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CARBAGLU®

Composizione

Principi attivi

Acido carglumico.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, laurilsolfato di sodio, ipromellosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, stearilfumarato di sodio.

Una compressa contiene 1.66 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa dispersibile per somministrazione per via orale.

Una compressa contiene 200 mg di acido carglumico.

Compresse bianche di forma allungata con tre tacche di frazionamento e un’incisione su un lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Carbaglu è indicato per il trattamento di:

§iperammoniemia dovuta alla deficienza primaria di N-acetilglutammato sintasi.

§iperammoniemia dovuta ad acidemia isovalerica.

§iperammoniemia dovuta ad acidemia metilmalonica.

§iperammoniemia dovuta ad acidemia propionica.

Posologia/impiego

Il trattamento con Carbaglu deve essere intrapreso con la supervisione di un medico esperto nel trattamento di disturbi metabolici.

Posologia:

§In caso di deficienza di N-acetilglutammato sintasi:

In base all’esperienza clinica, il trattamento può essere iniziato già a partire dal primo giorno di vita.

La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg e se necessario fino a 250 mg/kg.

La somministrazione deve essere adattata individualmente al fine di mantenere valori normali di concentrazioni di ammoniaca nel plasma (si veda«Avvertenze e misure precauzionali»).

A lungo termine, potrebbe non rivelarsi necessario aumentare la dose in base al peso corporeo finché non si raggiunge un adeguato controllo metabolico. La dose giornaliera è compresa tra 10 mg/kg e 100 mg/kg.

Test di reazione all’acido carglumico

Si consiglia di testare la reazione del singolo paziente all’acido carglumico prima di intraprendere un trattamento a lungo termine. Esempi:

-nel caso di un bambino comatoso iniziare con una dose da 100-250 mg/kg/giorno e misurare la concentrazione di ammoniaca nel plasma almeno prima di ogni somministrazione; questa dovrebbe normalizzarsi entro poche ore dall’inizio del trattamento di Carbaglu.

-nel caso di un paziente con una iperammoniemia moderata somministrare per 3 giorni una dose di prova da 100-200 mg/kg/giorno con una assunzione costante di proteine ed eseguire determinazioni ripetute del contenuto di ammoniaca nel sangue (prima e 1 ora dopo i pasti); adeguare la dose in modo tale che vengano mantenute concentrazioni di ammoniaca normali nel plasma.

§In caso di acidemia isovalerica, metilmalonica e propionica:

In pazienti con acidemia organica si dovrebbe cominciare il trattamento in presenza di iperammoniemia. La dose giornaliera iniziale deve essere di 100 mg/kg e se necessario fino a 250 mg/kg.

Successivamente la dose deve essere adattata al caso individuale per mantenere concentrazioni normali di ammoniaca nel plasma (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Compromissione renale

Si consiglia cautela nella somministrazione di Carbaglu a pazienti con funzionalità renale compromessa. È necessario un aggiustamento del dosaggio in base alla GFR (velocità di filtrazione glomerulare).

§Pazienti con compromissione renale moderata (GFR 30-59 ml/min)

-La dose iniziale raccomandata è compresa tra 50 mg/kg/die e 125 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a deficit di NAGS o acidemia organica.

-Nell’uso a lungo termine la dose giornaliera sarà compresa tra 5 mg/kg/die e 50 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.

§Pazienti con compromissione renale grave (GFR  29 ml/min)

-La dose iniziale raccomandata è compresa tra 15 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a carenza di NAGS o acidemia organica.

-Nell’uso a lungo termine, la dose giornaliera sarà compresa tra 2 mg/kg/die e 20 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.

Il dosaggio deve essere regolato in base al GFR, come indicato nella tabella seguente:

 

Compromissione renale
moderata

(GFR 30-59 ml/min)

Compromissione renale
grave

(GFR ≤ 29 ml/min)

Iperammoniemia acuta dovuta a deficit di NAGS o acidemia organica

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 50 mg/kg/die e 125 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a deficit di NAGS o acidemia organica.

La dose iniziale raccomandata è compresa tra 15 mg/kg/die e 40 mg/kg/die per i pazienti che presentano iperammoniemia dovuta a deficit di NAGS o acidemia organica.

Dose giornaliera nell’uso a lungo termine

Nell’uso a lungo termine, la dose giornaliera sarà compresa tra 5 mg/kg/die e 50 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.

Nell’uso a lungo termine, la dose giornaliera sarà compresa tra 2 mg/kg/die e 20 mg/kg/die e dovrà essere aggiustata individualmente per mantenere normali livelli plasmatici di ammoniaca.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di Carbaglu per il trattamento di pazienti pediatrici (dalla nascita ai 17 anni di età) con iperammoniemia acuta o cronica dovuta a deficit di NAGS e iperammoniemia acuta dovuta a acidemia isovalerica, acidemia propionica o acidemia metilmalonica sono state stabilite.

Non vi sono dati sufficienti per stabilire se vi sia una differenza nella risposta clinica o biochimica tra i pazienti adulti e quelli pediatrici trattati con Carbaglu.

Tipo di somministrazione

Questo medicinale è destinato ESCLUSIVAMENTE alla somministrazione orale (per ingestione o in caso di necessità tramite una sonda nasogastrica utilizzando una siringa).

Sulla base di dati farmacocinetici e dell’esperienza clinica, si consiglia di dividere la dose giornaliera complessiva da due a quattro dosi da somministrare prima dei pasti o prima di assumere cibo. Spezzando le compresse a metà è possibile adattare la posologia in base alle specifiche necessità.

Talvolta è opportuno anche l’utilizzo di un quarto di compressa per raggiungere il dosaggio prescritto dal medico.

Le compresse devono essere disperse in almeno 5-10 ml di acqua e assunte immediatamente oppure somministrate mediante iniezione rapida con siringa tramite sonda nasogastrica.

Il sapore della sospensione è leggermente acido.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principo attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

L’allattamento durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (si veda «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Avvertenze e misure precauzionali

Monitoraggio della terapia

Le concentrazioni di ammoniaca e amminoacidi nel plasma devono restare entro i limiti normali.

Vista la scarsa disponibilità di dati relativi alla sicurezza dell’acido carglumico, si consiglia il monitoraggio sistematico della funzione epatica, renale e cardiaca e dei parametri ematologici.

Comportamento nutrizionale

In caso di scarsa tolleranza alle proteine, si consiglia la riduzione di apporto proteico e l’integrazione di arginina.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, vale a dire che è quasi «privo di sodio».

Uso in pazienti con compromissione renale

La dose di Carbaglu deve essere ridotta nei pazienti con compromissione renale (si veda «Posologia/impiego»).

Interazioni

Non si sono eseguiti studi sulle interazioni cliniche.

In base a studi in vitro, Carbaglu non è un induttore degli enzimi CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A4/5 e neppure un inibitore degli enzimi CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5.

L’acido carglumico è un substrato di OAT1. Una rilevanza clinica non è esclusa.

In vitro l’acido carglumico non si è rivelato un inibitore dei trasportatori BCRP, BSEP, MATE1, MATE2-K, MDR1, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3,OCT1 e OCT2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Per l’acido carglumico non sono disponibili dati clinici relativi a gestanti esposte.

Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità minima sullo sviluppo (si veda «Dati preclinici»). È necessario usare cautela in caso disomministrazione a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Sebbene non sia noto se l’acido carglumico negli esseri umani venga escreto nel latte materno, ne è stata rilevata la presenza nel latte delle femmine diratto in allattamento (si veda «Dati preclinici»). Pertanto l’allattamento durante l’assunzione di acido carglumico è controindicato (si veda «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati condotti studi relativi alle ripercussioni sulla capacità di guida e sull’utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali segnalati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica e per frequenza. Le frequenze sono definite comesegue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza vengono indicati gli effetti collaterali inordine decrescente di gravità.

Effetti collaterali nella deficienza di N-acetilglutammato sintasi

Indagini

Non comune: aumento delle transaminasi

Patologie della pelle e del tessuto cellulare sottocutaneo

Comune: aumento della sudorazione

Non nota: eruzione cutanea

Effetti collaterali in presenza di acidemia organica

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia

Patologie del tratto gastrointestinale

Non comuni: diarrea, vomito

Patologie generali e disturbi nel sito di somministrazione

Non comune: piressia

Patologie della cute e del tessuto cellulare sottocutaneo

Non nota: eruzione cutanea

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

In un paziente che è stato trattato con acido carglumico e nel quale la dose è stata aumentata fino a 750 mg/kg/giorno si sono presentati sintomi di intossicazione che possono essere descritti come una reazione simpaticomimetica: tachicardia, forte sudorazione, secrezione bronchiale aumentata, aumento della temperatura corporea e irrequietezza. Questi sintomi sono scomparsi dopo che la dose è stata ridotta.

Proprietà/effetti

Codice ATC

A16A A05

Gruppo farmacoterapeutico: amminoacidi e derivati

Meccanismo d’azione

L’acido carglumico è un analogo strutturale dell’N-acetilglutammato, che è l’attivatore naturale della carbamoilfosfatosintetasi, il primo enzima del ciclo dell’urea.

L’acido carglumico ha mostrato in vitro un’attivazione della carbamoilfosfatosintetasi del fegato. Nonostante una minore affinità della carbamoilfosfatosintetasi con l’acido carglumico rispetto all’N-acetilglutammato, per l’acido carglumico è stato mostrato in vivo che stimola la carbamoilfosfatosintetasi e nel caso di esperimenti con i ratti protegge in modo molto più efficace da intossicazione da ammoniaca rispetto all’N-acetilglutammato. Questo potrebbe essere illustrato dalle seguenti osservazioni:

i)la membrana mitocondriale è più facilmente permeabile all’acido carglumico rispetto all’N-acetilglutammato

ii)l’acido carglumico è più resistente all’idrolisi dovuta ad amminociclasi, che è presente nel citosol, rispetto all’N-acetilglutammato.

Farmacodinamica

Sono stati condotti altri studi sui ratti, in condizioni sperimentali diverse, che hanno determinato concentrazioni di ammoniaca aumentate (digiuno, dieta priva di proteine o ad alto contenuto di proteine). È stato dimostrato che l’acido carglumico riduce la concentrazione di ammoniaca nel sangue e aumenta i valori di urea nel sangue e nell’urina, mentre il contenuto di attivatori di carbamoilfosfatosintetasi nel fegato era notevolmente aumentato.

Efficacia clinica

Nel caso di pazienti con una carenza di N-acetilglutammatosintasi, si è osservato che l’acido carglumico provoca una rapida normalizzazione del contenuto di ammoniaca nel plasma, in genere entro 24 ore.

Se il trattamento è stato intrapreso prima di lesioni cerebrali permanenti, i pazienti hanno evidenziato crescita e sviluppo psicomotorio normali.

In pazienti con acidemia organica (neonati e non neonati), il trattamento con acido carglumico ha determinato una rapida diminuzione delle concentrazioni di ammoniaca nel plasma, per cui si è ridotto il rischio di complicazioni neurologiche.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di acido carglumico è stata studiata in volontari maschi sani sia con prodotto radiomarcato, sia con prodotto non marcato.

Assorbimento

Il valore mediano Tmax di Carbaglu era a 3 ore (intervallo 2-4). La biodisponibilità assoluta non è stata determinata.

Distribuzione

La curva di eliminazione dal plasma di acido carglumico è bifasica, con una fase rapida nel corso delle prime 12 ore dopo l’applicazione, seguita da una fase lenta (tempo di dimezzamento terminale fino a 28 ore).

Una diffusione negli eritrociti non esiste. Il legame alle proteine non è stato determinato.

Metabolismo

Si presume che una parte dell’acido carglumico venga metabolizzato dalla flora batterica intestinale.

Un metabolita che è stato identificato nelle feci è acido glutammico. I metaboliti possono essere rilevati nel plasma con un picco a 36-48 ore e una diminuzione molto lenta (emivita di circa 100 ore).

Il probabile prodotto finale del metabolismo di acido carglumico è biossido di carbonio che viene eliminato attraverso i polmoni.

Eliminazione

Dopo assunzione di una singola dose di 100 mg/kg di peso corporeo, il 9% della dose viene espulso in forma invariata nell’urina e fino al 60% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Il contenuto di acido carglumico nel plasma è stato misurato in pazienti di tutte le età, dai neonati fino agli adolescenti che sono stati trattati con dose giornaliere diverse (7-122 mg/kg/giorno). I valori – anche quelli dei neonati – coincidevano con quelli che sono stati misurati negli adulti sani. Indipendentemente dalla dose giornaliera, nel corso di 15 ore i livelli sono scesi attorno a 100 ng/ml.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica dell’acido carglumico in soggetti con compromissione renale è stata confrontata con soggetti con funzionalità renale normale dopo somministrazione orale di una singola dose di Carbaglu 40 mg/kg o 80 mg/kg. La Cmax e l’AUC0-T dell’acido carglumico sono riassunte nella tabella seguente. Il rapporto della media geometrica (IC 90%) dell’AUC0-T nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave rispetto a quello nei soggetti di controllo corrispondenti con funzionalità renale normale era pari rispettivamente a circa 1.8 (1.34, 2.47), 2.8 (2.17, 3.65) e 6.9 (4.79, 9.96). La clearance renale (CLr) è diminuita rispettivamente di 0.79, 0.53 e 0.15 volte nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Si ritiene che le variazioni farmacocinetiche dell’acido carglumico accompagnate da compromissione della funzionalità renale siano clinicamente rilevanti e che un aggiustamento del dosaggio sulla dose sarebbe giustificato nei soggetti con compromissione renale moderata e grave (si veda «Posologia/impiego».

 

Cmax e AUC0-T medie (± DS) dell’acido carglumico dopo somministrazione di una singola dose orale di Carbaglu 80 mg/kg o 40 mg/kg in soggetti con compromissione renale e in soggetti di controllo corrispondenti con funzionalità renale normale

Parametri
farmacocinetici

Funzionalità
normale (1a)

N=8

Compromissione
lieve

N=7

Compromissione
moderate

N=6

Funzionalità
normale (1b)

N=8

Compromissione
grave

N=6

80 mg/kg

40 mg/kg

Cmax (ng/ml)

2 982.9 (552.1)

5 056.1

(2 074.7)

6 018.8

(2 041.0)

1 890.4

(900.6)

8 841.8

(4 307.3)

AUC0-T (ng*h/ml)

28 312.7

(6 204.1)

53 559.3

(20 267.2)

80 543.3

(22 587.6)

20 212.0

(6 185.7)

144 924.6

(65 576.0)

 

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Studi sulla farmacologia di sicurezza hanno dimostrato che l’assunzione orale di Carbaglu in dosi di 250, 500, 1 000 mg/kg non si ripercuote in misura significativa in termini statistici sulla respirazione, sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiocircolatorio.

Tossicità dopo singola somministrazione e somministrazione ripetuta

Singole dosi di acido carglumico fino a 2 800 mg/kg per via orale e 239 mg/kg per via endovenosa non hanno provocato in ratti adulti né una mortalità, né sintomi clinici abnormi. In ratti neonati che hanno ricevuto tramite una sonda orale una dose giornaliera di acido carglumico per 18 giorni, nonché in giovani ratti che hanno ricevuto una dose giornaliera di acido carglumico per 26 settimane si è individuato il No Observed Effect Level (NOEL) a 500 mg/kg/giorno e il No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) a 1 000 mg/kg/giorno (esposizione (AUC) circa 15 volte l’esposizione umana dopo singola somministrazione di 100 mg/kg). Nello studio di cancerogenicità di 2 anni in ratti che erano stati trattati con acido carglumico a partire dalla dose minima (100 mg/kg/giorno) si sono presentate in misura maggiore alterazioni mixomatose delle valvole cardiache (soprattutto della valvola mitrale), trombosi valvolari e infarti renali. La rilevanza clinica di queste scoperte non è nota.

Genotossicità

Carbaglu non ha mostrato attività mutagena significativa in una serie di test di genotossicità che sono stati eseguiti in vitro (test di Ames, analisi dimetafasi linfocitarie umane) e in vivo (test sul micronucleo nei ratti).

Cancerogenicità

In uno studio di cancerogenicità di 2 anni nei ratti con dose fino a 1 000 mg/kg/giorni, l’acido carglumico non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità sulla riproduzione

Nei ratti non si sono osservati effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile. In ratti e conigli non è stata osservata evidenza di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità fino a dosi tossiche per la madre, che rispetto all’esposizione umana dopo singola somministrazione di 100 mg/kg corrispondevano a circa 70 volte nei ratti e a 6 volte nei conigli. L’acido carglumico è escreto nel latte materno di ratti in allattamento. Sebbene i parametridi sviluppo non siano stati influenzati, si sono riscontrate alcune ripercussioni sul peso corporeo/sull’aumento di peso in cuccioli allattati, le cui madri erano state trattate con 500 mg/kg/giorno e una mortalità più elevata in cuccioli di madri che erano state trattate con 2 000 mg/kg/giorno, una dose che era tossica per la maternità. L’esposizione sistemica della madre dopo 500 e 2 000 mg/kg/giorno corrispondeva a circa 23 volte o 70 volte l’esposizione umana dopo singola somministrazione di 100 mg/kg.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la prima apertura del contenitore di compresse: conservabile per 3 mesi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C) e nella confezione originale. Dopo la prima apertura del flacone: non refrigerare, non conservare oltre i 30°C.

Conservare il flacone ben chiuso per proteggere il contenuto dall’umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67376 (Swissmedic).

Confezioni

Confezioni da 5 e 60 compresse (divisibili) (B).

Titolare dell’omologazione

Recordati AG, 6340 Baar.

Stato dell’informazione

Giugno 2023