â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio aggiuntivo. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli addetti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare l’eventuale sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni sulla segnalazione di effetti collaterali, vedere la rubrica «Effetti indesiderati».
XOSPATA™
Astellas Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Gilteritinib come gilteritinib fumarato.
Sostanze ausiliarie
Mannitolo (E421), idrossipropilcellulosa, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, magnesio stearato, ipromellosa, talco, macrogol 8000, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Xospata 40 mg compresse rivestite con film sono compresse rotonde, rivestite con film, di colore giallo chiaro, con impresso il logo Astellas e «235» sullo stesso lato della compressa. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di gilteritinib (come 44,2 mg di gilteritinib fumarato)
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Xospata viene usato nel trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria, che presentano una mutazione della tirosina chinasi-3 FMS simile (FLT3) (vedere «Efficacia clinica»).
Posologia/Impiego
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nelle terapie antitumorali.
La dose iniziale raccomandata di Xospata è di 120 mg (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno. Il trattamento può continuare fino alla progressione della malattia o finché non si verifichi una tossicità inaccettabile.
Fase di prova
Prima dell'assunzione di Xospata, in pazienti con LMA recidivante o refrattaria è necessario confermare, mediante test convalidato, la presenza della mutazione della tirosin chinasi-3 FMS simile (FLT3) (duplicazione interna in tandem [ITD] o dominio tirosin-chinasico).
È necessario valutare il profilo ematochimico, compresi i valori di creatinfosfochinasi, prima di iniziare il trattamento con Xospata, nel giorno 15 del ciclo 1 e mensilmente per l'intera durata del trattamento.
Deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare il trattamento con Xospata, nel giorno 8 e 15 del ciclo 1 e prima di iniziare i due successivi cicli di trattamento.
Adeguamento della dose/titolazione
La risposta potrebbe essere ritardata. Pertanto, si dovrebbe valutare una durata del trattamento di 6 mesi alla dose prescritta, in modo da disporre di tempo sufficiente per osservare la risposta clinica.
Adeguamento della posologia dovuto a effetti indesiderati/interazioni
Raccomandazioni relative alla sospensione temporanea, alla riduzione della dose e all'interruzione definitiva di Xospata in pazienti con LMA recidivante o refrattaria:
Sindrome da differenziazione
·In caso di sospetta sindrome da differenziazione, somministrare corticosteroidi e iniziare il monitoraggio emodinamico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
·Xospata deve essere sospeso quando persistono segni e sintomi gravi per oltre 48 ore dall'inizio del trattamento con corticosteroidi.
·Riprendere il trattamento con Xospata alla stessa dose quando segni e sintomi migliorano fino al Grado 2a o inferiore.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
·Interrompere definitivamente il trattamento con Xospata.
Intervallo QTcF >500 msec
·Sospendere temporaneamente il trattamento con Xospata.
·Riprendere il trattamento con Xospata a un dosaggio ridotto (80 mg)b, quando l'intervallo QTcF torna al di sotto di 480 msec.
Altra tossicità di Grado 3a o superiore, considerata correlata al trattamento
·Sospendere temporaneamente il trattamento con Xospata fino alla risoluzione della tossicità o fin quando la tossicità migliori fino al Grado 1a.
·Riprendere il trattamento con Xospata a una dose ridotta (80 mg)b.
a Il Grado 1 è lieve, il Grado 2 è moderato, il Grado 3 è serio, il Grado 4 è potenzialmente fatale (scala conforme ai criteri CTCAE).
b La dose giornaliera può essere ridotta da 120 mg a 80 mg.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe di Child-Pugh A) o moderati (classe di Child-Pugh B), non è necessario un adeguamento della dose. Gilteritinib non è stato valutato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe di Child-Pugh C) (vedere «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
In pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (clearance della creatinina [CrCL] 60- <90 ml/min) o moderati (CrCL 30- <60 ml/min), non è necessario un adeguamento della dose (GRF stimata [CrCL ml/min] secondo MDRD, vedere «Farmacocinetica»). Non vi è alcuna esperienza clinica in pazienti con compromissione renale grave (CrCL <30 ml/min).
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti di età ≥65 anni (vedere «Farmacocinetica»).
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di gilteritinib nei bambini. L'impiego di Gilteritinib in bambini e adolescenti è pertanto sconsigliato.
Modo di somministrazione
Xospata compresse rivestite con film si assume per via orale una volta al giorno, ai pasti o lontano dai pasti. Le compresse non devono essere frantumate o tritate. Xospata compresse rivestite con film deve essere assunto per via orale, ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Qualora una dose venga dimenticata o non venga assunta all'orario abituale, dovrà essere assunta appena possibile nella stessa giornata, riprendendo il giorno successivo a rispettare l'orario abituale. In caso di vomito dopo avere assunto la dose, i pazienti non devono assumere un'altra dose ma devono riprendere lo schema di dosaggio abituale, dal giorno successivo.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del medicamento. Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere «Effetti indesiderati»).
Avvertenze e misure precauzionali
Sindrome da differenziazione
Al trattamento con gilteritinib è stata associata la comparsa della sindrome da differenziazione (vedere «Effetti indesiderati»). La sindrome da differenziazione è caratterizzata da una rapida moltiplicazione e differenziazione delle cellule mieloidi, che in assenza di trattamento può essere fatale. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione includono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, aumento rapido del peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale.
In caso di sospetta sindrome da differenziazione, deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi accompagnata da un monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi. Se i segni o i sintomi gravi persistono per oltre 48 ore dopo l'inizio del trattamento con i corticosteroidi, il trattamento con Xospata deve essere sospeso finché i segni e i sintomi non siano più gravi (vedere «Posologia/Impiego», «Effetti indesiderati»).
I corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente a seguito della risoluzione dei sintomi e devono essere somministrati per almeno 3 altri giorni. È possibile che i sintomi della sindrome da differenziazione si ripresentino nel caso in cui il trattamento con corticosteroidi venga interrotto prematuramente.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con gilteritinib che manifestavano sintomi tra cui convulsioni e alterazioni dello stato mentale (vedere «Effetti indesiderati»). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che si può manifestare con sintomi la cui intensità aumenta rapidamente, tra cui convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata o disturbi della coscienza. In caso di sospetta PRES, la diagnosi necessita di conferma per mezzo di diagnostica per immagini del cervello, preferibilmente mediante risonanza magnetica tomografica (RMT). Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con Xospata nei pazienti che sviluppano PRES.
Prolungamento dell'intervallo QT
Gilteritinib è stato associato a un prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT) (vedere «Farmacocinetica»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con Xospata deve essere eseguito un elettrocardiogramma (ECG) nel giorno 8 e 15 del primo ciclo e prima di iniziare i successivi due mesi di trattamento.
La presenza di ipopotassiemia e di ipomagnesiemia può aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT. Prima e durante l'assunzione di Xospata, è necessario correggere l'eventuale ipopotassiemia o ipomagnesiemia.
In pazienti che presentano un valore QTcF >500 msec, l'assunzione di Xospata deve essere interrotta (vedere «Farmacodinamica»).
Pancreatite
Sono stati segnalati casi di pancreatite. I pazienti che sviluppano segni e sintomi indicativi di pancreatite devono essere sottoposti ad attenta valutazione e monitoraggio.
Tossicità embrio-fetale
Qualora venga somministrato a donne in gravidanza, Xospata può danneggiare l'embrione o il feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Gli uomini con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 4 mesi dopo aver interrotto il trattamento (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Fertilità
Non sono disponibili dati relativi agli effetti di Xospata sulla fertilità umana. Negli studi sugli animali è stata riscontrata tossicità nei cani maschi (vedere «Dati preclinici»).
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
L'esposizione a gilteritinib (AUCinf) è diminuita del 70% con l'uso concomitante di un forte induttore di CYP3A/P-gp (rifampicina) insieme a Xospata. Il valore Cmax di gilterinib è diminuito del 30%.
L'esposizione a gilteritinib con l'uso concomitante di un forte inibitore di CYP3A e P-gp (itraconazolo) insieme Xospata è aumentata di 2,2 volte in volontari adulti sani e di 1,5 volte in pazienti con LMA recidivante o refrattaria.
Interazioni farmacodinamiche
Studi in vitro
In base ai dati in vitro, è possibile che gilteritinib riduca gli effetti dei medicamenti che hanno come target il recettore 5HT2Bo recettori sigma non specifici (ad es. escitalopram, fluoxetina, sertralina). Va evitato l'uso concomitante di questi medicamenti con gilteritinib, a meno che tale uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.
Esperimenti in vitro hanno dimostrato che gilteritinib è un substrato della proteina resistente al carcinoma della mammella (BCRP).
Induttori enzimatici
L'uso concomitante di forti induttori di CYP3A/P-gp (ad es. rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni) con gilteritinib deve essere evitato, poiché possono ridurre l'esposizione plasmatica di gilteritinib.
Inibitori enzimatici
L'uso concomitante di forti inibitori di CYP3A (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina) con gilteritinib deve essere evitato, poiché possono ridurre l'esposizione plasmatica di gilteritinib. Occorre prendere in considerazione approcci alternativi. Qualora la combinazione con forti potenti di CYP3A4 fosse inevitabile, i pazienti dovranno essere monitorati molto attentamente per eventuali effetti collaterali.
Gli inibitori potenti di P-gp (ad es. captopril, azitromicina, carvedilolo, ritonavir) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib. Va evitato l'uso concomitante di questi medicamenti con gilteritinib, a meno che tale uso sia considerato essenziale per la cura del paziente.
Gli effetti di Xospata su altri medicamenti
Gilteritinib non è un inibitore o induttore di CYP3A4, né un inibitore di MATE1 in vivo. La farmacocinetica di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) non è risultata influenzata in modo significativo (aumento dei valori Cmax e AUC di circa il 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (300 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria e mutazione FLT3. Analogamente, la farmacocinetica di cefalexina (un substrato sensibile del MATE1) non è risultata influenzata in modo significativo (aumento dei valori Cmax e AUC inferiori al 10%) dopo la somministrazione di gilteritinib (200 mg) una volta al giorno per 15 giorni in pazienti con LMA recidivante o refrattaria e mutazione FLT3.
Gilteritinib è un inibitore in vitro di P-gp, BCRP e OCT1.
È consigliata cautela durante la co-somministrazione di gilteritinib con substrati di P-gp (ad esempio, digossina, dabigatran etexilato), BCRP (ad esempio, mitoxantrone, metotrexato, rosuvastatina) e OCT1 (ad esempio, metformina) perché gilteritinib può inibire questi trasportatori a una dose terapeutica.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Gilteritinib può provocare danni al feto quando viene somministrato a donne in gravidanza. Ad oggi non sono disponibili dati sull'utilizzo di gilteritinib in gravidanza. Sulla base dei risultati di studi sugli animali è emerso che gilteritinib può provocare danni al feto (vedere «Dati preclinici»).
Xospata non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che il beneficio per la madre sia considerato maggiore rispetto al rischio per il feto. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Non è noto se gilteritinib venga escreto nel latte materno umano; gli effetti sul bambino allattato o sulla produzione di latte non sono noti. Studi sugli animali hanno mostrato che gilteritinib e/o il suo metabolita/i suoi metaboliti sia stato/siano stati distribuito/i attraverso il latte nei tessuti di ratti appena nati. Non è possibile escludere rischi per i bambini allattati al seno. Le donne dovrebbero evitare di allattare al seno durante il trattamento con Xospata e per almeno 2 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose (vedere «Dati preclinici»).
Contraccezione maschile e femminile
Qualora venga somministrato a donne in gravidanza, Xospata può danneggiare l'embrione o il feto (vedere «Dati preclinici»). Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 6 mesi dopo l'ultima assunzione del medicamento. Gli uomini in grado di procreare devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Xospata e per almeno 4 mesi dopo aver interrotto il trattamento.
Donne in età fertile
Si raccomanda alle donne in età fertile di sottoporsi a un test di gravidanza nei sette giorni precedenti l'inizio del trattamento con gilteritinib.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sono stati segnalati capogiri in pazienti trattati con gilteritinib. Ciò deve essere preso in considerazione dal paziente al momento di valutare la sua capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi in merito.
Effetti indesiderati
La sicurezza di gilteritinib è stata valutata in 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che avevano ricevuto almeno una dose da 120 mg di gilteritinib al giorno.
Gli effetti indesiderati più frequenti (≥10%) sono stati innalzamento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), innalzamento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), diarrea, affaticamento, nausea, stipsi, tosse, edema periferico, difficoltà respiratoria, innalzamento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, capogiri, bassa pressione sanguigna, dolore alle estremità, astenia, elevata creatinfosfochinasi nel sangue, atralgia e dolori muscolari.
Gli effetti indesiderati gravi (≥2%) più frequentemente segnalati dai pazienti, sono stati danno renale acuto, diarrea, elevati livelli ALT ed AST, bassa pressione sanguigna, difficoltà respiratoria e sindrome da differenziazione.
Gli effetti indesiderati osservati nel corso di studi clinici sono elencati di seguito in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), singoli casi (frequenza non valutabile sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.
Patologie cardiache
Comuni: prolungamento del QT all'elettrocardiogramma, versamento pericardico, infiammazione pericardica, insufficienza cardiaca.
Patologie del sistema epatobiliare
Molto comune: innalzamento dei livelli di alanina aminotransferasi (82,1%)*, innalzamento dei livelli di aspartatoaminotransferasi (80,6%)*.
Patologie del tratto gastrointestinale
Molto comuni: diarrea (35,1%), nausea (29,8%), stipsi (28,2%), stomatite (13,5%), dolori addominali (13,2%).
Patologie generali e disturbi al sito di somministrazione
Molto comuni: piressia (41,1%), affaticamento (30,4%), edema periferico (24,1%), astenia (13,8%).
Comuni: malessere.
Patalogie del sistema immunitario
Comune: reazione anafilattica.
Metabolismo e disturbi alimentari
Molto comuni: iperglicemia (88,1%)*, ipocalcemia (64,9%)*, ipoalbuminemia(59,9%)*, ipofosfatemia (51,1%)*, ipokaliemia (33,9%)*, iponatriemia (32,0%)*, ipomagnesemia (18,8%)*, calo dell'appetito (17,2%).
Patologie psichiatriche
Molto comuni: insonnia (15,0%).
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Molto comune: innalzamento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina (68,7%)*, innalzamento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi (53,9%)*, dolore alle estremità (14,7%), atralgia (12,5%), dolore muscolare (12,5%).
Comuni: dolore muscolo-scheletrico.
Malattie del sistema nervoso
Molto comune: capogiri (20,4%), mal di testa (23,5%), disgeusia (11,0%).
Non comune: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.
Patologie delle vie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comuni: tosse (28,2%), difficoltà respiratoria (24,1%).
Comuni: sindrome da differenziazione.
Patologie renali e delle vie urinarie
Comuni: danno renale acuto.
Patologie vascolari
Molto comuni: bassa pressione sanguigna (17,2%).
* Esami (la frequenza è basata sui valori del laboratorio centrale).
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Sindrome da differenziazione
Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell'ambito degli studi clinici, 11 (3%) hanno manifestato la sindrome da differenziazione. La sindrome da differenziazione è caratterizzata da una rapida moltiplicazione e differenziazione delle cellule mieloidi, che in assenza di trattamento può essere fatale. I sintomi e le manifestazioni cliniche della sindrome da differenziazione includono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, aumento rapido del peso corporeo, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. In alcuni casi si è manifestata in concomitanza una dermatosi febbrile neutrofila acuta. La sindrome da differenziazione si è manifestata già dal primo giorno e fino a 82 giorni dopo l'inizio del trattamento con Xospata, ed è stata osservata sia con leucocitosi concomitante, sia senza. Degli 11 pazienti che hanno manifestato la sindrome da differenziazione, 9 (82%) si sono ripresi dopo una riduzione del dosaggio o dopo aver interrotto la somministrazione di Xospata. Ulteriori raccomandazioni da seguire in caso di sospetta sindrome da differenziazione sono riportate nelle sezioni «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».
PRES
Dei 319 pazienti trattati con Xospata nell'ambito degli studi clinici, lo 0,6% ha manifestato la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile che si può manifestare con sintomi la cui intensità aumenta rapidamente, tra cui convulsioni, mal di testa, stato confusionale, disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione associata. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Prolungamento dell'intervallo QT
Dei 317 pazienti trattati negli studi clinicic on 120 mg di gilteritinib con un valore post-basale di QTc, 4 pazienti (1%) presentavano un valore di QTcF >500 msec. Osservando in maniera trasversale tutte le dosi, 12 pazienti (2,3%) con LMA recidivante/refrattaria hanno presentato un valore massimo dell'intervallo QTcF post-basale >500 msec (vedere «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). È stato osservato un aumento della variazione del QTcF (ΔQTcF) rispetto al basale, correlato alla concentrazione, trasversale a tutte le dosi di gilteritinib comprese fra 20 e 450 mg. La variazione media prevista rispetto al basale del QTcF nel valore medio allo steady state di Cmax (282,0 ng/ml) alla dose giornaliera da 120 mg è risultata pari a 4,96 msec, con margine superiore dell'intervallo di confidenza (IC) unilaterale al 95% pari a 6,20 msec.
La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli addetti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Trattamento
In caso di sovradosaggio occorre interrompere il trattamento con gilteritinib e avviare un adeguato trattamento di supporto, tenendo in considerazione la lunga emivita che si stima essere pari a 113 ore.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EX13
Meccanismo d'azione
Gilteritinib è un nuovo inibitore di FLT3 e AXL. Gilteritinib ha dimostrato la capacità di inibire la segnalazione e la diffusione del recettore FLT3 nelle cellule con espressione esogena di FLT3, tra cui FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y. Inoltre, induce l'apoptosi delle cellule leucemiche che esprimono FLT3-ITD.
Farmacodinamica
In pazienti con LMA recidivante o refrattaria trattati con gilteritinib 120 mg, si è verificata una notevole inibizione della fosforilazione di FLT3 (>90%), rapida (entro 24 ore dalla prima dose) e duratura, come emerso in un saggio ex vivo sulla misurazione dell'attività inibitoria del plasma (Plasma Inhibitory Activity, PIA).
Efficacia clinica
Studio ADMIRAL (2215-CL-0301)
Lo studio ADMIRAL è uno studio clinico multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, condotto su pazienti adulti con LMA recidivante o refrattaria e una mutazione FLT3 (FLT3-ITD, FLT3-TKD/D835 o FLT3-TKD/I836). Le mutazioni FLT3 sono state confermate tramite un test diagnostico. I pazienti inclusi erano recidivanti o refrattari dopo la terapia di prima linea per la LMA e sono stati stratificati in base alla risposta al precedente trattamento per la LMA e alla chemioterapia precedentemente selezionata (ovvero ad alta o bassa intensità). Mentre lo studio ha incluso pazienti con varie anomalie citogenetiche correlate alla LMA, sono stati esclusi i pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA) o LMA indotta dalla terapia.
Nell'ambito di questo studio, 371 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere gilteritinib oppure una delle seguenti chemioterapie di salvataggio (247 nel braccio con gilteritinib e 124 nel braccio con la chemioterapia di salvataggio):
·citarabina 20 mg due volte al giorno per via sottocutanea (s.c.) o endovenosa (e.v.) per 10 giorni (dal giorno 1 al giorno 10) (LoDAC)
·azacitidina 75 mg/m2 una volta al giorno s.c. oppure e.v. per 7 giorni (dal giorno 1 al giorno 7)
·mitoxantrone 8 mg/m2, etoposide 100 mg/m2 e ditarabina 1000 mg/m2 una volta al giorno e.v. per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5) (MEC)
·fattore stimolante le colonie granulocitarie 300 µg/m2 una volta al giorno s.c. per 5 giorni (dal giorno 1 al giorno 5), fludarabina 30 mg/m2 una volta al giorno e.v. per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), citarabina 2'000 mg/m2 una volta al giorno e.v. per 5 giorni (dal giorno 2 al giorno 6), idarubicina 10 mg/m2 una volta al giorno e.v. per 3 giorni (dal giorno 2 al giorno 4) (FLAG-Ida)
16 pazienti sono stati randomizzati ma non sono stati trattati nello studio (1 paziente nel braccio con gilteritinib e 15 pazienti nel braccio con chemioterapia). Gilteritinib è stato somministrato per via orale alla dose iniziale di 120 mg al giorno fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile o di mancato beneficio clinico. Era permesso ridurre la dose per gestire gli effetti indesiderati, ed era permesso aumentare il dosaggio nei pazienti che non rispondevano alla dose iniziale di 120 mg. Dei pazienti pre-selezionati a ricevere la chemioterapia di salvataggio, il 60,5% era stato randomizzato per quella ad alta intensità e il 39,5% per quella a bassa intensità. MEC e FLAG-Ida venivano somministrati per un massimo di due cicli, in base alla risposta al primo ciclo. LoDAC e azacitidina venivano somministrati a cicli continuativi della durata di 4 settimane, fino al manifestarsi di tossicità inaccettabile o di mancato beneficio clinico.
I pazienti trattati con gilteritinib che avevano ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) hanno potuto proseguire lo studio. Il trattamento con gilteritinib è stato sospeso una settimana prima della somministrazione del regime di condizionamento per il HSCT e ripreso a 30 fino a 90 giorni dopo l'avvenuto HSCT, a condizione che il trapianto avesse avuto successo e il paziente non presentasse una malattia Graft Versus Host (GVHD) acuta di grado ≥2 e una remissione completa composita (CRc).
Le informazioni demografiche per la popolazione dello studio (n=371) sono le seguenti: l'età media era di 62 (19, 85), <65 (58,2%) e ≥65 anni (41,8%), il 45,8% era di sesso maschile e il 54,2 % di sesso femminile; appartenenza etnica: 59,3% di razza caucasica 27,5% di razza asiatica, 5,7% di razza scura o afroamericana, 0,3% hawaiana o di altre isole del pacifico, 7,3% altre razze o sconosciuta/mancante.
Le caratteristiche delle patologie nella popolazione dello studio erano: Stato ECOG PS al basale (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0-1 (83,8%), ≥2 (16,2%); LMA recidivante (60,6%), LMA refrattaria (39,4%); solo ITD (88,4%), solo TKD (8,4%), ITD e TKD (1,9%). Il 12% dei pazienti aveva ricevuto un trattamento precedente con un altro inibitore FTL3. La maggior parte dei pazienti aveva LMA con rischio citogenetico intermedio (73%), il 10% aveva un rischio citogenetico sfavorevole, l'1,3% favorevole mentre il 15,6% dei pazienti non era classificato.
La popolazione dello studio rispondeva alla precedente terapia nel modo seguente: recidivante entro 6 mesi in seguito a HSCT allogenico nel 12,9%, recidivante dopo 6 mesi in seguito a HSCT allogenico (6,7%), primariamente refrattario in assenza di HSCT (39,4%), recidivante entro 6 mesi in seguito a CRc e in assenza di HSCT (27,2%) e recidivante dopo 6 mesi in seguito a CRc e in assenza di HSCT (13,7%).
L'endpoint di efficacia primario per l'analisi finale era rappresentato dalla OS nella popolazione intended-to-treat, misurato dalla data della randomizzazione fino al decesso per qualsiasi causa (il numero di eventi analizzati era 261). I pazienti randomizzati al braccio di trattamento con gilteritinib hanno mostrato una sopravvivenza significativamente più lunga rispetto al braccio di trattamento con chemioterapia (rapporto di rischio [HR, hazard ratio] 0,637; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,490 - 0,830; valore p unilaterale: 0,0004). Il valore OS medio era di 284 giorni (IC 234, 326) per i pazienti trattati con gilteritinib e di 170 giorni (IC 142, 223) per coloro che avevano ricevuto la chemioterapia. Il tasso di sopravvivenza di 1 anno era del 37,1% (IC 30,7; 43,6) per i pazienti trattati con gilteritinib e del 16,7% (9,9; 25) per coloro che avevano ricevuto la chemioterapia.
L'efficacia è stata inoltre supportata dal tasso di remissione completa (Complete Remission, CR), di remissione completa con recupero ematologico parziale (Partial Hematologic Recovery, CRh), dalla durata di CR/CRh (DOR) e dal tasso del passaggio dalla dipendenza all'indipendenza trasfusionale. La CR dei pazienti trattati con gilteritinib era del 21,1% (IC 16,1; 26,7) e per quelli con chemioterapia del 10,5% (IC 5,7, 17,3); il CRh dei pazienti trattati con gilteritinib era del 13% (IC 9, 17,8) e per quelli con chemioterapia del 4,8% (IC 1,8, 10,2); la durata CR/CRh (DOR) dei pazienti trattati con gilteritinib era 336 giorni (IC 141, NR) e per quelli con chemioterapia 54 giorni (IC non valutabile).
Per i pazienti che hanno ottenuto CR/CRh, il tempo medio alla prima risposta è stato di 112,5 giorni (range: da 27 a 324 giorni) nel braccio con gilteritinib e di 36 giorni (range: da 29 a 78 giorni) nel braccio con chemioterapia di salvataggio. Il tempo medio alla migliore risposta di CR/CRh è stato di 114,5 giorni (range: da 27 a 486 giorni) nel braccio con gilteritinib e 36 giorni (range: da 29 a 78 giorni) nel braccio con chemioterapia di salvataggio.
Dei 178 pazienti con stato di trasfusione post-basale valutabile, dipendenti da trasfusioni di eritrociti (Red Blood Cell, RBC) e/o trombociti al basale, 68 (38,2%) hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusionali di RBC o trombociti durante i 56 giorni post-basale. Dei 41 pazienti con stato di trasfusione post-basale valutabile e indipendenti da trasfusioni di RBC e trombociti al basale, 29 (70,7%) hanno mantenuto l'indipendenza trasfusionale durante i 56 giorni post-basale.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo l'assunzione delle compresse rivestite con film, il picco della concentrazione di gilteritinib nei volontari sani e nei pazienti con LMA recidivante o refrattaria è stato osservato a un tempo Tmax medio compreso tra circa 4 e 6 ore Il valore medio della concentrazione massima allo steady state (Cmax) è di 282,0 ng/ml-1 (CV% = 50,8), e l'AUC0-24 (l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel corso di un intervallo di somministrazione di 24 ore) di 6'180 ng/ml-1h (CV% = 46,4) dopo una somministrazione al giorno di 120 mg gilteritinib. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state vengono raggiunte entro 15 giorni con una somministrazione al giorno, con un accumulo di circa 10 volte.
Effetti del cibo:
in soggetti adulti sani, i valori Cmax e AUC di gilteritinib sono diminuiti rispettivamente di circa il 26% e di meno del 10% quando una singola dose da 40 mg di gilteritinib è stata somministrata con un pasto ad elevato contenuto di grassi, rispetto all'esposizione a gilteritinib in fase di digiuno. Il Tmax medio è stato ritardato di 2 ore quando gilteritinib è stato somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi.
Distribuzione
Le stime di popolazione relative al volume di distribuzione centrale e periferico sono risultate rispettivamente di 1'092 litri e 1'100 litri. Tali dati sono indicativi di una ampia distribuzione extraplasmatica di gilteritinib, che potrebbe indicare una distribuzione ampia nei tessuti. Il legame in vivo alle proteine plasmatiche nell'essere umano è circa del 90% e gilteritinib si lega principalmente all'albumina.
Metabolismo
Sulla base di dati in vitro, gilteritinib viene metabolizzato principalmente mediante il CYP3A4. I metaboliti primari nell'essere umano includono M17 (formato mediante N-dealchilazione e ossidazione), M16 e M10 (entrambi formati mediante N-dealchilazione) e sono stati osservati negli animali. Nessuno di questi tre metaboliti supera il 10% dell'esposizione globale alla sostanza madre. Non è nota l'attività farmacologica dei metaboliti contro i recettori FLT3 e AXL.
Eliminazione
Dopo una singola dose di [14C]-gilteritinib, l'espulsione di gilteritinib avviene principalmente attraverso le feci, con il 64,5% della dose totale somministrata rilevato nelle feci. Circa il 16,4% della dose totale veniva escreto nelle urine sotto forma di farmaco non modificato e metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche di gilteritinib hanno mostrato una riduzione bi-esponenziale, con emivita media di popolazione stimata di 113 ore. La clearance apparente stimata (CL/F) sulla base del modello PK di popolazione è di 14,85 l/h -1.
Linearità/Non linearità
In pazienti affetti da LMA recidivante o refrattaria, gilteritinib a dosi comprese fra 20 e 450 mg una volta al giorno ha mostrato un profilo farmacocinetico lineare e proporzionale.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione per valutare l'impatto delle covariate intrinseche ed estrinseche: riguardo l'esposizione prevista a gilteritinib in pazienti con LMA recidivante o refrattaria, l'analisi delle covariate indicava che l'età (da 20 a 90 anni) e il peso corporeo (da 36 kg a 157 kg) erano statisticamente significativi, sebbene la differenza nell'esposizione a gilteritinib fosse meno del doppio.
Disturbi della funzionalità epatica
L'effetto dei disturbi della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di gilteritinib è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe di Child-Pugh A) e moderati (classe di Child-Pugh B). I risultati indicano che l'esposizione a gilteritinib non legato alle proteine plasmatiche in soggetti affetti da disturbi della funzionalità epatica lievi o moderati è paragonabile a quella osservata in pazienti con una funzionalità epatica normale . Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe di Child-Pugh C) gilteritinib non è stato valutato.
L'effetto di lievi disturbi della funzionalità epatica sull'esposizione a gilteritinib è stato inoltre valutato utilizzando il modello PK di popolazione. I risultati hanno dimostrato scarse differenze nella prevista esposizione a gilteritinib allo steady state, rispetto a un paziente tipico affetto da LMA recidivante o refrattaria con normale funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe di Child-Pugh C) gilteritinib non è stato valutato.
Disturbo della funzione renale
Non è stata condotta una valutazione clinica degli effetti della funzione renale sull'esposizione a gilteritinib, in quanto i dati non clinici e clinici indicano che l'espulsione attraverso i reni costituisca una via secondaria. Seppure il modello PK di popolazione abbia identificato la creatinina sierica, un marcatore della funzionalità renale, come covariabile statisticamente significativa, l'effetto sull'esposizione a gilteritinib è risultato inferire al doppio. Per questo motivo non ci si aspetta che un disturbo della funzionalità renale lieve o moderato abbia un effetto significativo sull'esposizione a gilteritinib; ciò indica che un adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario. L'effetto di un grave disturbo della funzionalità renale sull'esposizione a gilteritinib non è stato studiato.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Nei ratti sono state osservate una riduzione della minzione a una dose pari o superiore a 30 mg/kg e una ridotta evacuazione intestinale a 100 mg/kg. Nei cani sono stati osservati sangue occulto nelle feci a una dose pari o superiore a 10 mg/kg, una riduzione della concentrazione di calcio nel sangue a 30 mg/kg, salivazione e un aumento seguito da una riduzione delle concentrazioni di calcio nel sangue a 100 mg/kg. Questi cambiamenti sono stati osservati a livelli di esposizione plasmatica simili o inferiori ai livelli di esposizione clinica. Una possibile rilevanza clinica di tale osservazione non è nota.
Tossicità con somministrazione di dosi ripetute
Nell'ambito dello studio sulla tossicità di 1 settimana condotto su ratti con dosi orali ripetute, sono stati osservati polmonite interstiziale e alterazioni nello strato dei coni e bastoncelli della retina con la somministrazione di 30 mg/kg/giorno. Nell'ambito dello studio sulla tossicità di 13 settimane condotto su ratti con dosi orali ripetute, si sono osservati casi letali con la somministrazione di 20 mg/kg/giorno. Gli organi bersaglio della tossicità a livelli di esposizione plasmatica inferiore al livello di esposizione clinica erano il tratto gastrointestinale, il sistema linfoemopoietico, gli occhi, i reni e il fegato. Non è stato stabilito un livello senza effetti avversi osservati (NOAEL, No-observed Adverse Effect Level).
Nell'ambito dello studio sulla tossicità di 4 settimane condotto su cani con dosi orali ripetute, si è osservata mortalità con la somministrazione di 10 mg/kg/giorno, o più. Gli organi bersaglio della tossicità erano il tratto gastrointestinale, il sistema linfoemopoietico, gli occhi, il tessuto epiteliale, i reni e il fegato (inclusa la cistifellea). Il NOAEL era di 1 mg/kg al giorno (circa 0,08 volte in più dell'esposizione RHD basata sul valore medio AUC di 6'943 ng h/ml).
Nell'ambito dello studio sulla tossicità di 13 settimane condotto su cani con dosi orali ripetute, si è osservata mortalità con la somministrazione di 5 mg/kg/giorno. Gli organi bersaglio della tossicità erano il tratto gastrointestinale, il tessuto epiteliale (inclusa la cistifellea), i reni, la vescica, gli occhi, i polmoni e il sistema linfoemopoietico. Il NOAEL era di 1 mg/kg al giorno (circa 0,06 volte in più dell'esposizione RHD basata sul valore medio AUC di 6'943 ng h/ml). La maggior parte delle alterazioni correlate al medicamento in studio è identificabile come reversibile entro la fine del periodo di recupero di 4 settimane.
Mutagenicità
Al test di reversibilità in vitro nei batteri, gilteritinib non ha indotto alcuna mutazione genetica, né aberrazioni cromosomiche nelle cellule di mammifero. In uno studio in-vivo con topi, il trattamento con gilteritinib ha portato all'induzione della formazione di micronuclei.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità.
Tossicità riproduttiva
Nell'ambito di studi sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti è stato dimostrato che gilteritinib, con un'esposizione simile ai valori di esposizione clinica, inibisce la crescita fetale, provoca il decesso embrio-fetale ed è teratogeno.
Nei ratti è stato dimostrato un trasferimento di gilteritinib tramite la placenta, con conseguente trasferimento della radioattività al feto, simile ai valori di quella osservata nel plasma materno.
Gilteritinib è stato escreto nel latte dei ratti in allattamento raggiungendo livelli di concentrazione superiori a quelli presenti nel plasma materno. Gilteritinib è stato distribuito attraverso il latte materno a diversi tessuti dei ratti allattati, a eccezione di quelli del cervello.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con animali. Tuttavia, 12 giorni dopo la somministrazione, nello studio di tossicità di 4 settimane condotto su cani con dosi orali ripetute da 10 mg/kg/giorno, si sono osservate degenerazione e necrosi delle cellule riproduttive, e formazione di cellule spermatiche giganti nei testicoli, oltre a necrosi di singole cellule epiteliali del dotto epididimale.
Altri dati
Fototossicità
Gilteritinib non dimostra un potenziale di induzione di fototossicità in cellule di mammiferi coltivate.
Animali giovani
Nello studio pivotale di tossicità condotto nei ratti giovani, il livello della dose letale minima era di 2,5 mg/kg/giorno, molto inferiore a quella dei ratti adulti (20 mg/kg/giorno). Questo fa supporre che animali giovani siano più sensibili di quelli adulti. Il tratto gastrointestinale è stato identificato come uno degli organi bersaglio, come anche nei ratti adulti. Il NOAEL era di 1 mg/kg al giorno (circa 0,003 volte in più dell'esposizione RHD basata sul valore medio AUC di 6'943 ng h/ml).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperatura superiori a 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67211 (Swissmedic).
Confezioni
84 compresse rivestite con film da 40 mg cad. [A].
Titolare dell’omologazione
Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
Stato dell'informazione
Novembre 2021