sistemi di enzimi svolgono un ruolo importante nella metabolizzazione di ozanimod e il metabolismo complessivo di ozanimod non viene determinato da un singolo sistema di enzimi.

Azione di ozanimod su altri medicamenti

Azione di ozanimod sui contraccettivi per via orale

L'utilizzo concomitante di ozanimod alla dose di 0,92 mg una volta al giorno e di una dose singola di un contraccettivo orale con 35 µg di etinilestradiolo (EE) e 1 mg di noretindrone (NE) non ha modificato la biodisponibilità di EE o NE. La durata del trattamento con ozanimod non è stata abbastanza lunga da consentire ai principali metaboliti attivi il raggiungimento di uno stato stazionario. Tuttavia, CC112273 e CC1084037 non hanno in vitro alcun effetto sugli enzimi CYP; pertanto, non si prevede che abbiano alcun effetto sulla biodisponibilità di EE e NE.

Azione di ozanimod sui medicamenti che rallentano la frequenza cardiaca o la conduzione cardiaca atrioventricolare (ad esempio beta-bloccanti o calcio-antagonisti)

In soggetti sani, l'inizio di un trattamento con una singola dose iniziale di ozanimod da 0,23 mg con propranololo, ad azione prolungata allo stato stazionario, 80 mg una volta al giorno, oppure diltiazem 240 mg una volta al giorno, non ha causato alcuna ulteriore modifica clinicamente rilevante della frequenza cardiaca e dell'intervallo PR rispetto a propranololo ol diltiazem da soli. Non ci sono dati su possibili interazioni successive alla dose iniziale di ozanimod.

L'utilizzo di ozanimod in pazienti che ricevono sia beta-bloccanti sia calcio-antagonisti non è stato studiato.

Azione di ozanimod sugli agenti adrenergici

Il potenziale di Zeposia sull'intensificazione delle reazioni pressorie alla pseudoefedrina nei soggetti sani è stato valutato in uno studio crossover controllato con placebo. L'utilizzo concomitante di Zeposia con pseudoefedrina ha portato a un'intensificazione della reazione pressoria indotta dalla pseudoefedrina. Zeposia ha incrementato l'aumento della frequenza cardiaca dovuto alla pseudoefedrina di circa 3 battiti per minuto.

Azione di altri medicamenti su ozanimod

Inibitori della proteina di resistenza al cancro del seno

La somministrazione concomitante di ozanimod e ciclosporina, un forte inibitore della proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ozanimod e dei suoi principali metaboliti attivi (CC112273 e CC1084037).

Azione di forti inibitori di CYP2C8

L'utilizzo concomitante di gemfibrozil (forte inibitore di CYP2C8) a una dose di 600 mg due volte al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod da 0,46 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità (AUC) di ozanimod e ha aumentato la biodisponibilità (AUC) dei metaboliti attivi CC112273 e CC1084037 rispettivamente del 47% e del 69% circa. In caso di utilizzo concomitante di ozanimod con forti inibitori di CYP2C8 (per esempio clopidogrel), è necessario monitorare i pazienti, in quanto potrebbe esserci un rischio maggiore di effetti indesiderati.

Azione di forti inibitori di CYP3A e P-gp

L'utilizzo concomitante di itraconazolo (un potente inibitore di CYP3A e P-gp) a una dose di 200 mg una volta al giorno allo stato stazionario e di una dose singola di ozanimod da 0,92 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità di ozanimod, CC112273 e CC1084037; ciò indica che CYP3A contribuisce solo in misura minima alla disponibilità complessiva di ozanimod.

Azione di forti induttori di CYP3A / P-gp e di moderati induttori di CYP2C8

L'utilizzo concomitante di rifampicina (un forte induttore di CYP3A e P-gp e un moderato induttore di CYP2C8), a una dose di 600 mg una volta al giorno allo stato stazionario, e di una dose singola di ozanimod da 0,92 mg non ha portato ad alcuna modifica clinicamente significativa della biodisponibilità (AUC) di ozanimod e ha ridotto la biodisponibilità (AUC) di CC112273 e CC1084037 del 60% circa tramite l'induzione di CYP2C8; ciò può causare una risposta clinica ridotta. L'utilizzo concomitante di induttori di CYP2C8 (ad esempio rifampicina) con ozanimod non è raccomandato.

Inibitori delle monoamminoossidasi (MAO)

L'utilizzo concomitante di inibitori delle MAO-B può ridurre la biodisponibilità di CC112273 e conseguentemente anche di CC1084037. Il potenziale delle interazioni cliniche con gli inibitori delle MAO non è stato studiato.

L'utilizzo concomitante di inibitori delle MAO (ad es. selegilina, fenelzina) con ozanimod non è raccomandato.

Studi in vitro

Azione di ozanimod e dei metaboliti sugli enzimi CYP

Ozanimod, CC112273, CC1084037 e altri metaboliti non hanno alcun effetto inibitore sugli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 e 3A e nessun effetto induttore sugli enzimi CYP 1A2, 2B6 e 3A.

Azione di ozanimod e dei metaboliti sui trasportatori di principio attivo

Ozanimod e i relativi metaboliti non hanno alcun effetto inibitore sui trasportatori di principio attivo P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K e BCRP in concentrazioni cliniche rilevanti. Pertanto, non si prevede che la somministrazione di ozanimod influisca sulla farmacocinetica di altri medicamenti che costituiscono il substrato di questi trasportatori.

Azione dei modulatori dei trasportatori di principio attivo su ozanimod e metaboliti attivi importanti

I dati in vitro indicano che ozanimod può essere un substrato di P-gp, ma il potente inibitore P-gp itraconazolo non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ozanimod. In vitro, CC112273 non costituisce un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2-K. CC1084037 non è un substrato di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. Il metabolita minore attivo RP101988 costituisce un substrato di Pgp e BCRP.

Azione di ozanimod sull'attività delle MAO

CC112273 e CC1084037 hanno inibito la MAO-B con valori IC50 pari a, rispettivamente, 5,72 nM e 58 nM e hanno mostrato una selettività di oltre 1000 volte rispetto alla monoammino ossidasi A (MAO-A) (IC50 >10'000 nM). In uno studio su un modello murino serotoninergico, le concentrazioni di CC112273 fino a 84 nM (circa 4 volte la Cmax media di CC112273 allo stato stazionario [19,4 nM]) in pazienti con SMR (SM recidivante), che sono stati trattati con ozanimod alla dose di 0,92 mg una volta al giorno per 12 settimane, non hanno indotto alcun segno di sindrome da serotonina nei topi sani, né alcun peggioramento della sindrome da serotonina lieve indotta dal 5-idrossitriptofano nei topi. In uno studio clinico con ozanimod, CC112273 e CC1084037 non hanno avuto alcun effetto inibitore sull'attività della MAO-B dei trombociti umani. In studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'utilizzo di agenti serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), non è stato escluso, e non sono stati identificati pazienti con sindrome da serotonina.

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

Passaggio da una terapia antineoplastica, immunomodulante o immunosoppressiva a Zeposia

Zeposia non è stato studiato in combinazione con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive. In caso di somministrazione concomitante di Zeposia, è necessario procedere con cautela, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario durante tale terapia e nelle settimane dopo la cessazione della somministrazione di uno di questi medicamenti (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel cambiamento di terapie che modificano la malattia, l'emivita e il meccanismo d'azione delle altre terapie devono essere presi in considerazione, per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e allo stesso tempo ridurre al minimo il rischio di una riattivazione della malattia (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono stati condotti studi formali per esaminare le interazioni tra Zeposia e alemtuzumab. In studi clinici controllati con Zeposia, i pazienti che avevano ricevuto alemtuzumab sono stati esclusi dagli studi clinici.

Zeposia può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone beta o del glatiramer acetato.

Passaggio da Zeposia a una terapia antineoplastica, immunomodulante o immunosoppressiva

I modelli farmacocinetici/farmacodinamici con ozanimod hanno mostrato che le conte leucocitarie tornavano in un range normale per l'80-90% dei soggetti sani entro 3 mesi dall'interruzione di ozanimod (vedere la sezione «Proprietà/effetti»). Nel programma di sviluppo è stato determinato che gli effetti farmacodinamici, come per esempio una riduzione della conta leucocitaria periferica, si normalizzano entro 3 mesi dall'ultima dose.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione per le donne

Zeposia è controindicato per le donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo affidabile. Pertanto, prima di iniziare il trattamento in donne in età fertile, deve essere disponibile un test di gravidanza negativo e, nell'ambito di una consulenza, la paziente deve essere informata in merito al rischio per il feto (vedere la sezione «Dati preclinici»). Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Zeposia e per 3 mesi dal termine della terapia.

Se si interrompe la terapia con Zeposia per pianificare una gravidanza, è necessario considerare l'eventuale ripresa dell'attività della malattia (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti in merito a un rischio nello sviluppo associato all'utilizzo di Zeposia nelle donne in gravidanza. Negli esperimenti sugli animali si sono verificate fetotossicità e teratogenicità (vedere la sezione «Dati preclinici»). Zeposia è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni») e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere la sezione «Controindicazioni».

Zeposia deve essere interrotto 3 mesi prima di una gravidanza pianificata. In caso di gravidanza insorta durante il trattamento, il trattamento con Zeposia deve essere interrotto. È necessario fornire una consulenza medica in merito al rischio di effetti nocivi sul feto dovuti al trattamento.

Allattamento

Dati farmacocinetici disponibili per gli animali hanno mostrato l'escrezione di ozanimod/dei metaboliti nel latte materno (vedere la sezione «Dati preclinici»). Dati fisico-chimici suggeriscono che ozanimod e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per i neonati/lattanti. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità nell'essere umano. Negli studi sperimentali sugli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità (vedere la sezione «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati eseguiti studi sulla capacità di condurre veicoli o di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati del medicamento sono stati determinati in base ai dati del programma di sviluppo clinico di Zeposia. L'incidenza degli effetti indesiderati del medicamento corrisponde a quella riportata nei bracci Zeposia degli studi clinici controllati sulla SM e sulla CU:

Negli studi clinici randomizzati e controllati sulla SM, 1.774 pazienti hanno ricevuto Zeposia e l'esposizione complessiva è stata di 2.641 anni-persona. Gli effetti indesiderati menzionati si basano sulle informazioni di sicurezza di 882 pazienti trattati con 0,92 mg di Zeposia e di 885 pazienti trattati con IFN β-1a.

Negli studi controllati e non controllati sulla CU, 1.158 pazienti hanno ricevuto Zeposia con un'esposizione complessiva di 1.842 anni-persona. Gli effetti indesiderati menzionati si basano su informazioni sulla sicurezza di 1.158 pazienti trattati con 0,92 mg di Zeposia e 508 pazienti che hanno ricevuto un placebo; la durata media dell'esposizione è stata di 19 mesi per ozanimod e 5,8 mesi per il placebo.

Gli effetti indesiderati più frequenti negli studi sulla SM controllati sono stati rinofaringite (11%), aumento dei valori di alanina aminotransferasi (5%) e aumento dei valori di gamma-glutamil transferasi (5%).

Gli effetti indesiderati più frequenti in studi sulla CU controllati e non controllati (n=1.158) erano linfopenia (8,9%), rinofaringite (7,4%), anemia (7,3%), aumento di ALT (6,2%), linfocitopenia (6,1%), cefalea (6%), artralgia (5,4%) e infezioni delle vie respiratorie superiori (5,1%). Gli effetti indesiderati più frequenti che si sono verificati all'interruzione del medicamento negli studi clinici sulla SM erano correlati ad alti valori di enzimi epatici (1,1%).

Gli effetti indesiderati più frequenti che si sono verificati in studi controllati in pazienti con CU (n=1.158) all'interruzione del medicamento sono stati un peggioramento della CU (0,8% durante la fase di induzione, nessuno nella fase di mantenimento) e un aumento di ALT/degli enzimi epatici (0,4% nella fase di induzione e nella fase di mantenimento). Il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti con SM e nei pazienti con CU era simile.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati negli studi rispettivamente sulla SM o sulla CU sono indicati di seguito in base al sistema di organi e alla frequenza per tutti gli effetti indesiderati e vengono riportati in ciascun gruppo di incidenza in ordine di gravità decrescente.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1.000); rara (<1/1'000, ≥1/10'000); molto rara (<1/10'000).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: rinofaringite.

Comune: faringite, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie urinarie, herpes zoster, herpes simplex.

Raro: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)*1.

*1 È stata osservata una PML dopo un trattamento pluriennale con Zeposia nello studio di prolungamento sulla SMR. I dettagli sull'incidenza sono basati su dati di sicurezza aggregati di studi sulla SM e sulla CU.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: linfopenia*2.

*2 «Molto comune» si basa su dati aggregati con la frequenza combinata di report sulla «linfopenia» e sulla «linfocitopenia», di cui la maggior parte dei casi erano lievi e non hanno richiesto alcuna modifica della dose.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (inclusi rash e orticaria).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee.

Patologie dell'occhio

Non comune: edema maculare*3.

*3 in pazienti con fattori preesistenti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: test della funzionalità polmonare anormale*4.

*4 Fra cui ridotta funzionalità polmonare, spirometria anormale, ridotta capacità vitale forzata, ridotta capacità di diffusione di monossido di carbonio, ridotto volume di espirazione forzata.

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi*5, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi*5, aumento dei livelli di bilirubina*5.

*5 Frequenza in base a esami di laboratorio con tutti i livelli di gravità.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose.

Patologie generali

Comune: edema periferico.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Enzimi epatici elevati

Negli studi clinici sulla SM, l'ALT è aumentata ≥5 volte l'ULN nell'1,6% dei pazienti trattati con 0,92 mg di Zeposia e nell'1,3% dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m. Aumenti pari a 3 volte i valori si sono verificati nel 5,5% dei pazienti trattati con Zeposia e nel 3,1% dei pazienti IFN β-1a i.m. Il tempo mediano all'aumento pari a 3 volte l'ULN è stato di 6 mesi. La maggior parte (79%) ha continuato il trattamento con Zeposia, con valori che sono scesi a <3 volte l'ULN entro 2-4 settimane. Zeposia è stato interrotto quando è stato confermato un aumento di 5 volte l'ULN. Complessivamente, il tasso di interruzione a causa dell'aumento dei valori epatici è stato dell'1,1% dei pazienti con SM che assumevano Zeposia 0,92 mg e dello 0,8% dei pazienti con SM che assumevano IFN β-1a i.m. Non sono stati riportati casi di danni epatici seri correlati al medicamento in relazione a Zeposia in studi clinici sulla SM controllati attivamente.

Negli studi clinici sulla CU, durante il periodo di induzione di 10 settimane, si sono verificati aumenti di ALT di 5 volte l'ULN o superiori nello 0,9% dei pazienti trattati con 0,92 mg di ozanimod e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo. Nella fase di mantenimento (42 settimane, ovvero con un'esposizione complessiva rispetto a ozanimod di 52 settimane) si sono verificati aumenti di questo tipo rispettivamente nello 0,9% dei pazienti e in nessun paziente. Nella fase di induzione si sono verificati aumenti di ALT pari a 3 volte l'ULN e superiori nel 2,6% dei pazienti con CU, trattati con un dosaggio di 0,92 mg di ozanimod, e nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Nella fase di mantenimento si sono verificati aumenti di questo tipo rispettivamente nel 2,3% dei pazienti e in nessun paziente. In studi clinici controllati e non controllati sulla CU (n=1.158) si sono verificati aumenti di ALT 3 volte e 5 volte l'ULN o superiori rispettivamente nel 6,0% e nell'1,7% dei pazienti con CU trattati con 0,92 mg di ozanimod.

Nel complesso il tasso di interruzione era dovuto a elevati valori di enzimi epatici negli studi clinici controllati sulla CU nello 0,4% dei pazienti, che sono stati trattati con un dosaggio di 0,92 mg di ozanimod; nei pazienti che hanno ricevuto il placebo non vi sono state interruzioni dovute a elevati valori di enzimi epatici.

In studi clinici controllati e non controllati sulla CU, la maggior parte (96%) dei pazienti con aumenti di ALT oltre 3 volte l'ULN, in cui i valori sono ritornati sotto 3 volte l'ULN entro circa 2-4 settimane, ha proseguito il trattamento con ozanimod. La maggior parte (96%) dei pazienti con un ALT oltre 3 volte l'ULN, in cui i valori sono tornati inferiori a 3 volte l'ULN entro circa 2-4 settimane, ha proseguito il trattamento con ozanimod.

Bradicardia

Dopo la dose iniziale di Zeposia da 0,23 mg, si è verificata la massima riduzione media rispetto al basale della FC in posizione seduta/sdraiata dopo 5 ore il giorno 1 (diminuzione di 1,2 bpm negli studi clinici sulla SM e dello 0,7 bpm negli studi clinici sulla CU); i valori della frequenza cardiaca ritornavano al basale dopo circa 6 ore. Proseguendo con l'aumento della dose, non vi è stata alcuna riduzione della FC clinicamente rilevante.

In studi clinici sulla SM controllati attivamente, è stata riportata una bradicardia dallo 0,5% dei pazienti trattati con Zeposia rispetto allo 0% dei pazienti trattati con IFN β-1a il giorno dell'inizio della terapia. Dopo il giorno 1, l'incidenza della bradicardia era dello 0,8% con Zeposia e dello 0,7% con IFN β-1a. I pazienti nei quali sono insorti episodi di bradicardia erano generalmente asintomatici. Una frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti per minuto non è stata osservata. In studi clinici sulla SM, è stato riportato un blocco atrioventricolare di grado 1 nello 0,6% (5 su 882) dei pazienti trattati con Zeposia, rispetto allo 0,2% (2 su 885) dei pazienti trattati con IFN β-1a i.m. Dei casi segnalati con ozanimod, lo 0,2% è stato riportato il Giorno 1 e lo 0,3% dopo il Giorno 1. Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente con titolazione della dose, non è stato riportato alcun caso di blocco AV di secondo o terzo grado con Zeposia.

In studi clinici sulla CU durante la fase di induzione nel giorno dell'inizio del trattamento (Giorno 1), nello 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod, e in nessun paziente trattato con placebo, sono stati riportati casi di bradicardia. Dopo il Giorno 1 sono stati riportati casi di bradicardia nello 0,2% dei pazienti trattati con ozanimod. Durante la fase di mantenimento non sono stati riportati casi di bradicardia.

Aumento della pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, i pazienti trattati con Zeposia hanno manifestato un aumento medio di circa 1 fino a 2 mm Hg della pressione arteriosa sistolica, rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a, mentre non è stato osservato alcun effetto sulla pressione arteriosa diastolica. L'aumento della pressione arteriosa sistolica è stato rilevato la prima volta 3 mesi dopo l'inizio del trattamento ed è rimasto stabile per tutta la durata del trattamento. Effetti indesiderati in relazione a ipertensione (ipertensione, ipertensione essenziale e aumento della pressione arteriosa) sono stati riportati dal 4,5% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg e dal 2,3% dei pazienti trattati con IFN β-1a.

L'aumento medio della pressione arteriosa sistolica (PAS) e della pressione arteriosa diastolica (PAD) nei pazienti con CU trattati con ozanimod è simile a quello dei pazienti con SM. In studi clinici sulla CU, nella fase di induzione di 10 settimane l'aumento medio della PAS rispetto al valore iniziale, era 3,7 mm Hg nei pazienti trattati con ozanimod e 2,3 mm Hg nei pazienti trattati con placebo. Durante la fase di mantenimento (42 settimane, ovvero con un'esposizione complessiva rispetto a ozanimod di 52 settimane), l'aumento medio della PAS rispetto al valore iniziale era 5,1 mm Hg nei pazienti trattati con ozanimod e 1,5 mm Hg nei pazienti trattati con placebo. Non si è manifestato alcun effetto sulla PAD. Nella fase di induzione è stata riportata ipertensione come effetto indesiderato nell'1,2% dei pazienti trattati con un dosaggio di 0,92 mg di ozanimod e in nessun paziente trattato con placebo. Nella fase di mantenimento è stata riportata ipertensione rispettivamente nel 2,2% e nel 2,2% dei pazienti. È stata riportata una crisi ipertensiva in due pazienti che avevano ricevuto ozanimod e in un paziente che aveva ricevuto il placebo.

Negli studi controllati e non controllati aggregati sulla CU (n=1.158) la variazione media della pressione arteriosa sistolica in posizione seduta dopo 12 mesi di trattamento con ozanimod era + 5,1 mm Hg e la variazione media della pressione arteriosa diastolica in posizione seduta era + 2,2 mm Hg. In studi clinici controllati e non controllati in pazienti con CU (n=1.158) si è manifestata ipertensione nel 3,9% dei pazienti trattati con 0,92 mg di ozanimod e nell'1,0% dei pazienti trattati con placebo. In questo gruppo di sicurezza si è manifestata una crisi ipertensiva nello 0,2% dei pazienti, indipendentemente dal fatto che avessero ricevuto ozanimod o il placebo.

Riduzione della conta linfocitaria nel sangue

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, il 3,3% dei pazienti aveva una conta linfocitaria inferiore a 0,2 x 109/L; proseguendo il trattamento con Zeposia, questi valori sono generalmente risaliti a oltre 0,2 x 109/L. In studi controllati e non controllati sulla CU (n=1.158) il 4,6% dei pazienti presentava una conta linfocitaria inferiore a 0,2 x 109/L; proseguendo il trattamento con Zeposia, questi valori sono generalmente risaliti a oltre 0,2 x 109/L.

In seguito all'interruzione di Zeposia alla dose di 0,92 mg, il tempo mediano al recupero dei valori normali della conta linfocitaria nel sangue periferico è stato di circa 30 giorni, e circa dall'80% al 90% dei pazienti ha recuperato tali valori entro 3 mesi.

Infezioni

Negli studi clinici sulla SM, il tasso di infezione complessivo (35%) con 0,92 mg di Zeposia era simile a quello con IFN β-1a. Il tasso complessivo di infezioni gravi negli studi clinici sulla SM tra Zeposia (1%) e IFN β-1a i.m (0,8%) era simile.

In studi clinici controllati sulla CU il tasso di infezione complessivo e il tasso di infezioni gravi durante la fase di induzione nei pazienti trattati con ozanimod erano simili a quelli nei pazienti che avevano ricevuto il placebo (rispettivamente 9,9% vs. 10,7% e 0,8% vs. 0,4%). Durante la fase di mantenimento il tasso di infezione complessivo nei pazienti trattati con ozanimod era più elevato rispetto ai pazienti trattati con placebo (23% vs. 12%), mentre il tasso di infezioni gravi era simile (0,9% vs. 1,8%). Durante la fase di induzione il tasso di rinofaringite era del 3,0% nel gruppo di ozanimod e dell'1,1% nel gruppo placebo. Nella fase di mantenimento il tasso di rinofaringite era del 3,0% nel gruppo di ozanimod e dell'1,8% nel gruppo del placebo.

In studi controllati e non controllati sulla CU (n=1.158) si sono manifestate infezioni e malattie infettive nel 29,1% dei pazienti trattati con ozanimod rispetto al 14,0% nel braccio placebo. In questo gruppo di sicurezza il 7,4% dei pazienti trattati con ozanimod ha manifestato una rinofaringite rispetto al 2,0% dei pazienti trattati con placebo.

Zeposia aumenta il rischio di infezione delle vie respiratorie superiori, di infezione delle vie urinarie e di infezione da herpes in pazienti con SM e CU.

È stata riportata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con Zeposia (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni da herpes

Negli studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'herpes zoster è stato segnalato come effetto indesiderato nello 0,6% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg e nello 0,2% dei pazienti trattati con IFN β-1a.

In studi controllati e non controllati sulla CU (n=1.158) è stato riportato herpes zoster nel 2,2% dei pazienti che avevano ricevuto 0,92 mg di ozanimod e nello 0,4% dei pazienti che avevano ricevuto placebo. Nessuna delle infezioni era grave o disseminata. In questo gruppo di sicurezza il 4,6% dei pazienti con CU trattati con ozanimod di età ≥55 anni ha sviluppato un herpes zoster rispetto allo 0% nel gruppo di controllo della stessa età e l'1,8% dei pazienti con CU trattati con ozanimod di età <55 anni (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sistema respiratorio

Nel trattamento con Zeposia sono state osservate leggere riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e della capacità vitale forzata (FVC). Ai mesi 3 e 12 di trattamento negli studi clinici sulla SM, le variazioni mediane rispetto al basale del FEV1 (FVC) nel gruppo Zeposia 0,92 mg erano rispettivamente -0,07 l e -0,1 l (05 l e -0,065 l) con lievi modifiche rispetto al valore iniziale nel gruppo IFN ß-1a (FEV1: -0,01 l e -0,04 l, FVC: 0,00 l e -0,02 l).

Come negli studi clinici sulla SM, anche negli studi clinici sulla CU, durante la fase di induzione, è stata osservata una leggera riduzione della funzionalità polmonare (FEV1 ed FVC) nel gruppo di ozanimod rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non si sono osservate ulteriori riduzioni con il trattamento a più lungo termine con ozanimod, nel periodo di mantenimento, e tali lievi riduzioni della funzionalità polmonare sono state reversibili nei pazienti ri-randomizzati a placebo (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti con malattie polmonari severe (fibrosi polmonare, broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio.

Tumori cutanei maligni

Nei pazienti trattati con ozanimod in studi clinici controllati sulla SM si sono manifestati con maggiore frequenza i carcinomi basocellulari con tassi di incidenza simili nel gruppo combinato di ozanimod (0,2%, 3 pazienti) e IFN β-1a (0,1%, 1 paziente).

In studi controllati e non controllati sulla CU (n=1.158) si sono manifestati carcinomi basocellulari nello 0,4% dei pazienti trattati con ozanimod e in meno dello 0,1% dei pazienti si sono verificati carcinomi spinocellulari della pelle. Non vi sono stati casi tra i pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Ipersensibilità

In studi clinici sulla SM controllati attivamente, l'ipersensibilità, inclusi rash e orticaria, è stata segnalata con Zeposia con la frequenza «non comune». In studi clinici sulla CU non sono stati segnalati casi di ipersensibilità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono ricevere un trattamento sintomatico e di supporto.

In particolare, i pazienti devono essere esaminati per individuare segni e sintomi di bradicardia, con eventuale inclusione di monitoraggio notturno. Sono necessarie misurazioni regolari della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e deve essere eseguito un ECG. Se necessario, è possibile trattare una diminuzione della frequenza cardiaca mediante somministrazione parenterale con atropina o isoprenalina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

L04AA38

Meccanismo d'azione

Ozanimod è un potente modulatore del recettore della sfingosina 1-fosfato che si lega selettivamente con elevata affinità ai recettori della sfingosina 1-fosfato 1 e 5 (S1P1 e S1P5). Ozanimod ha un'attività minima o nulla su S1P2, S1P3 ed S1P4. In vitro ozanimod e i suoi principali metaboliti attivi mostrano un'attività e una selettività simili per S1P1 ed S1P5. Il meccanismo con cui ozanimod esercita effetti terapeutici nella SM e nella CU non è noto, ma si ritiene che possa comportare una riduzione della migrazione dei linfociti nel sistema nervoso centrale e nell'intestino.

La riduzione dei linfociti nella circolazione periferica indotta da ozanimod ha effetti diversi sulle sottopopolazioni di leucociti, con maggiori diminuzioni nelle cellule che partecipano alla risposta immunitaria adattiva. Ozanimod ha un impatto minimo sulle cellule che partecipano alla risposta immunitaria innata e sono elementi essenziali dell'immunosorveglianza.

Nell'essere umano ozanimod viene completamente metabolizzato e scomposto in vari metaboliti attivi circolanti, inclusi due metaboli principali (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nell'essere umano circa il 94% dell'esposizione complessiva al principio attivo in circolo è rappresentato da ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).

Farmacodinamica

Riduzione dei linfociti nel sangue periferico

La principale azione farmacodinamica dei modulatori del recettore della S1P è una riduzione dipendente dall'esposizione della conta linfocitaria assoluta; tale riduzione è considerata un meccanismo importante per il raggiungimento del beneficio clinico.

Negli studi clinici sulla SM e sulla CU controllati attivamente, la conta linfocitaria media si è ridotta dopo 3 mesi al 45% circa del valore iniziale (conta linfocitaria media approssimativa nel sangue 0,8 x 109/l) ed è rimasta stabile durante la terapia con Zeposia.

Riduzione della calprotectina fecale

Nei pazienti con CU, il trattamento con ozanimod durante la fase di induzione ha portato a una diminuzione del marker di infiammazione della calprotectina fecale (FCP). Questo effetto si è mantenuto durante l'intera fase di mantenimento.

Potenziale di un intervallo QT prolungato

In uno studio randomizzato a controllo positivo, controllato con placebo e con esame approfondito del QT, in soggetti sani trattati con uno schema di titolazione della dose di 14 giorni con 0,23 mg una volta al giorno per 4 giorni, 0,46 mg una volta al giorno per 3 giorni, 0,92 mg una volta al giorno per 3 giorni e 1,84 mg una volta al giorno per 4 giorni, non vi è stato alcun indizio di prolungamento del QTc, come dimostrato dal limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 95%, che era inferiore a 10 ms. L'analisi QTc in relazione alla concentrazione per ozanimod e i principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037, per la quale sono stati utilizzati i dati di un altro studio di Fase 1, ha mostrato che il limite superiore dell'IC al 95% per il QTc (corretto al basale e per il placebo) derivato da un modello, alle concentrazioni massime raggiunte con Zeposia a una dose >0,92 mg una volta al giorno, era inferiore a 10 ms.

Efficacia clinica

Sclerosi multipla

Zeposia è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, doppio placebo, con gruppi paralleli e controlli attivi, che avevano un disegno e degli endpoint comparabili, in pazienti affetti principalmente (98,2%) da SMRR trattati per almeno 1 anno (Studio 1 (SUNBEAM): il trattamento è proseguito in tutti i pazienti finché l'ultimo paziente arruolato nello studio non ha completato il trattamento di 1 anno) e per 2 anni (Studio 2 (RADIANCE)).

Zeposia è stato somministrato per via orale una volta al giorno alla dose di 0,92 mg e 0,46 mg, con una dose iniziale di 0,23 mg nei Giorni 1-4, seguita da una titolazione della dose a 0,46 mg nei Giorni 5-7 e successiva assunzione della dose assegnata a partire dal Giorno 8. La dose del comparatore, IFN β-1a, era di 30 µg ed è stata somministrata una volta alla settimana per via intramuscolare. Entrambi gli studi includevano pazienti che avevano avuto almeno una ricaduta nell'anno precedente o una ricaduta nei due anni precedenti con evidenza di almeno una lesione captante gadolinio (Gadolinium-enhancing [GdE]) nell'anno precedente, e che avevano raggiunto un punteggio EDSS (EDSS, Expanded Disability Status Scale) da 0 a 5,0. Esami neurologici sono stati eseguiti al basale, ogni 3 mesi e in caso di sospetta ricaduta. Una risonanza magnetica (RMI) è stata eseguita al basale (Studi 1 e 2), dopo 6 mesi (Studio 1), dopo 1 anno (Studi 1 e 2) e dopo 2 anni (Studio 2).

I pazienti non precedentemente trattati per la SM o che avevano già ricevuto precedenti terapie per la SM sono stati inclusi negli studi clinici. Sono stati esclusi dagli studi i pazienti che hanno ricevuto una delle seguenti terapie per la SM: inibitori del trasporto dei linfociti (fingolimod, natalizumab), immunosoppressori che causano una deplezione dei linfociti (ad es. alemtuzumab, anti-CD4, cladribina, rituximab, ocrelizumab, ciclofosfamide, mitoxantrone), radioterapia del corpo intero e trapianto di midollo osseo.

L'endpoint primario dello Studio 1 e dello Studio 2 era il tasso annualizzato di recidive (Annualized Relapse Rate [ARR]) in 12 mesi per lo Studio 1 e 24 mesi per lo Studio 2. Gli endpoint secondari più importanti erano: 1) il numero di lesioni T2 iperintense, nuove o più gravi, nella RMI nell'arco di 12 e 24 mesi; 2) il numero di lesioni T1 GdE nella RMI dopo 12 e 24 mesi; 3) il tempo alla confermata progressione della disabilità, definita come un aumento di almeno 1 punto rispetto al EDSS al basale mantenuto per 12 settimane. La confermata progressione della disabilità è stata valutata prospetticamente in un'analisi aggregata dello Studio 1 e dello Studio 2. Un'altra variabile target della RMI era la variazione percentuale media del volume cerebrale normalizzato rispetto al basale.

Nello Studio 1, 1.346 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a un trattamento con Zeposia alla dose di 0,92 mg (n = 447), con Zeposia alla dose di 0,46 mg (n= 451) oppure con IFN β-1a (n = 448). Il 94% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg, il 94% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,46 mg e il 92% dei pazienti trattati con IFN β-1a hanno completato lo studio. L'età media era di 35,6 anni; il 66% dei pazienti era di sesso femminile; il tempo dall'inizio dei sintomi della SM era in media di 7 anni. Il punteggio medio EDSS al basale era 2,62; il 70% non era stato precedentemente trattato con una terapia modificante la malattia. Al basale, il numero medio di attacchi nell'anno precedente era stato di 1,3 e il 47% dei pazienti presentava una o più lesioni T1 GdE (1,7 in media).

La durata mediana del trattamento è stata di 13,6 mesi.

Nello Studio 2, 1.313 pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a un trattamento con Zeposia alla dose di 0,92 mg (n = 433), con Zeposia alla dose di 0,46 mg (n= 439) o con IFN β-1a (n = 441); il 90% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg, l'85% dei pazienti trattati con Zeposia alla dose di 0,46 mg e l'85% dei pazienti trattati con IFN β-1a hanno completato lo studio. L'età media era di 35,5 anni; il 67% dei pazienti era di sesso femminile; il tempo dall'inizio dei sintomi della SM era di 6,5 anni e il punteggio medio EDSS al basale era 2,51; circa un terzo (29%) dei pazienti era stato precedentemente trattato con una terapia modificante la malattia, principalmente con interferone o glatiramer acetato. Al basale, il numero medio di attacchi nell'anno precedente era stato di 1,3 e il 43% dei pazienti presentava una o più lesioni T1 GdE (1,7 in media).

La durata media della terapia è stata di 24 mesi.

Il tasso annualizzato di recidive (ARR) è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con ozanimod alla dose di 0,92 mg rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a alla dose di 30 µg. Rispetto ai pazienti trattati con IFN β-1a, il numero di lesioni T2, nuove o più gravi, e il numero di lesioni GdE nei pazienti trattati con Zeposia sono stati significativamente inferiori.

La progressione confermata della disabilità dopo, rispettivamente, 3 e 6 mesi era minima e comparabile tra i pazienti trattati con Zeposia e quelli trattati con IFN β-1a per 2 anni.

La differenza non era significativa da un punto di vista statistico.

È stata osservata una consistente riduzione dell'ARR rispetto all'IFN β-1a nei sottogruppi definiti per genere, età, precedente terapia modificante la malattia e attività della malattia al basale.

I risultati dello Studio 1 e dello Studio 2 vengono illustrati nella Tabella 2.

Tabella 2: Importanti endpoint clinici e RMI dei pazienti affetti da SMR nello Studio 1 - SUNBEAM e nello Studio 2 – RADIANCE

Endpoint

Studio 1 (SUNBEAM)

(≥1 anno)

Studio 2 (RADIANCE)

(2 anni)

Zeposia

0,92 mg

(n=447)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=448)

%

Zeposia

0,92 mg

(n=433)

%

IFN β-1a IM 30 µg

(n=441)

%

Endpoint clinici

Tasso annualizzato di recidive (endpoint primario)

Riduzione relativa

0,181a

0,350a

0,172

0,276

48% (p <0,0001)

38% (p <0,0001)

Percentuale libera da recidive

Stima di Kaplan-Meierb

78%

0,781

(p = 0,0002)c

66%

0,663

76%

0,756

(p = 0,0012)c

64%

0,642

Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesid

7,6% Zeposia vs. 7,8% IFN β-1a i.m.

Hazard Ratio (95% IC)

0,95 (0,679 – 1,330)

p = 0,7651

Percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 6 mesid

5,8% Zeposia vs. 4,0% IFN β-1a i.m.

Hazard Ratio (95% IC)

1,413 (0,922 – 2,165)

P=0,1126

Endpoint RMI

Numero medio di lesioni T2, nuove o più gravi, iperintense in RMIe

Riduzione relativa

1,465

2,836

1,835

3,183

48% (p <0,0001)

42% (p <0,0001)

Numero medio di lesioni T1 captanti gadoliniof

Riduzione relativa

0,160

0,433

0,176

0,373

63% (p <0,0001)

53% (p <0,0006)

 

a Durante l'intera durata del trattamento (durata media: 13,6 mesi)

b Durante il periodo di trattamento per lo Studio 1 e nell'arco di 24 mesi per lo Studio 2.

c Log-rank test

d Progressione della disabilità definita come l'aumento di 1 punto nel punteggio EDSS confermato dopo 3 o 6 mesi.

e Nell'arco di 12 mesi per lo Studio 1 e di 24 mesi per lo Studio 2.

f Al termine del periodo di trattamento per ciascuno studio, ovvero a 12 mesi per lo Studio 1 e a 24 mesi per lo Studio 2.

Negli Studi 1 e 2 il trattamento con Zeposia a una dose di 0,92 mg ha portato a una riduzione della variazione percentuale media (perdita) del volume cerebrale normalizzato rispetto al basale (-0,41% versus -0,61% e -0,71% versus -0,94%, p-value nominale <0,0001 per entrambi gli studi), rispetto al trattamento con IFN β-1a i.m.

I pazienti che hanno concluso gli studi principali da 12 e 24 mesi hanno potuto accedere a uno studio di estensione in aperto (Open Label Extension [OLE] Study) (Studio 3 - DAYBREAK) e sono stati trattati con Zeposia alla dose di 0,92 mg. I 760 pazienti originariamente randomizzati a ricevere Zeposia alla dose di 0,92 mg e che hanno potuto accedere allo Studio 3 avevano un'esposizione cumulativa media di circa 3 anni. In questi pazienti, l'ARR è stato 0,148 per il periodo di trattamento cumulativo.

Colite ulcerosa (CU)

L'efficacia e la sicurezza di ozanimod sono state valutate in due studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo [TRUENORTH-I (fase di induzione) e TRUENORTH-M (fase di mantenimento)] in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a severa. TRUENORTH-I includeva pazienti che erano stati randomizzati in un rapporto 2:1 a una dose di 0,92 mg di ozanimod o al placebo. La fase di induzione di 10 settimane (TRUENORTH-I) è stata seguita da una fase di mantenimento di disassuefazione randomizzata di 42 settimane (TRUENORTH-M). Nel complesso il trattamento è durato 52 settimane. I pazienti potevano ottenere una reazione insoddisfacente, una perdita di reazione o avere un'intolleranza verso una terapia con un biofarmaco (per esempio, un inibitore del TNF e/o vedolizumab), corticosteroidi e/o immunomodulatori (per esempio, 6-mercaptopurina e azatioprina). I pazienti dovevano essere trattati con aminosalicilati e/o corticosteroidi orali. I pazienti che in precedenza non avevano reagito primariamente ad almeno due biofarmaci sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi.

La valutazione della gravità della malattia si basava sul punteggio Mayo, che comprende i valori da 0 a 12 e quattro sottopunteggi da 0 (normale) a 3 (il più grave) indicando: diarrea, sanguinamento rettale, risultati di un'endoscopia valutata centralmente e valutazione complessiva del medico (Physician's Global Assessment, PGA). La colite ulcerosa attiva da moderata a severa è stata definita con un punteggio Mayo da 6 a 12 al basale (settimana 0), incluso un sottopunteggio Mayo di endoscopia ≥2. Un punteggio di endoscopia di 2 è stato definito da eritema significativo, mancato delineamento dei vasi, friabilità ed erosioni; un punteggio di 3 è stato definito da emorragie e ulcerazioni spontanee.

TRUENORTH-I (studio di induzione)

Nel TRUENORTH-I sono stati randomizzati pazienti che assumevano 0,92 mg di ozanimod una volta al giorno per via orale (n=429) o placebo (n=216), iniziando con una titolazione della dose (vedere la sezione «Posologia/Impiego»). I pazienti hanno ricevuto in concomitanza, prima e durante la fase di induzione, aminosalicilati (per esempio, mesalazina al 71%; sulfasalazina al 13%) e/o corticosteroidi orali (33%) in una dose stabile.

In precedenza, il 30% dei pazienti aveva ottenuto una reazione insoddisfacente, una perdita di reazione o era intollerante verso gli inibitori del TNF. Di questi pazienti, il 63% aveva ricevuto almeno due o più biofarmaci, compresi gli inibitori del TNF; il 47% aveva ricevuto un inibitore del recettore all'integrina (per esempio, vedolizumab); il 36% non aveva mai reagito ad almeno un inibitore del TNF; il 65% non reagiva più a un inibitore del TNF. Il 41% dei pazienti non reagiva agli immunomodulatori o non li tollerava. Al basale i pazienti avevano un punteggio Mayo medio di 9, fra cui il 65% dei pazienti aveva un punteggio Mayo inferiore o uguale a 9 e il 35% un punteggio superiore a 9. I pazienti che in precedenza non avevano reagito primariamente a due o più biofarmaci sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi.

L'endpoint primario era una remissione clinica alla settimana 10, definito come un punteggio Mayo in tre parti: sottopunteggio dei sanguinamenti rettali = 0, sottopunteggio della diarrea ≤1 (e diminuzione della diarrea ≥1 punto rispetto al basale) e sottopunteggio dell'endoscopia ≤1. Gli importanti endpoint secondari alla settimana 10 erano la risposta clinica, il miglioramento endoscopico e la guarigione mucosale. La risposta clinica era definita come un sottopunteggio Mayo in tre parti: una riduzione del punteggio Mayo di 9 punti al basale di ≥2 punti e ≥35% nonché una riduzione rispetto al basale riguardo al sottopunteggio dei sanguinamenti rettali di ≥1 punto o un sottopunteggio assoluto dei sanguinamenti rettali di ≤1 punto. Il miglioramento endoscopico era definito come sottopunteggio dell'endoscopia ≤1 punto. La guarigione mucosale era definita come sottopunteggio dell'endoscopia ≤1 punto e punteggio dell'indice Geboes <2,0.

Una parte significativamente maggiore dei pazienti trattati con ozanimod ha raggiunto alla settimana 10 gli endpoint relativi a remissione clinica, risposta clinica, miglioramento endoscopico e guarigione mucosale rispetto al placebo, come viene illustrato nella Tabella 3.

Tabella 3: Percentuale dei pazienti chesoddisfano gli endpoint di efficacia nella fase di induzione di TRUENORTH-I (alla settimana 10)

 

0,92 mg di ozanimod
(N=429)

Placebo
(N=216)

% di differenza di trattamentoa

(IC del 95%)

n

%

n

%

Remissione clinicab

79

18%

13

6%

12%
(7,5, 17,2)
f

Senza esposizione precedente a inibitori del TNF

66/299

22%

10/151

7%

 

Esposizione precedente a inibitori del TNF

13/130

10%

3/65

5%

Risposta clinicac

205

48%

56

26%

22%
(14,4, 29,3)
f

Miglioramento endoscopicod

117

27%

25

12%

16%
(9,7, 21,7)
f

Guarigione mucosalee

54

13%

8

4%

9%
(4,9, 12,9)
g

 

IC = Intervallo di confidenza; TNF = Fattore di necrosi tumorale.

a Differenza di trattamento (regolata in base ai fattori di stratificazione dell'esposizione precedente a un inibitore del TNF e dell'utilizzo di corticosteroidi al basale).

b Remissione clinica viene definito come: RBS = 0, SFS ≤1 (e una diminuzione di ≥1 punto rispetto all'SFS del basale) e sottopunteggio dell'endoscopia ≤1 senza friabilità.

c Risposta clinica viene definito come una riduzione di un punteggio Mayo di 9 punti al basale di ≥2 punti e ≥35% e una riduzione dell'RBS al basale di ≥1 o un RBS assoluto di ≤1.

d Miglioramento endoscopico viene definito come un punteggio Mayo endoscopico ≤1 senza friabilità.

e Miglioramento endoscopico con remissione istologica viene definito sia come punteggio Mayo endoscopico ≤1 senza friabilità sia come remissione istologica (definita come nessun neutrofilo nelle cripte epiteliali o nella lamina propria e nessun aumento degli eosinofili, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o granulazione; punteggio dell'indice Geboes <2,0).

f p=<0,0001.

g p=<0,001.

TRUENORTH-M (studio di mantenimento)

Per essere randomizzati al trattamento nello studio di mantenimento (TRUENORTH-M), i pazienti dovevano ricevere ozanimod in una dose di 0,92 mg e avere avuto una risposta clinica alla settimana 10 della fase di induzione. I pazienti potevano provenire da TRUENORTH-I o da un gruppo che aveva ricevuto ozanimod in un dosaggio di 0,92 mg nell'ambito di uno studio in aperto. I pazienti sono stati di nuovo randomizzati in doppio cieco (1:1), per ricevere per 42 settimane ozanimod in un dosaggio di 0,92 mg (n=230) o il placebo (n=227). La durata complessiva dello studio è stata di 52 settimane, comprese la fase di induzione e la fase di mantenimento. L'efficacia è stata valutata alla settimana 52. I pazienti hanno dovuto assumere in concomitanza aminosalicilati fino alla settimana 52 in dose stabile. I pazienti che sono stati trattati in concomitanza con corticosteroidi hanno dovuto ridurre gradualmente la loro dose all'ingresso nella fase di mantenimento.

All'inizio dello studio il 35% dei pazienti era in remissione clinica, il 29% dei pazienti veniva trattato con corticosteroidi e il 31% dei pazienti era stato trattato precedentemente con inibitori del TNF.

Come illustrato nella Tabella 4, l'endpoint primario della parte dei pazienti in remissione clinica era alla settimana 52. Importanti endpoint secondari alla settimana 52 erano la parte dei pazienti con risposta clinica e miglioramento endoscopico, la parte dei pazienti che alla settimana 52 era ancora in remissione clinica, era in remissione clinica senza corticosteroidi, aveva raggiunto una guarigione mucosale e aveva mantenuto una remissione clinica persistente dopo che aveva raggiunto una remissione clinica alla settimana 10 della fase di induzione.

Tabella 4: Percentuale dei pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia nella fase di mantenimento di TRUENORTH-M (alla settimana 52)

 

0,92 mg di ozanimod

(N=230)

Placebo

(N=227)

% di differenza di trattamentoa

(IC del 95%)

n

%

n

%

Remissione clinicab

85

37%

42

19%

19%
(10,8, 26,4)
i

Senza esposizione precedente a inibitori del TNF

63/154

41%

35/158

22%

 

Esposizione precedente a inibitori del TNF

22/76

29%

7/69

10%

Risposta clinicac

138

60%

93

41%

19%
(10,4, 28,0)
i

Miglioramento endoscopicod

105

46%

60

26%

19%
(11,0, 27,7)
j

Mantenimento della remissione clinica alla settimana 52 nel sottogruppo dei pazienti con remissione alla settimana 10e

41/79

52%

22/75

29%

24%
(9,1, 38,6)
k

Remissione clinica senza corticosteroidif

73

32%

38

17%

15%
(7,8, 22,6)
j

Guarigione mucosaleg

68

30%

32

14%

16%
(8,2, 22,9)
j

Remissione clinica persistenteh

41

18%

22

10%

8%
(2,8, 13,6)
l

 

IC = Intervallo di confidenza; TNF = Fattore di necrosi tumorale.

a Differenza di trattamento (regolata in base ai fattori di stratificazione della remissione clinica e dell'impiego di corticosteroidi alla settimana 10).

b Remissione clinica viene definito come: RBS = 0 punti, SFS ≤1 punto (e una diminuzione di ≥1 punto rispetto all'SFS del basale) e un sottopunteggio dell'endoscopia ≤1 punto senza friabilità.

c Risposta clinica viene definito come una riduzione di un punteggio Mayo di 9 punti al basale di ≥2 punti e ≥35% e una riduzione dell'RBS al basale di ≥1 punto o un RBS assoluto di ≤1 punto.

d Miglioramento endoscopico viene definito come un punteggio Mayo endoscopico ≤1 senza friabilità.

e Mantenimento della remissione viene definito come remissione clinica alla settimana 52 nel sottogruppo dei pazienti che hanno avuto una remissione clinica alla settimana 10.

f Remissione clinica senza corticosteroidi viene definito come remissione clinica alla settimana 52 in pazienti che da ≥12 settimane non hanno più ricevuto corticosteroidi.

g Guarigione mucosale viene definito sia come punteggio Mayo endoscopico ≤1 senza friabilità sia come remissione istologica (definita come nessun neutrofilo nelle cripte epiteliali o nella lamina propria e nessun aumento degli eosinofili, nessuna distruzione delle cripte e nessuna erosione, ulcerazione o granulazione; punteggio dell'indice Geboes <2,0).

h Remissione clinica persistente viene definito come remissione clinica alla settimana 10 e alla settimana 52 in tutti i partecipanti della fase di mantenimento.

i p=<0,0001.

j p=<0,001.

k p=0,0025.

l p=0,0030.

Farmacocinetica

Nell'essere umano ozanimod viene ampiamente metabolizzato e viene scomposto in vari metaboliti attivi circolanti, inclusi i due principali metaboliti attivi, CC112273 e CC1084037 con attività e selettività analoghe per S1P1 e S1P5 rispetto alla sostanza madre. La massima concentrazione plasmatica (Cmax) e l'area sotto alla curva (AUC) per ozanimod, CC112273 e CC1084037 sono aumentate in modo proporzionale nell'intervallo di dosi di Zeposia da 0,46 mg a 0,92 mg (ovvero da 0,5 a 1 volta la dose raccomandata).

A seguito di somministrazioni ripetute, circa il 94% dell'esposizione complessiva circolante è rappresentato da ozanimod (6%), CC112273 (73%) e CC1084037 (15%).

A una dose giornaliera per via orale di 0,92 mg nei pazienti SMRR, il valore medio geometrico [coefficiente di variazione (CV%)] di Cmax e AUC0-24h allo stato stazionario era 231,6 pg/ml (37,2%) e 4.223 pg*h/ml (37,7%) per ozanimod e 6.378 pg/ml (48,4%) e 132.861 pg*h/ml (45,6%) per CC112273. Cmax e AUC0-24h per CC1084037 sono circa il 20% dei valori per CC112273.

I fattori che influiscono su CC112273 valgono anche per CC1084037, trattandosi di metaboliti interconvertibili. L'analisi farmacocinetica specifica di popolazione indica che per quanto riguarda questo parametro farmacocinetico non vi sono differenze significative tra pazienti con SM o CU recidivante.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione per via orale, il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima (Tmax) di ozanimod nel plasma era di circa 6-8 ore. Il consumo di alimenti (ricchi o poveri di grassi) non ha modificato la biodisponibilità di ozanimod. Non si prevede un'influenza dell'alimentazione sul metabolismo o sull'eliminazione di metaboliti; questo perché l'alimentazione influisce solo sul riassorbimento della sostanza madre. Pertanto, Zeposia può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume apparente medio di distribuzione (CV%) di ozanimod (Vz/F) era 5590 l (27%), il che indica un'ampia distribuzione nei tessuti. Il legame di ozanimod, CC112273 e CC1084037 alle proteine plasmatiche dell'uomo è elevato ed è approssimativamente del 98,2%, 99,8% e 99,3% rispettivamente.

Metabolismo

Nell'essere umano ozanimod viene ampiamente metabolizzato e vari metaboliti possono essere rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci. Numerosi sistemi di enzimi svolgono un ruolo importante nella metabolizzazione di ozanimod e il metabolismo complessivo di ozanimod non viene determinato da un singolo sistema di enzimi. La via ossidativa per il legame del metabolita carbossilato RP101988 è mediata da ALDH/ADH, mentre la formazione di RP101075 ha luogo mediante dealchilazione, prevalentemente con l'ausilio di CYP3A4. RP101075 viene N-acetilato tramite NAT-2 e forma RP101442 oppure viene deaminato tramite la MAO-B e forma il metabolita principale CC112273.

CC112273 viene ridotto per la formazione di CC1084037 oppure è soggetto a ossidazione mediata da CYP2C8 che porta alla formazione di RP101509. Tramite AKR 1C1/1C2 e/o 3 β-HSD e 11β-HSD, CC1084037 viene rapidamente ossidato a CC112273 ed è soggetto a una metabolizzazione reversibile in CC112273. La conversione reciproca di CC112273 e CC1084037 tramite ossidoriduzione favorisce la formazione di CC112273, e non ci sono metaboliti diretti di CC1084037 al di fuori della metabolizzazione in CC112273 e della relativa eliminazione successiva tramite questa via.

In vivo la flora batterica intestinale svolge un ruolo importante nella formazione di numerosi metaboliti inattivi attraverso un metabolismo anaerobico riduttivo del sistema ad anello di ossadiazolo.

Eliminazione

La clearance orale media (CV%) di ozanimod era di circa 192 l/h (37%). L'emivita plasmatica (t1/2) media (CV%) di ozanimod era di circa 21 ore (15%). Ozanimod ha raggiunto il proprio stato stazionario entro 7 giorni; il tasso di accumulo stimato dopo somministrazione orale ripetuta di 0,92 mg una volta al giorno era circa 2.

L'emivita effettiva (t1/2) media (CV%) di CC112273, basata su un modello, era di circa 11 giorni (104%) nei pazienti SMR, con un tempo medio (CV%) al raggiungimento dello stato stazionario di circa 45 giorni (45%) e un tasso di accumulo di circa 16 (101%). I livelli plasmatici di CC112273 e del relativo metabolita interconvertibile diretto CC1084037 sono diminuiti in parallelo nella fase terminale e hanno dato un t1/2 simile per entrambi i metaboliti. Conformemente a quanto previsto, il raggiungimento dello stato stazionario e i tassi di accumulo di CC1084037 sono simili a quelli di CC112273.

Dopo una singola dose per via orale da 0,92 mg di [14C]-ozanimod, circa il 26% e il 37% della radioattività sono stati recuperati, rispettivamente, nell'urina e nelle feci, prevalentemente sotto forma di metaboliti inattivi. Le concentrazioni di ozanimod, CC112273 e CC1084037 nell'urina erano minime e trascurabili e indicavano che la clearance renale non è un'importante via di eliminazione di ozanimod, CC112273 e CC1084037.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico specifico sui disturbi della funzionalità epatica, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A; N = 8) dopo la somministrazione di una dose orale singola di 0,23 mg di ozanimod, la biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 era, rispettivamente, circa dell'11% e del 31% più bassa rispetto a quella dei soggetti con funzionalità epatica normale (N = 7). La biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato (Child-Pugh B; N = 8) era, rispettivamente, circa del 27% più alta e del 33% più bassa rispetto a quella dei soggetti con funzionalità epatica normale (N = 8). Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. La farmacocinetica di ozanimod non è stata studiata nei pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico specifico sui disturbi della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale terminale (N = 8) dopo la somministrazione di una dose singola orale di 0,23 mg di ozanimod, la biodisponibilità (AUClast) di ozanimod e CC112273 era, rispettivamente, circa del 27% più alta e del 23% più bassa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (N = 8). Da questo studio clinico è possibile dedurre che i disturbi della funzionalità renale non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ozanimod o di CC112273.

Pazienti anziani

L'analisi farmacocinetica specifica di popolazione ha mostrato che l'esposizione allo stato stazionario (AUC) di CC112273 in pazienti con CU di oltre 65 anni era superiore di circa il 3-4% rispetto ai pazienti di 45-65 anni ed era superiore di circa il 27% nei pazienti adulti sotto i 45 anni. Per quanto riguarda la farmacocinetica, nei pazienti anziani non vi sono state differenze significative.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati relativi all'utilizzo di Zeposia in bambini o adolescenti (<18 anni).

Sesso

Mentre la farmacocinetica di popolazione di ozanimod non viene influenzata dal sesso, la biodisponibilità (AUC) di CC112273 allo stato stazionario era del 35% più bassa negli uomini rispetto alle donne. L'influenza del sesso sulla biodisponibilità di CC112273 non è stata valutata come clinicamente rilevante.

Fumo

Risultati farmacocinetici di popolazione hanno dimostrato che la biodisponibilità (AUC) di CC112273 allo stato stazionario nei fumatori era più bassa del 50% rispetto ai non fumatori. Gli effetti clinici del fumo sul trattamento con ozanimod nei pazienti affetti da SMRR non sono noti.

Dati preclinici

Negli studi tossicologici generali su ratti (26 settimane) e scimmie (39 settimane), ozanimod ha portato a una linfopenia simile alla diminuzione dei linfociti osservata nell'uomo. In questi studi, ozanimod ha aumentato il peso polmonare e l'incidenza di infiltrati alveolari mononucleati. La somministrazione di ozanimod nei ratti ha avuto anche un effetto inibitore sulle risposte anticorpali di IgG e IgM dipendenti dalla cellula T.

Negli studi di tossicità cronica si prevedeva un'esposizione sistemica ai metaboliti principali sproporzionatamente attivi e persistenti CC112273 e CC1084037 e all'agente terapeutico totale per la terapia umana (ozanimod in combinazione con i metaboliti menzionati) inferiore a quella dei pazienti con NOAEL (no observed adverse effect levels, nessun livello di effetti avversi osservato) la dose terapeutica umana massima di 0,92 mg di ozanimod.

Mutagenicità

Ozanimod e i relativi metaboliti primari non hanno mostrato effetti genotossici né in vitroin vivo.

Carcinogenicità

La carcinogenicità di ozanimod è stata studiata in un biotest di 6 mesi sul topo Tg.rasH2 e in un biotest di 2 anni sui ratti.

Nel biotest di 2 anni sui ratti, a nessuna dose di ozanimod (fino a 19 volte la recommended human equivalent dose [RHED]) erano presenti tumori correlati al trattamento. Tuttavia, le esposizioni ai metaboliti alla massima dose testata, per CC112273 sono state pari al 62% e al 18% (CC1084037) dell'esposizione umana dopo la dose clinica massima di 0,92 mg di ozanimod.

Nello studio di 6 mesi sul topo Tg.rasH2, a partire dalla dose più bassa è stato notato un aumento di emangiosarcomi statisticamente rilevante e dose-dipendente. Si suppone che l'emangiosarcoma nei topi trattati con agonisti S1P1 sia specifico della specie e che non abbia valore predittivo di rischio per l'uomo. Alla dose più bassa, l'esposizione complessiva a ozanimod, l'esposizione a CC112273 e quella a CC1084037 sono state, rispettivamente, 1.680, 2,95 e 1,4 volte l'esposizione dell'uomo a una dose clinica di 0,92 mg di ozanimod.

Nello studio sul topo Tg.rasH2, a nessuna dose erano presenti altri tumori correlati al trattamento.

Tossicità per la riproduzione

La fertilità è stata esaminata nei ratti maschi e femmine trattati per due settimane prima e durante l'accoppiamento. Alla dose più alta testata non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità. Le esposizioni multiple (AUC0-24) sono state pari a 2.550 volte per ozanimod, 14,7 volte per CC112273 e 3,08 volte per CC1084037.

Negli studi sulla tossicità riproduttiva, nei ratti e nei conigli è stata osservata tossicità fetale durante l'embriogenesi. Le manifestazioni tossiche nei feti consistevano in morte embrio-fetale, ossificazione anormale e ritardata, anomalie viscerali e malformazioni dei grossi vasi sanguigni. In ratti e conigli, i multipli cumulativi di esposizione al NOAEL (AUC0-24) per le sostanze attive è stata inferiore a 4 (per NOAEL nei ratti) e inferiore a 1 (nei conigli).

Nei ratti, lo sviluppo prenatale e postnatale non è stato influenzato dalla somministrazione di ozanimod fino alla dose più alta testata (2 mg/kg/giorno). I multipli di esposizione al NOAEL dei ratti (AUC0-24) erano 90,2x per ozanimod, mentre per entrambi i metaboliti (CC112273 e CC1084037) erano inferiori a 1.

Ozanimod e i suoi metaboliti erano presenti nel latte dei ratti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67046 (Swissmedic)

Confezioni

Zeposia 0,23 mg / 0,46 mg: 7 capsule (4 x 0,23 mg, 3 x 0,46 mg), confezione per l'inizio del trattamento (B)

Zeposia 0,92 mg: 28 capsule (B)

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Maggio 2023