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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Evrysdi®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Risdiplamum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (aroma di fragola) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).

80 ml di soluzione ricostituita di Evrysdi contengono 7,2 mg di sodio.

1 ml di soluzione pronta all'uso contiene 0,09 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Evrysdi 0,75 mg/ml polvere per soluzione orale ha un colore da giallognolo a giallo verdastro ed è contenuto in un flacone di vetro ambrato. Un flacone contiene 60 mg di risdiplam in 2 g di polvere.

Dopo la ricostituzione della soluzione orale con acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabile, il volume finale è di 80 ml. 1 ml di soluzione contiene 0,75 mg di risdiplam (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Evrysdi è indicato per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA) 5q in pazienti a partire da 2 mesi di età.

Posologia/Impiego

Prima della dispensazione, la soluzione orale di Evrysdi deve essere ricostituita da uno specialista del settore medico come ad es. un medico o un farmacista.

Assicurarsi che uno specialista del settore medico illustri al paziente o al caregiver come preparare e assumere la dose giornaliera prescritta prima di somministrare la prima dose (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

L'inizio e il monitoraggio del trattamento con Evrysdi devono essere eseguiti da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con atrofia muscolare spinale.

Nessun paziente con SMA di tipo 4 è stato incluso nel programma di sviluppo clinico.

Posologia abituale

Evrysdi deve essere assunto o somministrato per via orale una volta al giorno all'incirca alla stessa ora ogni giorno, utilizzando le siringhe orali riutilizzabili incluse nella confezione.

La dose giornaliera raccomandata di Evrysdi per il trattamento della SMA è stabilita in base all'età e al peso corporeo del paziente (cfr. la Tabella 1).

Tabella 1: Regime posologico basato su età e peso corporeo

Età e peso corporeo

Dose giornaliera raccomandata

Da 2 mesi a <2 anni

0,20 mg/kg

≥2 anni (<20 kg)

0,25 mg/kg

≥2 anni (≥20 kg)

5 mg

 

Le variazioni di dose devono essere effettuate sotto la supervisione di un operatore sanitario. Non sono stati condotti studi sul trattamento con una dose giornaliera superiore a 5 mg. Non sono disponibili dati sui neonati di età inferiore ai 2 mesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose. Evrysdi non è stato studiato in pazienti con disturbi severi della funzionalità epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Evrysdi nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono state studiate. Non è previsto alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali).

Pazienti anziani

Gli studi clinici di Evrysdi non hanno incluso pazienti di 65 anni o più anziani, pertanto non è stato studiato se questa popolazione di pazienti potrebbe rispondere in modo diverso al medicamento rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Evrysdi nei bambini di età inferiore ai 2 mesi non sono ancora state stabilite (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Efficacia clinica).

Somministrazione ritardata della dose

Evrysdi deve essere assunto una volta al giorno, all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta quanto prima se non sono ancora trascorse 6 ore dall'ora prevista per l'assunzione. In caso contrario, la dose dimenticata deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta il giorno successivo alla solita ora.

Nel caso in cui la dose non sia completamente ingerita o si verifichino episodi di vomito dopo l'assunzione di una dose di Evrysdi, non deve essere somministrata una dose ulteriore per compensare quella incompleta. La dose successiva deve essere assunta all'ora normalmente prevista.

Modo di somministrazione

La dose giornaliera di Evrysdi deve essere somministrata utilizzando la siringa orale riutilizzabile in dotazione.

Selezione della siringa orale riutilizzabile per la dose giornaliera prescritta

Tabella 2: Selezione della siringa orale adatta per la dose giornaliera prescritta di Evrysdi

Dimensione della siringa

Volume della dose

Gradazione della siringa

6 ml

1,0 ml-6,0 ml

0,1 ml

12 ml

6,2 ml-6,6 ml

0,2 ml

 

Per il calcolo del volume del dosaggio, è necessario considerare le gradazioni della siringa orale. Il volume del dosaggio deve essere arrotondato per eccesso o per difetto alla tacca più vicina segnata sulla siringa orale in uso (ad es. 6,30 ml arrotondato a 6,4 ml, 3,03 ml a 3,0 ml e 1,05 ml a 1,1 ml).

Evrysdi deve essere assunto immediatamente dopo essere stato prelevato con la siringa orale. Qualora non venisse assunto entro 5 minuti, la dose nella siringa orale deve essere eliminata (cfr. la rubrica «Smaltimento dei medicamenti inutilizzati/scaduti») e ne dovrà essere preparata una nuova.

Evrysdi deve essere somministrato dopo un pasto. Il paziente deve bere acqua dopo l'assunzione di Evrysdi, per assicurarsi che il medicamento sia stato completamente ingerito. Nel caso in cui il paziente non sia in grado di deglutire e abbia un sondino nasogastrico o un caterere gastrostomico in situ, Evrysdi può essere somministrato attraverso il sondino/catetere. Quest'ultimo deve essere risciacquato con acqua dopo la somministrazione del medicamento (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Controindicazioni

Evrysdi è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a risdiplam o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Informazioni generali

Sulla base di studi condotti sugli animali sono state osservate alterazioni della struttura retinica, alterazioni epiteliali, specialmente a carico della cute e del tratto gastrointestinale, e alterazioni dell'ematogramma completo, indicative di una tossicità a carico del midollo osseo. Il rischio che tali alterazioni possano verificarsi anche negli esseri umani non può essere valutato in modo definitivo, poiché sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza a lungo termine.

Tossicità embrio-fetale

La tossicità embrio-fetale è stata osservata in studi sugli animali (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). I pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informati dei rischi e devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino ad almeno 1 mese dopo l'ultima dose di Evrysdi nelle donne, e 4 mesi dopo l'ultima dose di Evrysdi negli uomini (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Potenziali effetti sulla fertilità maschile

A causa degli effetti reversibili di Evrysdi sulla fertilità maschile osservati negli studi sugli animali, i pazienti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per i 4 mesi successivi all'ultima dose di Evrysdi (cfr. la rubrica «Farmacocinetica», Cinetica di gruppi di pazienti speciali e la rubrica «Dati preclinici»).

Evitare il contatto della cute con la polvere e con la soluzione orale pronta all'uso. In caso di contatto del medicamento (polvere o soluzione) con la cute, lavare l'area con acqua e sapone.

Questo medicamento contiene 0,38 mg di sodio benzoato per 1 ml. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ogni dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene isomalto. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetti di Evrysdi su altri medicamenti

In vitro risdiplam e il suo principale metabolita circolante M1 non hanno prodotto alcuna induzione di CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 o 3A4. In vitro risdiplam e M1 non hanno causato l'inibizione (reversibile o time-dependent) degli isoenzimi CYP studiati (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) ad eccezione di CYP3A. Risdiplam è un inibitore debole di CYP3A. Nei soggetti adulti sani, la somministrazione di risdiplam una volta al giorno per 2 settimane ha aumentato leggermente l'esposizione a midazolam, un substrato altamente sensibile di CYP3A (AUC 11%; Cmax 16%). L'entità dell'interazione non è considerata clinicamente rilevante e pertanto non è necessario alcun adeguamento della dose per i substrati di CYP3A. In base a modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK), le stesse considerazioni dovrebbero essere applicabili anche nel caso di bambini e neonati a partire dai 2 mesi di età.

Studi in-vitro hanno dimostrato che risdiplam e il suo principale metabolita non sono inibitori significativi di MDR1 umana, polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP1B3 e trasportatore di anioni organici 1 e 3 (OAT 1 e 3). Risdiplam e il suo principale metabolita sono, tuttavia, inibitori in vitro del trasportatore umano di cationi organici 2 (OCT2) e dei trasportatori di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)1 e MATE2-K. Non è prevista alcuna interazione con i substrati OCT2 alle concentrazioni terapeutiche del farmaco. L'effetto della somministrazione concomitante di risdiplam sulla farmacocinetica dei substrati MATE1 e MATE2-K nell'uomo è sconosciuto. Sulla base di dati in-vitro, Evrysdi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi eliminati tramite MATE1 o MATE2-K, come metformina (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nel caso in cui la somministrazione concomitante non possa essere evitata, si deve procedere a un monitoraggio delle tossicità correlate ai farmaci e, ove necessario, si deve considerare una riduzione del dosaggio del farmaco co-somministrato.

Effetti di altri medicamenti su Evrysdi

Risdiplam è metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici flavina monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e FMO3) nonché dagli isoenzimi CYP 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Risdiplam non è un substrato della proteina umana di resistenza multifarmaco 1 (MDR1).

La somministrazione concomitante di 200 mg due volte al giorno di itraconazolo, un forte inibitore di CYP3A, con una singola dose orale di 6 mg di risdiplam non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sui parametri di farmacocinetica di risdiplam (aumento dell'11% dell'AUC, diminuzione del 9% della Cmax). Non sono necessari adeguamenti della dose quando Evrysdi è somministrato in concomitanza con un inibitore di CYP3A.

Non sono previste interazioni farmaco-farmaco attraverso il percorso FMO1 e FMO3.

Gravidanza, allattamento

Risultati non clinici mostrano che la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con Evrysdi. Negli organi riproduttivi di ratti e scimmie è stata osservata una degenerazione dello sperma e una riduzione del numero di spermatozoi (cfr. la rubrica «Dati preclinici).

Prima di iniziare il trattamento è opportuno discutere le possibili strategie di conservazione della fertilità con gli uomini che devono ricevere Evrysdi. I pazienti possono prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento. I pazienti che desiderano avere un figlio devono interrompere il trattamento con Evrysdi per almeno 4 mesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulla base di dati non clinici, non si prevede un impatto di risdiplam sulla fertilità femminile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Lo stato di gravidanza delle pazienti con potenziale riproduttivo deve essere verificato prima dell'inizio del trattamento con Evrysdi.

I pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo devono rispettare i seguenti requisiti contraccettivi:

·I pazienti di sesso maschile, la cui partner sia in età fertile, devono adottare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.

·Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di Evrysdi in donne in gravidanza.

Risdiplam ha mostrato effetti embriofetotossici e teratogeni in studi sperimentali sugli animali. In base a risultati di studi sperimentali condotti sugli animali, risdiplam attraversa la barriera placentare e può causare danni al feto (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Evrysdi non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di evidente necessità. Le donne in gravidanza devono essere informate in modo chiaro riguardo al potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se Evrysdi sia escreto nel latte materno. Studi condotti sui ratti mostrano che risdiplam è escreto nel latte materno (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Poiché non sono noti i potenziali rischi per il neonato allattato al seno, la decisione deve essere presa insieme al medico curante della paziente. Si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Evrysdi.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti di Evrysdi sulla capacità di guidare veicoli o usare macchine non sono stati specificamente studiati.

Effetti indesiderati

La categoria di frequenza corrispondente per ogni effetto indesiderato si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100< 1/10); non comune (≥1/1000< 1/100); raro (≥1/10'000< 1/1000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Riassunto del profilo di sicurezza

Nei pazienti con SMA a esordio infantile, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (48,4%), eruzione cutanea (27,4%) e diarrea (16,1%). Anche nei pazienti con SMA a esordio tardivo, le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici con Evrysdi sono state piressia (21,7%), diarrea (16,7%) ed eruzione cutanea (16,7%).

Le reazioni avverse sopra indicate si sono verificate senza uno schema clinico o temporale identificabile e in generale nei pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo si sono risolte nonostante il trattamento in corso con Evrysdi.

Tabella 3: Riassunto delle reazioni avverse ai farmaci in pazienti con SMA a esordio infantile e tardivo sulla base degli studi clinici con Evrysdi

Classificazione per sistemi e organi

SMA a esordio infantile2

(Tipo 1)

SMA a esordio tardivo3

(Tipo 2 e 3)

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Molto comune

Molto comune

Ulcere della bocca e ulcere aftose

Comune

Comune

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzione cutanea1

Molto comune

Molto comune

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Piressia (inclusa iperpiressia)

Molto comune

Molto comune

Infezioni ed infestazioni

Infezione delle vie urinarie (inclusa cistite)

Comune

Comune

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Artralgia

Non pertinente

Comune

 

1 Include eruzione cutanea; eruzione cutanea maculo-papulare; eritema; dermatite; dermatite allergica; eruzione cutanea papulare; follicolite.

2 Nei pazienti SMA pediatrici (FIREFISH parti 1 e 2), le reazioni avverse sono definite come eventi che si sono verificati in ≥2% dei pazienti e per i quali è possibile una relazione causale con Evrysdi.

3 Nei pazienti con SMA ad esordio tardivo (SUNFISH parte 2), le reazioni avverse sono definite come eventi che si sono verificati più frequentemente in ≥2% dei pazienti trattati con Evrysdi rispetto ai pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco e controllato con placebo e per i quali è possibile una relazione causale con Evrysdi.

I dati di sicurezza disponibili sono limitati per quanto riguarda il numero di pazienti esposti a Evrysdi e la durata dell'esposizione. Potenziali reazioni avverse ai farmaci (ADR), relativamente rare e potenzialmente gravi, potrebbero non essere state rilevate nel programma di studio.

Profilo di sicurezza in pazienti SMA pretrattati

Il profilo di sicurezza di Evrysdi in pazienti non naïve alla terapia nello studio JEWELFISH è coerente con il profilo di sicurezza in pazienti SMA naïve alla terapia trattati con Evrysdi negli studi FIREFISH (parte 1 e parte 2) e SUNFISH (parte 1 e parte 2). Lo studio JEWELFISH ha arruolato 76 pazienti pretrattati con nusinersen e 14 pazienti pretrattati con onasemnogene abeparvovec (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica).

Effetti non clinici

Gli effetti non clinici di Evrysdi sulla struttura retinica, sul tessuto epiteliale e sui parametri ematologici descritti nella sezione «Dati preclinici» non sono stati finora osservati in studi clinici su pazienti con SMA.

Prolungamento del QT

Un'analisi farmacocinetica/farmacodinamica non ha rilevato alcuna evidenza di prolungamento del QTc da parte di Evrysdi a livelli di esposizione nell'intervallo terapeutico; non sono disponibili dati corrispondenti per livelli di esposizione superiori all'intervallo terapeutico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze di studi clinici sul sovradosaggio di Evrysdi. Non esiste un antidoto noto per l'assunzione di una dose eccessiva di Evrysdi. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sorvegliato attentamente e devono essere fornite cure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M09AX10

Meccanismo d'azione

Risdiplam è un modificatore dello splicing del pre-mRNA del gene SMN2 (fattore di sopravvivenza del motoneurone 2). Il farmaco ha lo scopo di trattare la SMA causata da mutazioni nel cromosoma 5q, che portano alla carenza di proteina SMN. Il deficit della proteina SMN funzionale è direttamente collegato alla fisiopatologia della SMA in tutte le sue forme. Risdiplam corregge lo splicing di SMN2 per spostare l'equilibrio dall'esclusione dell'esone 7 alla sua inclusione nella trascrizione dell'mRNA, portando a una maggiore produzione di proteina SMN funzionale e stabile. In questo modo, risdiplam agisce sul trattamento della SMA aumentando e sostenendo i livelli di proteina SMN funzionale.

Farmacodinamica

Risdiplam si distribuisce uniformemente in tutte le parti del corpo, compreso il sistema nervoso centrale (SNC) attraversando la barriera emato-encefalica, portando così a un aumento della proteina SMN nel SNC e in tutto il corpo. Le concentrazioni di risdiplam nel plasma e la proteina SMN nel sangue riflettono la sua distribuzione e gli effetti farmacodinamici nei tessuti come il cervello e i muscoli.

In tutti gli studi clinici, risdiplam ha portato a un aumento generale e perdurante dei livelli di proteina SMN nel sangue, con una variazione mediana 2 volte superiore rispetto al basale, entro 4 settimane dall'inizio del trattamento. Questo aumento della proteina SMN si è mantenuto costante per tutto il periodo di trattamento fino a 2 anni nei pazienti con SMA infantile così come nei pazienti con SMA a esordio tardivo (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», Efficacia clinica).

Efficacia clinica

L'efficacia di Evrysdi nel trattamento di pazienti con SMA a esordio infantile e tardivo è stata valutata in 2 studi clinici principali, FIREFISH e SUNFISH; l'efficacia in pazienti è stata supportata anche dai risultati dello studio JEWELFISH.

Gli studi clinici hanno dimostrato un'efficacia a lungo termine fino a 2 anni di trattamento. Per periodi più lunghi di due anni i dati disponibili sono limitati.

SMA a esordio infantile

Lo studio BP39056 (FIREFISH) è uno studio in aperto, diviso in due parti, atto a valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi nei pazienti sintomatici con SMA di tipo 1 (tutti i pazienti avevano una malattia geneticamente confermata con 2 copie del gene SMN2). La Parte 1 dello studio FIREFISH è stata concepita come parte dello studio per la determinazione della dose. La Parte 2 dello studio dello studio FIREFISH, di conferma, ha valutato l'efficacia di Evrysdi al dosaggio terapeutico selezionato in base ai risultati della Parte 1 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). I pazienti della Parte 1 dello studio non hanno partecipato alla Parte 2.

Nella parte 1 e 2 l''endpoint di efficacia principale era la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi, come misurato dalla voce 22 della scala di motricità Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Terza edizione (BSID-III), dopo 12 mesi di trattamento con Evrysdi.

FIREFISH Parte 2

Nella parte 2 dello studio FIREFISH, sono stati arruolati 41 pazienti con SMA di tipo 1. L'età mediana di insorgenza dei segni e dei sintomi clinici della SMA di tipo 1 era di 1,5 mesi (intervallo: 1,0-3,0 mesi), i pazienti erano per il 54% di sesso femminile, per il 54% di etnia caucasica e per il 34% asiatici. L'età mediana al momento dell'arruolamento nello studio era di 5,3 mesi (intervallo: 2,2-6,9 mesi) e il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi e la prima dose era di 3,4 mesi (intervallo: 1,0-6,0 mesi). Al basale, il punteggio mediano della scala di valutazione Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) era di 22,0 punti (intervallo: 8,0-37,0) e il punteggio mediano del Modulo 2 dell'Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2) era di 1,0 (intervallo: 0,0-5,0).

L'endpoint primario era costituito dalla percentuale di pazienti con la capacità di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi dopo 12 mesi di trattamento (scala di motricità BSID-III, voce 22). Gli endpoint di efficacia nei pazienti trattati con Evrysdi sono stati confrontati con una coorte comparabile di pazienti non trattati con storia naturale della malattia (definiti come criteri di performance) come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4: Sintesi dei principali risultati di efficacia al mese 12 (FIREFISH - Parte 2)

Endpoint di efficacia

Percentuale di pazienti

N = 41 (IC 90%)

Tappe fondamentali dello sviluppo e della funzionalità motoria

BSID-III: stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 5%
a

29,3% (17,8%; 43,1%)

<0,0001

CHOP-INTEND: punteggio di 40 o superiore

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 17%
a

56,1% (42,1%; 69,4%)

<0,0001

CHOP-INTEND: aumento di ≥4 punti rispetto al basale

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 17%
a

90,2% (79,1%; 96,6%)

<0,0001

HINE-2: responder alle tappe motorieb

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 12%
a

78,0% (64,8%; 88,0%)

<0,0001

Sopravvivenza e sopravvivenza libera da eventi

Sopravvivenza libera da eventic

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 42%
a

85,4% (73,4%; 92,2%)

<0,0001

Sopravvivenza

 

Valore p basato su criterio di performance
definito come 60%
a

92,7% (82,2%; 97,1%)

0,0005

Alimentazione

Capacità di alimentarsi per via oraled

82,9% (70,3%; 91,7%)

 

Abbreviazioni: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 dell'Hammersmith Infant Neurological Examination.

a I valori p per la sopravvivenza e la sopravvivenza libera da eventi sono basati su un test Z; i valori p per tutti gli altri endpoint (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) sono basati su un test binomiale esatto. Le percentuali di sopravvivenza sono stimate utilizzando il metodo Kaplan-Meier.

b Secondo HINE-2: aumento di ≥2 punti [o punteggio massimo] della capacità di calciare, OPPURE aumento di ≥1 punto delle tappe motorie del controllo della testa, del rotolamento, della seduta, del gattonamento, dello stare in piedi o del camminare, E il miglioramento in più categorie di tappe motorie rispetto a un peggioramento è definito come responder per questa analisi.

c Un evento soddisfa l'endpoint della ventilazione permanente definita come tracheostomia o ≥16 ore di ventilazione non invasiva al giorno o intubazione per >21 giorni consecutivi in assenza o a seguito della risoluzione di un evento acuto reversibile. Tre pazienti hanno raggiunto l'endpoint della ventilazione permanente prima del mese 12. Tutti e 3 i pazienti hanno ottenuto un aumento di almeno 4 punti del loro punteggio CHOP-INTEND rispetto al basale.

d Include i pazienti che sono stati alimentati esclusivamente per via orale (28 pazienti in totale) e quelli che sono stati alimentati per via orale in combinazione con un sondino di alimentazione (6 pazienti in totale) al mese 12.

Dopo 12 mesi di trattamento con Evrysdi, il 29% (12/41) dei pazienti aveva soddisfatto il criterio dello stare seduto senza supporto (BSID-III, voce 22), il 93% (38/41) era sopravvissuto e l'85% (35/41) era sopravvissuto senza eventi (senza ventilazione continua). Questi risultati mostrano una deviazione clinicamente rilevante dalla storia naturale della SMA a esordio infantile non trattata. I pazienti con SMA a esordio infantile non trattati non sarebbero mai in grado di stare seduti senza supporto e solo il 25% sopravvivrebbe senza una ventilazione permanente oltre i 14 mesi di età.

FIREFISH Parte 1

L'efficacia di Evrysdi nei pazienti con SMA di tipo 1 è supportata anche dai risultati di FIREFISH - Parte 1. Per i 21 pazienti della Parte 1, le caratteristiche al basale erano coerenti con i pazienti sintomatici con SMA di tipo 1. L'età mediana al momento dell'arruolamento era di 6,7 mesi (intervallo: 3,3-6,9 mesi) e il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi e la prima dose era di 4,0 mesi (intervallo: 2,0-5,8 mesi).

Un totale di 17 pazienti ha ricevuto la dose terapeutica di Evrysdi (dose selezionata per la Parte 2). Dopo 12 mesi di trattamento, il 41% (7/17) di questi pazienti è stato in grado di stare seduto autonomamente per almeno 5 secondi (BSID-III, voce 22). Dopo 24 mesi di trattamento, altri 3 pazienti che hanno ricevuto la dose terapeutica sono stati in grado di stare seduti in modo indipendente per almeno 5 secondi, portando il totale dei pazienti che hanno raggiunto questa tappa motoria a 10 (59%).

Dopo 12 mesi di trattamento, il 90% (19/21) dei pazienti era vivo e libero da eventi (senza ventilazione permanente) e aveva raggiunto i 15 mesi di età o più. Dopo un minimo di 24 mesi di trattamento, l'81% (17/21) dei pazienti era vivo e libero da eventi e ha raggiunto l'età di 28 mesi o più (mediana 32 mesi; intervallo 28-45 mesi), cfr. la Figura 1. Tre pazienti sono morti durante il trattamento e un paziente è deceduto 3,5 mesi dopo la sua interruzione

SMA a esordio tardivo

Lo studio BP39055 (SUNFISH), è uno studio multicentrico in 2 parti volto a valutare l'efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Evrysdi in pazienti con SMA di tipo 2 o 3 di età compresa tra 2 e 25 anni. La Parte 1 mirava alla selezione della dose e la Parte 2, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, era la parte confirmatoria. I pazienti della Parte 1 non hanno partecipato alla Parte 2.

L'endpoint primario è stato la variazione, rispetto al basale, del punteggio della scala Motor Function Measure-32 (MFM32). La MFM32 ha la capacità di valutare un'ampia gamma di funzioni motorie in una vasta popolazione di pazienti con SMA. Il punteggio totale della MFM32 è espresso in percentuale (intervallo: 0-100) del punteggio massimo possibile, con punteggi più alti che indicano una maggiore funzione motoria. La MFM32 misura le funzionalità motorie più importanti per le principali attività quotidiane. Piccoli cambiamenti nella funzione motoria possono significare grandi guadagni o grandi perdite della capacità funzionale nella vita quotidiana.

SUNFISH Parte 2

SUNFISH - Parte 2 è la parte dello studio SUNFISH randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, che ha arruolato 180 pazienti non ambulanti con SMA di tipo 2 (71%) o di tipo 3 (29%). I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 per ricevere Evrysdi alla dose terapeutica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego») o placebo. La randomizzazione è stata stratificata per gruppi di età (da 2 a 5, da 6 a 11, da 12 a 17, da 18 a 25 anni).

L'età mediana dei pazienti all'inizio del trattamento era di 9,0 anni (intervallo: 2-25 anni), il tempo mediano tra l'insorgenza dei sintomi iniziali della SMA e il primo trattamento era di 102,6 (intervallo: 1-275) mesi. Dei 180 pazienti inclusi nello studio, il 51% era di sesso femminile, il 67% di etnia caucasica e il 19% asiatici. Al basale, il 67% dei pazienti presentava scoliosi (32% dei pazienti con scoliosi severa). I pazienti avevano un punteggio medio al basale della MFM32 di 46,1 e un punteggio della scala RULM (Revised Upper Limb Module) di 20,1. Le caratteristiche demografiche al basale sono state bilanciate tra il braccio Evrysdi e il braccio placebo ad eccezione della scoliosi (63,3% dei pazienti nel braccio Evrysdi e 73,3% dei pazienti nel gruppo di controllo con placebo).

L'analisi primaria per SUNFISH - Parte 2, la variazione rispetto al basale del punteggio totale della MFM32 al mese 12, ha mostrato una differenza clinicamente e statisticamente significativa tra i pazienti trattati con Evrysdi e quelli con placebo. I risultati dell'analisi primaria e i principali endpoint secondari vengono mostrati nella Tabella 5 e Figura 1.

Tabella 5: Riepilogo dell'efficacia in pazienti con SMA a esordio tardivo al 12 mese di trattamento (SUNFISH - Parte 2)

Endpoint

Evrysdi

(N = 120)

Placebo

(N = 60)

Endpoint primario

Variazione rispetto al basale del punteggio totale della MFM321 al mese 12

Media LS (IC 95%)

1,36

(0,61; 2,11)

-0,19

(-1,22; 0,84)

Differenza dal placebo

Stima (IC 95%)

Valore p2

1,55

(0,30; 2,81)

0,0156

Endpoint secondari

Percentuale di pazienti con una variazione rispetto al basale del punteggio totale della MFM321 di 3 punti o più al mese 12 (IC 95%)

38,3%

(28,9; 47,6)

23,7%

(12,0; 35,4)

Odds ratio per la risposta complessiva (IC 95%)

Valore p aggiustato (non aggiustato)3,4

2,35 (1,01; 5,44)

0,0469 (0,0469)

Variazione rispetto al basale del punteggio totale della RULM5 al mese 12

Media LS (IC 95%)

1,61

(1,00; 2,22)

0,02

(-0,83; 0,87)

Differenza dal placebo, stima (IC 95%)

Valore p aggiustato (non aggiustato)2,4

1,59 (0,55; 2,62)

0,0469 (0,0028)

 

LS = Least Squares (minimi quadrati)

1 In base alla regola dei dati mancanti per la MFM32, 6 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n = 115; controllo con placebo n = 59).

2 I dati sono stati analizzati utilizzando un modello misto per misure ripetute con il punteggio totale del basale, il trattamento, la visita, la fascia d'età, il rapporto tra trattamento e visita e il rapporto tra basale e visita.

3 Dati analizzati utilizzando la regressione logistica con il punteggio basale totale, il trattamento e la fascia d'età.

4 Il valore p aggiustato è stato ottenuto per gli endpoint inclusi nel test gerarchico ed è stato derivato sulla base di tutti i valori p dagli endpoint in ordine di gerarchia fino all'attuale endpoint. I valori p non aggiustati sono stati testati al livello di significatività del 5%.

5 In base alla regola dei dati mancanti per la RULM, 3 pazienti sono stati esclusi dall'analisi (Evrysdi n = 119; controllo con placebo n = 58).

Al termine dei 12 mesi di trattamento, 117 pazienti hanno continuato a ricevere Evrysdi. Al momento dell'analisi a 24 mesi, questi pazienti trattati con Evrysdi per 24 mesi hanno manifestato, nel complesso, un mantenimento del miglioramento della funzione motoria tra il 12 e il 24 mese. La variazione media rispetto al basale per la MFM32 è stata di 1,83 (IC 95%: 0,74-2,92) e per la RULM è stata di 2,79 (IC 95%: 1,94-3,64).

Figura 1: Variazione media rispetto al basale nel punteggio totale della MFM32 nell'arco di 12 mesi in SUNFISH - Parte 2

Bild 1

* Le barre di errore calibrano l'intervallo di confidenza al 95%.

† Il punteggio totale MFM è stato calcolato secondo il manuale utente ed espresso come una percentuale del punteggio massimo possibile per la scala (cioè, la somma dei punteggi delle 32 voci divisa per 96 e moltiplicata per 100).

SUNFISH Parte 1

L'efficacia in pazienti con SMA a esordio tardivo è stata supportata anche dai risultati della Parte 1, la parte di selezione della dose di SUNFISH. Nella Parte 1, sono stati arruolati 51 pazienti con SMA di tipo 2 e 3 (inclusi 7 pazienti ambulanti) di età compresa tra i 2 e i 25 anni. Dopo 1 anno di trattamento alla dose terapeutica (la dose selezionata per la Parte 2), si è registrato un miglioramento clinicamente significativo della funzione motoria misurata dalla MFM32, con una variazione media rispetto al basale di 2,7 punti (IC 95%: 1,5; 3,8). Il miglioramento della MFM32 è stato mantenuto fino a 2 anni dopo il trattamento con Evrysdi (variazione media di 2,7 punti [IC 95%: 1,2; 4,2]).

In un'analisi esplorativa, è stato effettuato un confronto della funzione motoria valutata da MFM tra SUNFISH Parte 1 e una coorte storica con storia naturale della malattia (ponderata per importanti fattori prognostici). La variazione totale MFM rispetto al basale a 1 anno e a 2 anni è stata maggiore nei pazienti che avevano ricevuto Evrysdi rispetto alla coorte di storia naturale (a 1 anno: differenza di 2,7 punti; p <0,0001; a 2 anni: differenza di 4,0 punti; p <0,0001). La coorte di storia naturale ha mostrato una diminuzione della funzione motoria come previsto secondo la progressione naturale della SMA (variazione media dopo 1 anno: -0,6 punti; dopo 2 anni: -2,0 punti).

Impiego in pazienti SMA pretrattati

Lo studio BP39054 (JEWELFISH) è uno studio a braccio singolo, in aperto, per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e farmacodinamica di Evrysdi in pazienti con SMA a esordio infantile o tardivo di età compresa tra i 6 mesi e i 60 anni che hanno precedentemente ricevuto altre terapie per la SMA (inclusi nusinersen e onasemnogene abeparvovec). Alla data di riferimento, 31 luglio 2020, dei 173 pazienti che avevano ricevuto Evrysdi, 76 erano stati precedentemente trattati con nusinersen (9 pazienti con SMA di tipo 1, 43 con SMA di tipo 2 e 24 con SMA di tipo 3) e 14 pazienti erano stati precedentemente trattati con onasemnogene abeparvovec (4 pazienti con SMA di tipo 1 e 10 con SMA di tipo 2).

I livelli di proteina SMN dei pazienti sono aumentati in media più di 2 volte dopo 4 settimane di trattamento con Evrysdi rispetto al basale.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di risdiplam sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con SMA.

Dopo la somministrazione di Evrysdi come soluzione orale, la farmacocinetica di risdiplam era approssimativamente lineare tra 0,6 e 18 mg. La farmacocinetica di risdiplam è stata meglio descritta da un modello di assorbimento a tre compartimenti, con distribuzione a due compartimenti ed eliminazione con cinetica di primo ordine. Il peso corporeo e l'età hanno mostrato di avere un effetto significativo sulla farmacocinetica.

L'esposizione stimata (AUC0-24h media) per i pazienti con SMA a esordio infantile (età 2-7 mesi all'arruolamento) alla dose terapeutica di 0,2 mg/kg una volta al giorno era di 1930 ng x h/ml. L'esposizione stimata per i pazienti con SMA a esordio tardivo (2-25 anni all'arruolamento) nello studio SUNFISH (Parte 2) alla dose terapeutica (0,25 mg/kg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo <20 kg; 5 mg una volta al giorno per i pazienti con peso corporeo ≥20 kg) è stata di 2070 ng x h/ml. La concentrazione massima osservata (Cmax media) era di 194 ng/ml a 0,2 mg/kg in FIREFISH e di 120 ng/ml in SUNFISH - Parte 2.

Assorbimento

Risdiplam è stato rapidamente assorbito a digiuno con un tmax plasmatico che varia da 1 a 4 ore dopo l'assunzione.

Negli studi clinici, risdiplam è stato somministrato in concomitanza di un pasto mattutino o dopo l'allattamento.

Distribuzione

Le stime dei parametri farmacocinetici della popolazione sono state di 98 l per il volume centrale apparente di distribuzione, 93 l per il volume periferico e 0,68 l/ora per la clearance intercompartimentale.

Risdiplam è prevalentemente legato all'albumina sierica, senza alcun legame con l'alfa-1 glicoproteina acida, con una frazione libera dell'11%.

Metabolismo

Risdiplam è metabolizzato principalmente dagli enzimi epatici flavin monoossigenasi 1 e 3 (FMO1 e FMO3) nonché dagli isoenzimi CYP 1A1, 2J2, 3A4 e 3A7. Il composto progenitore era il composto trovato prevalentemente nel plasma; rappresentava l'83% delle sostanze circolanti associate al principio attivo. Il metabolita farmacologicamente inattivo M1 è stato identificato come il principale metabolita in circolazione.

Eliminazione

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno stimato una clearance apparente (CL/F) di 2,6 l/ora per risdiplam. L'emivita effettiva di risdiplam è stata di circa 50 ore nei pazienti con SMA.

Circa il 53% della dose (14% risdiplam invariato) è stato escreto nelle feci e il 28% nelle urine (8% risdiplam invariato).

Disturbi della funzionalità epatica

I disturbi da lievi a moderati della funzionalità epatica non hanno avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica di risdiplam. Dopo una singola somministrazione di 5 mg di risdiplam, i rapporti medi per Cmax e AUC erano di 0,95 e 0,80 in soggetti con disturbi lievi della funzionalità epatica (n = 8) e 1,20 e 1,08 in soggetti con disturbi moderati della funzionalità epatica (n = 8) rispetto ai controlli in soggetti sani corrispondenti (n = 10). La sicurezza e la farmacocinetica nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non sono state studiate.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi per analizzare la farmacocinetica di risdiplam in pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'eliminazione di risdiplam come entità invariata attraverso l'escrezione renale è di entità ridotta (8%).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi dedicati alla farmacocinetica in pazienti con SMA di età superiore ai 60 anni. I pazienti SMA fino a 60 anni di età sono stati arruolati nello studio JEWELFISH. I soggetti senza SMA fino a 69 anni di età sono stati inclusi negli studi clinici sulla farmacocinetica

Bambini e adolescenti

Il peso corporeo e l'età sono stati identificati come covariate nell'analisi farmacocinetica di popolazione. La dose è quindi adeguata in base all'età (al di sotto/di sopra dei 2 anni) e al peso corporeo (fino a 20 kg) per ottenere un'esposizione simile in tutte le fasce di età e peso corporeo. Non sono disponibili dati in pazienti di età inferiore ai 2 mesi.

Polimorfismi genetici

La farmacocinetica di risdiplam non differisce in soggetti giapponesi e di etnia caucasica.

Dati preclinici

Mutagenicità

Risdiplam non è risultato mutageno nel saggio di reversione delle mutazioni batteriche. In cellule di mammifero in vitro e nel midollo osseo di ratti, risdiplam aumenta il numero delle cellule contenenti micronuclei. L'induzione di micronuclei nel midollo osseo è stata osservata in diversi studi di tossicità nei ratti (animali adulti e giovani). La dose senza effetti avversi osservati (NOAEL: no observed adverse effect level) in tutti gli studi è associata a un'esposizione di circa 1,5 volte l'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica. I dati indicano che questo effetto è indiretto e secondario a un'interferenza di risdiplam sul ciclo di divisione cellulare. Lo stesso effetto si manifesta anche in altri tessuti ad alto ricambio cellulare con alterazioni a livello della cute, del tratto gastrointestinale, delle cellule germinali maschili, del midollo osseo nonché come tossicità embrionale. Risdiplam non danneggerebbe in modo diretto il DNA.

Carcinogenicità

È in corso uno studio di cancerogenicità sui ratti della durata di 2 anni. Uno studio volto a valutare la carcinogenicità di risdiplam su topi transgenici rasH2 non ha generato alcuna evidenza relativa a un potenziale cancerogeno di risdiplam; l'esposizione negli animali è stata fino a 7 volte superiore a quella nell'uomo alla dose terapeutica.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi su ratti femmine gravide in trattamento con risdiplam si è evidenziata una tossicità embrio-fetale, con peso fetale inferiore e sviluppo ritardato. La NOAEL per questo effetto è stata circa 2 volte superiore ai livelli di esposizione raggiunti alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti. Negli studi con conigli femmine gravide sono stati osservati mortalità embrio-fetale ed effetti dismorfogenici a esposizioni anche associate a tossicità materna. Quattro feti (4%) da 4 cucciolate (22%) hanno sviluppato idrocefalia. La NOAEL è stata circa 4 volte superiore ai livelli di esposizione raggiunti alla dose terapeutica di risdiplam nei pazienti.

In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti trattati quotidianamente con risdiplam, il medicamento ha causato un leggero ritardo nella lunghezza della gestazione. Non sono stati osservati effetti indesiderati nella sopravvivenza, nella crescita e nelle prestazioni funzionali (comportamentali o riproduttive) della prole.

Studi in ratti femmine gravide e in allattamento hanno dimostrato che risdiplam attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte.

Altri dati

Il trattamento con risdiplam è stato associato all'arresto del ciclo cellulare nelle cellule germinali maschili nei ratti e nelle scimmie. Questo effetto ha portato alla degenerazione degli spermatociti, alla degenerazione/necrosi dell'epitelio seminifero e all'oligospermia/aspermia nell'epididimo. Nei giovani ratti, gli effetti sono stati osservati a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti nei pazienti che ricevono la dose terapeutica di risdiplam. Tuttavia, in uno studio correlato sui ratti, non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità maschile. Gli effetti di risdiplam sugli spermatozoi sono probabilmente correlati a un'interferenza di risdiplam sul ciclo di divisione cellulare, che è specifica di questa fase ed è considerata reversibile. Non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi femminili in ratti e scimmie dopo il trattamento con risdiplam.

Effetto sulla struttura della retina

Il trattamento cronico delle scimmie con risdiplam ha dimostrato un effetto sulla retina in termini di degenerazione del fotorecettore a partire dalla zona periferica della retina. Alla cessazione del trattamento, gli effetti sul retinogramma erano parzialmente reversibili, mentre la degenerazione del fotorecettore non si è arrestata. Gli effetti sono stati monitorati da tomografia a coerenza ottica (OCT) e mediante elettroretinografia (ERG). Gli effetti sono stati osservati con esposizioni 2 volte superiori all'esposizione nell'uomo alla dose terapeutica.

Effetto sui tessuti epiteliali

Nei ratti e nelle scimmie trattati con risdiplam erano evidenti effetti sull'istologia di cute, laringe e palpebra, nonché sul tratto gastrointestinale. Si sono osservati cambiamenti con dosi superiore al doppio dell'esposizione umana per 2 settimane e più. Esponendo le scimmie a un trattamento cronico per 39 settimane, la NOAEL corrispondeva a un'esposizione 2 volte superiore alla dose terapeutica media negli esseri umani.

Effetto sui parametri ematologici

Nel test del micronucleo del midollo osseo per esposizione acuta nei ratti è stata osservata una riduzione di oltre il 50% del rapporto tra eritrociti policromatici (giovani) e normocromatici (adulti), indicativa di una sostanziale tossicità a carico del midollo osseo, a seguito di una dose elevata con un'esposizione superiore a 15 volte rispetto a quella media nell'uomo alla dose terapeutica. A seguito di un trattamento più lungo di 26 settimane nei ratti, i margini di esposizione alla NOAEL sono stati superiori di circa 4 volte l'esposizione media negli esseri umani alla dose terapeutica.

Studi su animali giovani

Risdiplam è stato valutato per la tossicità all'esposizione cronica nei ratti e nelle scimmie. Studi su animali giovani hanno mostrato una ridotta assunzione di cibo, una crescita più lenta e segni di tossicità negli organi riproduttivi a esposizioni paragonabili alle dosi terapeutiche negli esseri umani.

Per quanto riguarda la tossicità secondaria all'esposizione con risdiplam in vari sistemi di organi con elevato turnover cellulare (cute, tratto gastrointestinale, midollo osseo), gli studi sperimentali condotti sugli animali non hanno evidenziato differenze di sensibilità tra animali giovani, adolescenti e adulti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Evrysdi e le siringhe riutilizzabili raccomandate per la somministrazione orale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione pronta all'uso ha una durata di conservazione di 64 giorni se conservata in frigorifero (2-8 °C).

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere:

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Soluzione orale pronta all'uso:

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Tenere il flacone sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

·Istruzioni per l'uso prima, durante e dopo la preparazione della soluzione orale: La ricostituzione della soluzione deve sempre essere effettuata da uno specialista del settore medico come ad es. un medico o un farmacista.

·Evitare di inalare la polvere di Evrysdi. Osservare le disposizioni locali vigenti e utilizzare attrezzatura adatta per la ricostituzione della soluzione di Evrysdi.

·Usare i guanti.

·Non utilizzare la polvere oltre la data di scadenza. La data di scadenza della polvere è indicata sull'etichetta del flacone.

·Non dispensare la soluzione ricostituita, se la data «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo» indicata sull'etichetta del flacone e sulla scatola supera la data di scadenza originale della polvere utilizzata.

·Evitare il contatto del medicamento con la cute. In caso di contatto del medicamento (polvere o soluzione) con la cute, lavare l'area con acqua e sapone.

·Non utilizzare il medicamento se uno dei componenti della confezione è danneggiato o mancante.

·Utilizzare acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili per ricostituire la soluzione.

·Non dispensare siringhe orali riutilizzabili diverse da quelle fornite nella confezione.

·Non mescolare Evrysdi con cibo o liquidi (come il latte o latte artificiale).

·Non mescolare la soluzione di Evrysdi del nuovo flacone con quella del flacone in uso.

Prima della dispensazione della soluzione ricostituita, uno specialista del settore medico deve illustrare al paziente o al caregiver le modalità di preparazione e assunzione della dose giornaliera prescritta. (Le istruzioni per l'uso di Evrysdi si trovano nella confezione).

Preparazione della soluzione orale

Versare con cura 79 ml di acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili nel flacone del medicamento.

Inserire l'adattatore a pressione per flacone nell'apertura spingendolo verso il basso.

Assicurarsi che il flacone sia completamente chiuso e poi agitare per 15 secondi.

Attendere per 10 minuti. La soluzione apparirà chiara. In caso contrario, agitare nuovamente per altri 15 secondi.

Calcolare la data «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo» 64 giorni dopo la ricostituzione della soluzione. Il giorno della ricostituzione è conteggiato come giorno 0.

Riportare la data calcolata sull'etichetta del flacone e nell'apposito spazio «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo (GG.MM.AAAA)» e inoltre nell'apposito spazio sulla scatola.

Informazioni dettagliate sono contenute nelle istruzioni per la ricostituzione per il medico o il farmacista incluse nella confezione.

Smaltimento di medicamenti inutilizzati/scaduti

Il rilascio di sostanze farmaceutiche nell'ambiente dev'essere ridotto al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque reflue; lo smaltimento nei rifiuti domestici deve essere evitato.

I medicamenti inutilizzati o scaduti devono essere riportati al punto di consegna (medico o farmacista) affinché vengano smaltiti conformemente alle disposizioni.

Numero dell'omologazione

67251 (Swissmedic).

Confezioni

1 flacone con polvere per la preparazione di 80 ml di soluzione orale (0,75 mg/ml di risdiplam) [A].

La confezione contiene inoltre 1 adattatore per flacone, 2 siringhe orali riutilizzabili da 6 ml e 2 siringhe orali riutilizzabili da 12 ml.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Aprile 2021.

Istruzioni per la ricostituzione della soluzione (per specialisti del settore medico)

Evrysdi 0,75 mg/ml risdiplam polvere per soluzione orale

La soluzione orale di Evrysdi deve essere ricostituita da uno specialista del settore medico prima della somministrazione.

(SOLO PER SPECIALISTI DEL SETTORE MEDICO COME AD ES. MEDICO O FARMACISTA)

Una confezione di EVRYSDI contiene (v. Figura A):

1.1 tappo

2.1 flacone di Evrysdi

3.2 siringhe orali riutilizzabili da 12 ml (in sacchetti)

4.2 siringhe orali riutilizzabili da 6 ml (in sacchetti)

5.1 adattatore a pressione per il flacone

6.1 informazione destinata ai pazienti

7.1 istruzioni per l'uso per i pazienti (non mostrate)

8.1 istruzioni per la ricostituzione della soluzione per specialisti del settore medico (non mostrate)

Bild 3

Figura A

 

 

Informazioni importanti su Evrysdi

·La ricostituzione della soluzione deve sempre essere effettuata da uno specialista del settore medico come ad es. il medico o il farmacista.

·Evitare di inalare la polvere di Evrysdi. Osservare le disposizioni locali vigenti e utilizzare attrezzatura adatta per la ricostituzione della soluzione di Evrysdi.

·Usare i guanti.

·Non utilizzare la polvere oltre la data di scadenza. La data di scadenza della polvere è indicata sull’etichetta del flacone.

·Evitare il contatto del medicinale con la cute. In caso di contatto del medicinale (polvere o soluzione) con la cute, lavare l’area con acqua e sapone.

·Non utilizzare il medicinale se uno dei componenti della confezione è danneggiato o mancante.

·Utilizzare acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili per ricostituire la soluzione.

·Non aggiungere siringhe orali riutilizzabili diverse da quelle fornite nella confezione.

·Non dispensare la soluzione ricostituita, se la data «Soluzione orale pronta all’uso. Non usare dopo» indicata sull’etichetta del flacone e sulla scatola supera la data di scadenza originale della polvere utilizzata.

·Prima della dispensazione della soluzione ricostituita, uno specialista del settore medico deve illustrare al paziente o al caregiver le modalità di preparazione e assunzione della dose giornaliera prescritta.

Come conservare Evrysdi

·Conservare la polvere (medicinale non ancora ricostituito) a temperatura ambiente inferiore a 25 °C nella scatola per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

·Conservare la soluzione (il medicinale ricostituito) in frigorifero a 2-8 °C e tenerla in posizione verticale all'interno della scatola per proteggere il contenuto dalla luce.

·Conservare la soluzione orale nel flacone originale e tenerlo sempre in posizione verticale con il tappo ben chiuso.

Ricostituzione

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Figura B

Fase 1

Battere delicatamente il fondo del flacone per smuovere la polvere (Figura B).

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Figura C

Fase 2

Togliere il tappo spingendolo verso il basso e poi svitandolo verso sinistra (in senso antiorario) (Figura C). Non gettare il tappo.

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Figura D

Fase 3

Versare con attenzione 79 ml di acqua purificata o acqua per preparazioni iniettabili nel flacone del medicinale (Figura D).

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Figura E

Fase 4

Tenere il flacone del medicinale su un tavolo con una mano.

Con l'altra mano, inserire l'adattatore a pressione per il flacone nell'apertura spingendolo verso il basso. Assicurarsi che sia completamente premuto contro la bocca del flacone (Figura E).

Bild 13

Figura F

Fase 5

Riposizionare il tappo sul flacone. Girare il tappo verso destra (in senso orario) per chiudere il flacone.

Assicurarsi che il flacone sia completamente chiuso e agitare bene per 15 secondi (Figura F).

Attendere 10 minuti per ottenere una soluzione limpida. In caso contrario, agitare di nuovo per altri 15 secondi.

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Figura G

Fase 6

Calcolare la data «Non usare dopo»
64 giorni dopo la ricostituzione della soluzione. (Nota: il giorno della ricostituzione viene conteggiato come giorno 0. Ad esempio, se la data di ricostituzione è il 1 aprile, la data «Smaltire il» sarà il 4 giugno.).

Scrivere la data «Soluzione orale pronta all'uso. Non usare dopo» della soluzione nell'apposito campo sull'etichetta del flacone (Figura G) e sulla scatola.

Rimettere il flacone nella scatola insieme alle siringhe (in sacchetti), all'informazione destinata ai pazienti e alle istruzioni per l'uso. Conservare il tutto (tenere il flacone in posizione verticale!) in frigorifero.

 

Stato dell'informazione: aprile 2021.