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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Rozlytrek®

Roche Pharma (Schweiz) AG

«Rozlytrek» è omologato a tempo determinato, cfr. rubrica «Proprietà/effetti».

Composizione

Principi attivi

Entrectinibum.

Sostanze ausiliarie

Rozlytrek 100 mg: Lactosum 65 mg.

Rozlytrek 200 mg: Lactosum 130 mg, flavum orangeatum (E110) 554,3 µg.

Contenuto della capsula: Acidum tartaricum, hypromellosum, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica (E551), magnesii stearas.

Involucro della capsula: Hypromellosum, titanii dioxidum (E171), ferrum oxydatum flavum [E172(iii)] (per Rozlytrek 100 mg).

Inchiostro: Lacca (E904), propylenglycolum (E1520), ammonii hydroxidi solutio concentrata, indigocarmini lacca aluminica (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida da 100 mg contiene 100 mg di entrectinib.

Ogni capsula rigida da 200 mg contiene 200 mg di entrectinib.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tumori solidi

Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici ≥12 anni affetti da tumori solidi:

·che hanno un tumore con una fusione genica che coinvolge NTRK (recettore tirosin-chinasico neurotrofico) senza mutazioni di resistenza note in NTRK e

·il cui tumore è metastatico o nei quali la resezione chirurgica del tumore può portare a grave morbilità e

·per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche soddisfacenti o che hanno mostrato una progressione dopo precedenti terapie.

Rozlytrek non è indicato per il trattamento di linfomi e tumori primari del SNC (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC metastatico ROS1-positivo (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Scelta dei pazienti

Tumori solidi

Per la selezione dei pazienti affetti da tumori localmente avanzati o metastatici positivi per la fusione di NTRK è necessario un test convalidato. La positività per la fusione di NTRK deve essere dimostrata prima dell'inizio della terapia con Rozlytrek.

NSCLC

Per la selezione dei pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico ROS1-positivo è necessario un test convalidato. La positività per ROS1 deve essere dimostrata prima dell'inizio della terapia con Rozlytrek.

Dosaggio raccomandato

Adulti

La dose raccomandata di Rozlytrek negli adulti è di 600 mg una volta al giorno per via orale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

La dose raccomandata di Rozlytrek nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 12 anni che sono in grado di deglutire capsule è di 300 mg/m2 di superficie corporea (Body Surface Area, BSA) una volta al giorno per via orale (cfr. tabella 1) (cfr. «Farmacocinetica»).

Tabella 1: dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici

Superficie corporea (Body Surface Area, BSA)

Dose singola giornaliera

0,81-1,10 m2

300 mg

1,11-1,50 m2

400 mg

≥1,51 m2

600 mg

 

Durata della terapia

Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Il trattamento degli eventi indesiderati può richiedere da parte del medico prescrittore, in base alla valutazione della sicurezza del paziente o della tollerabilità, la sospensione temporanea, la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Rozlytrek.

Adulti

Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta a seconda della tollerabilità per un massimo di due volte. La tabella 2 contiene raccomandazioni generali per la riduzione della dose nei pazienti adulti. Se il paziente non tollera una dose singola giornaliera di 200 mg, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto definitivamente.

Tabella 2: schema di riduzione della dose nei pazienti adulti

Schema di riduzione della dose

Dose

Dose iniziale

600 mg una volta al giorno

Prima riduzione della dose

400 mg una volta al giorno

Seconda riduzione della dose

200 mg una volta al giorno

 

Pazienti pediatrici

La tabella 3 contiene raccomandazioni specifiche per la riduzione della dose nei pazienti pediatrici. Nei pazienti pediatrici, la dose di Rozlytrek può essere ridotta a seconda della tollerabilità per un massimo di due volte.

In alcuni casi è necessario uno schema posologico intermittente per ottenere la dose ridotta totale settimanale raccomandata nei pazienti pediatrici. Se il paziente non tollera la dose ridotta più bassa, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto definitivamente.

Tabella 3: schema di riduzione della dose nei pazienti pediatrici

Provvedimento

BSA da 0,81 m2 a 1,10 m2

BSA da 1,11 m2 a 1,50 m2 (una volta al giorno)

BSA ≥1,51 m2 (una volta al giorno)

Dose raccomandata

300 mg

400 mg

600 mg

Prima riduzione della dose

200 mg

300 mg

400 mg

Seconda riduzione della dose

100 mg

200 mg per 5 giorni alla settimana*

200 mg

* 5 giorni alla settimana: lunedì, mercoledì, venerdì, sabato e domenica

 

Aggiustamento della dose in presenza di determinati effetti indesiderati

Nella tabella 4 sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Rozlytrek in pazienti adulti e pediatrici in caso di insorgenza di determinati effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tabella 4: aggiustamenti della dose raccomandati in caso di insorgenza di determinati effetti indesiderati del medicamento in pazienti adulti e pediatrici

Effetto indesiderato del medicamento

Gravità*

Aggiustamento della dose

Anemia o neutropenia

Grado 3 o grado 4

Sospendere la somministrazione di Rozlytrek fino al miglioramento a un grado ≤2 o al ritorno al valore iniziale, quindi proseguire il trattamento con lo stesso livello di dose o, se clinicamente necessario, ridurre la dose di 1 livello.

Disturbi cognitivi

Grado ≥2

Sospendere la somministrazione di Rozlytrek fino al miglioramento a un grado ≤1 o al ritorno alla condizione iniziale, quindi proseguire il trattamento riducendo la dose di 1 livello.

Se l'evento si ripresenta, ridurre nuovamente la dose di 1 livello.

In caso di eventi persistenti, gravi o non tollerabili, interrompere il trattamento, se clinicamente opportuno.

Insufficienza cardiaca congestizia

Grado 2 o 3

Sospendere la somministrazione di Rozlytrek fino al miglioramento a un grado ≤1, quindi proseguire il trattamento con una dose ridotta.

 

Grado 4

Sospendere Rozlytrek fino all'attenuazione almeno al grado 1.

Quindi, se clinicamente opportuno, proseguire il trattamento con una dose ridotta o sospendere il trattamento.

Iperuricemia

Sintomatica o di grado 4

Iniziare un trattamento per la riduzione dell'urato.

Sospendere Rozlytrek fino al miglioramento dei valori o dei sintomi.

Riprendere la terapia con Rozlytrek con lo stesso dosaggio o con un dosaggio inferiore.

Prolungamento dell'intervallo QT

QTc da 481 a 500 ms

Sospendere la somministrazione di Rozlytrek fino al ritorno al valore iniziale, quindi proseguire il trattamento con lo stesso livello di dose.

QTc oltre 500 ms

Sospendere la somministrazione di Rozlytrek fino a quando l'intervallo QTc non ritorna al valore iniziale, quindi proseguire il trattamento con lo stesso livello di dose, se i fattori responsabili del prolungamento del QT sono stati identificati e corretti; oppure proseguire il trattamento riducendo la dose di 1 livello se i fattori responsabili del prolungamento del QT non sono stati identificati.

Grado 4 (torsione di punta, aritmie gravi, tachicardia ventricolare polimorfa)

Rozlytrek deve essere interrotto definitivamente.

Epatotossicità

Grado 3

Sospendere Rozlytrek fino all'attenuazione al grado 1 o al valore iniziale.

Se l'epatotossicità regredisce entro 4 settimane, continuare con lo stesso dosaggio.

Se l'effetto indesiderato non regredisce entro 4 settimane, interrompere il trattamento definitivamente.

Se insorgono ripetutamente eventi di grado 3 che regrediscono entro 4 settimane, proseguire il trattamento con un dosaggio inferiore.

Grado 4

Sospendere Rozlytrek fino all'attenuazione al grado 1 o al valore iniziale.

Se l'epatotossicità regredisce entro 4 settimane, continuare con un dosaggio inferiore.

Se l'effetto indesiderato non regredisce entro 4 settimane, interrompere il trattamento definitivamente.

Se insorgono ripetutamente eventi di grado 4, interrompere definitivamente il trattamento.

ALT o AST oltre tre volte il limite superiore dell'intervallo di normalità (ULN), aumento della bilirubina totale di oltre 2 volte l'ULN (in assenza di colestasi ed emolisi).

Interrompere definitivamente il trattamento con Rozlytrek.

Disturbi visivi

Grado 2 o superiore

Sospendere Rozlytrek fino al miglioramento o alla stabilizzazione dei sintomi.

Continuare con lo stesso dosaggio o con un dosaggio inferiore, a seconda della valutazione clinica.

Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti

Grado 3 o 4

Sospendere Rozlytrek fino a quando la reazione indesiderata non è regredita o migliorata al grado 1.

Se l'effetto indesiderato regredisce entro 4 settimane, continuare con lo stesso dosaggio o con un dosaggio inferiore.

Se l'effetto indesiderato non regredisce entro 4 settimane, interrompere definitivamente il trattamento.

Se insorgono ripetutamente eventi di grado 4, interrompere definitivamente il trattamento.

* Gravità definita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)

 

Aggiustamento della dose per interazioni farmacologiche specifiche

Uso concomitante di inibitori di CYP3A potenti o moderati

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni e BSA pari o superiore a 1,50 m2

L'uso concomitante di Rozlytrek e inibitori di CYP3A potenti o moderati aumenta i livelli del principio attivo entrectinib e dovrebbe essere evitato. Se l'uso concomitante di inibitori di CYP3A potenti o moderati non può essere evitato, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta a 100 mg una volta al giorno in caso di impiego con potenti inibitori di CYP3A e a 200 mg una volta al giorno in caso di impiego con inibitori moderati di CYP3A.

Dopo aver interrotto il trattamento concomitante con l'inibitore di CYP3A potente o moderato per un periodo pari a 3-5 volte la sua emivita di eliminazione, si può somministrare nuovamente la dose di Rozlytrek che veniva utilizzata prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore di CYP3A potente o moderato (cfr. «Interazioni»).

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con BSA inferiore a 1,5 m2

L'uso concomitante di inibitori di CYP3A potenti o moderati deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

Durante l'uso di Rozlytrek si deve evitare la somministrazione di prodotti a base di succo di pompelmo, che contengono inibitori di CYP3A.

Uso concomitante di induttori di CYP3A

L'uso concomitante di Rozlytrek e induttori di CYP3A in pazienti adulti e pediatrici determina una riduzione dei livelli di entrectinib e deve essere evitato (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Rozlytrek nei pazienti con disfunzioni epatiche non sono state studiate (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disfunzioni renali lievi o moderate non sono necessari aggiustamenti della dose. La sicurezza e l'efficacia di Rozlytrek nei pazienti con gravi disfunzioni renali non sono state studiate.

Pazienti anziani

Non sono state riscontrate differenze in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti ≥65 anni e i pazienti più giovani. Nei pazienti ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

Il dosaggio dipende dalla superficie corporea (mg/m2) del paziente, con una dose massima giornaliera di 600 mg (cfr. la tabella 1 relativa al dosaggio nei pazienti pediatrici).

La sicurezza e l'efficacia di Rozlytrek sono state studiate nei pazienti pediatrici e nei giovani adulti (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). I dati di farmacocinetica di popolazione mostrano un'esposizione al medicamento simile negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥12 anni (cfr. «Proprietà/effetti: Studi clinici» e «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»), e anche l'estrapolazione alla popolazione pediatrica dei risultati degli studi clinici sugli adulti supporta l'uso di Rozlytrek nei pazienti pediatrici. L'efficacia e la sicurezza nei pazienti < 12 anni non sono state studiate; i dati attualmente disponibili sono descritti nella rubrica «Efficacia clinica».

Rozlytrek è stato associato a una maggiore incidenza di fratture scheletriche nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Consultare «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati», «Efficacia clinica».

Genotipo/polimorfismi genetici

Nei pazienti di diversa appartenenza etnica non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose programmata di Rozlytrek, la dose può essere recuperata, a meno che manchino meno di 12 ore all'assunzione della dose successiva. Se subito dopo l'assunzione di Rozlytrek insorge vomito, la dose può essere assunta nuovamente.

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Rozlytrek possono essere assunte con o senza cibo. Devono essere ingerite intere e non devono essere aperte o sciolte.

Controindicazioni

Rozlytrek è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a entrectinib o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Indicazioni generali

Efficacia in diversi tipi di tumori

I vantaggi di Rozlytrek sono stati dimostrati in studi a braccio singolo su popolazioni relativamente piccole di pazienti con fusione del gene NTRK. Gli effetti positivi di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta complessiva e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'entità dell'effetto può variare a seconda del tipo di tumore e dell'eventuale presenza di alterazioni genomiche concomitanti (cfr. «Efficacia clinica»). Pertanto, Rozlytrek deve essere utilizzato solo se non sono disponibili opzioni di trattamento soddisfacenti (cioè se sono disponibili solo opzioni per le quali non è stato dimostrato alcun beneficio clinico o se non vi sono più opzioni di trattamento).

Mutazioni di resistenza

Un precedente trattamento con altri principi attivi che inibiscono le stesse chinasi potrebbe portare a resistenza ad entrectinib. Le mutazioni nei domini chinasici dei TRK identificate dopo l'insorgenza di resistenza clinica a entrectinib comprendono mutazioni a carico di NTRK1 (G595R, G667C) e NTRK3 (G623R, G623E e G623K).

Le cause molecolari della resistenza primaria a entrectinib non sono note. Pertanto non è noto se l'efficacia dell'inibizione dei TRK è influenzata dalla concomitante presenza di un altro driver oncogenico oltre alla fusione del gene NTRK.

Insufficienza cardiaca congestizia

Negli studi clinici con Rozlytrek è stata segnalata insufficienza cardiaca congestizia (Congestive Heart Failure, CHF) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste reazioni sono state osservate in pazienti con o senza patologie cardiache all'anamnesi e nella maggior parte dei casi sono regredite dopo il trattamento con diuretici e/o la riduzione della dose/interruzione di Rozlytrek.

Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per una CHF si deve controllare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) prima dell'inizio del trattamento con Rozlytrek. I pazienti che ricevono Rozlytrek devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con segni clinici e sintomi di CHF, come dispnea o edema, si deve interrompere il trattamento con Rozlytrek e fornire un'assistenza medica adeguata.

Il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato secondo le indicazioni riportate nella tabella 4 in «Posologia/impiego».

Prolungamento dell'intervallo QTc

Nei pazienti trattati con Rozlytrek negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita e nei pazienti che assumono medicamenti con un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QT, si deve evitare l'uso di Rozlytrek. Un controllo elettrocardiografico (ECG) e un monitoraggio degli elettroliti devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento con entrectinib e regolarmente durante il trattamento.

In base alla gravità del prolungamento del QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato secondo le indicazioni riportate nella tabella 4 in «Posologia/impiego».

Disturbi cognitivi

Negli studi clinici con Rozlytrek sono stati riportati disturbi cognitivi quali confusione, alterazioni psichiche, disturbi della memoria e allucinazioni (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni di alterazioni cognitive.

In base alla gravità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato secondo le indicazioni riportate nella tabella 4 in «Posologia/impiego».

I pazienti devono essere informati della possibilità di alterazioni cognitive durante il trattamento con Rozlytrek. I pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine in caso di reazioni neurologiche (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Epatotossicità

Nei pazienti che ricevevano Rozlytrek sono stati riferiti valori di ALT o AST aumentati (cfr. «Effetti indesiderati»).

I test per il monitoraggio della funzionalità epatica, inclusa la misurazione dei livelli di ALT e AST, devono essere eseguiti ogni 2 settimane nel primo mese di trattamento, e poi mensilmente e quando clinicamente indicato. La dose di Rozlytrek deve essere aggiustata in base alla gravità come descritto nella tabella 4 del capitolo «Posologia/impiego».

Iperuricemia

Nei pazienti trattati con Rozlytrek è stata osservata iperuricemia. Prima della terapia con Rozlytrek e regolarmente durante il trattamento si deve controllare la concentrazione di acido urico nel siero. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di iperuricemia. A seconda dell'indicazione clinica, se insorgono segni e sintomi di iperuricemia si deve iniziare un trattamento per la riduzione dell'urato e sospendere Rozlytrek. La dose di Rozlytrek deve essere aggiustata in base alla gravità secondo quanto riportato nella tabella 4, rubrica «Posologia/impiego».

Fratture

Rozlytrek aumenta il rischio di fratture (cfr. «Descrizione di alcuni effetti collaterali»). I pazienti con segni o sintomi di fratture (ad es. dolore, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere esaminati immediatamente. Nei pazienti adulti, alcune fratture si sono verificate a seguito di una caduta o di altri traumi nell'area colpita, mentre nei pazienti pediatrici le fratture si sono verificate anche con traumi minimi o in assenza di traumi. Non sono disponibili dati sugli effetti di Rozlytrek sulla guarigione di fratture note e sul rischio che si verifichino nuove fratture. Nella maggior parte dei pazienti pediatrici, il trattamento con Rozlytrek è stato proseguito e la frattura è guarita.

Tossicità embriofetale

Gli studi sugli animali indicano che Rozlytrek può causare danni al feto se usato in gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in gravidanza che ricevono Rozlytrek devono essere informate del potenziale rischio di danni al feto. Le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Rozlytrek e per almeno 5 settimane dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Gli uomini con partner in età fertile devono essere istruiti a utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Rozlytrek (cfr. «Gravidanza/allattamento» e «Dati preclinici»).

Intolleranza al lattosio

Le capsule rigide di Rozlytrek contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Coloranti azoici

Questo medicamento contiene il colorante azoico E110, che può causare reazioni allergiche.

Interazioni

Effetti di Rozlytrek su altri medicamenti

Substrati del CYP

Sulla base di studi in vitro su microsomi epatici umani, entrectinib presenta un potenziale inibitorio nei confronti di CYP3A.

Secondo studi in vitro, entrectinib e il suo principale metabolita attivo M5 non hanno un effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

I risultati di test in vitro mostrano che entrectinib ha un debole potenziale di induzione di CYP3A e CYP2C8/9.

In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di più dosi di entrectinib e midazolam, un substrato sensibile di CYP3A, ha incrementato l'esposizione sistemica a midazolam di circa il 50%, il che indica un debole effetto inibitorio di entrectinib sul metabolismo di midazolam (il rapporto delle medie geometriche (Geometric Mean Ratio o GMR) con/senza entrectinib per l'AUCinf (IC 90%) era del 150% (129%, 173%)).

Pertanto, quando si impiega Rozlytrek insieme a substrati di CYP3A non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Substrati della P-gp

Dati in vitro suggeriscono un potenziale inibitorio di entrectinib nei confronti della P-gp.

In uno studio clinico, la somministrazione di una dose singola orale di entrectinib insieme a un substrato sensibile della P-gp (digossina) ha portato a un aumento della Cmax di digossina di circa il 28% e dell'esposizione totale di circa il 18% (il GMR con/senza entrectinib è stato del 128% per la Cmax (IC 90%: 98,2%, 167%) e del 118% per l'AUCinf (IC 90%: 106%, 132%)). Confrontando i trattamenti con digossina da sola o con somministrazione concomitante di digossina ed entrectinib, la clearance renale di digossina è stata simile; questo suggerisce un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale di digossina.

Questi risultati mostrano che entrectinib è un debole inibitore della P-gp e che tra la digossina come substrato della P-gp ed entrectinib non vi sono interazioni clinicamente significative. Pertanto, quando si impiega Rozlytrek insieme a substrati della P-gp non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Substrati di BCRP

Negli studi in vitro è stata osservata una debole inibizione di BCRP, analoga a quella osservata nei confronti della P-gp. Poiché con il substrato della P-gp digossina non sono state osservate interazioni clinicamente significative, si può prevedere che anche con BCRP non vi sia nessuna interazione. In caso di impiego concomitante di Rozlytrek e substrati di BCRP non sono necessari aggiustamenti della dose.

Altri substrati di trasportatori

I dati in vitro indicano che entrectinib presenta un debole potenziale inibitorio nei confronti del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 e della proteina di estrusione di multifarmaci e tossine 1 (MATE1).

Effetti di altri medicamenti su Rozlytrek

Sulla base dei dati in vitro, il metabolismo di entrectinib e la formazione del suo principale metabolita attivo M5 sono mediati prevalentemente dall'enzima CYP3A4.

Induttori di CYP3A

La somministrazione concomitante di più dosi orali di rifampicina, un potente induttore di CYP3A, con una dose singola orale di entrectinib ha ridotto l'esposizione sistemica a entrectinib del 77%. Il GMR con/senza rifampicina è stato del 23,3% (IC 90%: 18,4%, 29,5%) per l'AUCinf e del 44,4% (IC 90%: 35,3%, 55,9%) per la Cmax.

L'uso di Rozlytrek in concomitanza con induttori di CYP3A deve essere evitato (cfr. «Posologia/impiego»).

Inibitori di CYP3A

La somministrazione concomitante di una dose singola orale di entrectinib con più dosi orali di itraconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha incrementato l'esposizione sistemica a entrectinib del 500%. Il GMR con/senza itraconazolo è stato del 604% (IC 90%: 454%, 804%) per l'AUCinf e del 173% (IC 90%: 137%, 218%) per la Cmax.

L'uso di Rozlytrek in concomitanza con inibitori di CYP3A potenti o moderati (tra cui antimicotici e antiretrovirali) deve essere evitato. Se l'impiego concomitante è indispensabile, la dose di Rozlytrek deve essere aggiustata come descritto in «Posologia/impiego».

Medicamenti che aumentano il pH gastrico

In vitro, la solubilità in acqua di entrectinib dipende dal pH. In uno studio clinico, la somministrazione di entrectinib con lansoprazolo (un inibitore della pompa protonica (IPP)) ha portato a una riduzione del 25% – clinicamente non rilevante – dell'esposizione sistemica a entrectinib. Il GMR con/senza lansoprazolo è stato del 74,5% (IC 90%: 64,7%, 85,9%) per l'AUCinf e del 76,5% (IC 90%: 67,6%, 86,6%) per la Cmax.

Pertanto, quando si somministra Rozlytrek insieme a IPP o altri medicamenti che aumentano il pH gastrico (ad es. antagonisti del recettore H2 o antiacidi) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Effetti dei trasportatori sulla permanenza di entrectinib nel corpo

Sulla base del rapporto tra la concentrazione nel cervello e nel plasma in vivo (≥0,6) allo stato stazionario nei ratti e nei cani e della scarsa sensibilità a un inibitore della P-gp in vitro in un test con cellule che esprimevano P-gp, entrectinib è considerato un substrato debole della P-gp. M5 è un substrato della P-gp.

Entrectinib non è un substrato di BCRP, mentre M5 lo è. Entrectinib ed M5 non sono substrati del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1 o di OATP1B3.

Gravidanza, allattamento

Donne e uomini in età riproduttiva

Test di gravidanza

Le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare la terapia con Rozlytrek.

Contraccezione

Le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con Rozlytrek e per almeno 5 settimane dopo l'ultima dose.

A causa del potenziale di genotossicità, i pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Rozlytrek (cfr. «Dati preclinici»).

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Rozlytrek in donne in gravidanza. Sulla base degli studi sugli animali con entrectinib (cfr. «Dati preclinici») e del meccanismo d'azione, Rozlytrek può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Pertanto è vietato usare Rozlytrek durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Le pazienti che ricevono Rozlytrek devono essere invitate a rivolgersi al medico in caso di gravidanza e devono essere informate del potenziale rischio di danni al feto.

Allattamento

Non è noto se negli esseri umani entrectinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non è possibile escludere rischi per il lattante. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Finora non sono disponibili esperienze cliniche sugli effetti di entrectinib sulla fertilità. Non sono stati effettuati studi di fertilità sugli animali per valutare gli effetti di entrectinib. Negli studi di tossicità non sono stati rilevati effetti di entrectinib sugli organi riproduttivi, a eccezione di una riduzione dose-dipendente del peso della prostata nei cani maschi (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rozlytrek può influire sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. I pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine se durante il trattamento con Rozlytrek sviluppano effetti collaterali cognitivi, sincope, visione offuscata o vertigini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Studi clinici

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito del programma clinico per lo sviluppo di Rozlytrek, un totale di 504 pazienti è stato trattato con Rozlytrek in 4 studi clinici (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2 e STARTRK-NG). La sicurezza di Rozlytrek è stata valutata mediante l'analisi integrata di questi 4 studi clinici. L'esposizione mediana a Rozlytrek è stata di 5,5 mesi.

La sicurezza di Rozlytrek in pazienti adulti è stata valutata negli studi ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2 su un totale di 475 pazienti con tumori solidi positivi per la fusione di NTRK, ROS1-positivi o ALK-positivi.

La sicurezza di Rozlytrek è stata studiata in 29 pazienti pediatrici e giovani adulti con tumori solidi: 27 nello studio STARTRK-NG e 2 nello studio STARTRK-2. Di questi pazienti, uno aveva meno di 1 anno di età, 21 avevano un'età compresa tra 2 e 11 anni e 7 un'età compresa tra 12 e 17 anni.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati spossatezza (fatigue) (44,6%), costipazione (42,9%), disgeusia (42,3%), edema periferico (27,8%), vertigini (36,1%), diarrea (33,5%), nausea (32,1%), dispnea (27,0%), parestesia (19,8%), dolore (24,4%), anemia (28,2%), disturbi cognitivi (24,2%), aumento di peso (26,4%), vomito (23,2%), tosse (21,4%), livelli elevati di creatinina nel sangue (25,4%), piressia (20,0%), artralgia (19,0%), mialgia (19,6%), cefalea (17,5%), ipotensione (14,3%), neuropatia sensoriale periferica (15,7%), aumento dell'AST (17,5%), aumento dell'ALT (16,1%), atassia (15,7%), disturbi del sonno (13,5%), infezione polmonare (13,1%), infezioni delle vie urinarie (12,7%), debolezza muscolare (12,3%), riduzione dell'appetito (11,9%), visione offuscata (11,9%), eruzione cutanea (11,5%), neutropenia (11,3%), dolore addominale (11,1%), ritenzione urinaria (10,9%) e disfagia (10,1%)

Nel seguente elenco sono riportati gli effetti indesiderati (EI) del medicamento insorti in pazienti adulti e pediatrici durante il trattamento con Rozlytrek (n = 504). Gli effetti indesiderati del medicamento osservati negli studi clinici sono elencati per classe sistemico-organica MedDRA. Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e < 1/10), non comune (≥1/1000 e < 1/100), raro (≥1/10'000 e < 1000), molto raro (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione polmonare1 (13,1%; grado ≥3: 6,0%*), infezione delle vie urinarie (12,7%; grado ≥3: 2,6%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (28,2%; grado ≥3: 9,7%) inclusa riduzione dell'emoglobina, neutropenia2 (11,3%; grado ≥3: 4,4%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso (26,4%; grado ≥3: 7,3%), riduzione dell'appetito (11,9%; grado ≥3: 0,2%).

Comune: disidratazione, iperuricemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale*.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (42,3%; grado ≥3: 0,4%), vertigini3 (39,7%; grado ≥3: 1,2%), disestesia4 (29,0%; grado ≥3: 0,2%), disturbi cognitivi5 (24,2%; grado ≥3: 4,4%), neuropatia sensoriale periferica6 (15,7%; grado ≥3: 1,0%), cefalea (17,5%; grado ≥3: 1,0%); atassia7 (15,7%; grado ≥3: 0,8%), disturbi del sonno8 (13,5%; grado ≥3: 0,4%).

Comune: sincope, sbalzi d'umore9.

Patologie dell'occhio

Molto comune: visione offuscata10 (11,9%; grado ≥3: 0,4%).

Comune: fotofobia (4,2%; grado ≥3: 0,0%), diplopia (2,6%; grado ≥3: 0,4%).

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca congestizia11, prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione12 (16,5%; grado ≥3: 2,4%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (27,0%; grado ≥3: 5,8%*), tosse (21,4%; grado ≥3: 0,63%).

Comune: Versamento pleurico.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: costipazione (42,9%; grado ≥3: 0,4%), diarrea (33,5%; grado ≥3: 2,6%), nausea (32,1%; grado ≥3: 0,8%), vomito (23,2%; grado ≥3: 1,2%), dolore addominale (11,1%; grado ≥3: 0,6%), disfagia (10,1%; grado ≥3: 0,4%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'AST (17,5%; grado ≥3: 3,4%), aumento dell'ALT (16,1%; grado ≥3: 3,4%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea13 (11,5%; grado ≥3: 1,4%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (19,0%; grado ≥3: 0,6%), mialgia (19,6%; grado ≥3: 0,6%), debolezza muscolare (12,3%; grado ≥3: 1,2%).

Comune: fratture14.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: livelli elevati di creatinina nel sangue (25,4%; grado ≥3: 0,6%), ritenzione urinaria15 (10,9%; grado ≥3: 0,6%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza (fatigue)16 (45,0%; grado ≥3: 5,0%), edema17 (37,3%; grado ≥3: 1,4%), dolore18 (24,4%; grado ≥3: 1,6%), piressia (20,0%; grado ≥3: 0,8%).

ALT: alanina aminotransferasi

AST: aspartato aminotransferasi

* Grado da 3 a 5, inclusi effetti indesiderati fatali (tra cui 2 casi di polmonite, 2 casi di dispnea e 1 caso di sindrome da lisi tumorale).

1 Comprende i seguenti termini preferiti: bronchite, infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori

2 Comprende i seguenti termini preferiti: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili

3 Comprende i seguenti termini preferiti: vertigini, capogiro, vertigine ortostatica

4 Comprende i seguenti termini preferiti: parestesia, iperestesia, ipoestesia, disestesia

5 Comprende i seguenti termini preferiti: disturbi cognitivi, stato di confusione, disturbi dell'attenzione, disturbi della memoria, amnesia, alterazioni psichiche, allucinazioni, delirio, allucinazioni visive e disturbi psichici

6 Comprende i seguenti termini preferiti: nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica

7 Comprende i seguenti termini preferiti: atassia, disturbi dell'equilibrio, disturbi della deambulazione

8 Disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, sonno disturbato, sonnolenza)

9 Disturbi affettivi (ansia, labilità affettiva, disturbi affettivi, agitazione, umore depresso, umore euforico, umore alterato, sbalzi d'umore, irritabilità, depressione, disturbo depressivo persistente, rallentamento psicomotorio)

10 Comprende i seguenti termini preferiti: diplopia, visione offuscata, disturbi visivi

11 Comprende i seguenti termini preferiti: insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza ventricolare destra cronica, frazione di eiezione ridotta, edema polmonare

12 Comprende i seguenti termini preferiti: ipotensione, ipotensione ortostatica

13 Comprende i seguenti termini preferiti: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare

14 Fratture (frattura della caviglia, frattura del collo del femore, frattura del femore, frattura del perone, frattura del piede, frattura, frattura dell'omero, frattura patologica, frattura costale, frattura vertebrale, frattura da stress, frattura del polso)

15 Ritenzione urinaria (ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, minzione ritardata, disturbi della minzione, urgenza urinaria imperativa)

16 Comprende i seguenti termini preferiti: fatigue, astenia

17 Comprende i seguenti termini preferiti: edema facciale, ritenzione idrica, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, gonfiore periferico

18 Comprende i seguenti termini preferiti: dolore dorsale, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore muscoloscheletrico, dolore a un arto

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Disturbi cognitivi

Negli studi clinici sono stati segnalati vari sintomi cognitivi (cfr. «Indicazioni generali (Avvertenze e misure precauzionali)»), tra cui eventi riportati come disturbi cognitivi (6,3%), stato di confusione (7,3%), disturbi dell'attenzione (3,8%), disturbi della memoria (4,2%), amnesia (2,8%), alterazioni psichiche (1,2%), allucinazioni (1,0%), delirio (0,8%), allucinazioni visive (0,4%) e disturbi psichici (0,2%). Eventi di grado 3 sono stati riferiti nel 4,4% dei pazienti. Nella popolazione pediatrica, il 3,4% (1/29) dei pazienti ha mostrato disturbi dell'attenzione di grado 1. Nei pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio, questi eventi sono stati più comuni (29,7%) che nei pazienti senza metastasi cerebrali (23,1%).

Epatotossicità

Anomalie di laboratorio con aumenti dell'AST di qualsiasi grado si sono verificate nel 43,3% dei pazienti, e aumenti dell'ALT di qualsiasi grado nel 38,4% dei pazienti. Un aumento dell'AST o dell'ALT di grado da 3 a 4 è insorto rispettivamente nel 3,3% e nel 3,1% dei pazienti. L'incidenza potrebbe essere sottostimata, perché nel 5% dei pazienti non sono stati effettuati test di funzionalità epatica dopo il trattamento. Eventi con aumento dell'AST o dell'ALT che hanno portato a riduzioni della dose si sono verificati rispettivamente nello 0,4% e nello 0,2% dei pazienti. Nel 2,4% dei pazienti la dose è stata interrotta a causa di eventi indesiderati con aumento dell'AST o dell'ALT.

Fratture

Nel 5,3% (n = 475) dei pazienti adulti e nel 20,7% (n = 29) dei pazienti pediatrici sono insorte fratture. In generale, la relazione con il tumore non è stata studiata in maniera sufficiente nel sito della frattura, ma in alcuni pazienti sono state riportate anomalie radiologiche che potrebbero indicare un coinvolgimento tumorale. Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici sono state osservate principalmente fratture dell'anca o altre fratture delle estremità inferiori (ad es. diafisi femorale o tibiale). In 2 pazienti pediatrici sono insorte fratture bilaterali del collo del femore. Le fratture non hanno portato all'interruzione di Rozlytrek in nessun paziente.

Nei pazienti adulti, alcune fratture si sono verificate a seguito di una caduta o di altri traumi nell'area colpita. Il tempo mediano di insorgenza di una frattura negli adulti è stato di 3,42 mesi (intervallo: da 0,26 mesi a 18,5 mesi). Nel 36,0% dei pazienti adulti la somministrazione di Rozlytrek è stata sospesa a causa di fratture.

Nei pazienti pediatrici tutte le fratture sono insorte con traumi minimi o in assenza di traumi. Il tempo mediano di insorgenza di una frattura nei pazienti pediatrici è stato di 3,38 mesi (intervallo: da 1,77 mesi a 7,39 mesi). Nel 33,3% dei pazienti pediatrici la somministrazione di Rozlytrek è stata sospesa a causa di fratture.

Atassia

Nel 15,7% dei pazienti è stata riportata atassia (inclusi atassia, disturbi dell'equilibrio e disturbi della deambulazione). Il tempo mediano di insorgenza dell'atassia è stato di 0,36 mesi (intervallo: da 0,03 mesi a 28,19 mesi) e la durata mediana è stata di 0,66 mesi (intervallo: da 0,03 mesi a 11,99 mesi). Nel 67,1% dei pazienti, l'atassia è stata reversibile. Gli eventi indesiderati associati ad atassia sono stati più comuni nei pazienti anziani che nei pazienti sotto i 65 anni (23,8% contro 12,8%).

Sincope

Eventi con sincope sono stati riportati nel 4,6% dei pazienti. In alcuni pazienti è stata segnalata una sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento del QTc.

Prolungamento dell'intervallo QTc

Su 504 pazienti che hanno ricevuto entrectinib negli studi clinici, un prolungamento dell'intervallo QTcF di > 60 ms dall'inizio del trattamento con entrectinib è stato riscontrato in 17 (4,0%) pazienti con almeno un ECG dopo l'inizio dello studio, e 12 (2,8%) pazienti avevano un intervallo QTcF ≥500 ms.

Neuropatia sensoriale periferica

Nel 15,7% dei pazienti è stata riportata una neuropatia sensoriale periferica. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 0,49 mesi (intervallo: da 0,03 mesi a 20,93 mesi) e la durata mediana è stata di 0,76 mesi (intervallo: da 0,07 mesi a 6,01 mesi). Nel 55,7% dei pazienti, la neuropatia periferica è stata reversibile.

Patologie dell'occhio

Tra i disturbi visivi riportati negli studi clinici vi sono stati eventi con visione offuscata (8,5%), diplopia (2,6%) e compromissione della vista (1,6%). Il tempo mediano di insorgenza dei disturbi visivi è stato di 1,87 mesi (intervallo: da 0,03 mesi a 21,59 mesi). La durata mediana dei disturbi visivi è stata di 1,02 mesi (intervallo: da 0,03 mesi a 14,49 mesi). Nel 61,7% dei pazienti, i disturbi visivi sono stati reversibili.

Pazienti pediatrici

Nel complesso, il profilo di sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è simile a quello degli adulti.

La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata determinata estrapolando i dati di tre studi clinici in aperto a braccio singolo su pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione del gene NTRK (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) e utilizzando i dati di 29 pazienti pediatrici.

Gli effetti indesiderati e gli indici di laboratorio anomali di qualsiasi grado che si sono verificati in una percentuale almeno del 10% superiore di pazienti pediatrici rispetto a quelli adulti sono stati: nausea (51,7% [15] vs 30,9% [147]), anemia (58,6% [17] vs 26,3% [125]), aumento di peso (44,8% [13] vs 25,3% [120]), aumento dei livelli ematici di creatinina (48,3% [14] vs 24,0% [114]), dolore (37,9% [11] vs 23,6% [112]), tosse (41,4% [12] vs 20,2% [96]), piressia (48,3% [14] vs 18,3% [87]), cefalea (37,9% [11] vs 16,2% [77]), aumento dei livelli di AST (51,7% [15] vs 15,4% [73]), aumento dei livelli di ALT (51,7% [15] vs 13,9% [66]), appetito ridotto (27,6% [8] vs 10,9% [52]), dolori addominali (20,7% [6] vs 10,5% [50]), neutropenia (37,9% [11] vs 9,7% [46]), ritenzione urinaria (20,7% [6] vs 10,3% [49]), disturbi dell'umore (27,6% [8] vs 8,0% [38]), disidratazione (20,7% [6] vs 7,2% [34]), fratture (20,7% [6] vs 5,3% [25]).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze sul sovradosaggio di Rozlytrek negli studi clinici.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati con una terapia di supporto. Non esiste un antidoto noto per Rozlytrek.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX14

Meccanismo d'azione

Entrectinib è un potente inibitore dei recettori tirosin-chinasici TRKA, TRKB e TRKC (codificati rispettivamente dai geni per i recettori tirosin-chinasici neurotrofici [NTRK] NTRK1, NTRK2 e NTRK3), della tirosin-chinasi ROS (ROS1; codificata dal gene ROS1), un protooncogene, e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK; codificata dal gene ALK). Il principale metabolita attivo di entrectinib, M5, ha mostrato una potenza e attività simile in vitro.

Le proteine di fusione contenenti i domini chinasici di TRK, ROS1 o ALK incrementano il potenziale di promozione tumorale attraverso l'iperattivazione di vie di segnalazione subordinate, e questo porta a una proliferazione cellulare incontrollata. Entrectinib inibisce efficacemente le chinasi TRK, ROS1 e ALK, determinando un'inibizione delle vie di segnalazione subordinate e della proliferazione cellulare e inducendo l'apoptosi nelle cellule tumorali. Entrectinib esercita una potente inibizione sulle linee cellulari tumorali che presentano fusioni dei geni NTRK, ROS1 e ALK, indipendentemente dal tipo di tumore. Entrectinib mostra attività antitumorale in modelli di tumori causati da fusioni di NTRK e ROS1 e determina una regressione tumorale in diversi tipi di tumori, per esempio sarcoma, carcinoma della testa e del collo, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), carcinoma del colon-retto (CRC), leucemia mieloide acuta (LMA) e glioma.

Entrectinib è una molecola che penetra nel sistema nervoso centrale, per la quale sono stati riscontrati rapporti tra la concentrazione cerebrale e quella plasmatica di 0,4-2,2 in varie specie animali (topo, ratto e cane). Questo principio attivo ha mostrato una potente attività antitumorale in tre modelli di tumori intracranici causati da TRKA e in un modello di tumori intracranici causati da ALK. Questi dati sono correlati al dosaggio di entrectinib che determina un'esposizione cerebrale sufficientemente elevata da permettere un'attività farmacologica mirata allo stato stazionario e con esposizioni sistemiche clinicamente rilevanti.

Efficacia clinica

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici al momento della valutazione della domanda di omologazione, il medicamento «Rozlytrek» è omologato a tempo determinato (art. 9a della Legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è necessariamente legata al tempestivo adempimento di condizioni. Dopo il loro adempimento, l'omologazione temporanea può essere convertita in un'omologazione ordinaria.

Tumori solidi positivi per la fusione di NTRK

Efficacia nei pazienti adulti

L'efficacia di Rozlytrek nel trattamento di pazienti adulti con tumori solidi positivi per la fusione di NTRK è stata valutata combinando in un'analisi integrata predefinita i risultati di 3 studi clinici in aperto a braccio singolo (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2).

ALKA è stato uno studio a braccio singolo, in aperto, di fase I per determinare la dose massima tollerata in pazienti di età ≥18 anni affetti da tumori solidi con alterazioni molecolari di NTRK1/2/3, ROS1 o ALK. STARTRK-1 è stato uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, di fase I su pazienti di età ≥18 anni affetti da tumori solidi con alterazioni molecolari a carico di NTRK1/2/3, ROS1 o ALK. Lo studio comprendeva una fase di incremento della dose e una fase di espansione della dose. Nella fase di espansione della dose, i pazienti hanno ricevuto 600 mg al giorno di Rozlytrek in cicli ripetuti di 4 settimane. L'obiettivo principale era definire la dose raccomandata per gli studi di fase 2. STARTRK-2 è stato uno studio basket (multitumorale), multicentrico, internazionale, a braccio singolo, di fase II su pazienti affetti da tumori solidi con riarrangiamenti genici (fusioni geniche) di NTRK1/2/3, ROS1 o ALK. I pazienti hanno ricevuto 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno in cicli di 4 settimane.

Gli endpoint primari di efficacia nelle analisi integrate erano il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration of Response, DOR) valutati mediante verifica in cieco e indipendente a livello centrale (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri per la valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), v1.1. L'endpoint secondario rilevante per l'efficacia era il tasso di risposta obiettiva intracranica (IC-ORR) nei pazienti con metastasi nel SNC all'ingresso nello studio (sulla base della BICR secondo RECIST v1.1).

Il gruppo di analisi valutabile per l'efficacia comprendeva un totale di 74 pazienti adulti con tumore positivo per la fusione di NTRK confermato, trattati con Rozlytrek, che non avevano ricevuto in precedenza inibitori di TRK, nei quali la malattia era misurabile all'inizio dello studio (secondo la valutazione del medico sperimentatore) e seguiti per ≥6 mesi. La positività per la fusione di NTRK è stata dimostrata mediante un test di biologia molecolare convalidato basato su acidi nucleici, eseguito prima dell'ammissione nello studio in un laboratorio con certificazione CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o accreditamento equivalente.

Le caratteristiche demografiche e della malattia del gruppo di pazienti valutabile per l'efficacia erano: 47,3% maschi, età media 57 anni (intervallo: da 21 a 83 anni), 70,0% bianchi, 17,6% asiatici, 5,5% di origine ispanica o latino-americana e 59,7% mai fumatori. Il performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) all'inizio dello studio era 0 (40,5%), 1 (45,9%) o 2 (13,5%). La maggior parte dei pazienti (97,3%) aveva delle metastasi [le sedi più frequenti erano i polmoni (60,8%), i linfonodi (52,7%) e il cervello (25,7%)] e il 2,7% una malattia localmente avanzata. L'86,5% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento per la malattia tumorale, tra cui trattamenti chirurgici (82,4%), radioterapia (63,5%) o chemioterapia (81,1%), e il 13,5% dei pazienti non aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del follow-up è stata complessivamente di 12,32 mesi.

Hanno mostrato una risposta 47 pazienti su 74, con un ORR del 63,5% (IC 95% 51,5, 74,4); nel 6,8% dei pazienti è stata osservata una risposta completa e nel 56,8% una risposta parziale. Nel 44,7% (n = 21) dei 47 pazienti che hanno risposto è insorto un evento; la durata mediana della risposta è stata di 12,9 mesi (IC 95% 9,3, NS). Dopo 6 mesi è stata osservata una risposta persistente nel 71% (IC 95% 58, 85) dei pazienti; dopo 9 mesi una risposta era rilevabile nel 65% (IC 95% 51, 80) dei pazienti e dopo 12 mesi nel 55% (IC 95% 39, 72) dei pazienti.

Nella tabella 5 sono riportati il tasso di risposta obiettiva e la durata della risposta per tipo di tumore in tutti i pazienti adulti affetti da tumori solidi positivi per la fusione di NTRK valutabili per l'efficacia.

Tabella 5: efficacia per tipo di tumore negli adulti con tumori solidi positivi per la fusione di NTRK

Tipo di tumore

n = 74

ORR

DOR

Intervallo
(mesi)

Responder
n (%)

IC 95%

Sarcoma

16

9 (56,3)

(29,9, 80,3)

2,8, 15,1

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

13

9 (69,2)

(38,6, 90,9)

1,4*, 25,9*

Carcinoma delle ghiandole salivari (MASC)

13

12 (92,3)

(64,0, 99,8)

2,8, 22,1*

Carcinoma mammario (secretorio)

4

4/(100)

(39,8, 100)

5,5, 20,2*

Carcinoma mammario (non secretorio)

2

manca, PR

ND

4,2

Carcinoma tiroideo

7

3 (42,9)

(9,9, 81,6)

5,6, 10,9*

Carcinoma del colon-retto

7

2 (28,6)

(3,7, 71)

7,9*, 15,2

Carcinoma neuroendocrino

4

2 (50,0)

(6,8, 93,2)

1,9*, 9,2*

Carcinoma pancreatico

3

2 (66,7)

(9,4, 99,2)

7,1, 12,9

Carcinoma ovarico

1

Non CR/PD

ND

ND

Carcinoma endometriale

1

PR

ND

26,0*

Colangiocarcinoma

1

PR

ND

9,3

Carcinoma gastrointestinale (altri)

1

PR

ND

5,6*

Neuroblastoma

1

manca

ND

ND

* censurato

ORR: tasso di risposta obiettiva; DOR: durata della risposta; MASC: Mammary Analogue Secretory Carcinoma (carcinoma secretorio simil-mammario)

Gli intervalli di confidenza (IC) sono stati calcolati utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

 

In 30 pazienti su 74 in cui prima della terapia con Rozlytrek era stata effettuata una caratterizzazione molecolare completa, l'ORR è stato del 56,7% (37,4, 74,5). In 24 di questi 30 pazienti, che avevano altre anomalie genomiche oltre alla fusione del gene NTRK, l'ORR è stato del 50% (29,1, 70,9); negli altri 6 pazienti, che non avevano altre anomalie genomiche, l'ORR è stato dell'83,3% (35,9, 99,6).

Risposta intracranica

Dei 74 pazienti adulti affetti da tumori solidi positivi per la fusione di NTRK inclusi nel gruppo di analisi valutabile per l'efficacia, 16 avevano all'inizio dello studio metastasi nel SNC rilevate mediante BICR; 8 di loro presentavano lesioni misurabili nel SNC.

Il tasso di risposta obiettiva intracranica (IC-ORR) è stato del 62,5% (IC 95% 24,5, 91,5); una risposta completa (CR) è stata osservata in un caso e una risposta parziale (PR) in quattro casi.

Efficacia nei pazienti pediatrici

La valutazione dell'efficacia di Rozlytrek nei pazienti pediatrici di età ≥12 anni è basata sull'estrapolazione dei dati di tre studi clinici in aperto a braccio singolo su pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione del gene NTRK (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) e sui dati di efficacia e farmacocinetici dei pazienti pediatrici inclusi nello studio STARTRK-NG.

NSCLC ROS1-positivo

L'efficacia di Rozlytrek nel trattamento dell'NSCLC ROS1-positivo localmente avanzato o metastatico è stata valutata combinando in un'analisi integrata predefinita i risultati dei 3 studi clinici in aperto a braccio singolo descritti in precedenza (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2).

Gli endpoint primari di efficacia nelle analisi integrate erano l'ORR e la DOR valutati mediante BICR secondo RECIST v1.1. Gli endpoint secondari rilevanti erano la PFS e l'IC-ORR nei pazienti con metastasi nel SNC all'ingresso nello studio (sulla base della BICR secondo RECIST v1.1).

Il gruppo di analisi valutabile per l'efficacia comprendeva un totale di 94 pazienti con NSCLC ROS1-positivo confermato istologicamente, trattati con Rozlytrek, che non avevano ricevuto in precedenza inibitori di ROS1, nei quali la malattia era misurabile all'inizio dello studio (secondo la valutazione del medico sperimentatore) e seguiti per ≥12 mesi dal momento della prima risposta. La positività per ROS1 è stata dimostrata mediante un test di biologia molecolare convalidato basato su acidi nucleici, eseguito prima dell'ammissione nello studio in un laboratorio con certificazione CLIA o accreditamento equivalente.

Le caratteristiche demografiche e della malattia del gruppo di pazienti valutabile per l'efficacia erano: 36,2% maschi, età media 53 anni (range: da 27 a 86 anni), 79,8% dei pazienti < 65 anni di età; 48,9% bianchi, 43,6% asiatici, 5,3% neri, 2,4% di origine ispanica o latino-americana e 59,6% mai fumatori. Il performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) all'inizio dello studio era 0 (37,2%), 1 (51,1%) o 2 (11,7%). La maggior parte dei pazienti (98,9%) aveva delle metastasi, il 42,6% nel cervello [altre sedi frequenti erano il polmone (57,4%) e i linfonodi (75,5%)], l'1,1% dei pazienti aveva una malattia localmente avanzata e il 24,5% non aveva ricevuto precedenti terapie sistemiche. La durata mediana del follow-up è stata complessivamente di 20,9 mesi.

Gli endpoint primari valutati mediante BICR erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR). Hanno mostrato una risposta 69 pazienti su 94, con un ORR del 73,4% (IC 95% 63,3, 82,0); nell'11,7% dei pazienti è stata osservata una risposta completa e nel 61,7% una risposta parziale. Nel 52,2% (n = 36) dei 69 pazienti che hanno risposto è insorto un evento; la durata mediana della risposta è stata di 16,5 mesi (IC 95% 14,6, 28,6). Dopo 6 mesi è stata osservata una risposta persistente nell'82% (IC 95% 72, 91) dei pazienti; dopo 9 mesi una risposta era rilevabile nel 79% (IC 95% 69, 89) dei pazienti e dopo 12 mesi nel 63% (IC 95% 53, 73) dei pazienti.

Nei pazienti con NSCLC ROS1-positivo valutabili per l'efficacia con ≥12 mesi di follow-up (n = 94), la PFS mediana è stata di 16,8 mesi (IC 95%: 12, 21,4).

27 pazienti inclusi nello studio avevano ricevuto in precedenza un trattamento con crizotinib. Tuttavia, questi pazienti sono stati esclusi dalla valutazione dell'efficacia. Nei pazienti sottoposti a precedente trattamento con crizotinib, l'ORR sistemico era del 14,8% (IC 95% 4,19, 33,73), tutti i pazienti hanno mostrato una risposta parziale.

Risposta intracranica

Dei 94 pazienti con NSCLC ROS1-positivo inclusi nel gruppo di analisi valutabile per l'efficacia, 34 (36%) avevano all'inizio dello studio metastasi nel SNC rilevate mediante BICR; 18 di loro presentavano lesioni misurabili nel SNC.

In questi pazienti, l'IC-ORR è stato del 77,8% (IC 95% 52,36, 93,59); una risposta completa (CR) è stata osservata in 2 casi e una risposta parziale (PR) in 12 casi.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici associati a entrectinib e al suo principale metabolita attivo (M5) sono stati caratterizzati in pazienti con tumori solidi NTRK-positivi ed NSCLC ROS1-positivi così come in soggetti sani. La farmacocinetica di entrectinib ed M5 è lineare e non dipende dalla dose o dal tempo.

Dopo la somministrazione di 600 mg di entrectinib come dose singola, la Cmax media (± SD) stimata di entrectinib era di 1'990 (± 1'050) nM e l'AUC0-24 di 33'900 (± 15'800) nM*h, mentre la Cmax e l'AUC0-24 di M5 erano rispettivamente di 765 (± 598) nM e 13'300 (± 10'200) nM*h. Allo stato stazionario, la Cmax media stimata di entrectinib era di 3'490 (± 1'600) nM e l'AUC0-24 di 62'800 (± 29'100) nM*h, mentre la Cmax e l'AUC0-24 di M5 erano rispettivamente di 1'340 (± 934) nM e 25'500 (± 29'100) nM*h.

L'accumulo medio allo stato stazionario dopo la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno, stimato sulla base del modello farmacocinetico di popolazione, era pari a 1,89 (± 0,381) e a 2,01 (± 0,437) per M5.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale postprandiale di 600 mg di Rozlytrek a pazienti con NSCLC positivo per la fusione di NTRK e ROS1-positivo, entrectinib è stato assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima (Tmax) è stata raggiunta dopo circa 4-6 ore. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, con la somministrazione di 600 mg di entrectinib una volta al giorno lo stato stazionario è stato raggiunto in 7 giorni per entrectinib e in 14 giorni per M5.

Non sono stati riscontrati effetti clinicamente significativi dell'alimentazione sulla biodisponibilità di entrectinib. Dopo la somministrazione a soggetti sani, a digiuno o dopo un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie, di una dose singola orale da 600 mg di Rozlytrek, il GMR dopo il pasto/a digiuno è stato del 115% (IC 90%: 107; 124) per l'AUCinf e del 106% (IC 90%: 98,9, 115) per la Cmax. Entrectinib può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Nell'uomo, entrectinib e il suo principale metabolita attivo M5 sono legati in misura elevata alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del principio attivo. Entrectinib ed M5 hanno mostrato nell'uomo, a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, un legame alle proteine paragonabile, in entrambi i casi superiore al 99%.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un volume di distribuzione di 551 l per entrectinib e di 81,1 l per M5.

Metabolismo

Entrectinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 (~ 76%) e in misura minore (complessivamente per < 25%) da altri enzimi CYP e da UGT1A4. Il metabolita attivo M5 (prodotto da CYP3A4) è stato identificato come il principale metabolita nel circolo sanguigno.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una dose singola orale di entrectinib marcato con [14C] in soggetti sani, la radioattività è stata escreta in gran parte nelle feci (83%) e solo in quantità limitata (3,06%) nelle urine. Nelle feci sono stati escreti sotto forma di entrectinib ed M5 immodificati rispettivamente il 36% e il 22% della dose; questo indica che la clearance epatica rappresenta la principale via di eliminazione.

Entrectinib ed M5 costituiscono circa il 73% della radioattività nella circolazione sistemica alla Cmax, e circa la metà dell'AUCinf della radioattività totale.

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione è stato stimato un valore di CL/F di 19,6 l/h per entrectinib e di 52,4 l/h per M5. Le emivite di eliminazione di entrectinib ed M5 sono state stimate rispettivamente in 20 e 40 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché l'eliminazione di entrectinib è mediata in gran parte dal metabolismo epatico, la concentrazione plasmatica di entrectinib e/o del suo principale metabolita attivo M5 può aumentare in presenza di una disfunzione epatica. Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato esposizioni di entrectinib ed M5 simili nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi, moderate o gravi e nei pazienti con funzionalità epatica normale.

Disturbi della funzionalità renale

Le quantità di entrectinib e del metabolita attivo M5 escreti in forma immodificata nelle urine sono trascurabili (~ 3% della dose), il che indica che la clearance renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione di entrectinib. I dati di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con disfunzioni lievi e moderate indicano che la farmacocinetica di entrectinib non è influenzata significativamente dall'insufficienza renale. Sui pazienti con disfunzioni renali gravi non sono stati condotti studi farmacocinetici formali e non sono stati raccolti dati di farmacocinetica di popolazione.

Pazienti anziani

Nell'analisi farmacocinetica non sono state riscontrate differenze in termini di esposizione a entrectinib tra i pazienti sopra i 65 anni di età e gli adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

Le analisi non compartimentali e i modelli di farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che la farmacocinetica di entrectinib ed M5 era paragonabile negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni; questo ha consentito l'estrapolazione ai pazienti pediatrici dei dati degli adulti.

Secondo i dati delle analisi farmacocinetiche di popolazione, una dose di 300 mg/m2 di Rozlytrek una volta al giorno determina nei pazienti pediatrici un'esposizione sistemica simile a quella osservata negli adulti con la somministrazione di 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno. I dati delle analisi farmacocinetiche di popolazione supportano quindi l'impiego di 600 mg di Rozlytrek una volta al giorno nei pazienti pediatrici con BSA ≥1,5 m2.

Polimorfismi genetici

Dopo una singola somministrazione orale di Rozlytrek a volontari sani giapponesi e a volontari di origine caucasica non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di esposizione a Rozlytrek. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, non vi è alcuna associazione tra l'esposizione sistemica a entrectinib e l'appartenenza etnica (etnia asiatica, giapponese, bianca o altra etnia). Nei pazienti di diversa appartenenza etnica non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego: Indicazioni speciali sulla posologia»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi di tossicità con entrectinib nei ratti e nei cani sono stati osservati effetti sul SNC, la cute, il fegato e i parametri ematologici a esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Nei cani sono insorti anche tossicità gastrointestinale e prolungamento dell'intervallo QT/QTc.

In uno studio su ratti pigmentati, dopo il trattamento orale con entrectinib sono state osservate lesioni corneali.

Genotossicità

Nel test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames) entrectinib è risultato non mutageno. In colture di linfociti di sangue periferico umano (HPBL) è stato riscontrato in vitro un potenziale di interferenza con la segregazione cromosomica (aneugenicità). Entrectinib è risultato non clastogeno né aneugenico nel test dei micronuclei in vivo sui ratti e non ha indotto danni al DNA nel test della cometa nei ratti.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi per determinare il potenziale cancerogeno di entrectinib.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti sono state osservate malformazioni del feto (inclusi difetti di chiusura del corpo e malformazioni delle vertebre e delle costole) a esposizioni plasmatiche clinicamente rilevanti. A esposizioni inferiori all'esposizione clinica alla dose raccomandata è stata osservata una riduzione del peso fetale e dell'ossificazione dello scheletro.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità sugli animali per valutare gli effetti di entrectinib. Negli studi di tossicità nei ratti e nei cani con esposizioni equivalenti rispettivamente a 2,4 e 0,6 volte l'esposizione clinica non sono stati rilevati effetti di entrectinib sugli organi riproduttivi, a eccezione di una riduzione dose-dipendente del peso della prostata nei cani maschi.

Tossicità giovanile

In uno studio di tossicità sui ratti giovani della durata di 13 settimane, dal giorno 7 al giorno 97 dopo la nascita (un periodo equivalente nell'uomo alla fase che va dalla nascita fino all'incirca all'età di 16 anni), sono stati osservati nelle fasi di somministrazione e recupero effetti sulla crescita e sullo sviluppo, tra cui minore aumento del peso corporeo e maturità sessuale ritardata (con ≥4 mg/kg/giorno, esposizione plasmatica equivalente a circa 0,1 volte l'esposizione clinica), deficit nella valutazione neurocomportamentale, per esempio sulla base di osservazioni funzionali e dell'esame della capacità di apprendimento e della memoria (con ≥8 mg/kg/giorno, esposizione plasmatica equivalente a circa 0,2 volte l'esposizione clinica) e riduzione della lunghezza del femore (con 16 mg/kg/giorno, esposizione plasmatica equivalente a circa 0,3 volte l'esposizione clinica). La dose di 16 mg/kg/die è stata associata anche a grave tossicità sistemica, inclusa mortalità. Gli altri reperti negli animali giovani erano simili ai reperti osservati con entrectinib nei ratti adulti.

Altri dati

Nei ratti e nei cani, entrectinib è stato rilevato nel SNC dopo la somministrazione orale. Il rapporto tra la concentrazione cerebrale e quella plasmatica andava da 0,6 a 1,5 nei ratti e da 1,4 a 2,2 nei cani.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Indicazioni per la manipolazione

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

67280 (Swissmedic).

Confezioni

Rozlytrek 100 mg: flacone con 30 capsule rigide.

Rozlytrek 200 mg: flacone con 90 capsule rigide.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2021.