AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica Effetti indesiderati.

Spravato^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Esketamina (come esketamina cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato (E330), sodio edetato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Spray nasale monouso con 28 mg di esketamina (come esketamina cloridrato) in 2 nebulizzazioni.

Soluzione acquosa limpida e incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Spravato, in combinazione con un antidepressivo orale, è indicato per il trattamento degli episodi di disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento in pazienti adulti che non hanno risposto ad almeno due differenti tipi di antidepressivi per il trattamento dell'episodio depressivo di entità da moderata a grave attualmente in corso.

Spravato, in combinazione con un antidepressivo orale, è indicato come terapia acuta a breve termine per ridurre rapidamente i sintomi di depressione in pazienti adulti con un episodio grave di disturbo depressivo maggiore (senza sintomi psicotici), qualora la sintomatologia sia classificata secondo la valutazione clinica come emergenza psichiatrica.

Spravato deve essere somministrato esclusivamente in una struttura terapeutica nella quale possano essere garantite le necessarie procedure di sicurezza (incluse le procedure di rianimazione cardiopolmonare) prima, durante e dopo la somministrazione del medicamento (cfr. Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Posologia/Impiego

Spetta a uno psichiatra prendere la decisione relativa alla prescrizione di Spravato. Spravato deve essere somministrato in concomitanza con una terapia con un antidepressivo (AD) orale. È previsto che il paziente assuma Spravato autonomamente sotto la diretta supervisione di un medico.

Spravato deve venir somministrato in una struttura terapeutica adeguatamente attrezzata per la rianimazione, e in cui sia disponibile personale medico istruito nell'applicazione di misure per la rianimazione cardiopolmonare. Queste includono in particolare misure per la ventilazione artificiale e per la gestione di crisi ipertensive.

Una seduta di trattamento comprende la somministrazione intranasale di Spravato, seguita da almeno 2 ore di monitoraggio.

Indicazioni importanti prima e dopo il trattamento

Misurazione della pressione arteriosa prima e dopo il trattamento

Prima della somministrazione della dose di Spravato si deve misurare la pressione arteriosa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Quando la pressione arteriosa all'inizio del trattamento è elevata (sistolica >140 mmHg, diastolica >90 mmHg) occorre soppesare i rischi di un aumento della pressione arteriosa con i benefici del trattamento con Spravato (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) ed eventualmente rimandare la somministrazione. Spravato non deve essere utilizzato quando l'aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un grave rischio (cfr. Controindicazioni).

La pressione arteriosa va misurata dopo circa 40 minuti dalla somministrazione di Spravato, e in seguito in base alle esigenze cliniche. Può essere necessario continuare a monitorare il paziente anche dopo la conclusione del periodo di osservazione di 2 ore (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Il paziente può venir dimesso verso la fine del periodo di monitoraggio, quando la pressione arteriosa è scesa e il paziente appare clinicamente stabile; se ciò non si verifica, deve venir monitorato ulteriormente (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Assunzione di alimenti e liquidi prima dell'uso di Spravato

Dopo la somministrazione di Spravato possono insorgere nausea e vomito. I pazienti devono pertanto astenersi dall'assunzione di cibo per almeno 2 ore e dall'assunzione di liquidi per almeno 30 minuti prima della somministrazione.

Trattamento intranasale con corticosteroidi e decongestionanti nasali

I pazienti che il giorno della somministrazione necessitano di un corticosteroide o decongestionante ad instillazione intranasale, non devono utilizzare questi medicamenti nell'ora che precede la somministrazione di Spravato. Per informazioni sulla preparazione dei pazienti e sull'uso dello spray nasale consultare le istruzioni per l'uso.

Posologia abituale

Spravato deve essere utilizzato in combinazione con un antidepressivo orale.

Adulti

Depressione resistente al trattamento (TRD)

Le raccomandazioni posologiche per Spravato in caso di TRD sono illustrate nella tabella 1. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati sulla base dell'efficacia e della tollerabilità della dose precedente.

Tabella 1: posologia di Spravato raccomandata in caso di TRD

Trattamento acuto a breve termine di un'emergenza psichiatrica nell'ambito di disturbo depressivo maggiore

La dose raccomandata di Spravato è di 84 mg due volte alla settimana per 4 settimane. Una riduzione della dose a 56 mg andrebbe effettuata in base alla tollerabilità individuale. Il beneficio terapeutico deve essere valutato al termine delle 4 settimane di trattamento, per poter determinare l'eventuale necessità di un trattamento ulteriore.

Un trattamento di durata superiore a 4 settimane per questa indicazione non è stato studiato nell'ambito di studi clinici.

Nei pazienti che presentino al tempo stesso TRD si deve invece valutare se sia necessario continuare il trattamento con Spravato oltre le 4 settimane.

Modo di somministrazione

Spravato è destinato esclusivamente all'uso intranasale. Lo spray nasale è monouso e rilascia complessivamente 28 mg di esketamina in 2 nebulizzazioni (una nebulizzazione per narice). Per evitare una perdita di principio attivo, lo spray nasale non deve essere azionato prima dell'uso. Il medicamento è indicato per la somministrazione autonoma da parte del paziente sotto la supervisione diretta di un medico, in misura di 1 dispositivo di spray nasale (per una dose da 28 mg), 2 dispositivi (per una dose da 56 mg) o 3 dispositivi (per una dose da 84 mg) con 5 minuti di pausa dopo l'utilizzo di ciascun dispositivo.

Monitoraggio dopo l'utilizzo

Si deve effettuare un controllo della pressione arteriosa 40 minuti dopo l'utilizzo di Spravato e ancora successivamente in base alle esigenze cliniche (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

A causa della possibilità che subentri uno stato di sedazione, dissociazione o pressione arteriosa elevata, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione da parte di un medico, finché non risultano sufficientemente stabili alla valutazione clinica per essere dimessi (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Sedute di trattamento mancate

Se un paziente non si presenta a una o più sedute di trattamento nel corso delle prime 4 settimane di trattamento, si deve mantenere lo schema posologico in corso.

Nei pazienti con TRD che durante la fase di mantenimento saltano una o più sedute di trattamento e per i quali secondo la valutazione clinica i sintomi della depressione peggiorano, si deve prendere in considerazione un ritorno al precedente schema posologico (cfr. Tabella 1).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di entità lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh) non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata può essere necessario un periodo di osservazione più lungo dopo la somministrazione di Spravato (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica).

Spravato non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh). In questi pazienti l'impiego è sconsigliato (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave non sono necessari aggiustamenti della dose. I pazienti dializzati non sono stati studiati.

Pazienti anziani

Depressione resistente al trattamento (TRD)

Nei pazienti dell'età di 65 anni o più, la dose di induzione di Spravato è di 28 mg (giorno 1, dose di induzione, cfr. tabella 1). Le dosi successive devono essere aumentate con incrementi di 28 mg fino a 56 mg o 84 mg in base all'efficacia e alla tollerabilità.

Trattamento acuto a breve termine di un'emergenza psichiatrica nell'ambito di disturbo depressivo maggiore

Non si dispone di dati per questa indicazione in pazienti dell'età di 65 anni o più.

Bambini e adolescenti

Spravato non è indicato per l'uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Spravato non sono state dimostrate nei pazienti di età fino ai 17 anni.

Pazienti giapponesi e cinesi con depressione resistente al trattamento

L'efficacia di Spravato in pazienti giapponesi e cinesi con TRD non è stata dimostrata (cfr. Proprietà/effetti – Efficacia clinica).

Controindicazioni

Spravato è controindicato nei pazienti:

·in cui l'aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un grave rischio (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Effetto sulla pressione arteriosa):

·con patologia aneurismatica nota (incluse arterie cerebrali, aorta toracica o addominale o arterie periferiche)

·con anamnesi nota di emorragie intracerebrali

·con episodio recente (nelle 6 settimane precedenti) di evento cardiovascolare, incluso infarto del miocardio (IM)

·con ipersensibilità nota a esketamina, ketamina o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Suicidio/ideazioni suicidarie o aggravamento clinico

L'efficacia di Spravato nel prevenire il suicidio o ridurre le ideazioni suicidarie o i comportamenti suicidari non è stata dimostrata.

L'impiego di Spravato nel trattamento acuto a breve termine delle emergenze psichiatriche nell'ambito di disturbo depressivo maggiore non esclude la necessità di un ricovero in ospedale qualora ciò sia giudicato clinicamente opportuno, anche se nei pazienti si verifica un miglioramento dopo una prima dose di Spravato.

Tutti i pazienti trattati con antidepressivi, tra cui i pazienti trattati con Spravato, vanno monitorati accuratamente per quanto riguarda il verificarsi di aggravamento clinico o la comparsa di ideazioni suicidarie e comportamento suicidario, specialmente nei primi mesi della terapia farmacologica e quando si effettua un cambiamento del dosaggio. I pazienti (e coloro che si prendono cura di essi) vanno informati dell'importanza del monitoraggio di qualsiasi aggravamento clinico, della comparsa di comportamento suicidario o ideazioni suicidarie o cambiamenti di comportamento inconsueti. Qualora si presentassero tali sintomi, devono consultare immediatamente un medico.

Le patologie di tipo depressivo sono accompagnate da un rischio elevato di ideazioni suicidarie, comportamento autolesivo e suicidio (eventi associati a suicidio). Questo rischio elevato sussiste fino al momento in cui si sia giunti a un alleviamento significativo dei sintomi o alla remissione. I pazienti vanno pertanto monitorati strettamente. Le esperienze cliniche precedenti dimostrano che il rischio suicidario può aumentare negli stadi iniziali della guarigione.

Nei pazienti con anamnesi di comportamento suicidario o quelli che prima della terapia avevano spiccate intenzioni suicide, il rischio di ideazioni suicidarie o tentativi di suicidio è più alto. Questi pazienti vanno pertanto monitorati in modo particolarmente accurato durante il trattamento.

Negli studi registrativi aggregati, su pazienti adulti affetti da disturbo depressivo maggiore (MDD) grave che avevano ideazioni suicidarie attive con intenzioni suicide, si è verificato un evento di danno autoinflitto intenzionale (casi confermati di autolesionismo non suicidario) nel 3,1% dei pazienti del gruppo con Spravato più terapia standard (SOC) e nell'1,3% dei pazienti nel gruppo con placebo più SOC. Durante la fase di follow-up in cui i pazienti hanno ricevuto solo SOC, si sono osservati tentativi di suicidio nel 3,7% e nell'1,6% dei pazienti che in precedenza erano stati trattati rispettivamente con Spravato e placebo.

Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo in adulti con disturbi psichiatrici trattati con antidepressivi orali ha evidenziato un rischio più elevato di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni che assumevano antidepressivi rispetto al placebo.

Nei pazienti la cui depressione continua ad aggravarsi o che presentano comparsa di ideazioni o comportamenti suicidari si deve prendere in considerazione la possibilità di una modifica dello schema terapeutico, compresa la possibile interruzione di Spravato e/o dell'antidepressivo orale ad esso combinato.

Depressione respiratoria

Non sono stati osservati casi di depressione respiratoria negli studi clinici con lo spray nasale a base di esketamina (Spravato). Sono stati riportati rari casi di sedazione profonda. Può subentrare depressione respiratoria se viene effettuata un'iniezione rapida di dosi elevate di esketamina o ketamina come anestetico. L'utilizzo concomitante di Spravato e sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di sedazione (cfr. Interazioni). Nella fase di post-marketing sono stati osservati rari casi di depressione respiratoria. La maggior parte di questi casi è stata segnalata in combinazione con sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale o in pazienti con comorbilità come obesità, stati d'ansia, malattie cardiovascolari e respiratorie. Questi eventi sono stati di natura transitoria e si sono risolti dopo stimolazione verbale/tattile o la somministrazione supplementare di ossigeno. Il paziente deve essere attentamente monitorato per l'insorgenza di sedazione e depressione respiratoria.

Effetto sulla pressione arteriosa

Spravato può causare un aumento transitorio della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica, che raggiunge la massima intensità circa 40 minuti dopo la somministrazione del medicamento e può durare 1-2 ore (cfr. Effetti indesiderati). Si può presentare un innalzamento sostanziale della pressione arteriosa durante ogni seduta di trattamento. Spravato è controindicato nei pazienti per i quali un innalzamento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un notevole rischio (cfr. Controindicazioni). Prima di prescrivere loro Spravato, i pazienti affetti da patologie cardiovascolari e cerebrovascolari devono essere esaminati accuratamente per determinare se il beneficio potenziale di Spravato è superiore ai rischi.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa prima della somministrazione di Spravato è considerata elevata (linee guida generali: >140/90 mmHg nei pazienti di età <65 anni e >150/90 mmHg nei pazienti di età ≥65 anni) è consigliabile prendere in considerazione un cambiamento dello stile di vita e/o un trattamento farmacologico per ridurre la pressione arteriosa prima dell'inizio del trattamento con Spravato. La decisione se rinviare o meno la terapia con Spravato deve tenere conto del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente.

Dopo la somministrazione di Spravato, si deve monitorare la pressione arteriosa finché ritorna al valore basale rilevato prima della somministrazione di Spravato. Se la pressione arteriosa rimane elevata, si deve valutare immediatamente la necessità di un trattamento per la pressione arteriosa e, se necessario, avviarlo subito.

Negli studi clinici registrativi si è verificato un aumento di >40 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di >25 mmHg della pressione arteriosa diastolica nell'8-17% dei pazienti trattati con Spravato e nell'1-3% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti di età ≥65 anni è stata osservata un'incidenza più alta di incrementi acuti della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥180 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥110 mmHg) che nei pazienti di età inferiore ai 65 anni (cfr. Avvertenze e misure precauzionali - Pazienti di età ≥65 anni). Nei pazienti che presentano sintomi di crisi ipertensiva deve essere avviato subito un trattamento di emergenza.

Nei pazienti trattati con psicostimolanti o inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO) è necessario un accurato controllo della pressione arteriosa (cfr. Interazioni).

Pazienti con malattie cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili

Si può iniziare il trattamento di pazienti con malattie cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili solo nel caso in cui il beneficio della terapia è superiore ai rischi. Malattie in presenza delle quali è necessario fare attenzione per esempio includono, ma non si limitano a:

·insufficienza respiratoria significativa, compresa BPCO;

·apnee notturne associate a sovrappeso patologico (BMI ≥35);

·pazienti con bradiaritmie o tachiaritmie non controllate che portano a instabilità emodinamica;

·pazienti con anamnesi nota di IM. Questi pazienti devono essere clinicamente stabili e privi di sintomi cardiaci prima dell'utilizzo;

·cardiopatia valvolare emodinamicamente significativa o insufficienza cardiaca (NYHA Classe III-IV).

Dissociazione

Gli effetti psicologici di Spravato che si sono verificati più comunemente sono stati disturbi dissociativi o alterazioni della percezione (compresi distorsione del tempo e dello spazio e illusioni), derealizzazione e depersonalizzazione (cfr. Effetti indesiderati). Considerata la possibilità che si producano effetti dissociativi, bisogna esaminare accuratamente i pazienti con psicosi prima di utilizzare Spravato. Si dovrebbe iniziare il trattamento solo se i benefici sono superiori ai rischi.

A causa del rischio di dissociazione, a ogni seduta di trattamento un medico deve sorvegliare i pazienti per almeno 2 ore e quindi valutare quando questi si possano considerare clinicamente stabili e siano quindi pronti per venir dimessi dallo studio medico o dalla clinica.

Sedazione

Dal momento che esiste la possibilità che si instauri uno stato di sedazione ritardato o di durata prolungata, un medico deve tenere i pazienti sotto osservazione per almeno 2 ore e quindi valutare quando questi si possano considerare clinicamente stabili e siano quindi pronti per venir dimessi dallo studio medico o dalla clinica.

In caso di utilizzo concomitante di Spravato e sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale si deve sorvegliare attentamente che nel paziente non subentri uno stato di sedazione (cfr. Interazioni).

Disturbi cognitivi e motori

Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi clinici, Spravato può causare sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, vertigini, capogiro e ansia (cfr. Effetti indesiderati). Questi effetti possono compromettere l'attenzione, la capacità di giudizio, il pensiero, la velocità di reazione e le capacità motorie. Durante ciascuna seduta di trattamento il paziente deve essere monitorato da un medico, che deve valutare quando il paziente sia da considerarsi clinicamente stabile (cfr. Posologia/impiego – Monitoraggio dopo la somministrazione).

Con l'uso a lungo termine o l'abuso di ketamina è stata riferita una compromissione persistente delle capacità cognitive e della memoria. Questi effetti non sono aumentati con il tempo e sono regrediti dopo l'interruzione della ketamina. L'effetto nel tempo di esketamina spray nasale sulle funzioni cognitive è stato valutato negli studi clinici; le prestazioni cognitive alla fine dello studio sono rimaste stabili rispetto all'inizio dello studio.

Pazienti di età ≥65 anni

Le esperienze sull'efficacia e sulla sicurezza di Spravato nei pazienti di età ≥65 anni sono limitate; in questi pazienti Spravato deve essere usato con prudenza, soprattutto in presenza di comorbilità cardiovascolari (cfr. Studi clinici – Effetti indesiderati).

Negli studi registrativi sono stati trattati con Spravato 194 (12%) pazienti di età ≥65 anni. In uno studio in doppio cieco di 4 settimane l'efficacia e la sicurezza di Spravato in combinazione con un AD orale (n = 72) sono state confrontate con quelle di un placebo somministrato per via intranasale in combinazione con un AD orale (n = 66). Durante lo studio, è subentrato innalzamento acuto della pressione arteriosa (sistolica ≥180 mmHg o diastolica ≥110 mmHg) nell'11,1% dei pazienti trattati con Spravato e nel 6,2% dei pazienti nel gruppo di controllo. Non sono state osservate differenze significative relativamente all'endpoint primario di efficacia (cfr. Proprietà/effetti – Efficacia clinica e Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sulla pressione arteriosa).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Sono stati effettuati due studi per valutare gli effetti di Spravato sulla capacità di guidare veicoli (cfr. Farmacodinamica – Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine). Prima della somministrazione di Spravato, va sconsigliato ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose che richiedano piena vigilanza e coordinazione motoria – p. es. guidare veicoli a motore o utilizzare macchine – fino al mattino successivo alla somministrazione di Spravato, dopo un sonno ristoratore (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Disturbi cognitivi e motori).

Effetti sulla vescica

Casi di cistite interstiziale sono stati riferiti in individui che utilizzavano ketamina a scopo ricreativo oppure ad alte dosi e per periodi prolungati per il trattamento del dolore cronico. Negli studi clinici con esketamina spray nasale sono stati valutati sintomi quali cistite, dolore alla vescica e cistite interstiziale nei partecipanti allo studio. In nessuno degli studi con trattamento di durata fino a un anno sono stati osservati casi di cistite interstiziale associati a esketamina. Negli studi clinici con Spravato, i sintomi a carico delle vie urinarie inferiori (pollachiuria, disuria, minzione impellente, nicturia e cistite) sono stati più frequenti nei pazienti trattati con Spravato che nei pazienti del gruppo placebo.

Durante il trattamento con Spravato i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi urinari e vescicali e indirizzati a uno specialista, se clinicamente indicato.

Abuso di medicamenti e dipendenza

Abuso

Il rischio di abuso o uso improprio deve essere determinato in tutti i pazienti prima della prescrizione di Spravato e tutti i pazienti che ricevono Spravato devono essere sottoposti durante la terapia a monitoraggio dello sviluppo di tali comportamenti o condizioni, compresi i comportamenti di ricerca compulsiva della sostanza. Le persone con abuso di droghe o medicamenti o dipendenza nell'anamnesi possono presentare un rischio più elevato di abuso o uso improprio di Spravato. Prima del trattamento di persone con anamnesi di abuso di sostanze o dipendenza da sostanze, incluso l'alcool, è necessario soppesare accuratamente rischi e benefici.

È stato segnalato l'uso di ketamina – la miscela racemica di arketamina ed esketamina – come droga di abuso. In uno studio sul potenziale di abuso in soggetti che facevano uso di varie droghe a scopo ricreativo (n = 41), dosi singole di esketamina spray nasale (84 mg e 112 mg) e di ketamina per via endovenosa (infusione di 0,5 mg/kg in 40 minuti) come controllo positivo hanno prodotto punteggi (score) significativamente più elevati rispetto al placebo nella valutazione soggettiva «Questa sostanza mi piace» e in altri indicatori degli effetti soggettivi di medicamenti o droghe.

Dipendenza

Dipendenza e tolleranza sono state riferite in seguito all'uso prolungato di ketamina. Gli individui con dipendenza da ketamina hanno riferito sintomi di astinenza come forte desiderio della sostanza, ansia, tremore, sudorazione e palpitazioni. Durante il trattamento con Spravato occorre monitorare i segni di dipendenza.

Grave disturbo della funzionalità epatica

A causa del previsto aumento dell'esposizione e della mancanza di esperienze cliniche, Spravato è sconsigliato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di classe C Child-Pugh (grave).

Poiché è stata segnalata epatotossicità associata all'uso a lungo termine di ketamina, non si può escludere che questo effetto possa verificarsi con l'uso a lungo termine di Spravato.

Altre popolazioni a rischio

Nei pazienti con le patologie elencate di seguito Spravato deve essere usato con prudenza. Questi pazienti devono essere sottoposti a un'attenta valutazione prima della prescrizione di Spravato; il trattamento deve essere avviato solo se i benefici sono maggiori dei rischi:

·psicosi (in atto o all'anamnesi);

·mania o disturbo bipolare (in atto o all'anamnesi);

·ipertiroidismo non adeguatamente controllato;

·anamnesi di lesioni cerebrali, encefalopatia ipertensiva, terapia intratecale con shunt ventricolare o altri reperti associati a innalzamento della pressione intracranica.

Pazienti che non sono stati esaminati negli studi clinici

Non sono disponibili esperienze sull'efficacia e sulla sicurezza di Spravato nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti con anamnesi di attacchi convulsivi, pazienti con patologie neurodegenerative (p. es. malattia di Alzheimer, demenza vascolare, malattia di Parkinson con segni clinici di deficit cognitivo, pazienti con lieve compromissione cognitiva e pazienti con ipertensione non controllata (<65 anni: PAS/PAD >140/90 mmHg; ≥65 anni: PAS/PAD ≥150/90 mmHg)).

Gravidanza

Sulla base di studi con ketamina sugli animali, l'assunzione di Spravato durante la gravidanza può nuocere al feto (cfr. Gravidanza, allattamento).

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Sostanze con azione depressiva sul SNC

In caso di impiego in concomitanza con sostanze con azione depressiva sul SNC (p. es. benzodiazepine, oppiacei, alcool) la sedazione può essere più marcata. In caso di impiego di Spravato in concomitanza con sostanze con azione depressiva sul SNC è necessario un attento monitoraggio dei sintomi di sedazione.

Psicostimolanti

In caso di impiego in concomitanza con psicostimolanti (p. es. anfetamine, metilfenidato, modafinil, armodafinil) si può avere un aumento della pressione arteriosa. Monitorare attentamente la pressione arteriosa in caso di impiego di Spravato in concomitanza con psicostimolanti.

Inibitori delle monoamino ossidasi (MAO-inibitori)

In caso di impiego in concomitanza con inibitori delle monoamino ossidasi (MAO-inibitori) (p. es. tranilcipromina, selegilina, fenelzina) si può avere un aumento della pressione arteriosa. Monitorare attentamente la pressione arteriosa in caso di impiego di Spravato in concomitanza con MAO-inibitori.

Interazioni farmacocinetiche

Esketamina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La principale via metabolica di esketamina nei microsomi epatici umani è la N-demetilazione a noresketamina. Gli enzimi del sistema del citocromo P450 (CYP) più importanti per la N-demetilazione di esketamina sono il CYP2B6 e il CYP3A4 (cfr. Farmacocinetica).

Dati in vitro

Esketamina non è un substrato del trasportatore glicoproteina P (P-gp; proteina di resistenza multifarmaco 1), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) o dei trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. Noresketamina non è un substrato di questi trasportatori né dei trasportatori di anioni organici 1 e 3 (OAT1 e OAT3) o dei trasportatori di cationi organici 1 e 2 (OCT1 e OCT2). Esketamina e noresketamina non inibiscono P-gp, BCRP, MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1), MATE2-K, OAT1 o OAT3. Esketamina è un debole inibitore di OCT2; la rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Noresketamina non inibisce OCT2. Esketamina e noresketamina presentano un basso potenziale di inibizione reversibile o tempo-dipendente degli enzimi CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). L'inibizione del CYP3A4 da parte di noresketamina è risultata dipendente dal substrato ed è stata considerata clinicamente irrilevante. Esketamina e noresketamina non inibiscono le uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7.

Negli epatociti umani, esketamina e i suoi principali metaboliti circolanti non hanno presentato effetti induttivi sul CYP1A2. In vitro è stata osservata negli epatociti umani una certa attività induttiva di esketamina nei confronti di CYP3A4 e CYP2B6, che non ha portato a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (cfr. Effetto di Spravato su altri medicamenti).

Effetto di Spravato su altri medicamenti

La somministrazione intranasale di 84 mg di esketamina due volte alla settimana per 2 settimane ha fatto diminuire del 16% circa l'AUC_∞ plasmatica media di midazolam orale (dose singola da 6 mg), un substrato del CYP3A4 epatico.

La somministrazione intranasale di 84 mg di esketamina due volte alla settimana per 2 settimane non ha influenzato l'AUC_∞ plasmatica media di bupropione orale (dose singola da 150 mg), un substrato del CYP2B6 epatico.

Effetto di altri medicamenti su Spravato

Inibitori degli enzimi epatici

Il pretrattamento di soggetti sani con ticlopidina per os (250 mg due volte al giorno per 9 giorni, prima della somministrazione e il giorno della somministrazione di esketamina), un inibitore dell'attività del CYP2B6 epatico, non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) di esketamina somministrata sotto forma di spray nasale. L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di esketamina in funzione del tempo (AUC_∞) è cresciuta del 29% circa. L'emivita terminale di esketamina non è stata influenzata dal pretrattamento con ticlopidina.

Il pretrattamento con claritromicina orale (500 mg due volte al giorno per 3 giorni, prima della somministrazione e il giorno della somministrazione di esketamina), un inibitore dell'attività del CYP3A4 epatico, ha portato a un incremento della C_max media di esketamina somministrata per via intranasale dell'11% circa, e dell'AUC_∞ media del 4% circa. L'emivita terminale di esketamina non è stata influenzata dal pretrattamento con claritromicina.

Induttori degli enzimi epatici

Il pretrattamento con rifampicina orale (600 mg al giorno per 5 giorni prima della somministrazione di esketamina), un potente induttore dell'attività di diversi enzimi epatici del CYP come il CYP3A4 e il CYP2B6, ha fatto diminuire del 17% circa e del 28% circa rispettivamente la C_max e l'AUC_∞ medie di esketamina in seguito a somministrazione sotto forma di spray nasale.

Altri preparati sotto forma di spray nasale

L'impiego di Spravato con altri medicamenti somministrati per via intranasale è stato valutato nei seguenti studi di interazione farmacocinetica. Il pretrattamento con oximetazolina somministrata sotto forma di spray nasale (2 nebulizzazioni di una soluzione allo 0,05% 1 ora prima della somministrazione intranasale di esketamina) di soggetti con anamnesi di rinite allergica e precedente esposizione a pollini del fieno ha avuto effetti limitati sulla farmacocinetica di esketamina.

Il pretrattamento di soggetti sani mediante somministrazione intranasale di mometasone furoato (200 mcg al giorno per 2 settimane, ultima dose di mometasone furoato 1 ora prima della somministrazione intranasale di esketamina) ha avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica di esketamina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non è disponibile un numero sufficiente di dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

In studi sugli animali con ketamina sono stati osservati teratogenicità ed effetti neurotossici nei feti (maggiori informazioni in Dati preclinici). Un potenziale effetto di esketamina sullo sviluppo fetale non può essere escluso. Spravato non deve essere impiegato durante la gravidanza salvo in caso di assoluta necessità.

Per evitare l'esposizione fetale a esketamina, le donne in età fertile devono adottare metodi contraccettivi altamente efficaci prima, durante e fino a 6 settimane dopo l'ultimo trattamento con Spravato. Se una donna resta incinta durante il trattamento con Spravato, il trattamento con esketamina deve essere interrotto e la paziente deve essere informata il prima possibile dei potenziali rischi per il feto e le opzioni cliniche/terapeutiche disponibili.

Allattamento

I rischi di Spravato durante l'allattamento non sono stati studiati nell'uomo. Sulla base dei dati negli animali, si presume che esketamina passi nel latte materno. Bisogna decidere se sospendere la terapia con Spravato durante l'allattamento o interrompere l'allattamento all'inizio del trattamento con Spravato, tenendo conto dei benefici del trattamento per la madre e dei benefici dell'allattamento al seno per il lattante (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Spravato ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Negli studi clinici è stato segnalato che Spravato provoca sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, vertigini, capogiro e ansia (cfr. Effetti indesiderati). Prima della somministrazione di Spravato, va sconsigliato ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose che richiedano piena attenzione e coordinazione motoria – p. es. guidare veicoli a motore o utilizzare macchine – fino al giorno seguente e dopo un sonno ristoratore. (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Proprietà/effetti - Efficacia clinica).

Effetti indesiderati

In questo paragrafo sono discusse le reazioni indesiderate. Le reazioni indesiderate sono eventi indesiderati per i quali si ritiene, sulla base di una valutazione globale delle informazioni disponibili sugli eventi indesiderati, che sia probabile un'associazione con l'impiego di esketamina. Nei singoli casi non è possibile stabilire in maniera affidabile un'associazione causale con esketamina. Inoltre, poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni sostanzialmente diverse, le frequenze delle reazioni indesiderate osservate negli studi clinici di un medicamento non possono essere comparate direttamente con le frequenze osservate negli studi clinici di un altro medicamento e potrebbero non rispecchiare le frequenze osservate nella pratica clinica.

Riassunto del profilo di sicurezza

Effetti indesiderati in studi clinici sulla TRD

La sicurezza di Spravato è stata valutata in 1709 pazienti con diagnosi di TRD (pazienti con disturbo depressivo maggiore (major depressive disorder, MDD), che non hanno risposto a un trattamento di dosaggio e durata adeguati con almeno due AD orali durante l'attuale episodio di MDD) in cinque studi di fase III (3 studi a breve termine e 2 studi a lungo termine) e in uno studio di determinazione della dose di fase II. Tra tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con esketamina negli studi conclusi di fase III considerati, 479 (29,9%) sono stati trattati per almeno 6 mesi e 178 (11,1%) per almeno 12 mesi.

Effetti indesiderati in pazienti affetti da MDD con ideazioni suicidarie o comportamento suicidario acuti (indicazione «Trattamento acuto a breve termine di un'emergenza psichiatrica nell'ambito di disturbo depressivo maggiore»)

La sicurezza di Spravato è stata valutata in 262 pazienti con diagnosi di MDD e ideazioni suicidarie con intenzioni suicide in due studi di fase III e uno studio di fase II. Complessivamente, il profilo di sicurezza di Spravato in questo programma clinico è risultato in generale analogo a quello osservato negli studi sulla TRD.

Effetti indesiderati comuni

Le reazioni indesiderate osservate più comunemente nei pazienti in trattamento con Spravato più AD orale (incidenza ≥10% e superiore a quella osservata con AD orale più spray nasale placebo) sono state: dissociazione, vertigini, nausea, sedazione, cefalea, disgeusia, ipoestesia, capogiro, ansia, aumento della pressione arteriosa e vomito. La maggior parte di queste reazioni indesiderate è stata di entità lieve o moderata, è stata segnalata nel giorno della somministrazione ed è regredita nel corso dello stesso giorno.

Effetti indesiderati segnalati come causa di interruzione del trattamento

Negli studi a breve termine sia con pazienti adulti di età <65 anni (dati aggregati di TRD3001/TRD3002) che in pazienti di età ≥65 anni con TRD (TRD3005), la percentuale di pazienti trattati con Spravato più AD orale che ha interrotto il trattamento a causa di un evento indesiderato è stata del 4,6% negli adulti di età <64 anni e del 5,6% nei pazienti di età ≥65 anni, contro l'1,4% degli adulti di età <64 anni e il 3,1% dei pazienti di età ≥65 anni trattati con AD orale più spray nasale placebo. In uno studio a lungo termine, i tassi di interruzione per eventi indesiderati sono stati simili nei pazienti trattati con Spravato più AD orale e in quelli trattati con AD orale più spray nasale placebo (2,6% e 2,1% rispettivamente). In tutti gli studi di fase III gli eventi indesiderati che hanno portato a interruzione del trattamento con Spravato in più di 2 pazienti (>0,1%) sono stati (in ordine di frequenza): ansia (1,2%), depressione (0,9%), aumento della pressione arteriosa (0,6%), vertigini (0,6%), ideazioni suicidarie (0,5%), dissociazione (0,4%), nausea (0,4%), vomito (0,4%), cefalea (0,3%), debolezza muscolare (0,3%), capogiro (0,2%), ipertensione (0,2%), attacchi di panico (0,2%) e sedazione (0,2%).

Negli studi di fase III SUI3001/SUI3002 aggregati, sono subentrati effetti collaterali che hanno costretto all'interruzione del trattamento in 6,2% (14/227) dei pazienti con diagnosi di MDD e ideazioni suicidarie con intenzioni suicide (indicazione «Trattamento acuto a breve termine di un'emergenza psichiatrica nell'ambito di disturbo depressivo maggiore») nel gruppo con Spravato + SOC e nel 3,6% (8/225) dei pazienti nel gruppo con placebo + SOC. Gli effetti indesiderati che hanno portato a interruzione del trattamento in >1 partecipante nel gruppo con Spravato + SOC sono stati: dissociazione, aumento della pressione arteriosa, disturbo di depersonalizzazione/derealizzazione e nausea.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemico-organica in conformità con il MedDRA e in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).^a

Disturbi psichiatrici

Molto comune: dissociazione (41,7%)^b, ansia (13,7%)^b.

Comune: umore euforico, stress emotivo^b.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (17,8%)^b, vertigini (37,9%)^b, sedazione (25,9%)^b, ipoestesia (16,3%)^b, cefalea (23,7%)^b.

Comune: compromissione mentale^b, tremore^b, letargia^b, disartria^b.

Non comune: nistagmo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: capogiro (16,3%)^b.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia^b.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: irritazione alla gola^b, disturbi nasali^b.

Raro: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (27%), vomito (10,7%).

Comune: secchezza delle fauci.

Non comune: aumento della salivazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi^b.

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria^b, disuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sentirsi strani, sensazione di ubriachezza, astenia.

Non comune: disturbi della deambulazione.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della pressione arteriosa (13,1%)^b.

^a Nessun effetto indesiderato rientrava nelle categorie di frequenza «molto raro» e «frequenza non nota».

^b I seguenti termini sono stati combinati.

Dissociazione comprende: dissociazione; disturbo da depersonalizzazione/derealizzazione; derealizzazione; disturbo dissociativo; flashback; allucinazione; allucinazione uditiva; allucinazione visiva; illusione; allucinazione somatica; allucinazioni, miste; iperacusia; tinnito; diplopia; visione offuscata; disturbi oculari; fotofobia; compromissione della vista; disestesia; disestesia orale; parestesia; parestesia orale; parestesia faringea; alterazione della percezione del tempo; sognare a occhi aperti; percezione delirante; sensazione di calore; sensazione di freddo; sensazione di alterazione della temperatura corporea.

Ansia comprende: ansia; ansia anticipatoria; disturbo d'ansia; disturbo d'ansia generalizzato; agitazione; paura; nervosismo; tensione interiore; attacchi di panico; disturbo da attacchi di panico; reazione di panico; sentirsi nervosi; irritabilità; tremore psicogeno, iperattività psicomotoria.

Stress emotivo comprende: stress emotivo; pianto, disforia.

Vertigini comprende: vertigini; vertigine posizionale; vertigine associata a procedure; vertigine da sforzo.

Sedazione comprende: sedazione; sonnolenza; alterazione della coscienza; riduzione della coscienza; ipersonnia; stupore.

Cefalea comprende: cefalea; cefalea sinusale.

Disgeusia comprende: disgeusia; ipogeusia.

Ipoestesia comprende: ipoestesia; ipoestesia orale; ipoestesia dentale; ipoestesia faringea; ipoestesia intranasale.

Letargia comprende: letargia; stanchezza; apatia; ritardo psicomotorio.

Compromissione mentale comprende: compromissione mentale; stato confusionale; disturbo dell'attenzione.

Disartria comprende: disartria; disturbo del linguaggio; eloquio rallentato.

Tremore comprende: tremore; tremore intenzionale.

Capogiro comprende: capogiro; vertigine di posizione.

Tachicardia comprende: tachicardia sinusale; tachicardia; aumento della frequenza del battito cardiaco; extrasistole.

Disturbi nasali comprende: disturbi nasali; formazione di croste nel naso; secchezza nasale; prurito nel naso.

Irritazione alla gola comprende: irritazione alla gola; dolore orofaringeo.

Iperidrosi comprende: iperidrosi; sudore freddo.

Pollachiuria comprende: pollachiuria; disturbo della minzione; minzione impellente.

Aumento della pressione arteriosa comprende: aumento della pressione arteriosa; aumento della pressione arteriosa sistolica; aumento della pressione arteriosa diastolica; ipertensione; cardiopatia ipertensiva; crisi ipertensiva.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Dissociazione/alterazione della percezione

I casi di dissociazione, inclusi disorientamento spazio-temporale e illusione, derealizzazione e depersonalizzazione, sono stati tra gli effetti psicologici più comuni di esketamina. Queste reazioni indesiderate sono state riferite come transitorie e autolimitanti e sono insorte nel giorno della somministrazione. La dissociazione è stata valutata sulla base delle segnalazioni di eventi indesiderati e del questionario CADSS (Clinician-Administered Dissociative States Scale). Un punteggio CADSS complessivo superiore a 4 indica la presenza di sintomi dissociativi, e negli studi a breve termine un incremento a 4 o più punti di questo indicatore si è verificato più comunemente nei pazienti in trattamento con esketamina rispetto al gruppo placebo. L'incidenza della dissociazione (punteggio CADSS complessivo >4) è stata del 61-69% negli adulti di età <65 anni trattati con Spravato contro l'8% nel gruppo di controllo. L'incidenza della dissociazione (punteggio CADSS complessivo >4) nei pazienti di età ≥65 anni trattati con Spravato è stata del 75% in confronto a 14% nel gruppo di controllo. I sintomi di dissociazione sono regrediti nel giro di 2 ore dalla somministrazione della dose. L'incidenza dei casi di dissociazione di grave entità è stata inferiore al 4%.

Sedazione/sonnolenza

Le reazioni indesiderate sedazione e sonnolenza sono state prevalentemente di entità lieve o moderata, sono insorte nel giorno della somministrazione e sono regredite spontaneamente il giorno stesso. La sedazione è stata valutata sulla base delle segnalazioni di eventi indesiderati e per mezzo della scala MOAA/s (Modified Observer's Alertness/Sedation). Sulla scala MOAA/s un punteggio pari a 5 significa «risponde subito chiamandolo per nome in tono normale» e un punteggio pari a 0 indica «nessuna reazione dopo una pressione dolorosa sul trapezio». Qualsiasi riduzione del valore MOAA/s rispetto al valore precedente alla somministrazione è considerata un segno della presenza di sedazione, e negli studi a breve termine tale riduzione si è verificata in un numero maggiore di pazienti con esketamina rispetto al gruppo placebo. L'incidenza della sedazione (punteggio MOAA/s complessivo <5) è stata del 50-61% negli adulti di età <65 anni trattati con Spravato e del 49% nei pazienti di età ≥65 trattati con Spravato. Nello 0,3% dei pazienti si è verificata perdita di coscienza (punteggio MOAA/s complessivo = 0). Tipicamente l'effetto sedativo è regredito entro 1,5 ore dopo la somministrazione. Durante il trattamento a lungo termine la percentuale di pazienti con sonnolenza è rimasta relativamente stabile nel tempo. Nei casi di sedazione non sono stati osservati sintomi di dispnea e i parametri emodinamici (segni vitali e saturazione dell'ossigeno) si sono mantenuti entro i limiti della norma. Nella fase di post-marketing, in casi rari è stata osservata depressione respiratoria quando Spravato è stato usato in combinazione con altre sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale e/o in pazienti con comorbilità come obesità, stati d'ansia, malattie cardiovascolari e respiratorie. Questi eventi sono stati di natura transitoria e si sono risolti dopo stimolazione verbale/tattile o somministrazione supplementare di ossigeno.

Compromissione della cognizione

Negli studi a breve termine il trattamento con Spravato più AD orale non ha avuto ripercussioni su nessuno dei parametri cognitivi studiati nei pazienti adulti con TRD e non è stato associato ad alterazioni sistematiche della cognizione nei pazienti anziani. In linea con questa osservazione, negli studi a lungo termine le prestazioni in tutti i test cognitivi hanno mostrato un lieve miglioramento rispetto al valore iniziale (basale) o sono rimaste invariate in tutte le fasi del trattamento.

Gli effetti cognitivi a lungo termine di Spravato non sono stati valutati per un periodo superiore a un anno.

Rallentamento del tempo di reazione

Nel sottogruppo di pazienti anziani (≥65 anni) dello studio in aperto sulla sicurezza a lungo termine è stato osservato un rallentamento del tempo di reazione a partire dalla settimana 20 e fino alla fine dello studio; tuttavia, le prestazioni in altri test cognitivi sono rimaste stabili.

Alterazioni della pressione arteriosa

Spravato porta a un aumento della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica a tutti i dosaggi consigliati. L'aumento della pressione arteriosa raggiunge il livello massimo circa 40 minuti dopo la somministrazione di Spravato e dura circa 4 ore. Nelle prime quattro settimane di trattamento un aumento della pressione arteriosa sistolica di più di 40 mmHg e/o un aumento della pressione arteriosa diastolica di 25 mmHg nelle prime 1,5 ore dopo la somministrazione di Spravato si è verificato nell'8-17% dei pazienti trattati con Spravato e nell'1-3% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento pressorio significativo può verificarsi dopo ogni somministrazione, anche nel caso in cui durante le precedenti somministrazioni di Spravato siano stati osservati solo effetti limitati sulla pressione arteriosa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). La Tabella 2 mostra la frequenza degli incrementi marcati di pressione arteriosa negli studi clinici sul trattamento della TRD.

Tabella 2: incrementi della pressione arteriosa negli studi a breve termine randomizzati, controllati, in doppio cieco sul trattamento della TRD con Spravato + AD orale vs spray nasale placebo + AD orale

In caso di aumento persistente della pressione arteriosa occorre avviare immediatamente un trattamento medico. I pazienti che sviluppano sintomi di crisi ipertensiva (p. es. dolore toracico, affanno) o di encefalopatia ipertensiva (p. es. improvvisa intensa cefalea, disturbi visivi, convulsioni, disturbi della coscienza o deficit neurologici focali) devono essere subito indirizzati al pronto soccorso.

Tollerabilità nasale e olfatto

Nella maggior parte dei pazienti trattati con esketamina nei vari studi, non sono stati rilevati reperti patologici all'esame del naso. Nei pazienti con reperti patologici all'esame del naso (inclusi secrezione nasale, formazione di croste e arrossamento del naso) tutti gli eventi sono stati di lieve entità, a eccezione di alcuni reperti di gravità moderata. I sintomi nasali di entità moderata o grave segnalati più comunemente (riferiti da almeno il 5% dei pazienti) dopo la somministrazione del medicamento sperimentale negli studi di fase III sono stati scolo retronasale (post-nasal drip), disgeusia e congestione nasale. Altri sintomi nasali di entità moderata o grave sono stati rinorrea, tosse, secchezza nasale e starnuti. Inoltre, nel corso dello studio è stato esaminato l'olfatto: durante la fase di mantenimento in doppio cieco di TRD3003 non è stata riscontrata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Spravato più AD orale e quelli trattati con AD orale più spray nasale placebo.

Peso corporeo

Spravato non ha avuto ripercussioni clinicamente rilevanti sul peso corporeo né se somministrato a breve termine, né dopo un periodo di somministrazione prolungato.

Valori di laboratorio

Non è stata osservata alcuna associazione tra Spravato e alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri clinico-chimici di laboratorio nel siero, ematologici o urinari.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici con Spravato non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Il potenziale di assunzione di una dose eccessiva di Spravato da parte dei pazienti è minimo grazie al tipo di confezionamento dello spray nasale e alla somministrazione supervisionata dal medico (cfr. Posologia/impiego).

Segni e sintomi

Nell'ambito degli studi clinici vi sono limitate esperienze con dosaggi di esketamina spray nasale superiori alla dose massima raccomandata di 84 mg. La dose singola massima di esketamina spray nasale testata in volontari sani è stata di 112 mg e non ha provocato segni di tossicità e/o conseguenze cliniche indesiderate. Tuttavia, con la dose di 112 mg di esketamina spray nasale sono insorte con frequenza maggiore rispetto all'intervallo di dosi consigliato reazioni indesiderate quali vertigini, aumento della sudorazione, sonnolenza, ipoestesia, sentirsi strani, nausea e vomito.

Trattamento

Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di esketamina. In caso di sovradosaggio bisogna prendere in considerazione la possibilità di un ruolo causale di più medicamenti. È consigliabile contattare un centro tossicologico per ricevere le raccomandazioni più aggiornate sul trattamento del sovradosaggio. La terapia del sovradosaggio di Spravato dovrebbe consistere nel trattamento dei sintomi clinici e nel monitoraggio delle funzioni essenziali. L'attento monitoraggio e l'osservazione devono continuare fino a quando il paziente non si sia ripreso dai sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06AX27

Meccanismo d'azione

Esketamina, l'S-enantiomero della ketamina racemica, è un antidepressivo con un nuovo meccanismo d'azione. È un antagonista non selettivo, non competitivo del recettore dell'N-metil-D-aspartato (NMDA), un recettore ionotropico del glutammato.

Dei presunti fattori eziologici che contribuiscono alla depressione, tra cui stress e altre situazioni, si sa che provocano una compromissione strutturale e funzionale delle sinapsi in regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell'umore e del comportamento emotivo. Secondo indicazioni riportate in letteratura, attraverso l'antagonismo del recettore NMDA esketamina determina un aumento transitorio della liberazione di glutammato, che porta a una maggiore stimolazione del recettore dell'acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazol-propionico (AMPAR) e quindi a un incremento della produzione di segnali neurotrofici che ripristina la funzionalità sinaptica in queste aree cerebrali. A differenza di quanto avviene con altre terapie antidepressive, i recettori delle monoamine, del GABA e degli oppiacei non sono direttamente coinvolti nell'attività antidepressiva primaria di esketamina.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Spravato spray nasale sono state valutate in cinque studi clinici di fase III su pazienti adulti (18-86 anni) con TRD che soddisfacevano i criteri di MDD secondo il DSM-5 e che nell'attuale episodio depressivo non avevano risposto a un trattamento di dosaggio e durata adeguati con almeno due AD orali (non-responder). Negli studi sono stati inclusi 1833 pazienti adulti, 1601 dei quali hanno ricevuto Spravato.

Depressione resistente al trattamento (TRD) – studi a breve termine

Spravato è stato valutato in tre studi a breve termine (4 settimane) di fase III, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, con controllo attivo, in pazienti con TRD. Gli studi TRANSFORM-1 (TRD3001) e TRANSFORM-2 (TRD3002) sono stati condotti su pazienti adulti (da 18 a <65 anni) e lo studio TRANSFORM-3 (TRD3005) su pazienti adulti di età pari o superiore ai 65 anni. I pazienti degli studi TRD3001 e TRD3002 hanno iniziato il trattamento con 56 mg di Spravato il giorno 1 in concomitanza con l'introduzione de novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente oppure uno spray nasale placebo in combinazione con l'introduzione de novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente. Nel corso della fase di induzione in doppio cieco della durata di 4 settimane, i pazienti hanno ricevuto due volte alla settimana o una dose costante di 56 mg di Spravato, oppure un dosaggio di Spravato aumentato a 84 mg, oppure lo spray nasale placebo corrispondente. Nello studio TRD3001 i pazienti sono stati trattati con dosi fisse di Spravato da 56 mg o da 84 mg, mentre nello studio TRD3002 le dosi somministrate erano flessibili. Nello studio TRD3005, i pazienti di età ≥65 anni hanno iniziato al giorno 1 del trattamento con 28 mg di Spravato in concomitanza con l'introduzione de novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente, oppure con spray nasale placebo in concomitanza con l'introduzione de novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente. Nel corso della fase di induzione in doppio cieco della durata di 4 settimane, la dose di Spravato o spray nasale placebo è stata aumentata a 56 mg o 84 mg due volte alla settimana. Negli studi con dose flessibile (TRD3002 e TRD 3005), la dose di Spravato è stata aumentata in base alla valutazione clinica, ma poteva anche venir ridotta in base al grado di tollerabilità. In tutti gli studi, al giorno 1 è stata introdotta de novo, in aperto, una terapia con un nuovo AD orale (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina). La scelta della terapia con AD orale introdotta de novo è stata effettuata dal medico investigatore individualmente per ogni paziente in base ai trattamenti precedentemente ricevuti. Per tutti gli studi a breve termine l'endpoint primario di efficacia è stato la variazione del punteggio complessivo del MADRS tra l'inizio dello studio (basale) e il giorno 28.

Nella Tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale per i pazienti degli studi TRD3002, TRD3001 e TRD3005.

Tabella 3: caratteristiche demografiche al basale per gli studi TRD3002, TRD3001 e TRD3005 (set per l'analisi completo)

Nello studio TRD3002 con dosaggio flessibile, il 67% dei pazienti randomizzati a ricevere Spravato ha ricevuto una dose da 84 mg il giorno 28. Nello studio TRD3002, Spravato in combinazione con AD orale introdotto de novo ha mostrato un livello di superiorità statistica significativo rispetto allo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto de novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4); inoltre, già 24 ore dopo la somministrazione si è potuta osservare una riduzione dei sintomi.

Nello studio TRD3001 l'azione terapeutica (definita come variazione del punteggio MADRS complessivo alla fine della fase di induzione di 4 settimane rispetto al valore basale) non ha mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo Spravato 84 mg in combinazione con AD orale introdotto de novo e il gruppo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto de novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4).

Nello studio TRD3005 il 64% dei pazienti randomizzati a ricevere Spravato ha ricevuto una dose da 84 mg il giorno 28, il 25% una dose da 56 mg e il 10% una dose da 28 mg. Nello studio TRD3005 l'effetto terapeutico (definito come variazione del punteggio MADRS complessivo rispetto al basale al termine della fase di induzione di 4 settimane) non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo Spravato in combinazione con AD orale introdotto de novo e il gruppo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto de novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4). Le analisi di sottogruppi indicano un'efficacia ridotta nel gruppo di pazienti di età superiore a 75 anni.

Tabella 4: risultati di efficacia primaria per la variazione del punteggio MADRS complessivo a 4 settimane negli studi clinici (ANCOVA LOCF)

Andamento nel tempo della risposta al trattamento

Nello studio TRD3002 è stato osservato un effetto antidepressivo di Spravato con riduzione della sintomatologia depressiva già 24 ore dopo la somministrazione della prima dose. Nelle settimane successive è stato riscontrato un progressivo miglioramento, con il pieno effetto antidepressivo di Spravato il giorno 28. La variazione media del punteggio MADRS complessivo con Spravato a dose flessibile (56 mg o 84 mg) più AD orale è stata costantemente superiore a quella osservata con AD orale più placebo somministrato per via intranasale in tutti gli intervalli di tempo esaminati (settimane 1, 2, 3 e 4). Il giorno 28, il 67% dei pazienti randomizzati al trattamento con Spravato riceveva una dose da 84 mg. Negli studi TRD3001 e TRD3005 è stato osservato un effetto terapeutico uniforme.

Risposta terapeutica e tassi di remissione

La risposta terapeutica era definita come riduzione ≥50% del punteggio MADRS complessivo rispetto al valore iniziale (basale) durante la fase di induzione. Sulla base della riduzione del punteggio MADRS complessivo rispetto al basale, la percentuale di pazienti degli studi TRD3001, TRD3002 e TRD3005 che hanno risposto al trattamento è stata maggiore con Spravato più AD orale che con AD orale più spray nasale placebo durante l'intera fase di induzione in doppio cieco di 4 settimane (Tabella 5).

La remissione era definita come punteggio MADRS complessivo ≤12. In tutti e tre gli studi la percentuale di pazienti in remissione alla fine della fase di induzione in doppio cieco di 4 settimane era maggiore con Spravato più AD orale rispetto ad AD orale più spray nasale placebo (Tabella 5).

Tabella 5: tassi di risposta e remissione negli studi clinici di 4 settimane sulla base dei dati LOCF

Dati a lungo termine

Depressione resistente al trattamento (TRD) – studi a lungo termine

Studi sulla prevenzione delle recidive

SUSTAIN-1 (TRD3003) è stato uno studio multicentrico a lungo termine randomizzato, in doppio cieco, in gruppi paralleli, con controllo attivo, sulla prevenzione delle recidive. Nello studio sono stati inclusi in totale 705 pazienti, 437 dei quali reclutati direttamente, 150 provenienti dallo studio TRD3001 e 118 dallo studio TRD3002. I pazienti arruolati direttamente nello studio sono stati trattati con Spravato (56 mg o 84 mg due volte alla settimana) più un AD orale nella fase di induzione in aperto di 4 settimane. I pazienti che hanno risposto al trattamento [riduzione ≥50% rispetto al valore iniziale (basale) del punteggio MADRS complessivo] hanno proseguito il trattamento con Spravato più AD orale nella fase di ottimizzazione di 12 settimane. Al termine della fase di induzione in aperto il 52% dei pazienti era in remissione (punteggio MADRS complessivo ≤12) e il 66% presentava una risposta (miglioramento ≥50% del punteggio MADRS complessivo). Un totale di 455 pazienti trattati con esketamina ha cominciato la successiva fase di ottimizzazione; i pazienti in remissione stabile o con risposta stabile sono stati randomizzati alla continuazione del trattamento con Spravato o all'interruzione di Spravato con passaggio allo spray nasale placebo. Dopo le prime 16 settimane di trattamento con Spravato più AD orale, 176 pazienti (39%) erano in remissione stabile e 121 pazienti (27%) presentavano una risposta stabile (ma senza remissione stabile). La remissione stabile era definita come un punteggio MADRS complessivo ≤12 in almeno 3 delle ultime 4 settimane della fase di ottimizzazione; la risposta stabile era definita come riduzione ≥50% rispetto al basale del punteggio MADRS complessivo nelle ultime 2 settimane della fase di ottimizzazione, ma senza remissione stabile.

I valori iniziali (basali) dei dati demografici e delle caratteristiche della malattia dei pazienti randomizzati nella fase di mantenimento in doppio cieco erano paragonabili nei due gruppi; l'età mediana dei partecipanti era di 48 (19-64) anni, il 66% era di sesso femminile e il 90% di origine caucasica.

Remissione stabile

Nei pazienti in remissione stabile che avevano proseguito il trattamento con Spravato più AD orale, il tempo alla recidiva dei sintomi depressivi è stato significativamente più lungo che nei pazienti del gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo). La recidiva era definita come punteggio MADRS complessivo ≥22 per due settimane consecutive ovvero ospedalizzazione a causa di un peggioramento della depressione ovvero un altro evento clinicamente rilevante indicativo di una recidiva. Il tempo mediano alla recidiva nel gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo) è stato di 273 giorni, mentre non è stato possibile stimare la mediana per Spravato più AD orale, in quanto questo gruppo non ha raggiunto un tasso di recidiva del 50% durante lo studio.

Nei pazienti in remissione stabile l'hazard ratio [rapporto di rischio] stimato (intervallo di confidenza al 95%) – basato su stime ponderate – per Spravato in combinazione con AD orale rispetto al trattamento di controllo (AD orale più spray nasale placebo) era pari a 0,49 (intervallo di confidenza al 95% 0,29, 0,84), p = 0.003. Ciò significa che i pazienti in remissione stabile che avevano proseguito il trattamento nel gruppo Spravato più AD orale avevano in media una probabilità di recidiva del 51% inferiore rispetto ai pazienti che erano passati al gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo).

Risposta stabile

I risultati di efficacia sono stati simili anche nei pazienti con risposta stabile che avevano proseguito il trattamento con Spravato più AD orale; in questi pazienti il tempo alla recidiva della sintomatologia depressiva è stato significativamente più lungo che nei pazienti del gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo). Il tempo mediano alla recidiva è stato di 88 giorni nel gruppo di controllo e di 635 giorni nel gruppo trattato con Spravato.

Nei pazienti con risposta stabile l'hazard ratio [rapporto di rischio] stimato (intervallo di confidenza al 95%) per Spravato in combinazione con AD orale rispetto al gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo) in base al modello dei rischi proporzionali di Cox era pari a 0,3 (intervallo di confidenza al 95% 0,16, 0,55). Ciò significa che i pazienti con risposta stabile che avevano proseguito il trattamento nel gruppo Spravato in combinazione con AD orale avevano in media una probabilità di recidiva del 70% inferiore rispetto ai pazienti che erano passati al gruppo di controllo (AD orale più spray nasale placebo).

Nella figura 1 è illustrata la percentuale cumulativa di pazienti in remissione stabile o con risposta stabile che sono rimasti privi di recidive (dati combinati dello studio TRD3003).

Figura 1: durata del periodo fino alla comparsa di una recidiva nei pazienti con risposta stabile o in remissione stabile TRD3003

Frequenza delle somministrazioni

Durante la fase di mantenimento, nei pazienti in remissione stabile e nei pazienti con risposta stabile il trattamento è stato somministrato una volta alla settimana rispettivamente nel 23% e nel 55% dei casi e una volta ogni due settimane nel 69% e nel 34% dei casi. In alcuni pazienti sono stati effettuati anche entrambi i trattamenti, una volta a settimana o una volta ogni due settimane (rispettivamente l'8% e l'11% dei pazienti). Il 60% dei pazienti randomizzati al trattamento con Spravato ha ricevuto la dose da 84 mg e il 40% la dose da 56 mg.

Studio sull'associazione tra dose e risposta terapeutica nella TRD

Uno studio con doppia randomizzazione, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II per la determinazione dell'intervallo di dosaggio ha reclutato 108 pazienti adulti con TRD. In aggiunta al proseguimento della terapia orale antidepressiva i pazienti hanno ricevuto 14 mg, 28 mg, 56 mg o 84 mg di esketamina o placebo somministrato per via intranasale due volte alla settimana per 2 settimane. Il trattamento con dosi di Spravato da 28 mg, 56 mg o 84 mg ha migliorato significativamente i sintomi depressivi nei pazienti con TRD, come evidenziato dalla variazione del punteggio MADRS complessivo dopo 1 settimana. Le dosi di Spravato da 28 mg, 56 mg e 84 mg sono state efficaci nel trattamento della TRD, ma la durata d'azione della dose da 28 mg è stata minore.

Depressione resistente al trattamento – Studio a breve termine in pazienti giapponesi

L'efficacia di Spravato è stata presa in esame anche in uno studio a breve termine, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (TRD2005) (di 4 settimane) su 202 pazienti giapponesi adulti affetti da TRD. I pazienti hanno ricevuto in aggiunta al proseguimento della terapia orale con AD in corso anche un regime induttivo con Spravato spray nasale alla dose fissa di 28 mg, 56 mg, 84 mg o spray nasale placebo. L'endpoint primario di efficacia era la variazione del punteggio MADRS complessivo dall'inizio dello studio (basale) al giorno 28. Al basale, le caratteristiche demografiche e relative alla malattia dei pazienti nel gruppo con Spravato più AD erano simili a quelle nel gruppo con spray nasale placebo più AD.

Nello studio TRD2005, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nella variazione del punteggio MADRS complessivo tra la fine della fase introduttiva di 4 settimane e il basale per nessuna delle 3 posologie di Spravato esaminate (più AD orale) rispetto al placebo (più AD orale). 

Depressione resistente al trattamento – Studio a breve termine in pazienti cinesi

L’efficacia di Spravato è stata presa in esame anche in uno studio a breve termine, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo (TRD3006) (di 4 settimane) su 252 pazienti adulti (224 pazienti cinesi, 28 pazienti non cinesi) affetti da TRD. I pazienti hanno ricevuto un regime induttivo della durata di 4 settimane con Spravato a dose flessibile (56 mg oppure 84 mg) o placebo, in aggiunta all’introduzione de novo di un AD orale. L’endpoint primario di efficacia era la variazione del punteggio MADRS complessivo dall’inizio dello studio (basale) fino al giorno 28. Le caratteristiche demografiche e relative alla malattia dei pazienti nel gruppo Spravato più AD erano simili a quelle dei pazienti nel gruppo con spray nasale placebo più AD.

Nello studio TRD3006, rispetto al basale non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa nella variazione del punteggio MADRS complessivo alla fine della fase d’induzione di 4 settimane tra Spravato (più AD orale) e il placebo (più AD orale).

Trattamento acuto a breve termine di un'emergenza psichiatrica nell'ambito di disturbo depressivo maggiore

Spravato è stato preso in esame in due studi identici di fase III, a breve termine (4 settimane), randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo: Aspire I (SUI3001; NCT03039192) e Aspire II (SUI3002; NCT03097133) su pazienti adulti con MDD da moderato a grave (punteggio MADRS complessivo >28) e ideazioni suicidarie attive con intenzioni suicide. In questi studi i pazienti hanno ricevuto per 4 settimane due volte alla settimana un trattamento con 84 mg di Spravato o spray nasale placebo. Tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento standard (SOC) completo che comprendeva inizialmente il ricovero in ospedale e l'avvio di una terapia con AD orale introdotta de novo o ottimizzata (monoterapia con AD o AD più augmentation) secondo la decisione del medico investigatore. Dopo la prima somministrazione, nei pazienti che non tolleravano la dose da 84 mg era ammessa un'unica riduzione della dose a 56 mg di Spravato.

Le caratteristiche demografiche e della malattia dei pazienti negli studi SUI3001 e SUI3002 al basale erano simili nel gruppo di trattamento con SPRAVATO + SOC e nel gruppo di trattamento con spray nasale placebo + SOC. L'età mediana dei pazienti era di 40 anni (intervallo: 18-64 anni), il 61% era di sesso femminile; il 73% erano caucasici e il 6% neri, e il 63% dei pazienti aveva già tentato almeno una volta il suicidio. Prima dell'inclusione nello studio il 92% dei pazienti aveva ricevuto una terapia con un AD. Durante lo studio, il 40% dei pazienti ha ricevuto un AD in monoterapia nell'ambito del regime di trattamento standard, il 54% dei pazienti ha ricevuto un AD più augmentation e il 6% ha ricevuto entrambi, sia la monoterapia con AD che l'AD più augmentation.

L'indicatore primario di efficacia era la riduzione dei sintomi di MDD, determinata in base alla variazione del punteggio MADRS complessivo a 24 ore dopo la prima dose (giorno 2) rispetto al punteggio al basale.

Negli studi SUI3001 e SUI3002 il trattamento con Spravato + SOC si è avverato statisticamente superiore rispetto al trattamento con spray nasale placebo + SOC per quanto riguarda l'indicatore primario di efficacia (cfr. Tabella 6).

Tabella 6: esiti primari di efficacia per quanto riguarda la variazione del punteggio MADRS complessivo a 24 ore dalla prima dose rispetto al valore basale (negli studi SUI3001 e SUI3002) (ANCOVA*)

Le differenze (IC 95%) per quanto riguarda la variazione del punteggio MADRS complessivo al giorno 2 (24 ore dopo la prima dose) rispetto al valore al basale tra il trattamento con Spravato + SOC e placebo + SOC sono state pari a -4,81 (-7,26; -2,36) nel sottogruppo con precedenti tentativi di suicidio (N = 282) e -2,32 (-5,54; 0,91) nel sottogruppo senza precedenti tentativi di suicidio (N = 166).

Nel 18% dei pazienti con un episodio di depressione di moderata entità (punteggio MADRS complessivo al basale <35), SPRAVATO più trattamento standard non ha mostrato superiorità rispetto a placebo più trattamento standard al giorno 2 (24 ore dopo la prima dose) in un'analisi post-hoc dei dati aggregati di SUI3001 e SUI3002.

Andamento temporale della risposta al trattamento

Sia nello studio SUI3001 che nello studio SUI3002, a partire da 4 ore dopo la prima dose è stata osservata una differenza tra il trattamento con Spravato e la somministrazione di placebo. Tra 4 ore dopo la prima dose e il giorno 25 sono subentrati ulteriori miglioramenti sia nel gruppo con Spravato che nel gruppo con placebo. La differenza tra i gruppi si è in generale mantenuta, ma non è parsa aumentare nel corso del tempo fino al giorno 25. La Figura 2 mostra l'andamento nel tempo della variazione del punteggio MADRS complessivo come indicatore primario di efficacia utilizzando i dati aggregati degli studi SUI3001 e SUI3002.

Figura 2: variazione delle medie dei minimi quadrati del punteggio MADRS complessivo nel corso del tempo rispetto al basale negli studi SUI3001 e SUI3002* (analisi aggregata della popolazione complessiva) - MMRM

^* Avvertenza: in questi studi, era ammessa una riduzione unica della dose a 56 mg di Spravato dopo la prima somministrazione nei pazienti che non avevano tollerato la dose da 84 mg. La dose di Spravato è stata ridotta da 84 mg a 56 mg due volte alla settimana nel 16% circa dei pazienti.

Tasso di remissione

Negli studi di fase III la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione (punteggio MADRS complessivo ≤12 in un momento qualsiasi dello studio) è risultata più alta nel gruppo di trattamento con Spravato + SOC che nel gruppo di trattamento con placebo + SOC in ogni momento della fase di trattamento in doppio cieco (Tabella 7).

Tabella 7: pazienti che hanno raggiunto remissione da MDD; fase di trattamento in doppio cieco; popolazione complessiva analizzata in rapporto all'efficacia

Effetti sulla suicidalità

La misura secondaria di efficacia era la variazione della suicidalità mediante la scala «Clinical Global Impression of Suicidal Severity – revised» (CGI-SS-r) 24 ore dopo la prima dose (giorno 2).

La CGI-SS-r è un valore unico stimato dal medico, che ha lo scopo di valutare l'attuale grado di severità delle ideazioni suicidarie e del comportamento suicidario del paziente. I valori della CGI-SS-r sono compresi tra 0 e 6, e valori alti indicano ideazioni suicidarie e comportamento suicidario gravi. Negli studi SUI3001 e SUI3002 Spravato più trattamento standard non ha mostrato superiorità sullo spray nasale placebo più trattamento standard per quanto riguarda il miglioramento della CGI-SS-r.

L'efficacia a lungo termine di Spravato nella prevenzione del suicidio non è stata studiata.

Maggiori informazioni

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

In due studi – uno su adulti con MDD e l'altro su soggetti sani – sono stati studiati gli effetti di Spravato sulla capacità di guidare veicoli a motore. La capacità di guida in strada è stata valutata utilizzando la media deviazione standard della posizione laterale (SDLP, standard deviation of the lateral position), un indicatore della compromissione della guida.

In uno studio controllato con placebo in singolo cieco su 25 pazienti adulti con MDD sono stati valutati gli effetti di una dose singola di 84 mg di esketamina spray nasale sulla guida nel giorno successivo come pure l'effetto della somministrazione ripetuta di 84 mg di Spravato intranasale sulla guida il giorno stesso. Come controllo positivo per la fase di trattamento con dose singola è stata utilizzata una bevanda alcolica. L'SDLP a 18 ore dalla somministrazione di placebo o di una dose singola da 84 mg di esketamina spray nasale è stata paragonabile. Nella fase di trattamento con dosi multiple, l'SDLP dopo utilizzo ripetuto di 84 mg di Spravato intranasale 6 ore dopo l'ultima somministrazione ai giorni 11, 18 e 25 era simile all'SDLP dopo il placebo. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza media tra una dose singola di esketamina e placebo è stato di 0,58 cm, inferiore al limite predefinito di non inferiorità di 2,4 cm. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza media tra etanolo e placebo è stato di 1,03 cm (p <0,001), a conferma della sensibilità dello studio.

In uno studio randomizzato in cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo su 23 soggetti sani sono stati valutati gli effetti sulla guida di una dose singola da 84 mg di esketamina spray nasale. Come controllo positivo è stata utilizzata mirtazapina. La capacità di guida è stata valutata 8 ore dopo la somministrazione di esketamina o mirtazapina. L'SDLP dopo la somministrazione di esketamina spray nasale o placebo è stata paragonabile. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza media tra esketamina e placebo è stato di 0,86 cm, inferiore al limite predefinito di non inferiorità di 2,4 cm. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza media tra mirtazapina e placebo è stato di 1,12 cm (p = 0,001), a dimostrazione della sensibilità dello studio. Dei 23 soggetti valutati, 21 hanno completato il test con successo. Due soggetti hanno interrotto il test di guida dopo la somministrazione di esketamina perché avevano l'impressione di non essere in grado di guidare.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Il trattamento con Spravato non ha prolungato l'intervallo QTc. In uno studio randomizzato in cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo, con controllo positivo (moxifloxacina 400 mg), in 4 fasi su 60 soggetti sani sono stati valutati gli effetti di Spravato (spray nasale 84 mg e 0,8 mg/kg di esketamina come infusione endovenosa di 40 minuti) sull'intervallo QTc. Le concentrazioni plasmatiche massime di esketamina in seguito all'infusione endovenosa sono state circa 3 volte più elevate che dopo la somministrazione della dose intranasale di 84 mg. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il massimo intervallo QTc aggiustato per il placebo e corretto per il valore iniziale (basale), calcolato utilizzando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) per i due gruppi di trattamento, è rimasto sotto i 10 msec in tutti i momenti sperimentali studiati.

Farmacocinetica

Assorbimento

In media, la biodisponibilità assoluta di esketamina 84 mg somministrata sotto forma di spray nasale è del 48% circa.

Esketamina è assorbita rapidamente dalla mucosa nasale in seguito a somministrazione intranasale e può essere misurata nel plasma entro 7 minuti dalla somministrazione di una dose di 28 mg. Tipicamente il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t_max) è di 20-40 minuti dopo l'ultimo spray nasale di una seduta di trattamento (cfr. Posologia/impiego).

La C_max e l'AUC_inf di esketamina in seguito a somministrazione intranasale hanno mostrato un incremento meno che proporzionale alla dose tra 28 mg e 56 mg. Tra 56 mg e 84 mg entrambi i parametri sono cresciuti in maniera proporzionale alla dose somministrata.

Il profilo farmacocinetico di esketamina dopo una somministrazione singola o somministrazioni ripetute è simile, senza accumulo nel plasma quando esketamina viene somministrata due volte alla settimana.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di esketamina allo stato stazionario(steady state) in seguito a somministrazione endovenosa è di 709 l.

Nell'uomo la frazione di esketamina totale plasmatica legata alle proteine è mediamente del 43-45%. L'entità del legame di esketamina alle proteine plasmatiche non dipende dalla funzionalità epatica o renale.

Metabolismo

Esketamina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La principale via metabolica di esketamina nei microsomi epatici umani è la N-demetilazione con formazione di noresketamina. Gli enzimi CYP più importanti per la N-demetilazione di esketamina sono CYP2B6 e CYP3A4. Altri enzimi CYP, tra cui CYP2C19 e CYP2C9, vi contribuiscono in misura molto minore. Successivamente noresketamina viene convertita mediante vie metaboliche dipendenti dal CYP in altri metaboliti, alcuni dei quali vengono glucuronidati. Mediamente, la C_max e l'AUC_∞ plasmatiche di noresketamina sono circa 2-3 volte più elevate di quelle di esketamina. Tuttavia l'attività farmacologica di esketamina somministrata per via intranasale è attribuibile in gran parte alla sostanza madre, in quanto esketamina è più potente di noresketamina come antagonista del recettore NMDA ed è presente in concentrazioni più elevate in forma libera nel cervello degli animali.

Eliminazione

La clearance media di esketamina somministrata per via endovenosa è stata all'incirca di 89 l/h. Dopo la somministrazione intranasale e il raggiungimento della C_max, la concentrazione plasmatica di esketamina si è ridotta rapidamente durante le prime ore, e poi gradualmente. L'emivita terminale media dopo la somministrazione sotto forma di spray nasale era compresa generalmente tra le 7 e le 12 ore.

In seguito alla somministrazione endovenosa di esketamina marcata radioattivamente, circa il 78% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e il 2% nelle feci. In seguito alla somministrazione orale di esketamina marcata radioattivamente, circa l'86% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e il 2% nelle feci. La radioattività misurata nelle urine e nelle feci derivava prevalentemente da metaboliti di esketamina. In seguito a somministrazione endovenosa e orale meno dell'1% della dose è stato escreto nelle urine in forma non modificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La C_max e l'AUC_∞ di esketamina dopo una dose da 28 mg sono risultate simili nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh classe A) e nei soggetti sani. Nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B), la C_max e l'AUC_∞ di esketamina sono state più elevate che nei soggetti sani, rispettivamente dell'8% e del 103%.

Non sono disponibili esperienze cliniche con esketamina spray nasale nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C).

Disturbi della funzionalità renale

Dopo la somministrazione di una dose da 28 mg di esketamina spray nasale, la C_max di esketamina nei soggetti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale (clearance della creatinina [Cl_CR] rispettivamente 58-77 ml/min, 30-47 ml/min e 5-28 ml/min e non in dialisi) è stata in media del 20-26% circa più elevata di quella misurata nei soggetti con funzionalità renale normale (88-140 ml/min). L'AUC_∞ è stata del 13-36% più elevata nei soggetti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave.

Non sono disponibili esperienze cliniche sulla somministrazione di esketamina sotto forma di spray nasale in pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di esketamina in seguito a somministrazione sotto forma di spray nasale è stata esaminata in soggetti anziani ma in buona salute e in soggetti sani più giovani. Dopo una dose di 28 mg, nei soggetti anziani (di età compresa tra i 65 e gli 81 anni) i valori medi della C_max e dell'AUC_∞ di esketamina sono risultati più elevati che nei soggetti più giovani (età 22-50 anni), rispettivamente del 21% e del 18%. Dopo una dose di 84 mg, nei soggetti anziani (di età compresa tra i 75 e gli 85 anni) i valori medi della C_max e dell'AUC_∞ di esketamina sono risultati più elevati che nei soggetti più giovani (età 24-54 anni), rispettivamente del 67% e del 38%. L'emivita terminale di esketamina è risultata simile nei soggetti anziani e nei soggetti adulti più giovani.

Polimorfismi genetici

Negli individui con attività enzimatica del CYP2B6 normale, ridotta o assente («extensive metabolizer» con le varianti alleliche *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» con le varianti alleliche *1/*6, *5/*6 oppure «poor metabolizer» con la variante allelica *6/*6) il polimorfismo del CYP2B6 non ha alcun impatto sulla farmacocinetica di esketamina somministrata per via intranasale, poiché gli intervalli di valori della C_max e dell'AUC_last di esketamina nel plasma sono sostanzialmente coincidenti.

Etnicità

La farmacocinetica di esketamina spray nasale è stata esaminata in soggetti sani asiatici e caucasici. Dopo una dose singola da 56 mg di esketamina i valori plasmatici medi della C_max e dell'AUC_∞ nei soggetti cinesi sono stati rispettivamente di circa 14% e 33% più elevati che nei soggetti caucasici. Entrambi i parametri sono stati del 40% circa più elevati nei soggetti giapponesi che in quelli caucasici. Rispetto ai soggetti caucasici, nei soggetti coreani la C_max di esketamina è stata mediamente del 10% più bassa e l'AUC_∞ del 17% più elevata. L'emivita terminale media di esketamina nel plasma era di 7,1-8,9 ore nei soggetti asiatici e di 6,8 ore nei soggetti caucasici.

Sesso

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione con soggetti sani (138 uomini e 118 donne) e pazienti con MDD (295 uomini e 496 donne). I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di esketamina in seguito a somministrazione sotto forma di spray nasale non è influenzata dal sesso.

Peso corporeo

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione con 256 soggetti sani e 791 pazienti con MDD. Il peso corporeo dei partecipanti allo studio era compreso tra 39 kg e 207 kg. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di esketamina in seguito a somministrazione sotto forma di spray nasale non è influenzata dal peso corporeo.

Rinite allergica

La farmacocinetica di una dose singola da 56 mg di esketamina somministrata sotto forma di spray nasale in soggetti affetti da rinite allergica ed esposti ai pollini del fieno è stata simile a quella osservata nei soggetti sani.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Nei cani è stato riscontrato un aumento transitorio della frequenza del battito cardiaco e della pressione arteriosa con esposizioni a esketamina paragonabili all'esposizione negli esseri umani alla dose massima raccomandata nell'uomo (maximum recommended human dose, MRHD) di 84 mg.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Non sono stati riscontrati effetti indesiderati con esposizioni a esketamina inferiori o paragonabili all'esposizione negli esseri umani alla MRHD di 84 mg in studi di tossicità per somministrazione ripetuta della durata massima di 6 mesi nei ratti e della durata massima di 9 mesi nei cani.

Genotossicità

Nel test di Ames esketamina è risultata non mutagena, con o senza attivazione metabolica. Al test del micronucleo in vitro impiegato come screening è stato osservato un effetto genotossico di esketamina in presenza di attivazione metabolica. Esketamina somministrata per via endovenosa tuttavia non ha mostrato proprietà genotossiche in un test del micronucleo in vivo su midollo osseo e in un test della cometa in vivo su epatociti di ratto. Non sono stati riscontrati segni di formazione di N-nitrosoesketamina in fluido gastrico simulato dalla frazione assorbita per via orale di una dose nasale di esketamina.

Cancerogenicità

In uno studio di due anni sulla cancerogenicità nei ratti la somministrazione intranasale di esketamina una volta al giorno a dosaggi fino a 9 mg al giorno non ha portato a un aumento dell'incidenza di tumori. Con questo dosaggio l'esposizione a esketamina era inferiore all'esposizione negli esseri umani alla MRHD di 84 mg. Anche in uno studio della durata di 6 mesi su topi transgenici (Tg.rasH2) esketamina è risultata non cancerogena in seguito a somministrazione sottocutanea una volta al giorno di dosi fino a 70/40 mg/kg/giorno. Con questo dosaggio l'esposizione a esketamina era, sulla base dell'AUC, circa 4 volte superiore a quella osservata alla MRHD di 84 mg.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio di tossicità per lo sviluppo embriofetale con ketamina, la miscela racemica di arketamina ed esketamina, somministrata per via intranasale nei ratti non sono stati osservati danni a carico dei cuccioli con dosaggi fino a 150 mg/kg/giorno, nonostante la tossicità materna. Il margine di sicurezza stimato per esketamina alla dose di ketamina di 150 mg/kg/giorno – calcolato sulla base della dell'AUC – era 12 volte superiore alla MRHD di esketamina di 84 mg. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nei conigli con ketamina somministrata per via intranasale, con dosi di 30 e 100/50 mg/kg/giorno sono state osservate malformazioni scheletriche in presenza di tossicità materna. Un'associazione con la somministrazione di ketamina non può essere esclusa. L'esposizione stimata di esketamina alla dose NOAEL di 10 mg/kg/giorno era al di sotto del livello massimo di esposizione a esketamina nell'uomo con la dose di 84 mg.

Studi sugli animali con ketamina hanno evidenziato segni di neurotossicità durante la fase di sviluppo. Un potenziale effetto neurotossico di esketamina sul feto in via di sviluppo non può essere escluso. Ketamina ha provocato – in seguito a somministrazione endovenosa di alte dosi anestetiche in femmine di ratto durante il secondo trimestre di gestazione – anomalie neuronali nei cervelli dei cuccioli, che hanno mostrato alterazioni comportamentali e disturbi della memoria fino alla prima età adulta. In seguito al trattamento con ketamina endovenosa ad alte dosi anestetiche di scimmie gravide nel terzo trimestre di gestazione è stata osservata morte neuronale nel cervello dei feti. Anche in caso di trattamento postnatale precoce per via intraperitoneale o sottocutanea di cuccioli di ratto o di topo in fase di rapida crescita cerebrale è stata osservata morte neuronale indotta da ketamina. Questa fase di sviluppo cerebrale corrisponde al terzo trimestre di gravidanza negli esseri umani.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti con esketamina somministrata per via intranasale a dosi fino a 9 mg al giorno non sono stati osservati effetti indesiderati nelle madri o nei cuccioli.

Fertilità

In uno studio di tossicità sulla fertilità e gli stadi precoci dello sviluppo embrionale nei ratti, la somministrazione per via intranasale di esketamina alla dose di 0,9, 3 o 9 mg/giorno, dosi da 3 mg e 9 mg al giorno provocavano tossicità materna e paterna. A nessuno di questi dosaggi si sono riscontrati effetti negativi sulla fertilità e la capacità riproduttiva.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni confezione di Spravato è fornita di istruzioni per l'uso separate che contengono una descrizione dettagliata della procedura di somministrazione dello spray nasale.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Numero dell'omologazione

67103 (Swissmedic)

Confezioni

Il preparato è confezionato in un contenitore primario costituito da un flaconcino in vetro di tipo I con tappo in gomma. Il flaconcino pieno e dotato di tappo viene utilizzato come uno spray nasale monouso da azionare manualmente. Il dispositivo eroga due nebulizzazioni, per un volume totale di preparato di 0,2 ml.

Spravato è disponibile in confezioni da 1, 2 o 3 spray nasali monouso. In ogni confezione, ciascun dispositivo è confezionato in un blister sigillato. [A]

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo

Stato dell'informazione

Luglio 2023

Istruzioni per l'uso

Spravato^®

(esketamina cloridrato)

Avvertenza importante

Questo dispositivo è indicato per la somministrazione autonoma da parte del paziente sotto la supervisione diretta di un medico (consultare l'informazione professionale). Leggere per intero queste istruzioni per l'uso prima di istruire e supervisionare i pazienti.

Solo prima del primo impiego:

Controllare la data di scadenza indicata con «EXP».

Se la data di scadenza è già trascorsa, procurarsi un nuovo dispositivo.

Rimuovere la pellicola e prendere il dispositivo.

Non premere lo stantuffo del dispositivo.

Questo porterebbe a una perdita di principio attivo.

Nella finestra di controllo devono essere visibili 2 punti verdi; in caso contrario smaltire il dispositivo e procurarsene uno nuovo.

Passare il dispositivo al paziente.

Il paziente deve:

tenere il dispositivo come nella figura, con il pollice che sostiene delicatamente lo stantuffo.

Non premere lo stantuffo.

Il paziente deve:

piegare la testa all'indietro di circa 45° durante la nebulizzazione, in modo che il medicamento resti nel naso.

Il paziente deve:

introdurre la punta in linea retta nella prima narice.

Il supporto per il naso deve toccare la pelle tra le narici.

Il paziente deve:

tenere chiusa l'altra narice.

Inspirare dal naso e contemporaneamente premere fino in fondo lo stantuffo.

Il paziente deve:

inspirare leggermente con il naso dopo la nebulizzazione, in modo che il medicamento resti nel naso.

Il paziente deve:

cambiare mano e introdurre la punta nell'altra narice.

Ripetere la fase 4 per somministrare la seconda nebulizzazione.

Prendere il dispositivo dal paziente.

Verificare che non siano visibili punti verdi nella finestra di controllo.

Se è visibile un punto verde, il paziente deve ripetere la somministrazione nella seconda narice.

Controllare nuovamente la finestra di controllo per assicurarsi che il dispositivo sia vuoto.

Il paziente deve:

riposarsi per 5 minuti dopo l'uso di ogni dispositivo in una posizione comoda (preferibilmente semisdraiato);

evitare di soffiarsi il naso;

tamponarsi il naso con un fazzoletto, nel caso in cui fuoriesca del liquido.

Se è necessario più di un dispositivo, ripetere le fasi 2-5.