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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

RINVOQ®

AbbVie AG

Composizione

Principi attivi

Upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, ipromellosa, mannitolo (E421), acido tartarico, silice colloidale (anidra), magnesio stearato, alcool polivinilico, macrogol, talco, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

RINVOQ compresse retard da 15 mg.

Compresse retard ovali, biconvesse lilla con impresso «a15» su un lato.

Una compressa retard contiene 15 mg di upadacitinib (come upadacitinib emiidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide

RINVOQ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a una terapia con uno o più medicamenti antireumatici sintetici convenzionali modificanti la malattia (csDMARD).

RINVOQ può essere usato in associazione con metotrexato o altri csDMARD o come monoterapia nei pazienti adulti.

Artrite psoriasica

RINVOQ è usato per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva in quegli adulti che non hanno risposto adeguatamente al trattamento con antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), o che non li hanno tollerati. RINVOQ può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri DMARDs non biologici.

Spondilite Anchilosante (Morbo di Bechterew)

RINOVQ viene usato nel trattamento della spondilite anchilosante attiva negli adulti che non hanno risposto adeguatamente ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Dermatite atopica

RINVOQ è usato per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave negli adulti in cui una terapia con i medicamenti topici convenzionali non può essere utilizzata o non consente un adeguato controllo della malattia.

Posologia/Impiego

Il trattamento con RINVOQ deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di patologie per cui è indicato il medicamento.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ è di 15 mg una volta al giorno.

Dermatite atopica

Adulti

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ è di 15 mg una volta al giorno.

Terapia topica accompagnatoria

RINVOQ può essere utilizzato con o senza corticosteroidi topici. In aree sensibili quali viso, collo, aree intertriginose e zona genitale è possibile utilizzare in modo intermittente inibitori topici della calcineurina.

Se dopo 12 settimane non si riscontra alcun beneficio terapeutico, interrompere il trattamento con RINVOQ.

Modo di somministrazione

La dose raccomandata per via orale di RINVOQ può essere assunta durante i pasti o lontano dai pasti. Le compresse di RINVOQ devono essere deglutite intere. Le compresse non devono essere rotte, schiacciate o masticate.

Inizio della terapia

Si raccomanda di non somministrare RINVOQ a pazienti con conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 500 cellule/mm3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 1000 cellule/mm3 o livelli di emoglobina inferiori a 8 g/dl.

Interruzione della terapia

Qualora nel paziente si manifesti un'infezione grave, interrompere il trattamento con RINVOQ fino a quando l'infezione è sotto controllo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Sospensione della dose raccomandata in presenza di alterazioni dei valori di laboratorio

Parametri di laboratorio

Misura

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Il trattamento deve essere interrotto in caso di ANC < 1000 cellule/mm3 e può essere ripreso una volta che la conta assoluta dei neutrofili torna a valori superiori al limite indicato.

Conta assoluta dei linfociti (ALC)

Il trattamento deve essere interrotto in caso di ALC < 500 cellule/mm3 e può essere ripreso una volta che la conta assoluta dei linfociti torna a valori superiori al limite indicato.

Emoglobina (Hb)

Il trattamento deve essere interrotto in caso di Hb < 8 g/dl e può essere ripreso una volta che i livelli di emoglobina tornano a valori superiori al limite indicato.

Transaminasi epatiche

Se si sospetta un danno epatico correlato al medicamento, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto.

 

Immunosoppressori

L'associazione con altri potenti immunosoppressori quali azatioprina, ciclosporina, tacrolimus e DMARD biologici o altri inibitori delle Janus chinasi (JAK) non è stata valutata nell'ambito di studi clinici e non è raccomandata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) o moderati (Child-Pugh B). L'uso di RINVOQ in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C) non è raccomandato (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi. L'uso di RINVOQ non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (stima della velocità di filtrazione glomerulare <15 ml/min/1,73 m2).

Pazienti anziani

Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti con più di 65 anni. Sono disponibili dati limitati per i pazienti con più di 75 anni. Gli effetti indesiderati, comprese le infezioni gravi, sono stati più comuni nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza a lungo terminedi RINVOQ nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non è ancora stata dimostrata.

Mancata assunzione della dose

Se si salta una dose di RINVOQ, assumere la dose quanto più tempestivamente possibile. Assumere la dose successiva all'orario abituale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con RINVOQ sono state segnalate infezioni gravi, alcune anche con esito fatale. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento con RINVOQ sono state la polmonite e la cellulite (cfr. «Effetti indesiderati»). Le infezioni opportunistiche segnalate durante il trattamento con RINVOQ includono tubercolosi, herpes zoster multidermatomerico, candidosi orale/esofagea e criptococcosi.

Non utilizzare RINVOQ in pazienti con infezione grave attiva, ivi comprese le infezioni localizzate.

Prima di iniziare il trattamento con RINVOQ nei seguenti casi valutare il rapporto benefici/rischi:

·nei pazienti con infezioni croniche o recidivanti,

·nei pazienti con esposizione alla tubercolosi,

·nei pazienti con un'infezione grave o opportunistica all'anamnesi,

·nei pazienti che hanno vissuto o visitato luoghi in cui vi è la presenza endemica di tubercolosi o micosi,

oppure

·nei pazienti con patologie di base che potrebbero esporli alle infezioni.

Durante e dopo il trattamento con RINVOQ i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione. Se un paziente sviluppa un'infezione grave o opportunistica, il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto. Se durante il trattamento con RINVOQ si sviluppa una nuova infezione, il paziente deve essere sottoposto immediatamente ad accertamenti diagnostici completi indicati per i pazienti immunocompromessi; deve essere inoltre avviata una pertinente terapia antimicrobica. Il paziente deve essere monitorato attentamente e il trattamento con RINVOQ deve essere interrotto se il paziente non risponde alla terapia antimicrobica. Il trattamento con RINVOQ può riprendere non appena l'infezione è sotto controllo.

Tubercolosi

Prima di iniziare la terapia con RINVOQ deve essere eseguito uno screening della tubercolosi (TBC). RINVOQ non va usato nei pazienti con TBC attiva. Prima di iniziare la terapia con RINVOQ nei pazienti con TBC latente non trattata deve essere eseguita una profilassi per la tubercolosi. Si consiglia un consulto con un medico esperto nel trattamento della tubercolosi per decidere se è indicata una terapia antitubercolare per il caso specifico. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di tubercolosi; tale raccomandazione vale anche per i pazienti con esito negativo per infezione latente da TBC prima dell'inizio della terapia.

Riattivazione virale

Negli studi clinici sono stati segnalati casi di riattivazione virale, inclusi episodi di riattivazione di virus erpetici (ad es., herpes zoster) e dell'epatite B (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio di herpes zoster sembra essere più alto con il trattamento RINVOQ in Giappone. Se un paziente sviluppa un'infezione da herpes zoster, valutare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con RINVOQ fino alla risoluzione dell'episodio.

Prima dell'inizio e durante la terapia con RINVOQ deve essere eseguito uno screening per l'epatite virale secondo le linee guida cliniche e monitorata la possibile riattivazione. I pazienti risultati positivi ai test per gli anticorpi dell'epatite C e dell'RNA del virus dell'epatite C sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti risultati positivi ai test per l'antigene di superficie dell'epatite B o del DNA del virus dell'epatite B sono stati esclusi dagli studi clinici. Consultare un epatologo qualora durante il trattamento con RINVOQ venisse rilevato il DNA del virus dell'epatite B.

Vaccinazioni

Non sono disponibili dati sulla risposta a vaccini vivi nei pazienti trattati con RINVOQ. I dati attualmente disponibili non consentono di giudicare in che misura RINVOQ inibisca la risposta immunitaria a nuovi antigeni e/o ai richiami (vedi «Proprietà/effetti» per l'uso concomitante di RINVOQ e un vaccino pneumococcico coniugato 13-valente inattivato). Prima di iniziare la terapia con RINVOQ si raccomanda di aggiornare lo stato vaccinale del paziente, ivi compresa la vaccinazione contro le infezioni da herpes zoster/varicella, in base alla situazione. Si sconsiglia l'impiego di vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima di un trattamento con RINVOQ. Qualora si consideri l'uso di un vaccino vivo prima della terapia con RINVOQ, occorre rispettare l'intervallo tra la sua somministrazione e il trattamento con RINVOQ previsto dalle attuali linee guida vaccinali per i principi attivi immunomodulanti. In base a queste linee guida, la somministrazione di un vaccino vivo contro l'herpes zoster dovrebbe essere riservata solo a pazienti con anamnesi nota di varicella o positivi al virus della varicella-zona. Il vaccino andrebbe somministrato 4 settimane prima del trattamento con un principio attivo immunomodulante come RINVOQ.

Neoplasie

Gli immunomodulatori potrebbero accrescere il rischio di neoplasie, inclusi i linfomi. L'effetto di RINVOQ sulle neoplasie non è noto.

Sono state segnalate neoplasie negli studi clinici condotti con RINVOQ (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con RINVOQ deve essere eseguita una valutazione del rapporto beneficio/rischio nei pazienti con neoplasia nota (tranne nei casi di tumore della pelle non melanocitico (NMSC) trattato con successo) o nei pazienti che sviluppano una neoplasia e per i quali viene presa in considerazione la prosecuzione del trattamento con RINVOQ.

Tumore della pelle non melanocitico (NMSC)

Sono stati segnalati casi di NMSC in pazienti trattati con RINVOQ. Nei pazienti che presentano un rischio elevato di tumore della pelle si raccomandano esami cutanei periodici.

Eventi tromboembolici

Nel corso del trattamento con inibitori delle Janus chinasi (JAK), ivi compreso RINVOQ, sono stati osservati eventi tromboembolici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi arteriosa), talvolta con esito fatale. In presenza delle caratteristiche cliniche di un evento tromboemolico, i pazienti devono essere esaminati immediatamente e successivamente essere sottoposti a un trattamento appropriato.

Tossicità per l'embrione/feto

Gli studi sperimentali su animali hanno evidenziato che RINVOQ può danneggiare il feto. Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto e incoraggiate a usare un metodo contraccettivo affidabile (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Perforazioni gastrointestinali

Nel corso del trattamento con RINVOQ sono state di rado osservate perforazioni gastrointestinali.

Anomalie ematologiche

Neutropenia – Nel corso del trattamento con RINVOQ è stata osservata un'incidenza elevata di neutropenia (ANC < 1000 cellule/mm3). Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di neutrofili e la comparsa di infezioni gravi.

Linfopenia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ sono stati segnalati casi di ALC < 500 cellule/mm3. Non esiste una relazione chiara tra una conta ridotta di linfociti e la comparsa di infezioni gravi.

Anemia – Negli studi clinici condotti con RINVOQ è stata segnalata la riduzione dei livelli di emoglobina a valori < 8 g/dl.

La maggior parte dei valori ematici anomali sopra descritti era di natura transitoria e i valori sono rientrati nella norma dopo una temporanea sospensione del trattamento.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento nel corso di un esame di routine del paziente. Nei pazienti che soddisfano i criteri illustrati nella Tabella 1 il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Lipidi

Il trattamento con RINVOQ è stato associato a un aumento dei livelli lipidici, ivi compreso un aumento del colesterolo totale, del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) e del colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) (cfr. «Effetti indesiderati»). Il livello aumentato di colesterolo LDL è tornato ai valori precedenti all'inizio della terapia con una terapia con statine. Non sono stati studiati gli effetti di questo aumento dei livelli lipidici sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

I pazienti devono essere monitorati per iperlipidemia dodici settimane dopo l'inizio del trattamento e successivamente secondo le linee guida cliniche internazionali.

Aumento delle transaminasi epatiche

Il trattamento con RINVOQ è associato a un più frequente aumento dei livelli degli enzimi epatici rispetto al placebo.

I valori devono essere determinati prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento nel corso di un esame di routine del paziente. Si raccomanda di individuare immediatamente la causa dell'aumento degli enzimi epatici, al fine di individuare possibili danni epatici correlati al medicamento.

Qualora nel corso di esami di routine del paziente vengano osservati aumenti delle ALT o AST e si sospettino danni epatici correlati al medicamento, occorre sospendere il trattamento con RINVOQ, fino a quando non sia possibile escludere questa diagnosi.

Interazioni

Possibili effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di upadacitinib

Upadacitinib viene metabolizzato in vitro dal CYP3A e in misura minore dal CYP2D6.

Potenti inibitori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib è maggiore in caso di somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo). RINVOQ 15 mg una volta al giorno deve essere somministrato con prudenza a pazienti trattati per lunghi periodi con potenti inibitori del CYP3A4. Per il trattamento a lungo termine prendere in considerazione medicamenti alternativi agli inibitori del CYP3A4.

Potenti induttori del CYP3A4

L'esposizione a upadacitinib è ridotta in caso di somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 (ad es., rifampicina) e potrebbe diminuire l'efficacia terapeutica di RINVOQ (cfr. «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di RINVOQ con potenti induttori del CYP3A4 non è raccomandata.

Altre interazioni

Il metotrexato, gli inibitori dei trasportatori OATP1B e i medicamenti che modificano il pH (ad es., antiacidi o inibitori della pompa protonica) non influiscono sull'esposizione plasmatica a upadacitinib. Il fenotipo metabolico del CYP2D6 non influisce sulla farmacocinetica di upadacitinib; ne consegue che gli inibitori del CYP2D6 non hanno un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a upadacitinib.

L'effetto della somministrazione concomitante di medicamenti sull'esposizione plasmatica a upadacitinib è illustrato nella Tabella 2.

Tabella 2: Interazione tra medicamenti: variazione della farmacocinetica di upadacitinib in caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti

 

Rapporto (IC 90 %)a

 

Medicamento somministrato in concomitanza

Schema posologico del medicamento concomitante

Schema posologico di upadacitinib

N

Cmax

AUC

Rilevanza clinica

Ketoconazolo

400 mg/die x 6 giorni

Dose singola 3 mgb

11

1,70
(1,55-1,89)

1,75
(1,62-1,88)

Utilizzare con prudenza in caso di trattamento per lunghi periodi

Rifampicina

600 mg una volta/die x 9 giorni

Dose singola 12 mgb

12

0,49
(0,44-0,55)

0,39
(0,37-0,42)

Può ridurre l’efficacia

L'assunzione concomitante non è raccomandata

 

IC: intervallo di confidenza

a I rapporti relativi a Cmax e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

b Upadacitinib è stato somministrato nella formulazione a rilascio immediato.

Possibili effetti di upadacitinib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

L'effetto di upadacitinib sull'esposizione plasmatica di altri medicamenti è illustrato nella Tabella 3.

Tabella 3: Interazione tra medicamenti: variazione della farmacocinetica dei medicamenti somministrati in concomitanza con upadacitinib

 

Rapporto (IC 90 %)a

 

Medicamento somministrato in concomitanza

Schema posologico del medicamento concomitante

Schema posologico di upadacitinib

N

Cmax

AUC

Rilevanza clinica

Midazolam

Dose singola 5 mg

30* mg una volta/die x 10 giorni

20

0,74
(0,68-0,80)

0,74
(0,68-0,80)

Nessun aggiustamento della dose

Rosuvastatina

Dose singola 5 mg

30* mg una volta/die x 10 giorni

12

0,77
(0,63-0,94)

0,67
(0,56-0,82)

Nessun aggiustamento della dose

Atorvastatina

Dose singola 10 mg

30* mg una volta/die x 10 giorni

24

0,88
(0,79-0,97)

0,77
(0,70-0,85)

Nessun aggiustamento della dose

 

IC: intervallo di confidenza

a I rapporti relativi a Cmax e AUC in caso di somministrazione di upadacitinib in concomitanza con il medicamento indicato sono stati confrontati con la somministrazione di upadacitinib in monoterapia.

* Questa dose non è raccomandata in Svizzera

Upadacitinib non ha alcun effetto sull'esposizione plasmatica di etinilestradiolo, levonorgestrel, metotrexato o di medicamenti che sono substrati della metabolizzazione da parte di CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 o del CYP2C9.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di upadacitinib nelle donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Upadacitinib ha evidenziato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli e in caso di esposizione in utero ha avuto effetti sulle ossa dei feti di ratto e sul cuore dei feti di coniglio.

È vietato somministrare RINVOQ durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono essere incoraggiate ad usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e fino a 4 settimane dopo l'ultima dose di RINVOQ.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con RINVOQ, è necessario informare i futuri genitori del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se upadacitinib o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili relativi agli animali hanno dimostrato che upadacitinib passa nel latte.

Esiste la possibilità di rischio per i neonati/bambini. RINVOQ non va usato durante l'allattamento. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con RINVOQ. A tal fine devono essere considerati i benefici dell'allattamento per il lattante rispetto ai benefici della terapia per la madre.

Fertilità

L'influenza di upadacitinib sulla fertilità umana non è stata studiata. Gli studi sugli animali non hanno mostrato alcuna influenza sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi specifici in merito agli effetti di RINVOQ sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati dei medicamenti (EIM) segnalati con maggiore frequenza, manifestatisi in ≥2 % dei pazienti trattati con RINVOQ in monoterapia o in associazione con DMARD sintetici convenzionali, includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, nausea, tosse e aumento dei valori della creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue.

Artrite reumatoide

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide 4443 pazienti in totale sono stati trattati con upadacitinib, con un'esposizione pari a 5263 anni-paziente. 2972 di questi pazienti sono stati trattati con RINVOQ per almeno un anno. Negli studi di fase III, 2630 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg; 1607 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Dopo l'inizio del trattamento, tre studi controllati con placebo (1035 pazienti in trattamento con RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 1042 pazienti in trattamento con placebo) sono stati inseriti nella valutazione sulla sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo per una durata del trattamento fino a 12-14 settimane.

Artrite psoriasica

Negli studi clinici dell'artrite psoriasica sono stati trattati con upadacitinib 1827 pazienti in totale, corrispondente a un'esposizione di 1639,2 anni-paziente. Di questi pazienti, 722 furono sono stati trattati per almeno un anno con Upadacitinib. Negli studi di fase III, 907 pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose di RINVOQ 15 mg; 359 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno.

Due studi controllati con placebo (640 pazienti trattati con RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 635 pazienti con placebo) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo per una durata del trattamento fino a 24 settimane dall'inizio del trattamento.

Spondilite anchilosante

Nello studio clinico dell'artrite psoriasica sono stati trattati complessivamente 182 pazienti con RINVOQ 15 mg, corrispondente a un'esposizione di 237,6 anni-paziente. 160 di questi pazienti sono trattati per almeno un anno con RINVOQ 15 mg.

Riassunto degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000) o molto raro (< 1/10000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI)a (13,5%)

Comune: bronchiteb, herpes zoster, herpes simplexc

Non comune: polmonite, candidiasi orale

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia

Non comune: ipertrigliceridemia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne

Patologie sistemiche

Comune: febbre

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue, ALT aumentato, AST aumentato, aumento del peso corporeo

a Comprende infezioni alle vie respiratori superiori, sinusite acuta, laringite, rinofaringite, dolore orofaringeo, faringite, faringotonsillite, rinite, sinusite, tonsillite, infezione virale del tratto respiratorio superiore

b Comprende bronchite, bronchite virale, bronchite batterica e tracheobronchite

c Comprende herpes simplex e herpes orale

Artrite reumatoide

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 27,4% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto al 20,9% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX la frequenza delle infezioni in un periodo di 12/14 settimane è risultata del 19,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto al 24,0% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III (2630 pazienti) è risultato pari a 93,7 eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dell'1,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX il tasso di infezioni gravi in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,4% nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni gravi nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 3,8 eventi per 100 anni-paziente. Le infezioni gravi segnalate con maggiore frequenza sono state la polmonite e la cellulite. Il tasso di infezioni gravi è rimasto costante in caso di impiego prolungato.

Tubercolosi

Negli studi clinici controllati con placebo in combinazione con DMARD non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in alcun gruppo di trattamento. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di TBC attiva nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD il tasso di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,5% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di infezioni opportunistiche in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX il tasso di infezioni opportunistiche è risultato pari allo 0,2%. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni opportunistiche nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Neoplasie

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato < 0,1% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a < 0,1% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX, il tasso di neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) in un periodo di 12/14 settimane è risultato dello 0,6% nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia rispetto allo 0,2% nel gruppo MTX. Complessivamente, l'incidenza a lungo termine delle neoplasie escluso il tumore della pelle non melanocitico (NMSC) nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultata pari a 0,8 eventi per 100 anni-paziente nel quadro del programma di studi clinici.

Perforazioni gastrointestinali

Negli studi clinici controllati con placebo in associazione con DMARD, il tasso di perforazioni gastrointestinali è risultato dello 0,2% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX non sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale in un periodo di 12/14 settimane né nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia né nel gruppo MTX. Complessivamente, il tasso a lungo termine di perforazioni gastrointestinali nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,08 eventi per 100 anni-paziente.

Trombosi

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD sono stati segnalati due (0,2%) eventi di trombosi venosa (VTE; embolia polmonare o trombosi venosa profonda) nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto a un evento (0,1%) nel gruppo placebo. Negli studi controllati con MTX è stato segnalato un VTE (0,2%) in un periodo di 12/14 settimane nel gruppo RINVOQ 15 mg in monoterapia; nel gruppo MTX non si sono verificati eventi. Complessivamente, il tasso a lungo termine di VTE nel gruppo RINVOQ 15 mg per tutti e cinque gli studi clinici di fase III è risultato pari a 0,6 eventi per 100 anni-paziente.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato rilevato in almeno una determinazione un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nel 2,1% e nell'1,5% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,5% e allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo. Nella maggiore parte dei casi l'aumento delle transaminasi epatiche era asintomatico e transitorio.

Negli studi controllati con MTX, in un periodo fino a 12/14 settimane è stato rilevato in almeno una determinazione un aumento dei livelli di ALT e di AST ≥3 volte il limite ULN nello 0,8% e nello 0,4% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, rispetto all'1,9% e allo 0,9% nei pazienti trattati con MTX.

Il modello e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel periodo osservato, così come nei successivi studi a lungo termine.

Aumento dei valori lipidici

Il trattamento con RINVOQ 15 mg è associato a un aumento dei valori lipidici, ivi compresi un aumento del colesterolo totale, dei trigliceridi, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL. L'aumento del colesterolo LDL e HDL ha raggiunto il picco dopo 8 settimane ed è successivamente rimasto stabile. Le variazioni dei valori lipidici rispetto al valore basale verificatesi negli studi controllati condotti per un periodo di trattamento con RINVOQ 15 mg fino a 12/14 settimane sono riassunte di seguito:

·il colesterolo LDL medio è aumentato di 0,38 mmol/l.

·il colesterolo HDL medio è aumentato di 0,21 mmol/l.

·il quoziente medio LDL/HDL è rimasto stabile.

·il valore medio dei trigliceridi è aumentato di 0,15 mmol/l.

Creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane sono stati osservati aumenti della creatinfosfochinasi (CPK). Aumenti della CPK > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo 12/14 settimane sono stati osservati nell'1,0% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,3% nel gruppo placebo. La maggior parte degli aumenti > 5 volte l'ULN erano transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. I valori CPK medi sono aumentati per 4 settimane e sono successivamente rimasti costanti al valore superiore, anche in caso di trattamento prolungato.

Neutropenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1000 cellule/mm3 nell'1,1% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e in < 0,1% del gruppo placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in presenza di ANC < 1000 cellule/mm3. Il modello e l'incidenza della diminuzione della conta dei neutrofili sono rimasti costanti a un valore inferiore al basale anche in caso di terapia prolungata.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo fino a 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione della conta dei linfociti a valori inferiori a 500 cellule/mm3 nello 0,9% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0,7% del gruppo placebo.

Anemia

Negli studi controllati con placebo in associazione con DMARD, in un periodo di 12/14 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione dei livelli di emoglobina a valori inferiori a 8 g/dl in < 0,1% sia dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg che del gruppo placebo.

Artrite psoriasica

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite psoriasica attiva in trattamento con RINVOQ 15 mg era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti con artrite reumatoide. È stata osservata una maggiore insorgenza di acne e bronchite nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg (rispettivamente 1,3 % e 3,9 %) rispetto al placebo (rispettivamente 0,3 % e 2,7 %).

Spondilite Anchilosante

Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con spondilite anchilosante attiva in trattamento con RINVOQ 15 mg era coerente con il profilo di sicurezza dei pazienti con artrite reumatoide. Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.

Dermatite atopica

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati del medicamento (EIM) segnalati con maggiore frequenza includevano infezioni del tratto respiratorio superiore, acne, herpes simplex, aumento dei valori della creatinfosfochinasi (CPK) e mal di testa. Gli effetti indesiderati gravi del medicamento segnalati con maggiore frequenza sono state infezioni gravi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici sulla dermatite atopica, complessivamente 2898 pazienti sono stati trattati con RINVOQ, con un'esposizione pari a circa 3255 anni-paziente. 1920 di questi pazienti sono stati trattati per almeno un anno. Nei tre studi globali di fase III, 1239 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di RINVOQ 15 mg e 791 di questi sono stati trattati per almeno un anno.

Nella valutazione della sicurezza di RINVOQ 15 mg rispetto al placebo sono stati inclusi quattro studi globali controllati con placebo (uno studio di fase II e tre studi di fase III). Durante il trattamento, che si è protratto fino a 16 settimane, 899 pazienti hanno ricevuto RINVOQ 15 mg una volta al giorno e 902 pazienti hanno ricevuto il placebo.

Riassunto degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000) o molto raro (< 1/10000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI)a (22,6% per 15 mg e 25,4% per 30 mg)

Comune: herpes simplexb, herpes zoster, follicolite, influenza

Non comune: polmonite, candidiasi orale

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia, anemia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, dolore addominalec

Patologie sistemiche

Comune: febbre, affaticamento

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue, aumento ponderale

Non comune: aumento dell'ALT, aumento dell'AST

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (9,6% per 15 mg e 15,1% per 30 mg)

Comune: orticaria

Malattie del sistema nervoso

Comune: mal di testa

a Comprendono laringite, laringite virale, rinofaringite, dolore orofaringeo, ascesso faringeo, faringite, faringite da streptococchi, faringotonsillite, infezione delle vie aeree, infezione virale delle vie aeree, rinite, rinolaringite, sinusite, tonsillite, tonsillite batterica, infezione delle vie aeree superiori, faringite virale, infezione virale delle vie aeree superiori

b Comprende herpes genitale, herpes simplex genitale, dermatite erpetiforme, herpes oculare, herpes simplex, herpes nasale, herpes simplex oculare, infezione da herpes, herpes orale

c Comprende dolore addominale, dolore nell'alto ventre

Il profilo di sicurezza osservato nell'utilizzo prolungato era coerente con quello osservato alla settimana 16.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Infezioni

Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza delle infezioni in un periodo di 16 settimane è risultata del 39% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto al 30% nel gruppo placebo. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultato a 98,5 eventi per 100 anni-paziente.

Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza delle infezioni gravi in un periodo di 16 settimane è risultato dello 0,8% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,6% nel gruppo placebo. Complessivamente, il tasso a lungo termine di infezioni gravi nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultato pari a 2,3 eventi per 100 anni-paziente. L'infezione grave segnalata con maggiore frequenza è stata la polmonite.

Tubercolosi

Negli studi clinici controllati con placebo della durata di 16 settimane non sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva in alcun gruppo di trattamento. Complessivamente, il tasso a lungo termine di tubercolosi attiva nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultato inferiore a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi)

Tutte le infezioni causate da agenti patogeni opportunistici (esclusi tubercolosi ed herpes zoster) segnalate negli studi globali sulla dermatite atopica corrispondevano a eczema herpeticum. Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza dei casi di eczema herpeticum in un periodo di 16 settimane è risultato dello 0,7% nel gruppo RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,4% del gruppo placebo. Complessivamente, il tasso a lungo termine di eczema herpeticum nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultato pari a 1,6 eventi per 100 anni-paziente. Il tasso a lungo termine di herpes zoster nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultato pari a 3,5 eventi per 100 anni-paziente. La maggior parte degli eventi di herpes zoster riguardava un unico dermatomero e non era grave.

Neoplasie

Negli studi clinici controllati con placebo in un periodo di 16 settimane non sono stati segnalati casi di neoplasie (escluso il tumore della pelle non melanocitico, NMSC) nel gruppo RINVOQ che è stato trattato con la dose di 15 mg approvata in Svizzera e nel gruppo placebo. Complessivamente, l'incidenza a lungo termine delle neoplasie (NMSC escluso) nel gruppo RINVOQ 15 mg è risultata pari a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Perforazioni gastrointestinali

In nessun gruppo di trattamento sono stati segnalati casi di perforazioni gastrointestinali.

Trombosi

Negli studi controllati con placebo in un periodo di 16 settimane non sono stati segnalati eventi di trombosi venosa (embolia polmonare o trombosi venosa profonda) nel gruppo RINVOQ che è stato trattato con la dose di 15 mg approvata in Svizzera rispetto a un evento (0,1%) nel gruppo placebo. Negli studi clinici sulla dermatite atopica, l'incidenza a lungo termine della trombosi venosa per il trattamento con RINVOQ è risultata inferiore a 0,1 eventi per 100 anni-paziente.

Aumento delle transaminasi epatiche

Negli studi controllati con placebo, in un periodo fino a 16 settimane si sono rilevati in almeno una determinazione livelli di alanina aminotransferasi (ALT) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nello 0,7% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo. In questi studi si è rilevato in almeno una determinazione un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN) nell'1,2% dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Nella maggiore parte dei casi l'aumento delle transaminasi epatiche era asintomatico e transitorio. Il modello e l'incidenza dell'aumento di ALT/AST sono rimasti stabili nel periodo osservato, così come nei successivi studi a lungo termine.

Aumento dei valori lipidici

Il trattamento con RINVOQ è stato associato a un aumento dose-dipendente dei valori lipidici, ivi compreso un aumento del colesterolo totale, del colesterolo LDL e del colesterolo HDL.

Di seguito sono riassunte le variazioni dei valori lipidici rispetto ai valori iniziali verificatesi negli studi controllati condotti per un periodo di trattamento fino a 16 settimane:

·Il colesterolo LDL medio è aumentato di 0,21 mmol/l per il gruppo RINVOQ 15 mg.

·Il colesterolo HDL medio è aumentato di 0,19 mmol/l per il gruppo RINVOQ 15 mg.

·Il rapporto LDL/HDL medio è rimasto stabile.

·Il valore medio di trigliceridi è aumentato di 0,09 mmol/l per il gruppo RINVOQ 15 mg. Dopo la settimana 16 si è osservato un lieve aumento del colesterolo LDL.

Aumento della creatinfofochinasi

Negli studi controllati con placebo, in un periodo fino a 16 settimane si sono osservati aumenti dose-dipendenti della creatinfosfochinasi (CPK). Aumenti della CPK > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) dopo 16 settimane sono stati osservati rispettivamente nel 3,3 dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nell'1,7% dei pazienti del gruppo placebo. La maggior parte degli aumenti > 5 volte l'ULN erano transitori e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Neutropenia

Negli studi controllati con placebo, in un periodo fino a 16 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione dose-dipendente della conta dei neutrofili a valori inferiori a 1000 cellule/mm3 che si è verificata rispettivamente nello 0,4% dei pazienti del gruppo RINVOQ 15 mg e nello 0% dei pazienti del gruppo placebo. Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in presenza di ANC < 1000 cellule/mm3. Il modello e l'incidenza della diminuzione della conta dei neutrofili sono rimasti costanti a un valore inferiore al basale anche in caso di terapia prolungata.

Linfopenia

Negli studi controllati con placebo, in un periodo fino a 16 settimane è stata osservata in almeno una determinazione una riduzione della conta linfocitaria a valori inferiori a 500 cellule/mm3 nello 0,1% dei pazienti dei gruppi RINVOQ 15 mg e nello 0,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Anemia

Negli studi controllati con placebo, in un periodo fino a 16 settimane in nessun gruppo di trattamento sono stati segnalati casi di una riduzione dei livelli di emoglobina a valori inferiori a 8 g/dl in almeno una determinazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici, upadacitinib è stato somministrato sotto forma di compresse a rilascio prolungato a dosi equivalenti all'AUC del dosaggio giornaliero fino a 60 mg una volta al giorno. Gli effetti indesiderati erano paragonabili a quelli manifestatisi con un dosaggio più basso e non sono stati osservati effetti tossici specifici. Circa il 90% di upadacitinib in circolo sistemico viene eliminato entro 24 ore dalla somministrazione (con l'intervallo posologico esaminato nel corso degli studi clinici). In caso di sovradosaggio, si consiglia di monitorare i pazienti per segni e sintomi di effetti indesiderati. È necessario sottoporre a un trattamento adeguato i pazienti che manifestano effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA44

Meccanismo d'azione

Upadacitinib è un inibitore selettivo e reversibile dello JAK1. Le Janus chinasi (JAK) sono importanti enzimi intracellulari che trasducono i segnali mediati da citochine o dai fattori di crescita e sono coinvolte in una serie di processi cellulari, come le risposte infiammatorie, l'emopoiesi e l'immunosorveglianza. La famiglia degli enzimi JAK comprende quattro membri – JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 –, che fosforilano e attivano a coppie i trasduttori di segnale e gli attivatori trascrizionali (STAT). La fosforilazione modula a sua volta l'espressione genica e la funzione cellulare. Lo JAK1 è importante per le vie di segnalazione delle citochine infiammatorie, mentre lo JAK2 contribuisce alla maturazione degli eritrociti e i segnali dello JAK3 svolgono un ruolo nel quadro dell'immunosorveglianza e della funzione linfocitaria.

Upadacitinib inibisce lo JAK1 in misura maggiore rispetto a JAK2 o JAK3. Nei dosaggi cellulari di potenza correlati alle risposte farmacodinamiche in vivo, upadacitinib ha evidenziato una selettività da 50 a 70 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK2 e una selettività oltre 100 volte maggiore per JAK1 rispetto a JAK3.

Farmacodinamica

Inibizione della fosforilazione della STAT3 dipendente da IL-6 e della fosforilazione della STAT5 dipendente da IL-7

In soggetti sani, la somministrazione di upadacitinib (formulazione a rilascio immediato) ha causato un'inibizione dose- e concentrazione-dipendente della fosforilazione della STAT3 dipendente da IL-6 (JAK1/JAK2) e della fosforilazione della STAT5 dipendente da IL-7 (JAK1/JAK3) in sangue intero. L'inibizione massima è stata osservata un'ora dopo la somministrazione ed è tornata a livelli prossimi al basale verso la fine dell'intervallo di somministrazione.

Linfociti

Il trattamento con upadacitinib nei pazienti con artrite reumatoide è associato a un lieve aumento transitorio dell'ALC media rispetto al basale fino alla settimana 36, con un graduale ritorno ai valori iniziali o a livelli prossimi al basale con il proseguimento del trattamento.

Immunoglobuline

Durante la fase controllata, nei pazienti affetti da artrite eumatoide, in trattamento con upadacitinib, sono state osservate lievi diminuzioni della concentrazione media di IgG e IgM rispetto al basale; i valori medi all'inizio del trattamento e a tutte le visite successive rientravano comunque nel normale intervallo di riferimento.

Proteina C reattiva ad alta sensibilità (hsCRP)

Già dopo una settimana di trattamento con upadacitinib è stata osservata una marcata riduzione del livello medio di hsCRP rispetto al basale nei pazienti con artrite reumatoide, mantenuta durante il proseguimento del trattamento.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di upadacitinib sull'intervallo QTc è stato studiato nei partecipanti allo studio che hanno ricevuto una dose singola o dosi ripetute di upadacitinib. Alle concentrazioni terapeutiche o supraterapeutiche nel plasma, upadacitinib non prolunga l'intervallo QTc.

Studio di vaccinazione

L'effetto di RINVOQ sulla risposta umorale dopo la somministrazione di Prevenar 13®, un vaccino pneumococcico coniugato 13-valente inattivato, è stato studiato in 111 pazienti con artrite reumatoide in trattamento continuo con upadacitinib 15 mg (n=87) o 30 mg (n=24). La vaccinazione ha portato ad un aumento di almeno 2 volte dal basale pre-vaccinazione nelle concentrazioni di anticorpi per almeno 6 dei singoli antigeni pneumococcici nel vaccino nel 67,5% (95% CI: 57,4, 77,5) e 56,5% (95% CI: 36,3, 76,8) dei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg, rispettivamente. La misura in cui questa risposta vaccinale permette la protezione contro l'infezione non è chiara.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg una volta al giorno sono state esaminate in cinque studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, condotti su pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave, che soddisfacevano i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2010 (cfr. Tabella 4). Allo studio potevano partecipare pazienti di età pari o superiore ai 18 anni. Al momento della visita iniziale, i pazienti dovevano presentare almeno 6 articolazioni dolenti alla pressione e 6 articolazioni tumefatte, nonché un'infiammazione sistemica accertata sulla base dell'aumento dell'hsCRP. Quattro studi includevano fasi di estensione della durata fino a 5 anni e uno studio (SELECT-COMPARE) ha incluso una fase di estensione a lungo termine fino a 10 anni.

Tabella 4: Riassunto degli studi clinici

Nome dello studio

Popolazione

(n)

Bracci di trattamento

Endpoint principali

SELECT-EARLY

MTX-naïvea

(947)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·MTX

Monoterapia

Endpoint primario:

·ACR50 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) alla settimana 24

·bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) alla settimana 12

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·progressione radiologica (ΔmTSS) alla settimana 24

·SF-36 PCS

SELECT-MONOTHERAPY

MTX-IRb

(648)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·MTX

Monoterapia

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 14

Principali endpoint secondari:

·bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) alla settimana 14

·remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) alla settimana 14

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 14

·SF-36 PCS

·Rigidità mattutina

SELECT-NEXT

csDMARD-IRc

(661)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

In associazione con csDMARD

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) alla settimana 12

·remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) alla settimana 12

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·SF-36 PCS

·Rigidità mattutina

·FACIT-F

SELECT-COMPARE

MTX-IRd

(1629)

·Upadacitinib 15 mg

·Placebo

·Adalimumab 40 mg

In associazione con MTX

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) alla settimana 12

·bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) alla settimana 12

·ACR50 vs. adalimumab alla settimana 12

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·progressione radiologica (ΔmTSS) alla settimana 26

·SF-36 PCS

·Rigidità mattutina

·FACIT-F

SELECT-BEYOND

bDMARD-IRe

(499)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

In associazione con csDMARD

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) alla settimana 12

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·SF-36 PCS

Abbreviazioni: ACR20 (o 50) = miglioramento ≥20% (o ≥50%) secondo l'American College of Rheumatology; bDMARD = medicamento anti-reumatico biologico modificante la malattia; CR = risposta clinica, CRP = proteina C reattiva; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints, mTSS = Total Sharp Score modificato; csDMARD = medicamenti anti-reumatici sintetici convenzionali modificanti la malattia; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = paziente con risposta inadeguata; MTX = metotrexato

a Pazienti naive al MTX o trattamento con dosi di MTX non superiore a tre settimane

b Pazienti con risposta inadeguata al MTX

c Pazienti con risposta inadeguata ai csDMARD; i pazienti sottoposti a un precedente trattamento con al massimo un bDMARD potevano partecipare (max. 20% del numero totale di partecipanti allo studio) se erano stati trattati per un periodo limitato (< 3 mesi) o se avevano dovuto interrompere il trattamento con il bDMARD per intolleranza

d Pazienti con risposta inadeguata al MTX; i pazienti sottoposti a un precedente trattamento con al massimo un bDMARD (escluso adalimumab) potevano partecipare (max. 20% del numero totale di partecipanti allo studio) se erano stati trattati per un periodo limitato (< 3 mesi) o se avevano dovuto interrompere il trattamento con il bDMARD per intolleranza

e Pazienti con risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un bDMARD

 

Risposta clinica

Remissione e bassa attività della malattia

In tutti gli studi, un numero maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una bassa attività della malattia (DAS28-CRP ≤3,2) e la remissione clinica (DAS28-CRP < 2,6) rispetto al placebo, a MTX o adalimumab (Tabella 5). Rispetto ad adalimumab, già dopo 8 settimane sono stati raggiunti tassi di risposta maggiori, mantenuti fino alla settimana 48. È stata osservata inoltre una risposta migliore rispetto ad altri parametri dell'attività della malattia, ivi compresa la remissione definita come CDAI ≤2,8, SDAI ≤3,3 e remissione booleana. Nel complesso, i tassi di risposta in relazione a una bassa attività della malattia e remissione clinica erano paragonabili per tutte le popolazioni di pazienti con o senza MTX.

Risposta ACR

In tutti gli studi, un numero maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha ottenuto una risposta ACR20, ACR50 e ACR70 dopo 12 settimane rispetto al placebo, MTX o adalimumab (Tabella 5). Per tutti i parametri, l'insorgenza dell'effetto è stata rapida e sono stati osservati tassi di risposta ACR20 più elevati già dopo una settimana. È stata osservata una risposta duratura (con o senza MTX) e i tassi di risposta in relazione a ACR20/50/70 sono stati mantenuti per almeno un anno.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha condotto a un miglioramento maggiore rispetto al placebo, alla monoterapia con MTX o ad adalimumab per tutti i singoli componenti ACR, ivi compreso il numero di articolazioni dolenti alla pressione e tumefatte, la valutazione generale del medico (Physician Global Assessment) e del paziente (Patient Global Assessment), l'HAQ-DI, la valutazione del dolore e l'hsCRP (Tabella 6).

Nello studio SELECT-COMPARE, una percentuale maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ACR20/50/70 dalla settimana 12 alla settimana 48 rispetto al trattamento con adalimumab (Tabella 6).

Tabella 5: Risposta e remissione

Studio

SELECT
EARLY
MTX-naïve

SELECT
MONO
MTX-IR

SELECT
NEXT
csDMARD-IR

SELECT
COMPARE
MTX-IR

SELECT
BEYOND
bDMARD-IR

 

MTX

UPA
15 mg

MTX

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

PBO

UPA
15 mg

ADA
40 mg

PBO

UPA
15 mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Settimana

 

ACR20 (% pazienti)

12a/14b

54

76g

41

68e

36

64e

36

71e,i

63

28

65e

24c/26d

59

79g

 

 

 

 

36

67g,i,

57

 

 

48

57

74g

 

 

 

 

 

65i

54

 

 

ACR50 (% pazienti)

12a/14b

28

52e

15

42g

15

38g

15

45g,h

29

12

34g

24c/26d

33

60g

 

 

 

 

21

54g,i

42

 

 

48

43

63g

 

 

 

 

 

49i

40

 

 

ACR70 (% pazienti)

12a/14b

14

32g

3

23g

6

21g

5

25g,i

13

7

12

24c/26d

18

44g

 

 

 

 

10

35g,i,

23

 

 

48

29

51g

 

 

 

 

 

36i

23

 

 

LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pazienti)

12a/14b

28

53f

19

45e

17

48e

14

45e,i

29

14

43e

24c26d

32

60g

 

 

 

 

18

55g,i

39

 

 

48

39

59g

 

 

 

 

 

50i

35

 

 

CR DAS28-CRP <2,6 (% pazienti)

12a/14b

14

36g

8

28e

10

31e

6

29e,i

18

9

29g

24c26d

18

48f

 

 

 

 

9

41g,i

27

 

 

48

29

49g

 

 

 

 

 

38i

28

 

 

SDAI ≤3,3 (% pazienti)

12a14b

6

16g

1

14g

3

10g

3

12g,i

7

5

9

24c/26d

9

28g

 

 

 

 

5

24g,i

14

 

 

48

16

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

CDAI ≤2,8 (% pazienti)

12a/14b

6

16g

1

13g

3

9g

3

13g,i

8

5

8

24c/26d

11

28g

 

 

 

 

6

23g,i

14

 

 

48

17

32g

 

 

 

 

 

25i

17

 

 

Remissione booleana (% pazienti)

12a/14b

6

13g

1

9g

4

10g

2

10g,i

4

2

7g

24c/26d

7

24g

 

 

 

 

4

18g,i

10

 

 

48

13

28g

 

 

 

 

 

21i

15

 

 

Abbreviazioni: ACR20 (o 50 o 70) = miglioramento ≥20% (o ≥50% o ≥70%) secondo l'American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CDAI = indice di attività clinica della malattia; CR = remissione clinica; CRP = proteina C reattiva; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; DAS28 = Disease Activity Score 28 joints; IR= inadequate responder; LDA = bassa attività di malattia; MTX = metotrexato; PBO = placebo; SDAI = Simple Disease Activity Index; UPA = upadacitinib

a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

b SELECT-MONOTHERAPY

c SELECT-EARLY

d SELECT-COMPARE

e p ≤0,001 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

f p ≤0,01 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

g Upadacitinib rispetto a placebo o MTX (questi confronti non sono controllati per test multipli)

h p ≤0,001 upadacitinib rispetto ad adalimumab

Upadacitinib rispetto ad adalimumab ( questi confronti non sono controllati per test multipli)

 

Tabella 6: Componenti della risposta ACR (variazione media rispetto al basale)a

Studio

SELECT

EARLY

MTX-naïve

SELECT

MONO

MTX-IR

SELECT

NEXT

csDMARD-IR

SELECT

COMPARE

MTX-IR

SELECT

BEYOND

bDMARD-IR

 

MTX

UPA

15

mg

MTX

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

PBO

UPA

15

mg

ADA

40

mg

PBO

UPA

15

mg

N

314

317

216

217

221

221

651

651

327

169

164

Settimana

 

Numero di articolazioni dolenti alla pressione (0-68)

12b/

14c

-13

-17h

-11

-15h

-8

-14h

-10

-16h,l

-14

-8

-16h

24d/

26e

-16

-19h

 

 

 

 

-9

-18h,l

-15

 

 

Numero di articolazioni tumefatte (0-66)

12b/

14c

-10

-12h

-8

-11h

-6

-9h

-7

-11h,l

-10

-6

-11h

24d/

26e

-12

-14h

 

 

 

 

-6

-12h,l

-11

 

 

Dolorif

12b/

14c

-25

-36h

-14

-26h

-10

-30h

-15

-32h,j

-25

-10

-26h

24d/

26e

-28

-40h

 

 

 

 

-19

-37h,l

-32

 

 

Valutazione generale da parte del pazientef (Patient Global Assessment)

12b/

14c

-25

-35h

-11

-23h

-10

-30h

-15

-30 h,l

-24

-10

-26h

24d/

26e

-28

-39h

 

 

 

 

-18

-36h,l

-30

 

 

Funzioni fisiologiche (HAQ-DI)g

12b/

14c

-0,5

-0,8i

-0,3

-0,7i

-0,3

-0,6i

-0,3

-0,6i,k

-0,5

-0,2

-0,4i

24d/

26e

-0,6

-0,9h

 

 

 

 

-0,3

-0,7h,l

-0,6

 

 

Valutazione generale da parte del medicof (Physician Global Assessment)

12b/

14c

-35

-46h

-26

-40h

-23

-38h

-25

-39h

-36

-26

-39h

24d/

26e

-45

-50h

 

 

 

 

-27

-45h,l

-41

 

 

hsCRP (mg/l)

12b/

14c

-10,6

-17,5h

-1,1

-10,2h

-0,4

-10,1h

-1,7

-12,5h,l

-9,2

-1,1

-11,0h

24d/

26e

-11,6

-18,4h

 

 

 

 

-1,5

-13,5h,l

-10,3

 

 

Abbreviazioni: ACR = American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologic disease-modifying anti-rheumatic drug; CRP = proteina C reattiva; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; IR = paziente con risposta inadeguata; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

a Dati riportati come valori medi

b SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

c SELECT-MONOTHERAPY

d SELECT-EARLY

e SELECT-COMPARE

f Scala analogica visiva: 0 = valore migliore, 100 = valore peggiore

g Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = valore migliore, 3 = valore peggiore; 20 domande; 8 categorie: vestirsi e lavarsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, afferrare, tenere e altre attività.

h Upadacitinib rispetto a placebo o MTX (questi confronti non sono controllati per test multipli)

i p ≤0,001 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

j p ≤0,001 upadacitinib rispetto ad adalimumab

k p ≤0,01 upadacitinib rispetto ad adalimumab

l Upadacitinib rispetto ad adalimumab (questi confronti non sono controllati per test multipli)

 

Risposta radiologica

L'inibizione della progressione del danno articolare strutturale è stata studiata sulla base del Total Sharp Score modificato (mTSS) e dei suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare, alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) nonché alla settimana 24 (SELECT-EARLY).

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha condotto a un'inibizione significativamente più marcata della progressione del danno articolare strutturale rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 nello studio SELECT-COMPARE e in monoterapia rispetto a MTX alla settimana 24 nello studio SELECT-EARLY (Tabella 7). Risultati statisticamente significativi sono stati ottenuti anche nel punteggio di erosione e nel punteggio di riduzione della rima articolare. La percentuale di pazienti senza progressione radiologica (variazione del mTSS ≤0) con il trattamento con RINVOQ 15 mg è risultata significativamente maggiore rispetto al placebo alla settimana 26 e alla settimana 48 (SELECT-COMPARE) e rispetto a MTX alla settimana 24 (SELECT-EARLY).

Tabella 7: Cambiamenti radiografici

Studio

SELECT-

EARLY

MTX-naïve

SELECT-

COMPARE

MTX-IR

Gruppo di trattamento

MTX

UPA

15 mg

PBOa

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Total Sharp Score modificato, variazione media rispetto al basale

Settimana 24b/26c

0,7

0,1f

0,9

0,2e

0,1

Settimana 48

 

 

1,7

0,3e

0,4

Punteggio di erosione, variazione media rispetto al basale

Settimana 24b/26c

0,3

0,1e

0,4

0e

0

Settimana 48

 

 

0,8

0,1e

0,2

Punteggio di riduzione della rima articolare, variazione media rispetto al basale

Settimana 24b/26c

0,3

0,1g

0,6

0,2e

0,1

Settimana 48

 

 

0,8

0,2e

0,2

Percentuale di pazienti senza progressione radiologicad

Settimana 24b/26c

77,7

87,5f

76,0

83,5f

86,8

Settimana 48

 

 

74,1

86,4e

87,9

Abbreviazioni: ADA = adalimumab; IR = paziente con risposta inadeguata; MTX = metotrexato; PBO = placebo; UPA = upadacitinib

a Tutti i dati relativi al placebo alla settimana 48 sono stati ottenuti mediante estrapolazione lineare.

b SELECT-EARLY

c SELECT-COMPARE

d Nessuna progressione definita come variazione mTSS ≤0.

e p ≤0,001 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

f p ≤0,01 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

g p ≤0,05 upadacitinib rispetto a placebo o MTX

 

Funzioni fisiologiche e risultati riguardanti la salute

Il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha portato a un significativo miglioramento delle funzioni fisiologiche rispetto a tutte le terapie di confronto (placebo, MTX, adalimumab), come valutato mediante l'indice HAQ-DI. Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND i miglioramenti rispetto al placebo sono stati osservati già dopo una settimana e sono stati mantenuti per un periodo fino a 60 settimane.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg, in monoterapia o in associazione con csDMARD, ha permesso di ottenere una riduzione del dolore decisamente maggiore rispetto a tutte le terapie di confronto, come valutato mediante la scala analogica visiva da 0-100 dopo 12/14 settimane e la risposta è stata mantenuta per 48-60 settimane. Una più marcata riduzione del dolore è stata osservata già alla settimana 1 rispetto al placebo e alla settimana 4 rispetto ad adalimumab.

In tutti gli studi, il trattamento con RINVOQ 15 mg ha comportato un miglioramento significativamente maggiore della durata media e della gravità della rigidità mattutina rispetto al placebo o a MTX.

In tutti gli studi è stato osservato un miglioramento maggiore rispetto al placebo o a MTX sulla scala riepilogativa della componente fisica del questionario sulla qualità della vita correlata alla salute, SF-36. Negli studi SELECT-EARLY, SELECT-MONOTHERAPY e SELECT-COMPARE è stato osservato un miglioramento significativamente maggiore rispetto al placebo o a MTX nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg per quanto riguarda la scala riepilogativa della componente psichica e in tutti gli 8 sottodomini dell'SF-36.

L'affaticamento è stato misurato negli studi SELECT-EARLY, SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE sulla base dei punteggi della scala di affaticamento per la valutazione dello stato funzionale durante la terapia per malattie croniche (FACIT-F). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a un miglioramento del senso di affaticamento rispetto al placebo, a MTX o adalimumab.

Negli studi SELECT-NEXT e SELECT-COMPARE è stata valutata l'inabilità al lavoro associata all'AR nei pazienti con un contratto di lavoro sulla base della scala di inabilità al lavoro correlata all'AR (RA-WIS). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a una riduzione significativamente maggiore dell'inabilità al lavoro rispetto al placebo.

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg per una volta al giorno sono state valutate in due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con artrite psoriasica attiva da moderata a grave (Tabella 8). Tutti i pazienti avevano artrite psoriasica attiva da almeno 6 mesi in base ai CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis); avevano inoltre almeno 3 articolazioni dolenti alla compressione e almeno 3 articolazioni tumefatte, così come una psoriasi a placche attiva o un'anamnesi di psoriasi a placche. In entrambi gli studi, il precedente trattamento con cDMARD è stato continuato in modo invariato. Gli studi includevano una prosecuzione a lungo termine fino a 5 anni (SELECT-PsA 1) e 3 anni (SELECT PsA 2).

Tabella 8: Riassunto degli studi clinici

Nome dello studio

Popolazione
(n)

Bracci di trattamento

Endpoint principali

SELECT-
PsA 1

Non- bDMARD-IRa
(1705)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

·Adalimumab 40 mg

 

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·MDA alla settimana 24

·Guarigione dell'entesite (LEI=0) e della dattilite (LDI=0) alla settimana 24

·PASI 75 alla settimana 16

·sIGA alla settimana 16

·SAPS alla settimana 16

·Progressione radiologica (ΔmTSS) alla settimana 24

·Δ Funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·SF-36 PCS alla settimana 12

·FACIT-F alla settimana 12

·ACR20, dolore e Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) rispetto ad adalimumab alla settimana 12

SELECT-
PsA 2

bDMARD-IRb
(642)

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

 

Endpoint primario:

·ACR20 alla settimana 12

Principali endpoint secondari:

·MDA alla settimana 24

·PASI 75 alla settimana 16

·sIGA alla settimana 16

·SAPS alla settimana 16

·Δ funzioni fisiologiche (HAQ-DI) alla settimana 12

·SF-36 PCS alla settimana 12

·FACIT-F alla settimana 12

Abbreviazioni: ACR20 = miglioramento ≥20% secondo l'American College of Rheumatology; bDMARD = medicamento anti-reumatico biologico modificante la malattia; FACIT-F = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = risposta inadeguata; MDA = minimal disease activity; mTSS = Total-Sharp-Score modificato; PASI = Psoriasis Area and Severity Index; SAPS = Self-Assessment of Psoriasis Symptoms; SF-36 PCS = Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary; sIGA = static Investigator Global Assessment of psoriasis

a Pazienti con risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un DMARD non biologico

b Pazienti con risposta inadeguata o intolleranza ad almeno un DMARD

 

Risposta Clinica

In entrambi gli studi, una percentuale significativamente maggiore di pazienti che ricevevano RINVOQ 15 mg ha ottenuto una risposta ACR20 rispetto al placebo alla settimana 12 (Tabella 9, Figura 1). RINVOQ 15 mg ha raggiunto nel SELECT-PsA 1 la non-inferiorità rispetto ad adalimumab nella percentuale di pazienti con risposta ACR20 alla settimana 12. Una percentuale maggiore di pazienti trattata con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ACR50 ed ACR70 alla settimana 12 rispetto al placebo. Il tempo trascorso fino alla comparsa dell'effetto è stato rapido in tutte le misurazioni, con tassi di risposta più elevati già alla settimana 2 per ACR20.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a miglioramenti nelle singole componenti ACR, compreso il numero di articolazioni dolenti alla pressione/doloranti/tumefatte, la valutazione generale attraverso i pazienti (Patient Global Assessment) e i medici (Physician Global Assessment), il HAQ-DI della valutazione del dolore e del hsCRP rispetto al placebo (Tabella 10). Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha ottenuto maggiori miglioramenti del dolore rispetto ad adalimumab alla settimana 24.

Tassi di risposta coerenti sono stati osservati in entrambe gli studi, singolarmente o in combinazione con DMARDs non-biologici per gli endpoint primari e secondari importanti.

RINVOQ 15 mg è risultato efficace indipendentemente dai sottogruppi valutati, compresi BMI basale, hsCRP basale e numero di DMARDs non-biologici precedenti (≤1 o >1).

Figura 1. Percentuale dei pazienti che hanno raggiunto ACR20 in SELECT-PsA 1

Bild 1

Tabella 9: Risposta clinica

Studio

SELECT-PsA 1

Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Gruppo di trattamento

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

ACR20 (% dei pazienti)

Settimana 12

36

71e

65

24

57e

Settimana 24

45

73f,g

67

20

59f

Settimana 56

 

74g

69

 

60

ACR50 (% dei pazienti)

Settimana 12

13

38f,g

38

5

32f

Settimana 24

19

52f,g

44

9

38f

Settimana 56

 

60g

51

 

41

ACR70 (% dei pazienti)

Settimana 12

2

16f,g

14

1

9f

Settimana 24

5

29f,g

23

1

19f

Settimana 56

 

41g

31

 

24

MDA (% dei pazienti)

Settimana 12

6

25f,g

25

4

17f

Settimana 24

12

37e,g

33

3

25e

Settimana 56

 

45g

40

 

29

Guarigione dell'entesite (LEI = 0; % dei pazienti)a

Settimana 12

33

47f,g

47

20

39f

Settimana 24

32

54e,g

47

15

43f

Settimana 56

 

59g

54

 

43

Guarigione della dattilite (LDI = 0; % dei pazienti)b

Settimana 12

42

74f,g

72

36

64f

Settimana 24

40

77f,g

74

28

58f

Settimana 56

 

75g

74

 

51

PASI 75 (% dei pazienti)c

Settimana 16

21

63e,g

53

16

52e

Settimana 24

27

64f.g

59

19

54f

Settimana 56

 

65g

61

 

52

PASI 90 (% dei pazienti)c

Settimana 16

12

38f,g

39

8

35f

Settimana 24

17

42f,g

45

7

36f

Settimana 56

 

49g

47

 

41

PASI 100 (% dei pazienti)c

Settimana 16

7

24f,g

20

6

25f

Settimana 24

10

27f,g

28

5

22f

Settimana 56

 

35g

31

 

27

sIGA 0/1 (% dei pazienti)d

Settimana 16

11

42e,g

39

9

37e

Settimana 24

12

45f,g

41

10

33f

Settimana 56

 

52g

47

 

33

Abbreviazioni: ACR20 (o 50 o 70) = miglioramento ≥20% (o ≥50% o ≥70%) secondo l'American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; bDMARD = medicamento anti-reumatico biologico modificante la malattia; IR = risposta inadeguata; MDA = minimal disease activity; MTX = metotrexato; PASI 75 (o 90 o 100) = miglioramento ≥75% (o ≥90% o 100%) secondo il Psoriasis Area and Severity Index; PBO = placebo; sIGA = static Physician Global Assessment; UPA= Upadacitinib

I pazienti che hanno interrotto il trattamento randomizzato o che avevano dati mancanti durante la settimana della valutazione, stati considerati come non-responder nelle analisi. Per quanto riguarda l'MDA, la guarigione dell'entesite e la guarigione della dattilite alla settimana 24 e alla settimana 56, i pazienti che hanno ricevuto una terapia di salvataggio alla settimana 16 sono stati considerati come non-responder nelle analisi.

a In pazienti con entesite al basale (n= 241, 270 o 265 per SELECT-PsA 1 e n= 144 o 133 per SELECT-PsA 2)

b In pazienti con dattilite al basale (n= 126, 136 o 127 per SELECT-PsA 1 e n = 64 o 55 per SELECT-PsA 2)

c In pazienti con psoriasi BSA ≥3% al basale (n= 211, 214 o 211 per SELECT-PsA 1 e n = 131 o 130 per SELECT-PsA 2)

d In pazienti con sIGA ≥2 al basale (n= 313, 322 o 330 per SELECT-PsA 1 e n = 163 o 171 per SELECT-PsA 2)

e p≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo

f Upadacitinib rispetto al placebo (questi confronti non sono controllati per test multipli)

g Upadacitinib rispetto ad adalimumab (questi confronti non sono controllati per test multipli)

 

Tabella 10: Componenti di risposta ACR (variazione media rispetto al basale)

Studio

SELECT-PsA 1
Non-bDMARD-IR

SELECT-PsA 2

bDMARD-IR

Gruppo di trattamento

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

PBO

UPA

15 mg

N

423

429

429

212

211

Percentuale delle articolazioni dolenti alla compressione/doloranti (0-68)

Settimana 12

-7,1

-11,3d,e

-10,3

-6,2

-12,4d

Settimana 24

-9,2

-13,7d,e

-12,5

-6,6

-14,0d

Percentuale delle articolazioni tumefatte (0-66)

Settimana 12

-5,3

-7,9d,e

-7,6

-4,8

-7,1d

Settimana 24

-6,3

-9,0d,e

-8,6

-5,6

-8,3d

Valutazione del dolore da parte dei pazientia

Settimana 12

-0,9

-2,3d

-2,3

-0,5

-1,9d

Settimana 24

-1,4

-3,0d,e

-2,6

-0,7

-2,2d

Valutazione generale da parte dei pazienti (Patient Global Assessment)a

Settimana 12

-1,2

-2,7d,e

-2,6

-0,6

-2,3d

Settimana 24

-1,6

-3,4d,e

-2,9

-0,8

-2,6d

Funzioni fisiologiche (HAQ-DI)bb

Settimana 12

-0,14

-0,42c

-0,34

-0,10

-0,30c

Settimana 24

-0,19

-0,51d,e

-0,39

-0,08

-0,33d

Valutazione generale da parte del medico (Physician Global Assessment)a

Settimana 12

-2,1

-3,6d,e

-3,4

-1,4

-3,1d

Settimana 24

-2,8

-4,3d,e

-4,1

-1,8

-3,8d

hsCRP (mg/l)

Settimana 12

-1,3

-7,1d,e

-7,6

0,3

-6,6d

Settimana 24

-2,1

-7,6d,e

-7,3

-0,9

-6,3d

Abbreviazioni: ACR = American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; hsCRP = proteina c-reattiva; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = risposta inadeguata; PBO = placebo; UPA = Upadacitinib

a Scala di rating numerica (NRS): 0 = miglior valore, 10 = valore peggiore

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = valore migliore, 3 = valore peggiore; 20 domande; 8 categorie: vestirsi e lavarsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, afferrare, tenere e altre attività

c p ≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo

d Upadacitinib rispetto al placebo (questi confronti non sono controllati per test multipli)

e Upadacitinib rispetto a adalimumab (questi confronti non sono controllati per test multipli)

 

In entrambi gli studi, i tassi di risposta per ACR20/50/70, MDA, PASI 75/90/100, sIGA e la guarigione da enterite e dattilite nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg sono stati mantenuti fino alla settimana 56.

Risposta radiologica

In SELECT-PsA 1, l'inibizione della progressione del danno strutturale è stata valutata radiologicamente alla settimana 24 e presentata come variazione rispetto al valore iniziale, utilizzando il Total-Sharp-Score modificato (mTSS) e i suoi componenti, il punteggio di erosione e punteggio di riduzione della rima articolare.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a un'inibizione della progressione del danno articolare strutturale significativamente maggiore rispetto al placebo alla settimana 24 (Tabella 11). Risultati statisticamente significativi sono stati ottenuti anche nel punteggio di erosione e nel punteggio di riduzione della rima articolare. La percentuale di pazienti senza progressione radiologica (variazione del mTSS ≤0,5) è risultata maggiore nel trattamento con RINVOQ 15 mg rispetto al placebo alla settimana 24.

Tabella 11: Variazioni radiologiche nel SELECT-PsA 1

Gruppo di trattamento

PBO

UPA

15 mg

ADA

40 mg

Total-Sharp-Score modificato, variazione media rispetto al basale

Settimana 24

0,25

-0,04c

0,01

Settimana 56a

0,44

-0,05d

-0,06

Punteggio di erosione, variazione media rispetto al basale

Settimana 24

0,12

-0,03d

0,01

Settimana 56a

0,30

-0,03d

-0,05

Punteggio di riduzione della rima articolare, variazione media rispetto al basale

Settimana 24

0,10

-0,00d

-0,02

Settimana 56a

0,14

-0,03d

-0,03

Percentuale dei pazienti senza progressione radiologicaa

Settimana 24

92

96d

95

Settimana 56a

89

97d

94

Abbreviazioni: ADA = Adalimumab; PBO = Placebo; UPA= Upadacitinib

a Tutti i dati relativi al placebo alla settimana 56 sono stati ottenuti mediante estrapolazione lineare

b «Nessuna progressione» definita come variazione mTSS≤0,5

c p ≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo

d Upadacitinib rispetto al placebo (questi confronti non sono controllati per test multipli)

 

Funzioni fisiologiche e risultati riguardanti la salute

In entrambi gli studi il trattamento con RINVOQ 15 mg ha determinato un miglioramento significativo delle funzioni fisiologiche nei pazienti rispetto al basale e rispetto al placebo secondo HAQ-DI alla settimana 12 (Tabella 10); questo è stato mantenuto fino alla settimana 56.

La percentuale dei responder HAQ-DI (miglioramento ≥0,35 rispetto al basale e in riferimento all'indice HAQ-DI) alla settimana 12 in SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2 era rispettivamente del 58% e 45% nei pazienti che ricevevano RINVOQ 15 mg, rispettivamente del 33% e 27% nei pazienti che ricevevano il placebo e del 47% nei pazienti che ricevevano adalimumab (SELECT-PsA 1).

La qualità della vita correlata allo stato di salute è stata valutata secondo l'SF-36. In entrambi gli studi, i pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo, hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore sulla scala riepilogativa della componente fisica rispetto al basale nella settimana 12. È stato osservato un miglioramento maggiore anche rispetto all'adalimumab. È stato osservato un miglioramento maggiore sulla scala riepilogativa della componente psichica e in tutti gli 8 sottodomini del SF-36 (funzioni fisiologiche, dolore fisico, vitalità, attività sociali, ruolo fisico, stato di salute generale, ruolo emotivo e salute psichica). Il miglioramento rispetto al basale è stato mantenuto fino alla settimana 56 in entrambi gli studi.

In entrambi gli studi, i pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore della fatica rispetto al basale alla settimana 12, come misurato dai punteggi della scala di affaticamento per la valutazione dello stato funzionale durante la terapia per malattie croniche (FACIT F). In entrambi gli studi, il miglioramento rispetto al basale è stato mantenuto fino alla settimana 56.

In entrambi gli studi, è stato rilevato un miglioramento maggiore dei sintomi della psoriasi riferiti dai pazienti, come misurato dal Self-Assessment of Psoriasis Symptoms (SAPS), nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo e a quelli trattati con adalimumab alla settimana 16. In entrambi gli studi il miglioramento rispetto al basale è stato mantenuto fino alla settimana 56.

I pazienti affetti da artrite psoriasica con spondilite anchilosante trattati con RINVOQ 15 mg hanno mostrato miglioramenti rispetto al basale negli indici Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) e Ankylosing Spondylitis Disease Activity (ASDAS) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo alla settimana 24. In entrambi gli studi, il miglioramento rispetto al basale è stato mantenuto fino alla settimana 56.

Spondilite Anchilosante

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg una volta al giorno sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, multicentrico, controllato con placebo in pazienti di età pari o superiore a 18 anni con spondilite anchilosante attiva e sulla base del Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥4 e sulla valutazione del dolore alla schiena complessivo con un punteggio ≥4 (Tabella 12). Lo studio includeva una continuazione in aperto per una massimo di 2 anni, dopo un periodo in doppio cieco e controllato da placebo di 14 settimane.

Tabella 12: Riassunto degli studi clinici

Nome dello studio

Popolazione
(n)

Bracci di trattamento

Endpoint principali

SELECT-
AXIS 1

NSAID-IRa,b bDMARD-naiv
(187)

·Upadacitinib 15 mg

·Placebo

 

Endpoint primario:

·ASAS40 alla settimana 14

Endpoint secondari importanti alla settimana 14:

·ASAS-Remissione parziale

·BASDAI 50

·ASDAS-CRP

·BASFI

·Punteggio SPARCC MRI-Score (Colonna vertebrale)

·ASQoL

·BASMI

·MASES

·WPAI

·ASAS HI

Abbreviazioni: ASAS40 = miglioramento ≥40 % secondo l'Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASAS HI = ASAS Health Index; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; ASQoL = AS Quality of Life Questionnaire; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASFI = Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; BASMI = Bath Ankylosing Spondylitits Metrology Index; bDMARD = medicamento anti-reumatico biologico modificante la malattia; IR = risposta inadeguata; MASES = Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score; NSAID= farmaci anti-infiammatori non steroidei; SPARCC MRI = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging; WPAI = Work Productivity and Activity Impairment

a Pazienti con risposta inadeguata ad almeno due FANS o intolleranza a FANS o in cui i FANS sono controindicati.

b Al basale, circa il 16% dei pazienti ha ottenuto un csDMARD in associazione.

 

Risposta clinica

In SELECT-AXIS 1, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta ASAS40 rispetto al placebo alla settimana 14 (Tabella 13, Figura 2). Tassi di risposta più elevati sono stati osservati a partire dalla settimana 2 per ASAS40.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha portato a miglioramenti delle singole componenti ASAS (valutazione generale dell'attività della malattia da parte dei pazienti, valutazione del dolore alla schiena complessivo, infiammazioni e funzioni) e altre misure dell'attività della malattia, compreso hsCRP alla settimana 14 rispetto al placebo.

RINVOQ 15 mg è risultato efficace indipendentemente dai sottogruppi valutati, compreso il sesso, BMI basale, durata dei sintomi AS e hsCRP basale.

Figura 2: Percentuale dei pazienti che hanno raggiunto una risposta ASAS40

Bild 3

Tabella 13: Risposta clinica nel SELECT-AXIS 1

Gruppo di trattamento

PBO

UPA 15 mg

N

94

93

ASAS40 (% dei pazienti)

Settimana 14

25,5

51,6a

ASAS20 (% dei pazienti)

Settimana 14

40,4

64,5c

ASAS remissione parziale (% dei pazienti)

Settimana 14

1,1

19,4a

BASDAI 50 (% dei pazienti)

Settimana 14

23,4

45,2b

Variazione rispetto al basale nel ASDAS-CRP

Settimana 14

-0,54

-1,45a

Malattia inattiva ASDAS (% dei pazienti)

Settimana 14

0

16,1c

Bassa attività della malattia ASDAS (% dei pazienti)d

Settimana 14

10,6

49,5c

Abbreviazioni: ASAS20 (o 40) = miglioramento ≥20% (o ≥40%) secondo l'Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS-CRP = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = placebo; UPA= upadacitinib

a p≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo

b p≤0,01 upadacitinib rispetto al placebo

c Upadacitinib rispetto al placebo (questi confronti non sono controllati per test multipli)

d Analisi post-hoc

Per gli endpoint binari, i risultati alla settimana 14 si basano sull'analisi di imputazione dei non-responder. Per gli endpoint continui, i risultati alla settimana 14 si basano sulla variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale, mediante l'utilizzo di modelli misti per l'analisi di misure ripetute.

 

I tassi di risposta per ASAS40, ASAS20, ASAS, remissione parziale, BASDAI 50, malattia inattiva ASDAS, bassa attività della malattia ASDAS e la variazione rispetto al basale di ASDAS-CRP nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, sono stati mantenuti fino alla settimana 64.

Sono stati osservati miglioramenti rispetto al placebo negli endpoint secondari chiave predefiniti di BASMI, MASES, ASQoL, ASAS HI e WPAI, che tuttavia non erano statisticamente significativi nelle analisi di molteplicità.

Funzioni fisiologiche e risultati riguardanti la salute

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha determinato un significativo miglioramento delle funzioni fisiologiche nei pazienti rispetto al placebo, come dimostrato dalla variazione del punteggio BASFI alla settimana 14 (Rinvoq 15 mg -2,29 vs. Placebo -1,30). Il miglioramento è stato mantenuto fino alla settimana 64.

Il trattamento con RINVOQ 15 mg ha determinato un significativo miglioramento del mal di schiena nei pazienti rispetto al placebo; questo è stato valutato in base alla componente del dolore alla schiena complessivo della risposta ASAS alla settimana 14.

Un miglioramento del mal di schiena notturno rispetto al placebo è stato dimostrato alla settimana 14; questo era già stato osservato dalla settimana 2. Sono stati osservati anche miglioramenti ai dolori e alle tumefazioni periferiche (come misurato dalla domanda 3 del BASDAI, sul dolore generale alle articolazioni ad eccezione di collo, schiena o anche) rispetto al placebo alla settimana 14. Il miglioramento del dolore è stato mantenuto fino alla settimana 64.

Misura oggettiva delle infiammazioni

Segni di infiammazioni sono stati valutati mediante risonanza magnetica e riportati come variazione del basale nello punteggio SPARCC per la colonna vertebrale. Alla settimana 14 si è verificato un significativo miglioramento dei segni di infiammazione alla colonna vertebrale nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg rispetto al placebo.

Dermatite atopica

L'efficacia e la sicurezza di RINVOQ 15 mg e 30 mg una volta al giorno sono state valutate in tre studi multicentrici di fase III randomizzati, in doppio cieco (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 e AD UP), condotti complessivamente su 2584 pazienti (di età pari o superiore a 12 anni) (Tabella 14). RINVOQ è stato studiato in 344 giovani e 2240 adulti con dermatite atopica (DA) da moderata a grave nei quali la malattia non era stata tenuta sufficientemente sotto controllo con medicamenti topici. I pazienti dovevano presentare le seguenti caratteristiche al basale: un punteggio vIGA-AD (Validated Investigator Global Assessment for Atopic Dermatitis) ≥3 alla valutazione complessiva della DA (eritema, indurimento/papulazione e essudato/croste) su una scala di gravità crescente da 0 a 4, un punteggio EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥16 (punteggio cumulativo che comprende l'entità e la gravità di eritema, edema/papulazione, graffi e lichenificazione in 4 diversi punti del corpo), un interessamento minimo della superficie corporea (BSA) ≥10% e un punteggio settimanale medio sulla scala numerica di valutazione del prurito peggiore (NRS) ≥4.

In tutti e tre gli studi i pazienti hanno ricevuto una volta al giorno RINVOQ 15 mg o 30 mg, oppure un placebo corrispondente, per un periodo di 16 settimane. Nello studio AD UP i pazienti hanno inoltre ricevuto corticosteroidi topici (TCS) come terapia concomitante. Al termine della sezione in doppio cieco, i pazienti che inizialmente ricevevano RINVOQ hanno proseguito con la stessa dose fino alla settimana 136. I pazienti del gruppo placebo sono stati nuovamente randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto RINVOQ 15 mg o 30 mg fino alla settimana 136.

Tabella 14: Riassunto degli studi clinici

Nome dello studio

Bracci di trattamento

Misurazioni dei risultati importanti

MEASURE UP 1

e

MEASURE UP 2

·Upadacitinib 15 mg

·Upadacitinib 30 mg

·Placebo

Endpoint coprimari dopo la settimana 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Principali endpoint secondari (dopo la settimana 16, salvo indicazione contraria)

·EASI 90/100

·EASI 75 dopo la settimana 2

·% variazione dell'indice EASI

·% variazione dell'indice SCORAD

·Miglioramento del prurito peggiore NRS ≥4 nella settimana 1 e 16

·Miglioramento del prurito peggiore NRS ≥4 al giorno 2 (30 mg) o al giorno 3 (15 mg)

·% variazione del prurito peggiore NRS

·Aumento di EASI ≥6,6 punti (inasprimento) durante la sezione in doppio cieco

·Miglioramento ADerm-SS TSS-7 ≥28

·Miglioramento ADerm-SS dolore cutaneo ≥4

·Miglioramento ADerm-IS sonno ≥12

·Miglioramento ADerm-IS stato emotivo ≥11

·Miglioramento ADerm-IS attività quotidiane ≥14

·Miglioramento POEM ≥4

·HADS-A < 8 e HADS-D < 8

·DLQI 0/1

·Miglioramento DLQI ≥4

AD UP

·Upadacitinib 15 mg + TCS

·Upadacitinib 30 mg + TCS

·Placebo + TCS

Endpoint coprimari dopo la settimana 16:

·EASI 75

·vIGA-AD 0/1

Principali endpoint secondari (dopo la settimana 16, salvo indicazione contraria)

·EASI 75 dopo la settimana 2 e 4

·EASI 90 dopo la settimana 4 e 16

·EASI 100 (30 mg)

·% variazione dell'indice EASI

·Miglioramento del prurito peggiore NRS ≥4 dopo la settimana 1, 4 e 16

·% variazione del prurito peggiore NRS

Abbreviazioni: SCORAD = SCORing Atopic Dermatitis, POEM: Patient Oriented Eczema Measure, DLQI: Dermatology Life Quality Index, HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale, ADerm-SS = Atopic Dermatitis Symptom Scale, ADerm-IS: Atopic Dermatitis Impact Scale

 

Caratteristiche al basale

Negli studi in monoterapia (MEASURE UP 1 e 2), il 50,0% dei pazienti aveva un punteggio vIGA-AD al basale pari a 3 (moderato) e il 50,0% dei pazienti un valore vIGA-AD pari a 4 (grave). Il basale medio del punteggio EASI era 29,3 e il basale medio del prurito peggiore NRS settimanale era 7,3. Negli studi in monoterapia, l'età media per tutti i gruppi di trattamento era di 33,8 anni, il peso corporeo medio era di 74,8 kg, il 44,9% dei soggetti era di sesso femminile, il 67,3% era di etnia bianca, il 22,9% di etnia asiatica e il 6,3% di etnia nera.

Nello studio con corticosteroidi TCS come terapia concomitante (AD UP), il 47,1% dei pazienti aveva un punteggio vIGA-AD al basale pari a 3 (moderato) e il 52,9% dei pazienti un punteggio vIGA-AD pari a 4 (grave). Il basale medio del punteggio EASI era 29,7 e il basale medio del prurito peggiore NRS settimanale era 7,2. Nello studio AD UP, l'età media per tutti i gruppi di trattamento era di 34,1 anni, il peso corporeo medio era di 75,5 kg, il 39,3% dei soggetti era di sesso femminile, il 71,8% era di etnia bianca, il 20,5% di etnia asiatica e il 5,5% di etnia nera.

Risposta clinica

Studi in monoterapia (MEASURE UP 1 E MEASURE UP 2)

Negli studi MEASURE UP, dopo la settimana 16 una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto una risposta vIGA-AD pari a 0 o 1 e un EASI 75 rispetto al gruppo placebo (Tabella 15). Nel confronto con il placebo, RINVOQ 15 mg ha permesso di ottenere un rapido miglioramento del quadro cutaneo (secondo EASI 75 già dopo la settimana 2) (p < 0,001).

In una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg, dopo la settimana 16 si è riscontrato un miglioramento clinico significativo del prurito (definito come riduzione di ≥4 punti del prurito peggiore NRS) rispetto al gruppo placebo. Nel confronto con il placebo, RINVOQ 15 mg ha permesso di ottenere un rapido miglioramento del prurito (definito come riduzione di ≥4 punti del prurito peggiore NRS dopo la settimana 1) (p < 0,001). Le differenze sono state osservate già due giorni dopo l'inizio del trattamento con RINVOQ 15 mg (giorno 3, p < 0,001).

Rispetto al gruppo placebo, in una percentuale significativamente inferiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg è emerso un inasprimento della malattia, definita come peggioramento clinicamente significativo della malattia (incremento ≥6,6 di EASI) durante le prime 16 settimane di trattamento (p < 0,001).

Le figure 3 e 4 mostrano la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta EASI-75 e la percentuale dei pazienti con un miglioramento ≥4 punti del prurito peggiore NRS fino alla settimana 16.

Tabella 15: Risultati di efficacia degli studi su RINVOQ in monoterapia dopo la settimana 16

Studio

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Gruppo di trattamento

PBO

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

Numero di partecipanti randomizzati

281

281

278

276

% responder

vIGA-AD 0/1a,b

8,4%

48,1%f

4,7%

38,8%f

EASI 75a

16,3%

69,6%f

13,3%

60,1%f

EASI 90 a

8,1%

53,1%f

5,4%

42,4%f

EASI 100 a

1,8%

16,7%f

0,7%

14,1%f

Prurito peggiore NRSc

(miglioramento di ≥4 punti)

11,8%

N=272

52,2%f

N=274

9,1%

N=274

41,9%f

N=270

Prurito peggiore NRS 0 o 1d

5,5%

N=275

36,6%g

N=279

4,3%

N=277

26,9%g

N=275

Variazione percentuale media (SE)e

EASI

-40,7% (2,28)

-80,2%f (1,91)

-34,5% (2,59)

-74,1%f (2,20)

SCORAD

-32,7% (2,33)

-65,7%f (1,78)

-28,4% (2,50)

-57,9%f (2,01)

Prurito peggiore NRS

-26,1% (5,41)

-62,8%f (4,49)

-17,0% (2,73)

-51,2%f (2,34)

Abbreviazioni: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

a In base al numero di pazienti randomizzati

b Sono stati definiti responder i pazienti con vIGA-AD 0 o 1 («chiara» o «quasi chiara») con una riduzione di ≥2 punti su una scala di classificazione da 0 a 4

c N = numero di pazienti con prurito peggiore NRS al basale ≥4

d N = numero di pazienti con prurito peggiore NRS al basale ≥1

e % variazione = variazione percentuale media dei «minimi quadrati» rispetto al valore iniziale

f p≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo, valore controllato per test multipli

g p≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo, valore nominale

 

Figura 3: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta EASI 75 negli studi in monoterapia

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 5

Bild 7

 

Figura 4: Percentuale di pazienti con un miglioramento ≥4 punti del prurito peggiore NRS negli studi in monoterapia

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Bild 9

Bild 11

 

In entrambi gli studi le risposte al trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, provenienza etnica e trattamento precedente con immunosoppressori) sono state coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva dello studio.

In entrambi gli studi, dopo la settimana 16 i risultati nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg si sono protratti fino alla settimana 52.

Studio sui TCS somministrati come terapia concomitante (AD UP)

Nello studio AD UP, dopo la settimana 16 una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg più TCS ha raggiunto una risposta vIGA-AD pari a 0 o 1 e una risposta EASI 75 rispetto al gruppo trattato con placebo più TCS (tabella 16). Nel confronto con il placebo più TCS, RINVOQ 15 mg ha permesso di ottenere un rapido miglioramento del quadro cutaneo (secondo EASI 75 dopo la settimana 2) (p < 0,001). Inoltre, nel confronto con il placebo più TCS, dopo la settimana 4 si è ottenuto un tasso di risposta EASI 90 più elevato (p < 0,001).

In una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg più TCS, dopo la settimana 16 si è riscontrato un miglioramento clinico significativo del prurito (definito come riduzione di ≥4 punti del prurito peggiore NRS) rispetto al gruppo placebo. Nel confronto con il placebo, RINVOQ 15 mg ha permesso di ottenere un rapido miglioramento del prurito (definito come una diminuzione ≥4 punti del prurito peggiore NRS già dopo la settimana 1) (p < 0,001).

Le figure 5 e 6 mostrano la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta EASI-75 e la percentuale dei pazienti con un miglioramento ≥4 punti del prurito peggiore NRS fino alla settimana 16.

Tabella 16: Risultati di efficacia di RINVOQ con TCS come terapia concomitante dopo la settimana 16

Gruppo di trattamento

Placebo + TCS

UPA 15 mg + TCS

Numero di partecipanti randomizzati

304

300

% responder

vIGA-AD 0/1a,b

10,9%

39,6%f

EASI 75a

26,4%

64,6%f

EASI 90a

13,2%

42,8%f

EASI 100a

1,3%

12,0% g

Prurito peggiore NRSc

(miglioramento ≥4 punti)

15,0%

N=294

51,7%f

N=288

Prurito peggiore NRS 0 o 1d

7,3%

N=300

33,1%g

N=296

Variazione percentuale media (SE)e

EASI

-45,9% (2,16)

-78,0%f (1,98)

SCORAD

-33,6% (1,90)

-61,2%g (1,70)

Prurito peggiore NRS

-25,1% (3,35)

-58,1%f (3,11)

Abbreviazioni: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

a In base al numero di pazienti randomizzati

b Sono stati definiti responder i pazienti con vIGA-AD 0 o 1 («chiara» o «quasi chiara») con una riduzione di ≥2 punti su una scala di classificazione da 0 a 4

c N = numero di pazienti con prurito peggiore NRS al basale ≥4

d N = numero di pazienti con prurito peggiore NRS al basale ≥1

e % variazione = variazione percentuale media dei minimi quadrati rispetto al valore iniziale

f p≤0,001 upadacitinib + TCS rispetto al placebo, valore controllato per test multipli

g p≤0,001 upadacitinib + TCS rispetto al placebo, valore nominale

 

Figura 5: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta EASI 75 nello studio AD UP

Bild 13

Figura 6: Percentuale di pazienti con un miglioramento ≥4 punti del prurito peggiore NRS nello studio AD UP

Bild 15

Nello studio AD UP gli effetti del trattamento nei sottogruppi (peso, età, sesso, provenienza etnica e trattamento precedente con immunosoppressori) sono stati coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva dello studio.

In un periodo di 16 settimane, i pazienti trattati con RINVOQ 15 mg sono stati per un numero significativamente maggiore di giorni senza assumere TCS mostrando allo stesso tempo una risposta EASI 75 (media: 33,5 giorni) rispetto al gruppo placebo (media: 7,9 giorni).

Dopo la settimana 16, i risultati nei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg si sono protratti fino alla settimana 52.

Qualità della vita / risultati riferiti dai pazienti

Negli studi MEASURE UP, dopo la settimana 16 una percentuale significativamente maggiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha riferito un'attenuazione clinicamente significativa dei sintomi della dermatite atopica e una diminuzione del suo impatto sulla qualità della vita (come stato di salute percepita) rispetto al gruppo placebo (tabella 17). Dopo la settimana 16 una percentuale significativamente superiore dei pazienti trattati con RINVOQ ha raggiunto riduzioni clinicamente significative del livello di gravità dei sintomi secondo ADerm SS TSS-7 e ADerm SS dolori cutanei rispetto al gruppo placebo. Dopo la settimana 16 una percentuale maggiore dei pazienti trattati con RINVOQ ha riferito riduzioni clinicamente significative degli effetti della DA sul sonno, sulle attività quotidiane e sullo stato emotivo in base ai punteggi dei domini ADerm IS rispetto al gruppo placebo. Analogamente, rispetto al gruppo placebo, dopo la settimana 16 una percentuale maggiore di pazienti trattati con RINVOQ ha ottenuto miglioramenti clinicamente significativi della frequenza dei sintomi e della qualità della vita (come stato di salute percepita) secondo POEM e DLQI.

I sintomi di ansia e depressione secondo il punteggio HADS si sono significativamente ridotti; nei pazienti con valori iniziali sulla sottoscala dell'ansia o della depressione HADS ≥8 (valore di cut-off per gli stati d'anzia e le depressioni), dopo la settimana 16 una percentuale maggiore dei pazienti trattati con RINVOQ 15 mg ha raggiunto punteggi di ansia e depressione HADS < 8 rispetto al gruppo placebo (tabella 17).

Tabella 17: Risultati riferiti dai pazienti degli studi con RINVOQ in monoterapia dopo la settimana 16

Studio

MEASURE UP 1

MEASURE UP 2

Gruppo di trattamento

PBO

UPA 15 mg

PBO

UPA 15 mg

Numero di partecipanti randomizzati

281

281

278

276

% responder

ADerm-SS TSS-7

(miglioramento ≥28 punti)a,b

15,0%

N=226

53,6%h

N=233

12,7%

N=244

53,0%h

N=230

ADerm-SS dolore cutaneo

(miglioramento ≥4 punti)a

15,0%

N=233

53,6% h

N=237

13,4%

N=247

49,4%h

N=237

ADerm-IS sonno

(miglioramento ≥12 punti)a,c

13,2%

N=220

55,0%h

N=218

12,4%

N=233

50,2%h

N=219

ADerm-IS attività quotidiane

(miglioramento ≥14 punti) a,d

20,3%

N=197

65,0%h

N=203

18,9%

N=227

57,0%h

N=207

ADerm-IS stato emotivo

(miglioramento ≥11 punti)a,d

19,8%

N=212

62,6%h

N=227

16,7%

N=234

57,0%h

N=228

DLQI

(DLQI 0/1)f

4,4%

N=252

30,3%h

N=258

4,7%

N=257

23,8%h

N=252

DLQI

(miglioramento ≥4 punti)a

29,0%

N=250

75,4%h

N=254

28,4%

N=250

71,7%h

N=251

POEM

(miglioramento ≥4 punti)a

22,8%

N=276

75,0%h

N=278

28,7%

N=268

70,9%h

N=268

HADS

(HADS-A < 8 e HADS-D < 8)g

14,3%

N=126

45,5%h

N=145

11,4%

N=140

46,0%h

N=137

Abbreviazioni: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo

I valori limite stabiliti corrispondono alla differenza minima clinicamente importante (MCID) e sono stati utilizzati per la determinazione della risposta.

a N = numero di pazienti con valore iniziale uguale o superiore a MCID.

b ADerm-SS TSS-7 valuta il prurito durante il sonno e in stato di veglia, il dolore cutaneo, le lacerazioni cutanee, il dolore causato dalle lacerazioni cutanee, la pelle secca e la desquamazione della pelle derivanti dalla DA.

c ADerm-IS sonno valuta la difficoltà a dormire, l'impatto sul sonno e i risvegli notturni a causa della DA.

d ADerm-IS attività quotidiane valuta l'impatto della DA sulle attività domestiche, le attività fisiche, le attività sociali e la concentrazione.

e ADerm-IS stato emotivo valuta la fiducia in se stessi, lo stress emotivo e la tristezza derivanti dalla DA.

f N è il numero di pazienti con punteggio DLQI iniziale > 1.

g N è il numero di pazienti con punteggio HADS-A o HADS-D ≥8.

h p≤0,001 upadacitinib rispetto al placebo, valore controllato per test multipli

 

Farmacocinetica

L'esposizione plasmatica di upadacitinib è dose-dipendente nell'intero intervallo posologico terapeutico. Nell'arco di 4 giorni sono state raggiunte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, con un accumulo minimo dopo ripetute somministrazioni una volta al giorno.

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di upadacitinib nella formulazione a rilascio prolungato, upadacitinib viene assorbito con un Tmax mediano da 2 a 4 ore. L'assunzione concomitante di upadacitinib con un pasto ricco di grassi non ha mostrato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a upadacitinib (l'AUCinf è aumentata del 29% e la Cmax del 39%). Negli studi clinici RINVOQ è stato somministrato indipendentemente dai pasti (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Upadacitinib si trova legato alle proteine plasmatiche al 52%. Il rapporto sangue/plasma di upadacitinib è 1,0. Ciò dimostra che il principio attivo si distribuisce in modo uniforme tra plasma e gli elementi cellulari del sangue.

Metabolismo

Upadacitinib è metabolizzato dal CYP3A4 con un possibile coinvolgimento minore del CYP2D6. L'attività farmacologica di upadacitinib è associata al principio attivo immutato. In uno studio eseguito nell'uomo con marcatori radioattivi, il 79% della radioattività totale nel plasma è stata attribuita a upadacitinib mentre il 13% e il 7,1% ai due principali metaboliti scoperti (prodotti della mono-ossidazione seguita dalla glucuronazione o prodotti della mono-ossidazione seguita da apertura dell'anello). Non sono stati identificati metaboliti attivi per upadacitinib.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di soluzione di upadacitinib a rilascio immediato marcata con 14C, upadacitinib è stato prevalentemente eliminato come principio attivo immodificato nell'urina (24%) e nelle feci (38%). Circa il 34% della dose di upadacitinib è stato eliminato sotto forma di metaboliti. L'emivita di eliminazione terminale media è compresa tra le 9 e le 14 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC di upadacitinib è risultata maggiore del 28% e del 24% nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e moderati (Child-Pugh B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma. La Cmax di upadacitinib rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma è risultata invariata nei soggetti con lievi disturbi della funzionalità epatica e maggiore del 43% nei soggetti con moderati disturbi della funzionalità epatica. Upadacitinib non è stato studiato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale lieve o moderata non ha un impatto clinicamente rilevante sull'effetto di upadacitinib. L'AUC di upadacitinib rispetto ai soggetti con funzionalità renale nella norma è risultata maggiore del 18% nei soggetti con lievi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 60 a 89 ml/min/1,73 m2), maggiore del 33% nei soggetti con moderati disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 30 a 59 ml/min/1,73 m2) e maggiore del 44% in soggetti con gravi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata da 15 a 29 ml/min/1,73 m2). La Cmax di upadacitinib è risultata simile nei soggetti con funzionalità renale normale e compromessa. Upadacitinib non è stato studiato nei soggetti con disturbi della funzionalità renale allo stadio finale (velocità di filtrazione glomerulare stimata <15 ml/min/1,73 m2) o nei soggetti in dialisi.

Altri fattori intrinseci

Sesso, peso corporeo, razza, età e appartenenza etnica non hanno effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a upadacitinib.

La farmacocinetica di upadacitinib è coerente tra i pazienti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e dermatite atopica.

Dati preclinici

Negli studi non clinici condotti su animali è stata osservata una diminuzione dei linfociti in circolo e una ridotta cellularità dei tessuti linfatici nonché una soppressione dell'eritropoiesi nei ratti e nei cani a dosi clinicamente rilevanti. Effetti secondari associati a infezioni opportunistiche, quali la demodicosi (rogna) nei cani, sono stati registrati con esposizioni circa due volte superiori all'esposizione prevista (AUC) dopo la somministrazione di una dose clinica di 15 mg, nonché con esposizioni simili all'esposizione prevista dopo la somministrazione di una dose di 30 mg (non approvato in Svizzera).

Mutagenicità

Upadacitinib non ha evidenziato effetti mutageni o genotossici sulla base dei risultati dei test in vitro e in vivo per le mutazioni genetiche e le aberrazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

A livelli di esposizione circa 4 e 10 volte superiori alla dose clinica di 15 mg (sulla base dell'AUC relativa alla somministrazione orale a ratti maschi e femmine di 15 e 20 mg/kg/die) e 2 e 5 volte superiori alla dose di 30 mg (non approvato in Svizzera), upadacitinib non ha evidenziato effetti cancerogeni. Il risultato si basa su uno studio sulla cancerogenicità di due anni nei ratti Sprague-Dawley. Upadacitinib è risultato non cancerogeno in uno studio sulla cancerogenicità di 26 settimane in topi transgenici CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic.

Tossicità per la riproduzione

Upadacitinib è teratogeno nei ratti e nei conigli se si utilizzano esposizioni corrispondenti a 1,6 volte superiori (nei ratti) e 15 volte superiori (nei conigli) alla dose clinica di 15 mg e superiori a 0,8 volte (nei ratti) e 7,6 volte superiori (nei conigli) alla dose di 30 mg (non approvato in Svizzera) (sulla base dell'AUC per la dose orale somministrata alla madre di 4 o 25 mg/kg/die). Nei ratti, gli effetti includevano un aumento di due specifiche malformazioni scheletriche (deformazione dell'omero e scapola incurvata) e di ossa incurvate degli arti anteriori e posteriori. Gli effetti legati allo sviluppo nei conigli includevano un aumento delle perdite post-impianto, un aumento del riassorbimento precoce e del riassorbimento complessivo, un ridotto peso corporeo del feto e un'elevata incidenza di malformazioni cardiache. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, upadacitinib non ha evidenziato alcun effetto materno, alcun effetto sul parto, l'allattamento o sul comportamento materno. Non sono stati osservati effetti visibili sulla prole.

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, la somministrazione di upadacitinib a dosi fino a 50 mg/kg/die nei ratti maschi e fino a 75 mg/kg/die nei ratti femmina non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina. Gli aumenti dose-dipendenti del riassorbimento fetale associato a perdite post-impianto a dosi di 25 e 75 mg/kg/die somministrate nel corso dello studio sono stati attribuiti agli effetti tossici per lo sviluppo/effetti teratogeni di upadacitinib nei ratti.

Dopo la somministrazione di upadacitinib a ratti che allattano, la concentrazione di upadacitinib nel latte con il passare del tempo corrispondeva di norma a quella nel plasma, con un'esposizione nel latte circa 30 volte superiore a quella nel plasma materno. Circa il 97% della sostanza rilevata nel latte era rappresentato dalla sostanza madre.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Conservare nel blister originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67257 (Swissmedic)

Confezioni

RINVOQ 15 mg: confezione blister da 28 compresse retard (B)

Titolare dell’omologazione

AbbVie AG, 6330 Cham.

Stato dell'informazione

Ottobre 2021