AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Beovu^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale umanizzato a singola catena Fv(scFv) con peso molecolare di circa 26 kDa, prodotto in cellule di Escherichia coli mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

Sodio citrato (2.58 mg/ml), saccarosio (58 mg/ml), polisorbato 80 (0.2 mg/ml), sodio idrossido (per aggiustare il pH a circa 7.2) e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni siringa preriempita contiene 19.8 mg di brolucizumab in 0.165 ml di soluzione. Questa quantità è sufficiente per la somministrazione di una singola dose di 0.05 ml che contiene 6 mg di brolucizumab. 1 ml di soluzione per iniezione intravitreale contiene 120 mg di brolucizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Beovu è indicato per il trattamento della degenerazione maculare di tipo neovascolare (essudativa) correlata all'età (AMD) e dell'edema maculare diabetico (DME).

Posologia/Impiego

Siringa preriempita monouso. Solo per uso intravitreale. Utilizzare ogni siringa preriempita solo per il trattamento di un singolo occhio.

Beovu deve essere somministrato da un medico qualificato.

Posologia abituale

Degenerazione maculare di tipo neovascolare (essudativa) correlata all'età (AMD)

Trattamento iniziale – detto anche trattamento loading

La dose raccomandata di Beovu è di 6 mg (0.05 ml), da somministrarsi sotto forma di iniezione intravitreale. Le prime tre iniezioni devono essere somministrate a intervalli di 4 settimane (mensilmente). In alternativa, le prime due dosi di Beovu possono essere somministrate a distanza di 6 settimane. La terza dose può essere somministrata 6 settimane dopo, dopo aver valutato l'attività della malattia. Questo regime di loading alternativo non è stato studiato in uno studio clinico, ma si basa sui risultati di uno studio in silico (cfr. «Proprietà/effetti»).

Terapia di mantenimento

Dopo l'ultima dose di carico, Beovu viene somministrato ogni 12 settimane (3 mesi). Il medico può quindi determinare gli intervalli di trattamento nel singolo caso in funzione dell'attività di malattia, misurata sulla base dell'acuità visiva e/o dei parametri anatomici. L'intervallo di trattamento può essere aggiustato a ogni 8 settimane (2 mesi) (cfr. «Proprietà/Effetti»); tuttavia l'intervallo non deve essere inferiore alle 8 settimane (2 mesi) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Edema maculare diabetico (DME)

La dose raccomandata di Beovu è di 6 mg (0.05 ml), da somministrarsi sotto forma di iniezione intravitreale. Le prime cinque iniezioni devono essere somministrate a intervalli di 6 settimane, le successive ogni 12 o 16 settimane (3 o 4 mesi). Il medico può determinare gli intervalli di trattamento individualmente in funzione dell'attività di malattia, misurata sulla base dell'acuità visiva e/o dei parametri anatomici. Nei pazienti con attività di malattia è stato possibile adeguare il trattamento a ogni 8 settimane (2 mesi) (cfr. «Proprietà/Effetti»); tuttavia l'intervallo non deve essere inferiore alle 8 settimane (2 mesi) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario adeguare la dose. Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata e non sono disponibili dati su pazienti con compromissione della funzionalità renale grave (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessario adeguare la dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Beovu in bambini e adolescenti non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

Come tutti i medicamenti per uso intravitreale, Beovu deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

La procedura per l'iniezione intravitreale deve essere effettuata in condizioni asettiche, che includono la disinfezione delle mani come per ogni procedura chirurgica, guanti sterili, un telino sterile e un blefarostato sterile (o equivalente), come pure la strumentazione per eseguire, in caso di necessità, una paracentesi sterile. Prima di effettuare l'iniezione intravitreale si deve valutare attentamente l'anamnesi del paziente per quanto riguarda le reazioni di ipersensibilità (cfr. «Controindicazioni»). Prima dell'iniezione si devono somministrare un'anestesia adeguata e un antimicrobico topico ad ampio spettro per disinfettare la superficie perioculare, oculare e palpebrale.

Per informazioni sulla preparazione di Beovu consultare le «Indicazioni per la manipolazione» (cfr. «Altre indicazioni»).

Inserire l'ago per iniezione 3.5–4.0 mm posteriormente al limbus, nella camera vitreale, evitando il meridiano orizzontale e dirigendo l'ago verso il centro del globo oculare. Quindi iniettare lentamente il volume di iniezione di 0.05 ml. Cambiare la sede sclerale per le iniezioni successive.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con Beovu somministrato in entrambi gli occhi contemporaneamente non sono state studiate.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

·Infezione oculare o perioculare in atto o sospetta.

·Infiammazione intraoculare in atto.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni correlate all'iniezione intravitreale

Endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco di retina, vasculite della retina e/o occlusione vascolare della retina

Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Beovu, sono state associate a endoftalmite, infiammazione intraoculare e distacco di retina.

Nei pazienti trattati con Beovu sono stati riportati eventi di vasculite della retina e/o occlusione vascolare della retina. In questi pazienti è necessario interrompere il trattamento con Beovu. I casi descritti di vasculite/occlusione vascolare della retina sono effetti indesiderati immunomediati e possono manifestarsi dopo la prima iniezione intravitreale. Questi eventi sono solitamente associati a un'infiammazione intraoculare (ossia, l'infiammazione intraoculare rappresenta un possibile fattore di rischio per questi effetti indesiderati). Per ridurre il rischio di una vasculite/occlusione vascolare della retina è necessario monitorare attentamente i pazienti che, durante il trattamento con Beovu, sviluppano un'infiammazione intraoculare. Inoltre, è stata valutata l'incidenza delle infiammazioni intraoculari a seconda dello stato anticorpale anti-brolucizumab (ADA) prima e durante il trattamento con Beovu. La relativa analisi dei dati dagli studi di fase III (HAWK e HARRIER) ha mostrato che i pazienti con reazione immunitaria a Beovu (induzione o boost di ADA) hanno un rischio più volte maggiore di sviluppare un'infiammazione intraoculare rispetto ai pazienti senza risposta immunitaria (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). L'iniezione di Beovu deve essere eseguita sempre in condizioni asettiche. I pazienti devono essere istruiti sul modo in cui riportare senza indugio ogni sintomo indicativo di uno qualsiasi degli eventi sopra riportati.

In uno studio clinico di fase IIIa (MERLIN), nei pazienti con nAMD trattati con dose di mantenimento di Beovu ogni 4 settimane, si sono manifestate più di frequente infiammazioni intraoculari (compresa la vasculite della retina) e occlusioni vascolari rispetto ai pazienti trattati con dose di mantenimento di Beovu ogni 8 oppure ogni 12 settimane negli studi clinici di fase III rilevanti per l'omologazione (HAWK e HARRIER). L'intervallo tra le dosi di Beovu durante la terapia di mantenimento non dovrebbe quindi essere inferiore alle 8 settimane (cfr. la rubrica «Posologia/Impiego»).

Aumento della pressione intraoculare

Entro i primi 30 minuti dall'iniezione sono stati osservati transitori aumenti della pressione intraoculare, in modo simile alla somministrazione intravitreale di altri inibitori del VEGF (cfr. «Effetti indesiderati»). È stata riportata anche una pressione intraoculare elevata persistente. Particolare cautela si richiede nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Beovu se la pressione intraoculare è ≥30 mmHg). La pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico devono essere controllate e trattate in modo appropriato.

Immunogenicità

Trattandosi di una proteina terapeutica, brolucizumab ha un certo potenziale di immunogenicità (cfr. «Effetti indesiderati»). Ai pazienti deve essere raccomandato di informare il medico se sviluppano sintomi quali dolore oculare o aumentato fastidio agli occhi, peggioramento di un preesistente arrossamento agli occhi, visione offuscata o ridotta capacità visiva, crescente aumento del numero di piccole particelle nel campo visivo o aumento della sensibilità alla luce (cfr. «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento

Nei trattamenti intravitreali con anti-VEGF, la somministrazione deve essere interrotta e non deve essere ripresa prima del ciclo successivo programmato nei seguenti casi:

·diminuzione della migliore acuità visiva corretta (BCVA) a ≥30 lettere rispetto all'ultima valutazione dell'acuità visiva;

·lacerazione della retina;

·emorragia sottoretinica con interessamento del centro della fovea o estesa ≥50% dell'intera area della lesione;

·intervento chirurgico intraoculare effettuato/pianificato entro i 28 giorni precedenti/successivi.

Lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico

Nei pazienti affetti da AMD essudativa, distacchi estesi e/o marcati dell'epitelio pigmentato retinico costituiscono fattori di rischio per lo sviluppo di una lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico dopo terapia con anti-VEGF. L'inizio della terapia con brolucizumab nei pazienti con questi fattori di rischio per lo sviluppo di lacerazioni dell'epitelio pigmentato retinico richiede cautela.

Distacco regmatogeno di retina o foro maculare

Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con distacco regmatogeno di retina o foro maculare di grado 3 o 4.

Effetti sistemici dopo applicazione intravitreale

Dopo iniezione intravitreale di inibitori VEGF sono stati segnalati effetti sistemici, inclusi sanguinamenti non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi. Sussiste un rischio teorico che questi effetti possano essere in correlazione con l'inibizione del VEGF. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza del trattamento in pazienti con AMD e DME che abbiano ictus, attacchi ischemici transitori o infarto del miocardio nell'anamnesi degli ultimi 3 mesi. Prestare attenzione nel trattamento di questi pazienti.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento con Beovu e fino ad almeno un mese dopo la sua conclusione.

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e rigorosamente controllati sulla somministrazione di Beovu nelle donne in gravidanza. Il rischio potenziale correlato all'uso di Beovu in gravidanza non è noto. Studi sugli animali non hanno fornito indicazioni di una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Tuttavia, a causa del meccanismo d'azione anti-VEGF, brolucizumab deve essere considerato come potenzialmente teratogeno ed embrio/fetotossico. Pertanto, Beovu non deve essere somministrato in gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Non è noto se brolucizumab venga escreto nel latte umano. Non sono disponibili dati sugli effetti di Beovu sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. A causa dei potenziali effetti collaterali da medicamento nei lattanti, l'allattamento con latte materno non è consigliato durante il trattamento con Beovu e per almeno un mese dopo l'interruzione del trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati in merito.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Dopo l'iniezione intravitreale di Beovu e il relativo esame oculare, la vista del paziente può risultare temporaneamente compromessa. Pertanto, i pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli né utilizzare macchine fino a quando la funzionalità visiva non si sia ripristinata in modo soddisfacente.

Effetti indesiderati

Pazienti con AMD essudativa

Un totale di 1 088 pazienti trattati con Beovu ha costituito la popolazione valutata per la sicurezza nell'ambito dei due studi di fase III HAWK e HARRIER. L'esposizione cumulativa a Beovu è stata di 96 settimane e 730 pazienti sono stati trattati con la dose raccomandata di 6 mg.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (in circa il 5% dei pazienti trattati con 6 mg di Beovu) sono stati acuità visiva ridotta (7.3%), cataratta (7.0%), emorragia congiuntivale (6.3%) e mosche volanti (5.1%).

Gli effetti indesiderati meno comuni e gravi riportati in meno dell'1% dei pazienti che hanno ricevuto 6 mg di Beovu sono stati endoftalmite, cecità, occlusione dell'arteria retinica e distacco di retina.

Pazienti con DME

La sicurezza di Beovu è stata valutata in due studi attivi, controllati, di fase III (KESTREL e KITE), condotti su 368 pazienti con riduzione dell'acuità visiva a causa di un DME, trattati con la dose raccomandata di 6 mg di brolucizumab per 100 settimane.

Gli eventi oculari e non-oculari negli studi KESTREL e KITE sono stati riportati con frequenza e gravità simili rispetto a quanto osservato negli studi sulla nAMD. L'occlusione vascolare della retina è stata osservata in quattro pazienti trattati con Beovu (1.1%) e in due pazienti trattati con aflibercept 2 mg (0.5%). La vasculite retinica è stata osservata in un paziente (0.3%) trattato con Beovu e in nessun paziente trattato con aflibercept 2 mg. Gli effetti indesiderati da medicamento iridociclite ed emorragia vitreale sono stati osservati più comunemente negli studi aggregati di Fase III per la DME (categoria «comune») che negli studi aggregati di Fase III per la nAMD (categoria «raro»). Inoltre, l'effetto indesiderato da medicamento occlusione vascolare retinica è stato osservato con una frequenza che rientra nella categoria «comune» negli studi aggregati di Fase III per la DME.

Gli effetti indesiderati segnalati dagli studi clinici HAWK e HARRIER sono elencati per frequenza, citando per primi i più comuni. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato da medicamento viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità^a.

Patologie dell'occhio

Comune: acuità visiva ridotta, cataratta, emorragia congiuntivale, mosche volanti, dolore oculare, emorragia retinica, distacco vitreale, innalzamento della pressione intraoculare, congiuntivite, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, visione annebbiata, uveite, abrasioni corneali, cheratite puntata, irite, lacerazione della retina.

Non comune: iperemia congiuntivale, lacrimazione aumentata, cecità, occlusione di un'arteria retinica, alterazione sensoriale dell'occhio, endoftalmite, distacco di retina, distacco dell'epitelio pigmentato della retina, vitreite, infiammazione della camera anteriore, iridociclite, flare della camera anteriore, edema corneale, emorragia vitreale.

^a) Comprende orticaria, eruzione cutanea, prurito, eritema.

Effetti indesiderati da medicamento derivanti da segnalazioni spontanee e casi di letteratura (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati da medicamento derivano da segnalazioni spontanee e casi di letteratura relativi all'esperienza con Beovu dopo l'introduzione sul mercato. Poiché tali effetti vengono segnalati su base volontaria da una popolazione di dimensioni non note, non è possibile stabilirne la frequenza in modo attendibile. Per queste ragioni, tali effetti indesiderati da medicamento sono inseriti nella categoria di frequenza «non nota». Gli effetti indesiderati da medicamento devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza:

Patologie dell'occhio

Non nota: occlusione vascolare della retina, vasculite della retina.

Infiammazione intraoculare

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati correlati alle infiammazioni intraoculari, tra cui vasculite retinica e occlusioni vascolari retiniche, sono risultati più frequenti nei pazienti di sesso femminile in terapia con Beovu che nei pazienti di sesso maschile (ad es. 5.3% nelle donne vs. 3.2% negli uomini negli studi HAWK e HARRIER).

I dati relativi alla sicurezza post-marketing indicano che la terapia con Beovu è associata al rischio di infiammazioni intraoculari, tra cui vasculite retinica e occlusioni vascolari retiniche. Per identificare potenziali fattori di rischio sono stati analizzati i dati di uno studio retrospettivo di tipo «Real World» condotto su pazienti con nAMD trattati con Beovu fino a 6 mesi. Dai risultati di tale analisi emerge che i pazienti che hanno avuto un'infiammazione intraoculare e/o un'occlusione vascolare l'anno prima di iniziare il trattamento con Beovu hanno un rischio più elevato di sviluppare gli eventi citati.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, anche i pazienti trattati con Beovu sono potenzialmente a rischio di sviluppare una risposta immunitaria. L'immunogenicità di Beovu è stata studiata su campioni di siero. I dati relativi all'immunogenicità riflettono la percentuale di pazienti risultati positivi ai saggi immunologici per la presenza di anticorpi anti-Beovu. L'identificazione di una risposta immunitaria dipende molto dalla sensibilità e specificità dei saggi utilizzati, dalla manipolazione dei campioni, dal momento del prelievo, dai medicamenti concomitanti e dalla malattia di base. Per tali ragioni, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-Beovu e l'incidenza degli anticorpi verso altri medicamenti può essere fuorviante. Nei pazienti naïve alla terapia, gli anticorpi, anche quelli a singola catena, verso molte proteine terapeutiche prodotte mediante processi biotecnologici sono stati rilevati già prima dell'inizio del trattamento.

AMD essudativa

L'incidenza di anticorpi contro il brolucizumab prima del trattamento è stata del 35-52%. Dopo la somministrazione di Beovu per 88 settimane, il 23-25% dei pazienti ha evidenziato anticorpi anti-brolucizumab associati al trattamento.

Edema maculare diabetico (DME)

L'incidenza di anticorpi contro il brolucizumab prima del trattamento è stata del 64%. Dopo la somministrazione di Beovu per 96 settimane, il 16-23% dei pazienti ha evidenziato anticorpi anti-brolucizumab associati al trattamento.

Con AMD essudativa e DME, la presenza di anticorpi anti-brolucizumab non è stata associata a un'influenza sull'efficacia clinica. Nei pazienti con anticorpi associati al trattamento è stato osservato un numero più elevato di eventi infiammatori intraoculari. Vasculite e/o occlusione vascolare della retina, tipicamente associate a un'infiammazione intraoculare, sono eventi indesiderati immunomediati correlati all'esposizione a Beovu. Questa reazione anticorpale dovuta al trattamento può manifestarsi dopo la prima iniezione intravitreale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti relativi alla classe di prodotto

Dopo l'uso intravitreale di inibitori VEGF esiste un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ictus e infarto del miocardio. Negli studi clinici con brolucizumab in pazienti con AMD è stato osservato un tasso d'incidenza inferiore di eventi tromboembolici. In questo senso, non sono state rilevate differenze importanti tra i gruppi trattati con brolucizumab e quelli trattati con il preparato di controllo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una posologia eccessiva con un volume di iniezione superiore a quello raccomandato può causare un aumento della pressione intraoculare. Pertanto, se si verifica una posologia eccessiva, si deve controllare la pressione intraoculare e, a discrezione del medico curante, avviare eventualmente il trattamento.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

S01LA06

Meccanismo d'azione

La sovraespressione del VEGF-A (fattore di crescita endoteliale vascolare A), una proteina di segnalazione, è associata ad angiogenesi oculare patologica e a edema retinico. Brolucizumab si lega con elevata affinità alle isoforme del VEGF-A (ad es. VEGF110, VEGF121 e VEGF165), inibendo così il legame del VEGF-A ai recettori VEGFR-1 e VEGFR-2. In questo modo, brolucizumab blocca la proliferazione delle cellule endoteliali, riducendo così la neovascolarizzazione patologica e la permeabilità vascolare.

Farmacodinamica

AMD essudativa

Negli studi HAWK e HARRIER, la valutazione dell'attività di malattia, su cui sono state poi fondate le scelte terapeutiche, si è basata su parametri anatomici attinenti. Una riduzione dello spessore retinico centrale (CST) e la presenza di liquido intra/subretinico (IRF/SRF) o a livello dell'epitelio pigmentato subretinico (sub-RPE) sono state osservate in pazienti trattati con Beovu già 4 settimane dopo l'inizio del trattamento e fino alla settimana 48 e alla settimana 96, rispettivamente.

Questi studi hanno riscontrato nei pazienti trattati con Beovu una riduzione dell'entità delle lesioni da CNV già 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, come pure alle settimane 48 e 96 dopo l'instaurazione della terapia.

Edema maculare diabetico (DME)

Negli studi KESTREL e KITE la valutazione dell'attività di malattia, su cui sono state poi fondate le scelte terapeutiche, si è basata su parametri anatomici attinenti. Una riduzione dello spessore retinico centrale (CST) e la presenza di liquido intra/subretinico (IRF/SRF) sono state osservate in pazienti trattati con Beovu già 4 settimane dopo l'inizio del trattamento e fino alla settimana 52. Queste riduzioni sono state mantenute fino alla settimana 100.

Efficacia clinica

Trattamento dell'AMD essudativa

La sicurezza e l'efficacia di Beovu sono state valutate nell'ambito due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo, di fase III (HAWK e HARRIER) su pazienti con AMD neovascolare. Un totale di 1 817 pazienti sono stati trattati in questi studi per due anni (1 088 con brolucizumab e 729 con aflibercept). L'età dei pazienti era compresa tra 50 e 97 anni, con un'età media di 76 anni.

Nello studio HAWK, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1 e assegnati a uno dei seguenti regimi posologici:

1.Brolucizumab 3 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

2.Brolucizumab 6 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

3.Aflibercept 2 mg, somministrato ogni 8 settimane («q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

Nello studio HARRIER, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 e assegnati a uno dei seguenti regimi posologici:

1.Brolucizumab 6 mg, somministrato ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

2.Aflibercept 2 mg, somministrato ogni 8 settimane («q8w») dopo le prime 3 dosi mensili.

In entrambi gli studi, i pazienti del gruppo che ha ricevuto brolucizumab sono stati trattati ogni 12 settimane dopo le prime 3 dosi mensili (settimane 0, 4 e 8) con la possibilità di ridurre l'intervallo tra le somministrazioni a 8 settimane in funzione dell'attività di malattia. L'attività di malattia è stata valutata da un medico nel primo intervallo di 12 settimane (settimane 16 e 20) e in occasione di ogni successiva visita programmata per la somministrazione del trattamento a 12 settimane. I pazienti che hanno evidenziato attività di malattia in una di queste visite (ad es. acuità visiva ridotta, aumento dello spessore retinico centrale (CST) o accumulo di fluidi a livello retinico (IRF/SRF, sub-RPE)), sono stati passati a un intervallo tra le somministrazioni di 8 settimane.

Esiti

L'endpoint primario di efficacia degli studi è stata la variazione rispetto al basale della migliore acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 48, misurata sulla base delle tavole ETDRS, con l'obiettivo principale di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept. Entrambi gli studi hanno dimostrato che, in termini di efficacia, Beovu (somministrato secondo un regime di trattamento di 12/8 settimane) non era inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane).

Alla settimana 48, i pazienti dello studio HAWK inseriti nei gruppi Beovu 6 mg e aflibercept hanno raggiunto una variazione media rispetto al basale di +6.6 lettere e +6.8 lettere (p < 0.0001), rispettivamente. La variazione media rispetto al basale nel gruppo Beovu 3 mg è stata di +6.1 lettere (p = 0.0003). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un'acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata del 33.6% nel gruppo del brolucizumab rispetto al 25.4% nel gruppo aflibercept. La percentuale di pazienti che ha perso 15 lettere o più nell'acuità visiva rispetto al basale è stata del 6.4% nel gruppo brolucizumab 6 mg contro il 5.5% nel gruppo aflibercept.

Alla settimana 48, i pazienti dello studio HARRIER inseriti nei gruppi Beovu e aflibercept hanno raggiunto una variazione media rispetto al basale di +6.9 lettere e +7.6 lettere (p < 0.0001), rispettivamente. La percentuale di pazienti che ha raggiunto un'acuità visiva di almeno 15 lettere rispetto al basale è stata del 29.3% nel gruppo del brolucizumab rispetto al 29.9% nel gruppo aflibercept. La percentuale di pazienti che ha perso 15 lettere o più nell'acuità visiva rispetto al basale è stata del 3.8% nel gruppo brolucizumab 6 mg rispetto al 4.8% nel gruppo aflibercept.

Il miglioramento dell'acuità visiva osservato nel primo anno è stato mantenuto nel secondo anno.

Figura 1: Variazione media dell'acuità visiva rispetto al basale fino alla settimana 96 negli studi HAWK e HARRIER

HAWK

HARRIER

Negli studi HAWK e HARRIER, il 56% e il 51%, rispettivamente, dei pazienti trattati con Beovu ogni 12 settimane hanno ottenuto questo guadagno nell'acuità visiva (variazione media rispetto al basale) alla settimana 48, il 45% e il 39%, rispettivamente, alla settimana 96.

Dei pazienti che durante le prime 12 settimane sono risultati idonei per quest'intervallo tra le somministrazioni, l'85% e l'82%, rispettivamente, hanno continuato a ricevere la terapia ogni 12 settimane fino alla settimana 48. L'82% e il 75%, rispettivamente, dei pazienti che alla settimana 48 avevano ricevuto la terapia ogni 12 settimane hanno mantenuto tale intervallo dalla settimana 48 alla settimana 96.

Nei sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, spessore retinico al basale, tipo di lesione, dimensioni della lesione, stato dei fluidi), gli effetti del trattamento hanno evidenziato in entrambi gli studi risultati ampiamente coerenti con quelli relativi alla popolazione globale.

L'attività di malattia è stata valutata sulla base delle variazioni nell'acuità visiva e di criteri morfologici, tra cui lo spessore retinico centrale (CST) e l'accumulo di fluidi a livello retinico (IRF/SRF, sub-RPE). Alla settimana 16, in occasione della valutazione dell'attività di malattia ai fini di stabilire l'intervallo tra le somministrazioni, il numero di pazienti trattati con Beovu che ha evidenziato attività di malattia è risultato statisticamente inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati con aflibercept 2 mg (24% vs 35% in HAWK, p = 0.0013; 23% vs 32% in HARRIER, p = 0.0021). L'attività di malattia è stata valutata per l'intera durata dello studio. I criteri morfologici dell'attività di malattia sono risultati più bassi nella settimana 48 e nella settimana 96 nel gruppo Beovu rispetto al gruppo aflibercept (Tabella 1).

Tabella 1: Determinazione dell'attività di malattia negli studi HAWK e HARRIER fino alla settimana 96

CST: spessore retinico centrale, IRF/SRF: fluido intra o subretinico, RPE: epitelio pigmentato della retina

^a) Endpoint secondario in HARRIER, analisi di conferma in HAWK. Valori p a una coda per la superiorità di brolucizumab

^b) Endpoint secondario in HAWK e HARRIER; valori p a due code

^c) Fino alla settimana 16, l'esposizione al trattamento è stata identica, consentendo un confronto coordinato tra Beovu e aflibercept

Figura 2: Variazione dello spessore retinico centrale dal basale fino alla settimana 96 negli studi HAWK e HARRIER

HAWK

HARRIER

In entrambi gli studi, il trattamento con Beovu ha portato a variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nell'endpoint di efficacia secondario prespecificato «dei risultati riferiti dal paziente» registrati con l'ausilio del questionario NEI VFQ-25 sulla salute degli occhi dell'Istituto Nazionale di Oculistica degli Stati Uniti. L'entità di queste variazioni è stata paragonabile a quella degli studi pubblicati ed è stata pari a un guadagno di 15 lettere nella migliore acuità visiva corretta (BCVA). Il beneficio dei risultati riferiti dai pazienti è stato mantenuto nel secondo anno.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti tra Beovu e aflibercept per quanto riguarda le variazioni nel punteggio totale del questionario NEI VFQ-25 e le sottoscale tra il basale e la settimana 48 (capacità visiva generale, dolore oculare, visione da vicino, visione da lontano, funzionalità sociale, benessere psichico, difficoltà a svolgere ruoli sociali, dipendenza dagli altri, guida di veicoli, visione a colori e visione periferica).

Studio in silico

Nei bracci Beovu degli studi HAWK e HARRIER, le prime 3 dosi di Beovu sono state somministrate a distanza di 4 settimane l'una dall'altra (o mensilmente), seguite da somministrazioni ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w»). Sulla base dei risultati di uno studio di simulazione del modello PK/PD della popolazione, 48 settimane dopo l'inizio del trattamento si prevedono cambiamenti simili del CST e della BCVA rispetto al basale se le prime 2 dosi di Beovu sono state somministrate a distanza di 6 settimane l'una dall'altra («q6w»), seguite da somministrazioni ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w»).

Trattamento del DME

La sicurezza e l'efficacia di Beovu sono state valutate nell'ambito di due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo, di fase III (KESTREL e KITE) su pazienti con edema maculare diabetico (DME).

Un totale di 926 pazienti sono stati trattati in questi studi per 2 anni (558 con brolucizumab e 368 con aflibercept 2 mg). L'età dei pazienti era compresa tra 23 e 87 anni; con un'età media di 63 anni.

Nello studio KESTREL, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1:1 a uno dei seguenti regimi posologici:

·Brolucizumab 6 mg, somministrato una volta ogni 6 settimane («q6w») per le prime 5 dosi, e poi brolucizumab 6 mg ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w»).

·Brolucizumab 3 mg, somministrato una volta ogni 6 settimane («q6w») per le prime 5 dosi, e poi brolucizumab 3 mg ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w»).

·Aflibercept 2 mg, somministrato ogni 4 settimane («q4w») per le prime 5 dosi, e poi aflibercept 2 mg ogni 8 settimane («q8w»).

Nello studio KITE, i pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a uno dei seguenti regimi posologici:

·Brolucizumab 6 mg, somministrato una volta ogni 6 settimane («q6w») per le prime 5 dosi, e poi brolucizumab 6 mg ogni 12 o 8 settimane («q12w/q8w») o ogni 16 settimane a partire dalla settimana 72 («q16w»).

·Aflibercept 2 mg, somministrato una volta ogni 4 settimane («q4w») per le prime 5 dosi, e poi aflibercept 2 mg ogni 8 settimane («q8w»).

In entrambi gli studi, dopo le prime cinque dosi (alle settimane 0, 6, 12, 18 e 24), i pazienti trattati con brolucizumab hanno continuato il trattamento ogni 12 settimane, con la possibilità di ridurre l'intervallo tra le somministrazioni a 8 settimane in funzione dell'attività di malattia. L'attività di malattia è stata valutata da un medico nel primo intervallo di trattamento di 12 settimane (settimane 32 e 36) e in occasione di ogni successiva visita programmata per la somministrazione del trattamento a 12 settimane. I pazienti che hanno evidenziato attività di malattia in una di queste visite (ad es. acuità visiva ridotta, aumento dello spessore retinico centrale (CST)), sono stati passati a un intervallo di trattamento di 8 settimane. Nell'anno 2 dello studio KITE, i pazienti che non hanno evidenziato attività di malattia sono passati a un intervallo di trattamento di 16 settimane. Dopo le prime 5 dosi mensili, il preparato di controllo aflibercept è stato somministrato ogni 8 settimane.

Esiti

L'endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi è stata la variazione rispetto al basale della migliore acuità visiva corretta (BCVA) alla settimana 52, misurata sulla base delle tavole ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, ETDRS), con l'obiettivo principale di dimostrare la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept 2 mg. Entrambi gli studi hanno dimostrato che, in termini di efficacia, Beovu (somministrato secondo un regime di trattamento di 12/8 settimane) non era inferiore ad aflibercept 2 mg (somministrato ogni 8 settimane).

I risultati degli studi KESTREL e KITE hanno anche dimostrato la non inferiorità di Beovu rispetto ad aflibercept 2 mg per l'endpoint secondario principale (variazione media della migliore acuità visiva corretta rispetto al basale per il periodo dalla settimana 40 alla settimana 52).

Il numero mediano di iniezioni durante 24 mesi era di 11 iniezioni nei pazienti trattati con Beovu rispetto a 15 iniezioni nei pazienti trattati con aflibercept 2 mg.

I risultati dettagliati di entrambi gli studi sono riportati nella tabella 2 e nella figura 3 qui di seguito.

Tabella 2: Risultati di efficacia alle settimane 52 e 100 negli studi di fase III KESTREL e KITE

Figura 3: Variazione media dell'acuità visiva rispetto al basale fino alla settimana 100 negli studi KESTREL e KITE.

Negli studi KESTREL e KITE, il 55% e il 50%, rispettivamente, dei pazienti trattati con Beovu 6 mg a un intervallo di trattamento di 12 settimane hanno ottenuto questo guadagno nell'acuità visiva alla settimana 52 e il 44% e il 37%, rispettivamente, dei pazienti trattati con Beovu a un intervallo di trattamento di 12 settimane e 12/16 settimane, rispettivamente, alla settimana 100. Dei pazienti identificati come idonei per un intervallo di trattamento di 12 settimane durante questo intervallo iniziale di 12 settimane, circa il 70% in entrambi gli studi ha mantenuto almeno l'intervallo di trattamento di 12 settimane fino alla settimana 100. Nello studio KITE, il 25% dei pazienti è stato trattato con Beovu alla settimana 100 con un intervallo di trattamento di 16 settimane.

Nei sottogruppi valutabili (ad es. Età, sesso, stato HbA1c al basale, acuità visiva al basale, spessore retinico al basale, tipo di lesione DME, tempo di DME dalla diagnosi, stato del liquido retinico), gli effetti del trattamento hanno evidenziato in entrambi gli studi risultati ampiamente coerenti con quelli relativi alla popolazione globale.

In entrambi gli studi, il trattamento con Beovu ha portato a miglioramenti rispetto al basale nell'endpoint di efficacia secondario prespecificato “dei risultati riferiti dal paziente”, rilevati con l'ausilio del questionario NEI VFQ-25 sulla salute degli occhi, dell'Istituto Nazionale di Oculistica degli Stati Uniti. L'entità di queste variazioni è stata paragonabile con quella degli studi pubblicati ed è stata pari a un guadagno di 15 lettere nella migliore acuità visiva corretta (BCVA).

Non sono state riscontrate differenze nei risultati del trattamento tra Beovu e aflibercept 2 mg per quanto riguarda altre sottoscale di questo questionario.

Sia nello studio KESTREL sia nello studio KITE, la gravità è stata misurata sulla scala della gravità della retinopatia diabetica (Diabetic Retinopathy Severity Score, DRSS). Al basale, il 98.1% dei pazienti mostrava una gravità determinabile della retinopatia diabetica sia nello studio KESTREL sia nello studio KITE. Sulla base dell'analisi aggregata, il 28.9% dei pazienti trattati con Beovu fino alla settimana 52 ha registrato un miglioramento di minimo 2 livelli del valore DRSS rispetto al basale, in confronto al 24.9% dei pazienti trattati con aflibercept 2 mg. La differenza stimata tra Beovu e aflibercept 2 mg era del 4.0% (IC 95%: [-0.6, 8.6]). Alla settimana 100, la percentuale di pazienti che ha registrato un miglioramento di minimo 2 livelli del valore DRSS fino alla settimana 100, rispetto al basale, è stata del 32.8% nei pazienti trattati con Beovu e del 29.3% nei pazienti trattati con aflibercept 2 mg nello studio KESTREL e del 35.8% nei pazienti trattati con Beovu e del 31.1% nei pazienti trattati con aflibercept 2 mg nello studio KITE.

Farmacocinetica

Assorbimento

Beovu si somministra direttamente nel corpo vitreo per ottenere effetti locali nell'occhio.

Distribuzione

Dopo la somministrazione intravitreale di 6 mg di brolucizumab per occhio in pazienti con nAMD, la C_max media di brolucizumab libero nel siero è stata di 49.0 ng/ml (intervallo: da 8.97 a 548 ng/ml) ed è stata raggiunta entro un giorno. L'AUC media era pari a 6 000 h*ng/ml (intervallo: da 1 420 a 60 400 h*ng/ml).

Metabolismo

Brolucizumab è un frammento di anticorpo monoclonale e non sono stati effettuati studi sul metabolismo del principio attivo. Trattandosi di un frammento di anticorpo a singola catena, si ritiene che il brolucizumab libero venga eliminato sia miratamente attraverso il legame con il VEGF endogeno libero, sia per via renale passiva e metabolica tramite proteolisi.

Eliminazione

A seguito di iniezione intravitreale, brolucizumab è stato eliminato con un'emivita sistemica apparente di 4.43 ± 1.9 giorni. Non vi è stato accumulo di Beovu nel siero quando è stato somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica in pazienti con funzionalità epatica compromessa non è stata studiata.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica sistemica di brolucizumab è stata valutata in pazienti con nAMD, di cui erano disponibili sia dati sulla farmacocinetica di brolucizumab nel siero sia sulla clearance della creatinina di brolucizumab. Il rapporto della media geometrica (IC 90%) nei pazienti con disturbi lievi (da 60 a < 90 ml/min (n = 22)) o moderati (da 30 a < 60 ml/min (n = 3)) della funzionalità renale rispetto a pazienti con funzionalità renale normale è per la C_max di 1.4 (0.7; 2.9) e 1.7 (1.0; 2.8), rispettivamente, mentre il rapporto per l'AUC_inf è di 1.4 (0.7; 2.9) e 1.0 (0.5; 2.0), rispettivamente. Non sono stati studiati pazienti con funzionalità renale grave (< 30 ml/min).

Pazienti anziani

I dati limitati a disposizione sulla farmacocinetica di brolucizumab in pazienti anziani non permettono di trarre conclusioni circa un eventuale effetto dell'età sulla farmacocinetica di brolucizumab.

Polimorfismi genetici

Gruppi etnici

In uno studio su 24 pazienti caucasici e 26 pazienti giapponesi non sono state osservate differenze etniche nelle proprietà farmacocinetiche sistemiche dopo l'iniezione intravitreale.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'iniezione intravitreale di brolucizumab a dosi fino a 6 mg/occhio ogni 4 settimane per 26 settimane non ha prodotto alcun effetto oculare o sistemico nelle scimmie cynomolgus ed è stata ben tollerata.

Mutagenicità/cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per chiarire il potenziale mutageno o cancerogeno di Beovu.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo esteso pre e postnatale (ePPND) su scimmie cynomolgus gravide, brolucizumab è stato somministrato a tutti gli animali tramite iniezione intravitreale (IVT) in un occhio, a dosi da 3 o 6 mg, una volta ogni 4 settimane fino al parto. Un'iniezione supplementare è stata somministrata a un sottogruppo di questi soggetti 28 giorni dopo il parto, accompagnata dalla raccolta di sangue e latte per le valutazioni di tossicocinetica. La somministrazione intravitreale di brolucizumab non ha avuto alcun influsso sullo sviluppo embrio-fetale, sulla gravidanza né sul parto e nemmeno sulla sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo postnatale della prole. L'esposizione sistemica raggiunta in questo studio corrisponde a circa 6 volte l'esposizione clinica umana alla dose terapeutica (sulla base della concentrazione massima nel siero C_max) alla dose clinica raccomandata di 6 mg. Nello studio, brolucizumab non è stato rilevato né nel latte materno né nel siero della prole delle scimmie cynomolgus.

È stato tuttavia dimostrato che l'inibizione del VEGF influenza la maturazione follicolare, la funzionalità luteale e la fertilità. In base al meccanismo d'azione degli inibitori del VEGF, esiste un potenziale rischio per la riproduzione femminile e per lo sviluppo embrio-fetale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di tollerabilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla siringa preriempita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare la siringa nel blister sigillato nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare in frigorifero (2–8°C). Non congelare.

Prima dell'uso, il blister chiuso può essere conservato a temperatura ambiente (25°C) per un massimo di 24 ore.

Per ulteriori informazioni, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Numero dell'omologazione

67244 (Swissmedic)

Confezioni

1 siringa preriempita da 0.165 ml.

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Giugno 2023

Indicazioni per la manipolazione

Per preparare Beovu per l'iniezione intravitreale, seguire le seguenti istruzioni: