Informazione professionale

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‚Ėľ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. «Effetti indesiderati».

SARCLISA® 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Isatuximab (prodotto a partire da cellule di criceto cinese geneticamente modificate).

Sostanze ausiliarie

Saccharum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, L-Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (somministrazione per via endovenosa e.v.).

Il concentrato per soluzione per infusione è una soluzione incolore o giallo chiaro, priva sostanzialmente di particelle visibili.

Ogni ml di soluzione di SARCLISA contiene 20 mg di isatuximab:

¬∑Confezione da 100 mg/5 ml in flaconcino monouso da 6 ml. Ogni flaconcino monouso di soluzione di SARCLISA contiene 100 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

¬∑Confezione da 500 mg/25 ml in flaconcino monouso da 30 ml. Ogni flaconcino monouso di soluzione di SARCLISA contiene 500 mg d'isatuximab (20 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

SARCLISA è indicato:

¬∑in combinazione con pomalidomide e desametasone, nel trattamento del mieloma multiplo recidivato e refrattario in pazienti adulti che hanno già ricevuto in precedenza almeno due linee di trattamento tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, e la cui malattia è progredita durante l'ultimo trattamento.

¬∑in combinazione con carfilzomib e desametasone, nel trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti che hanno già ricevuto in precedenza da una a tre linee di trattamento.

Posologia/Impiego

SARCLISA deve essere somministrato da un operatore sanitario, in un ambiente che disponga del materiale necessario per la rianimazione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

L'infusione di SARCLISA necessita la preventiva somministrazione dei seguenti prodotti per ridurre il rischio e la gravità di eventuali reazioni legate all'iniezione:

¬∑Desametasone 40 mg per via orale o per via endovenosa (oppure 20 mg per via orale o per via endovenosa in pazienti con età pari o superiore a 75 anni) G1, G8, G15, G22 (settimanalmente) per ogni ciclo di 28 giorni: quando viene somministrato in combinazione con SARCLISA e pomalidomide (consultare la tabella 1 per lo schema della somministrazione).

¬∑Desametasone 20 mg (per via endovenosa nei giorni di infusione di SARCLISA e/o carfilzomib, e per via orale negli altri giorni) G1, G2, G8, G9, G15, G16, G22 e G23 per ogni ciclo di 28 giorni: se somministrato in combinazione con SARCLISA e carfilzomib (consultare la tabella 2 per lo schema della somministrazione).

¬∑Paracetamolo (o equivalente) da 650 mg a 1000 mg per via orale.

¬∑Difenidramina da 25 a 50 mg per via endovensa o per via orale (o equivalente [ad esempio cetirizina o equivalente]). La via endovenosa è preferibile almeno per le prime quattro infusioni.

La suddetta dose di desametasone raccomandata (per via orale o per via endovenosa) corrisponde alla dose totale da somministrare in dose singola prima dell'infusione, come regime di premedicazione e trattamento principale, prima della somministrazione d'isatuximab e pomalidomide e prima della somministrazione di isatuximab e carfilzomib.

I prodotti consigliati per la premedicazione devono essere somministrati da 15 a 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione di SARCLISA. La necessità di premedicazione può essere rivista se il paziente non presenta alcuna reazione legata all'iniezione durante le prime quattro infusioni di SARCLISA.

Posologia abituale

La dose di SARCLISA raccomandata è di 10 mg/kg di peso corporeo, somministrata mediante iniezione endovenosa (e.v.) in combinazione con pomalidomide e desametasone (Isa-Pd) o in combinazione con carfilzomib e desametasone (Isa-Kd), conformemente agli schemi indicati nelle tabelle 1 e 2:

In combinazione con pomalidomide e desametasone

Tabella 1 – Schema della somministrazione di SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone

Cicli

SARCLISA (isatuximab)

Pomalidomide

Desametasone

Ciclo 1

G1, G8, G15 e G22 (settimanale)

Da G1 a G21

G1, G8, G15 e G22 (settimanale)

Ciclo 2 e successivi

G1, G15 (ogni 2 settimane)

Da G1 a G21

G1, G8, G15 e G22 (settimanale)

 

La dose iniziale raccomandata di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg (o 20 mg per i pazienti di età superiore ai 75 anni) una volta alla settimana.

In combinazione con carfilzomib e desametasone

Tabella 2 - Schema della somministrazione di SARCLISA in combinazione con carfilzomib e desametasone

Cicli

SARCLISA (isatuximab)

Carfilzomib

Desametasone

Ciclo 1

G1, G8, G15 e G22 (settimanale)

G1, G2, G8, G9, G15 e G16

G1, G2, G8, G9, G15, G16, G22 e G23

Ciclo 2 e successivi

G1, G15 (ogni 2 settimane)

G1, G2, G8, G9, G15 e G16

G1, G2, G8, G9, G15, G16, G22 e G23

 

La dose iniziale raccomandata di carfilzomib è di 20 mg/m² nei giorni 1 e 2 del ciclo 1, seguita da 56 mg/m² per le infusioni successive. La dose di desametasone è di 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23.

Il desametasone viene somministrato per via endovenosa nei giorni delle infusioni di SARCLISA e/o carfilzomib, per via orale il giorno 22 nel ciclo 2 e oltre, e per via orale il giorno 23 in tutti i cicli.

Nei giorni in cui sono stati somministrati sia SARCLISA che carfilzomib, è stato somministrato prima il desametasone, seguito dall'infusione di SARCLISA e poi da quella di carfilzomib.

Ogni ciclo di trattamento dura 28 giorni. Il trattamento viene ripetuto fino al manifestarsi di una progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile.

Per l'adeguamento delle dosi di pomalidomide, di carfilzomib e desametasone, fare riferimento a «Efficacia clinica» e all'informazione professionale specifica per ogni medicamento.

Il programma delle somministrazioni deve essere assolutamente rispettato alla lettera. Se viene saltata una dose, somministrare SARCLISA non appena possibile e ridefinire conseguentemente lo schema delle infusioni, mantenendo l'intervallo tra ognuna di esse.

Modo di somministrazione

SARCLISA è somministrato per infusione endovenosa. Le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione sono riportate in «Indicazioni per la manipolazione».

Velocità d'infusione

Dopo aver diluito il concentrato, l'infusione di SARCLISA deve essere somministrata per via endovenosa alla velocità indicata nella tabella 3 seguente. La velocità d'infusione può essere rivista e incrementata a intervalli in assenza di reazioni legate all'iniezione.

Tabella 3 – Velocità delle infusioni di SARCLISA:

 

Volume di diluizione

Velocità iniziale

Assenza di reazione all'infusione

Aumento della velocità

Velocità massima

Prima infusione

250 ml

25 ml/h

Per 60 minuti

25 ml/h ogni 30 minuti

150 ml/h

Seconda infusione

250 ml

50 ml/h

Per 30 minuti

50 ml/h per 30 minuti, successivamente aumentare di 100 ml/h

200 ml/h

Infusioni successive

250 ml

200 ml/h

200 ml/h

 

Adeguamento della posologia

Non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Si raccomanda un adeguamento della dose se il paziente manifesta i seguenti effetti indesiderati:

Reazioni all'infusione

¬∑In un paziente che necessita di intervento con una reazione all'infusione (grado 2, moderata), si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere provvisoriamente l'iniezione e avviare un trattamento sintomatico. Dopo che i sintomi saranno migliorati fino a un grado ≤1 (lievi), sarà possibile riprendere l'infusione di SARCLISA a una velocità equivalente alla metà di quella iniziale, sotto stretta sorveglianza e con somministrazione di un trattamento sintomatico all'occorrenza. Se i sintomi non ricompaiono nei 30 minuti successivi, la velocità di infusione può tornare al valore iniziale ed essere successivamente incrementata a intervalli, come illustrato nella tabella 3 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

¬∑Se i sintomi non si risolvono rapidamente o non si attenuano fino a un grado ≤1 dopo aver interrotto l'infusione di SARCLISA, se persistono o si aggravano nonostante i trattamenti appropriati, se richiedono il ricovero del paziente o se le sue condizioni sono critiche, il trattamento con SARCLISA dovrà essere sospeso definitivamente e occorrerà somministrare un trattamento sintomatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neutropenia

In caso di neutropenia di grado 4, la somministrazione di SARCLISA deve essere aggiornata fino a quando il numero di neutrofili non raggiunga il valore minimo di 1,0x109/L. Il ricorso ai fattori di crescita ematopoietici (ad esempio il G-CSF) deve essere preso in considerazione, conformemente alle direttive applicate su scala locale (cfr. («Avvertenze e misure precauzionali»).

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di SARCLISA nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani

In base all'analisi demografica farmacocinetica, non si raccomanda alcun adeguamento della dose nel paziente anziano (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base all'analisi demografica farmacocinetica e ai dati di sicurezza clinica, non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza renale d'intensità da lieve a grave (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base all'analisi demografica farmacocinetica, non si raccomanda alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve (cfr. «Farmacocinetica»). I dati sull'utilizzo del medicamento nei pazienti con insufficienza epatica moderata sono limitati, mentre sono inesistenti nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti indicati in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni all'infusione

Nel 44,3% dei pazienti trattati con SARCLISA si sono osservate reazioni all'infusione, nella maggior parte dei casi di intensità da leggera a moderata (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte di queste reazioni si è manifestata durante la prima infusione di SARCLISA (42,8%) e si sono risolte il giorno stesso per la maggior parte dei pazienti. Tali reazioni si sono manifestate perlopiù con i seguenti sintomi: dispnea, tosse, brividi, nausea e congestione nasale. L'ipertensione, la dispnea e i broncospasmi rientrano tra i segni e i sintomi severi più ricorrenti.

SARCLISA può provocare gravi reazioni all'infusione, comprese reazioni anafilattiche (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Per ridurre il rischio e la gravità delle reazioni all'infusione, prima dell'iniezione di SARCLISA è necessario somministrare una premedicazione con paracetamolo, difenilidramina o equivalente; il desametasone è utilizzato a titolo di premedicazione e nel trattamento del mieloma (cfr. «Posologia/impiego»). Per tutta la durata dell'infusione di SARCLISA è necessario monitorare spesso i segni vitali. Se necessario, interrompere l'infusione e somministrare un trattamento medico sintomatico idoneo (cfr. «Posologia/impiego»). Se i sintomi non si attenuano fino a un grado ≤1 dopo aver interrotto l'infusione, se persistono o si aggravano nonostante i trattamenti medici appropriati, se richiedono il ricovero del paziente o se le condizioni sono critiche, il trattamento con SARCLISA dovrà essere sospeso e dovranno essere messe in atto opportune misure.

Interferenza con le analisi sierologiche (test indiretto dell'antiglobulina)

SARCLISA si lega al ricettore CD38 presente sui globuli rossi e può falsare il test indiretto dell'antiglobulina (test di Coombs indiretto). Il test indiretto dell'antiglobulina era positivo nel 64,2% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento con isatuximab. Nei pazienti il cui test indiretto dell'antiglobulina era positivo, si è proceduto a trasfusioni di sangue in assenza di segni di emolisi. Il trattamento con SARCLISA non ha inciso sul gruppo ABO/RhD (cfr. «Interazioni»). Per evitare eventuali problemi con le trasfusioni di globuli rossi nei pazienti che ricevono SARCLISA occorrerà determinare il gruppo sanguigno e sottoporli a test di screening prima della prima infusione del medicamento. Prima di iniziare la somministrazione di SARCLISA, si può considerare la fenotipizzazione, conformemente alle prassi locali in vigore. Se il trattamento con SARCLISA è già iniziato, la banca del sangue deve essere informata che il paziente sta ricevendo questo medicamento e che le interferenze tra quest'ultimo e i test di compatibilità del gruppo sanguigno possono essere risolti utilizzando globuli rossi trattati con ditiotreitolo (DTT). In caso di necessità urgente di trasfusione, è possibile infondere globuli rossi ABO/RhD compatibili, senza eseguire il test di cross-compatibilità, conformemente alle prassi della banca del sangue locale (cfr. «Interazioni»).

Insufficienza cardiaca

Nello studio IKEMA, l'insufficienza cardiaca (comprendente insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza ventricolare sinistra ed edema polmonare) è stata riportata nel 7,3% dei pazienti del gruppo Isa-Kd (4,0% di grado ≥3) e nel 6,6% dei pazienti del gruppo Kd (4,1% di grado ≥3). L'insufficienza cardiaca grave è stata osservata nel 4,0% dei pazienti nel gruppo Isa-Kd e nel 3,3% dei pazienti nel gruppo Kd (vedere le attuali informazioni sulla prescrizione di carfilzomib).

Neutropenia

Nei pazienti trattati con Isa-Pd, la neutropenia è stata comparsa come alterazione dei parametri laboratorio nel 94,7% dei pazienti e come reazione avversa nel 47,4% dei pazienti; la neutropenia di grado 3-4 è stata riportata come alterazione dei parametri di laboratorio nell'81,6% dei pazienti e come reazione avversa nel 46,5% dei pazienti. Complicazioni neutropeniche (tutti i gradi) sono state osservate nel 23,9% dei pazienti, tra cui l'8,3% di neutropenia febbrile e il 20,0% di infezioni neutropeniche (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con Isa-Kd, la neutropenia è comparsa come alterazione dei parametri di laboratorio nel 54,8% dei pazienti e come reazione avversa nel 4,5% dei pazienti; la neutropenia di grado 3-4 è stata segnalata come alterazione dei parametri di laboratorio nel 19,2% dei pazienti (con il 17,5% di grado 3 e l'1,7% di grado 4) e come reazione avversa nel 4,0% dei pazienti. Complicazioni neutropeniche sono state osservate nel 2,8% dei pazienti, tra cui 1,1% di neutropenia febbrile e 1,7% di infezioni neutropeniche (cfr. «Effetti indesiderati»).

Durante il trattamento monitorare regolarmente il conteggio dei globuli rossi. Durante il trattamento si può prendere in considerazione una profilassi antibatterica e antivirale. Monitorare i segni di infezione nei pazienti neutropenici. Non si raccomanda alcuna riduzione della dose di SARCLISA. Per permettere di aumentare il numero di neutrofili può rendersi necessario rimandare le infusioni di SARCLISA e ricorrere ai fattori di crescita ematopoietici (ad esempio il G-CSF) (cfr. «Posologia/impiego»).

Infezioni

Con SARCLISA è stata osservata una maggiore incidenza di infezioni, comprese quelle di grado ≥3, principalmente infezioni polmonari, infezioni delle vie respiratorie superiori e bronchiti (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti che ricevono SARCLISA devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali segni di infezione e istituire una terapia standard appropriata.

Seconde malignità primitive

Nello studio ICARIA-MM, sono state segnalate seconde malignità primitive a un tempo di follow-up mediano di 52,44 mesi in 10 pazienti (6,6%) trattati con Isa-Pd e in 3 pazienti (2%) trattati con Pd. Le seconde malignità primitive erano cancri della cute in 6 pazienti trattati con Isa-Pd e in 3 pazienti trattati con Pd, tumori solidi diversi dal cancro della cute in 3 pazienti trattati con Isa-Pd (un paziente aveva anche un cancro della cute) e una malignità ematologica (sindrome mielodisplastica) in 1 paziente trattato con Isa-Pd (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti hanno continuato il trattamento dopo la resezione del nuovo cancro della cute, ad eccezione di due pazienti trattati on Isa-Pd. Un paziente ha sviluppato un melanoma metastatico e l'altro una sindrome mielodisplastica. Nello studio IKEMA, sono state segnalate seconde malignità primitive a un tempo di follow-up mediano di 20,73 mesi, in 13 pazienti (7,3%) trattati con Isa-Kd e in 6 pazienti (4,9%) trattati con Kd. Le seconde malignità primitive erano cancro della cute in 9 pazienti (5,1%) trattati con Isa-Kd e in 3 pazienti (2,5%) trattati con Kd, mentre erano tumori solidi diversi dal cancro della cute in 5 pazienti (2,8%) trattati con Isa-Kd e in 4 pazienti (3,3%) trattati con Kd. Un paziente (0,6%) nel gruppo Isa-Kd e un paziente (0,8%) nel gruppo Kd avevano sia cancro della cute che tumori solidi diversi dal cancro della cute. I pazienti con cancro della cute hanno continuato il trattamento dopo la resezione del tumore della cute. Tumori solidi diversi dal cancro della cute sono stati diagnosticati entro 3 mesi dall'inizio della terapia in 3 pazienti (1,7%) trattati con Isa-Kd e in 2 pazienti (1,6%) trattati con Kd. L'incidenza complessiva di seconde malignità primitive in tutti i pazienti trattati con SARCLISA è stata del 4,1% e ha incluso il cancro della cute nel 2,5% dei pazienti, il cancro solido non cutaneo nell'1,7% dei pazienti e un tumore maligno ematologico nello 0,1% dei pazienti trattati con isatuximab. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, in conformità alle linee guida dell'IMWG (International Myeloma Working Group), per verificare l'insorgenza di seconde malignità primitive e iniziare il trattamento come indicato.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale (TLS) è stata segnalata in pazienti trattati con isatuximab. I pazienti devono essere monitorati attentamente e devono essere prese le opportune precauzioni.

Interferenza con la valutazione della risposta

SARCLISA è un anticorpo monoclonale di tipo IgG-kappa, che può essere individuato attraverso elettroforesi delle sieroproteine e immunofissazione (IFE) nell'ambito del monitoraggio clinico della proteina M endogena (cfr. «Interazioni»). Tale interferenza può incidere sulla precisione della determinazione della risposta completa in determinati pazienti con mieloma di tipo IgG-kappa. L'interferenza tra isatuximab e la proteina M del mieloma è stata dimostrata dalla spettrometria di massa negli studi clinici ICARIA e IKEMA (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

SARCLISA non incide sulla farmacocinetica del pomalidomide o di carfilzomib, o viceversa (cfr. «Farmacocinetica»).

Interferenza con le analisi sierologiche

Poiché la proteina CD38 si esprime sulla superficie dei globuli rossi, SARCLISA, che è un anticorpo anti-CD38, può interferire con le analisi sierologiche della banca del sangue e generare eventuali falsi positivi nel test indiretto dell'antiglobulina (test di Coomb indiretto), nei test di rilevamento di anticorpi (screening), nei panelli di identificazione di anticorpi e nelle prove di compatibilità della globulina antiumana (AGH) nei pazienti che ricevono SARCLISA (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interferenza con l'esame di elettroforesi delle sieroproteine e immunofissazione

SARCLISA può essere rilevato attraverso l'elettroforesi delle sieroproteine (EPS) e immunofissazione (IFE) nell'ambito del monitoraggio della proteina M, e può interferire con una precisa classificazione delle risposte in funzione dei criteri definiti dall'IMWG (International Myeloma Working group) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti con risposta parziale persistente molto buona (VGPR), in cui si sospetta un'interferenza di isatuximab, si deve prendere in considerazione l'uso di un test IFE convalidato specifico per isatuximab per differenziare isatuximab dalla proteina M sierica che può rimanere nel siero del paziente e per facilitare la determinazione della risposta completa (CR) (cfr. «Efficacia clinica»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di SARCLISA in gravidanza. Non sono stati condotti studi sugli animali relativi alla tossicità riproduttiva di SARCLISA. Non si possono trarre conclusioni sull'innocuità di SARCLISA somministrato in gravidanza.

È noto che l'immunoglobulina G1 monoclonale attraversa la placenta. SARCLISA può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio per la madre è più importante rispetto al rischio per il feto. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con SARCLISA, deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con SARCLISA e fino ad almeno 5 mesi dopo l'ultima infusione.

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Allattamento

Non è noto se SARCLISA sia escreto nel latte materno, né si conoscono gli effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. Tuttavia, è noto che l'immunoglobulina G umana è presente nel latte materno. Gli anticorpi possono essere secreti nel latte materno. Non si possono trarre conclusioni sull'innocuità di SARCLISA somministrato durante l'allattamento. La somministrazione di SARCLISA non è raccomandata durante l'allattamento.

Fertilità

Non esistono dati nell'uomo e nell'animale che consentano di determinare i potenziali effetti di SARCLISA sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi degli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. In base agli effetti indesiderati segnalati, SARCLISA non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni pazienti in trattamento con SARCLISA hanno manifestato tuttavia sintomi quali stanchezza e capogiri, da tenere in considerazione quando si utilizzano dei macchinari.

Per quanto concerne gli altri medicamenti somministrati contemporaneamente a SARCLISA, fare riferimento all'informazione professionale specifica.

Effetti indesiderati

I dati di sicurezza di isatuximab sono stati valutati in un totale di 1047 pazienti con mieloma multiplo trattati con isatuximab in combinazione con pomalidomide e desametasone (244 pazienti), isatuximab in combinazione con carfilzomib e desametasone (177 pazienti), isatuximab in combinazione con terapie non attualmente omologate e come monoterapia (626 pazienti) riuniti in studi clinici.

Le reazioni avverse più comuni (in ≥20% dei pazienti) sono state: reazioni all'infusione (44,3%), stanchezza (27,7%), diarrea (26,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (25,8%). La reazione avversa grave più comune (in ≥5% dei pazienti) è stata l'infezione polmonare (14,2%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse in 84 pazienti (8,0%).

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati sono descritti ricorrendo ai Criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI), al thesaurus degli effetti indesiderati (COSTART) e alla terminologia del dizionario MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Qui di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante il periodo di trattamento in 1047 pazienti con mieloma multiplo, trattati con isatuximab:

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (tutti i gradi: 25,28%; grado 3: 1,9%; grado 4<0,14%), polmonitea (tutti i gradi: 18,6%; grado 3: 12,2%; grado 4: 1,5%), bronchite (tutti i gradi: 12,7%; grado 3: 1,6%; grado 4: 0%).

Comune: herpes zoster (tutti i gradi: 2,6%; grado 3: 0,4%, grado 4: 0%).

a Il termine «polmonite» raggruppa i seguenti termini: la polmonite propriamente detta, la polmonite virale, la polmonite da Pneumocystis jirovecii, la polmonite atipica, la polmonite batterica, la setticemia polmonare, la polmonite influenzale, la polmonite da Haemophilus, la polmonite pneumococcica, la polmonite streptococcica, l'aspergillosi broncopolmonare, l'infezione da Haemophilus, la polmonite micotica, la polmonite legionella, la polmonite da micoplasma, la polmonite da parainfluenzale virale, la polmonite respiratoria sinciziale virale e la polmonite stafilococcica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Di seguito sono indicati i valori anomali emersi dalle analisi ematologiche nei pazienti trattati con isatuximab:

Molto comune: anemia (tutti i gradi: 97,4%; grado 3: 23,4%; grado 4: 0%), linfopenia (tutti i gradi: 85,1%; grado 3: 36,4%; grado 4: 12,1%), trombocitopenia (tutti i gradi: 76,4%; grado 3: 12,5%; grado 4: 11,1%), neutropenia (per i pazienti che ricevono Isa-Pd: tutti i gradi: 95,0%; grado 3: 26,9%; grado 4: 55,4%, per i pazienti che ricevono Isa-Kd: tutti i gradi: 54,8%; grado 3: 17,5%; grado 4: 1,7%), neutropenia febbrile (per i pazienti che ricevono Isa-Pd: tutti i gradi: 8,3%; grado 3: 7,4%; grado 4: 0,9%, per i pazienti che ricevono Isa-Kd: tutti i gradi: 1,1%; grado 3: 1,1%; grado 4: 0%).

Il denominatore utilizzato per il calcolo delle percentuali è dato dal numero di pazienti sottoposti ad analisi biologiche almeno una volta durante il periodo di osservazione preso in esame.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito (tutti i gradi: 9,6%; grado 3: 0,5%; grado 4: 0%), ipokaliemia (tutti i gradi: 2,9%; grado 3: 0,9%; grado 4: 0%), disidratazione (tutti i gradi: 2,7%; grado 3: 0,6%; grado 4: 0%), iperglicemia (tutti i gradi: 2,7%; grado 3: 1,2%; grado 4: 0,4%), ipercalcemia (tutti i gradi: 2,3%; grado 3: 0,5%; grado 4: 1,0%), diabete mellito (tutti i gradi: 1,1%; grado 3: 0,4%; grado 4: 0,2%), ipomagnesiemia (tutti i gradi: 1,0%; grado 3: 0%; grado 4: 0%), calo ponderale (tutti i gradi: 4,8%; grado 3<0,1%; grado 4: 0%), aumento ponderale (tutti i gradi: 1,1%; grado 3<0,1%; grado 4: 0%).

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale (tutti i gradi: 2,5%; grado 3: 1,0%; grado 4<0,1%), palpitazioni (tutti i gradi: 1,5%; grado 3: 0%; grado 4: 0%), tachicardia sinusale (tutti i gradi: 1,1%; grado 3: 0%; grado 4: 0%), tachicardia (tutti i gradi: 1,1%; grado 3<0,1%; grado 4: 0%), angina pectoris (tutti i gradi: 1,0%; grado 3: 0%; grado 4: 0%).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (tutti i gradi: 10,8%; grado 3: 5,2%; grado 4: 0%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (tutti i gradi: 16,0%; grado 3: 0%; grado 4: 0%), dispnea (tutti i gradi: 14,1%; grado 3: 2,3%; grado 4: 0%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (tutti i gradi: 26,9%; grado 3: 2,0%; grado 4: 0%), nausea (tutti i gradi: 18,5%; grado 3: 0,2%; grado 4: 0%), stipsi (tutti i gradi: 12,4%; grado 3: 0,3%; grado 4: 0%), vomito (tutti i gradi: 12,3%; grado 3: 0,7%; grado 4: 0%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (tutti i gradi: 27,7%; grado 3: 2,7%; grado 4: 0%), febbre (tutti i gradi: 12,5%; grado 3: 1,0%; grado 4: 0%), edema periferico (tutti i gradi: 10,9%; grado 3 0,4%; grado 4 0%).

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina ematica (tutti i gradi: 2,0%; grado 3: 0,4%; grado 4: 0%).

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Molto comune: reazione all'infusione (tutti i gradi: 44,3%; grado 3: 1,6%; grado 4: 0,69%).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazioni all'infusione

Sono state segnalate reazioni all'infusione (dette anche effetti indesiderati associati alle infusioni di SARCLISA, che insorgono generalmente nelle prime 24 ore dall'inizio dell'infusione) in 464 pazienti (44,3%) trattati con SARCLISA. Dei 1047 pazienti, 448 (42,8%) hanno manifestato una reazione all'infusione durante la prima infusione di SARCLISA; per 16 pazienti (1,5%) queste reazioni si sono manifestate nuovamente nel corso delle infusioni successive. Nel 6,9% dei pazienti queste reazioni erano di grado 1, di grado 2 nel 35,2%, di grado 3 nell'1,6% e di grado 4 nello 0,6% dei pazienti. I segni e i sintomi quali ipertensione (1,3%), dispnea (1,1%) e broncospasmo (1,1%) erano classificati tra le reazioni di grado 3 o 4.

Nel 32,6% dei casi le reazioni all'infusione hanno richiesto una sospensione dell'iniezione. Il tempo mediano alla sospensione dell'infusione era di 60 minuti. La durata mediana della prima infusione di SARCLISA era di 3,9 ore, e di 2,83 ore per le infusioni successive. Isatuximab è stato interrotto nel 2,3% dei pazienti a causa di reazioni all'infusione.

Nel corso di studi clinici condotti sul mieloma multiplo sono state segnalate reazioni anafilattiche associate a reazioni all'infusione nello 0,3% dei pazienti. I segni e i sintomi delle reazioni anafilattiche comprendevano broncospasmo, dispnea, edema di Quincke e gonfiore.

Infezioni

L'incidenza delle infezioni di grado 3 o superiore era del 27,5%. La polmonite era l'infezione severa più frequente, con il grado 3 segnalato nel 12,2% e il grado 4 nel 1,5% dei pazienti. L'infezione ha portato alla sospensione del trattamento nel 2,4% dei pazienti. Sono state segnalate infezioni mortali nel 1,9% dei pazienti.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche SARCLISA presenta un rischio di immunogenicità.

Negli studi ICARIA-MM e IKEMA, nessun paziente ha presentato anticorpi anti-medicamento (AAM). Non è stato quindi determinato lo stato degli AMM neutralizzanti. In linea generale, nei 9 studi clinici condotti con SARCLISA in monoterapia o in combinazione sul mieloma multiplo, tra cui gli studi ICARIA-MM e IKEMA (N = 1018), l'incidenza degli AMM che emerge con il trattamento era del 1,9% (19 pazienti con risposta ADA positiva sui 1018 pazienti arruolati). Gli AMM non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia di SARCLISA.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Negli studi clinici non si sono avuti casi di posologia eccessiva di isatuximab; le dosi di SARCLISA somministrate per via endovenosa hanno raggiunto la dose massima di 20 mg/kg.

Trattamento

Non sono noti antidoti a SARCLISA in caso di posologia eccessiva. In caso di posologia eccessiva di SARCLISA, monitorare il paziente per individuare eventuali segni o sintomi di effetti indesiderati e somministrare immediatamente tutte le misure appropriate.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FC02

Meccanismo d'azione

Isatuximab è un anticorpo monoclonale derivato dall'IgG1 che si lega a un epitopo extracellulare specifico del recettore CD38 (cluster di differenziazione 38) e che scatena numerosi meccanismi che portano alla morte delle cellule tumorali che esprimono CD38.

CD38 è una glicoproteina transmembrana che possiede un'attività ectoenzimatica; essa si esprime nelle neoplasie ematologiche e in quantità elevate e in maniera uniforme sulla superficie delle cellule tumorali del mieloma multiplo.

Isatuximab agisce attraverso meccanismi che dipendono dal frammento Fc dell'IgC, in particolare: la citotossicità cellulare che dipende dagli anticorpi («antibody-dependent cellular cytotoxicity», ADCC), la fagocitosi cellulare che dipende dagli anticorpi («antibody-dependent cellular phagocytosis», ADCP) e la citotossicità che dipende dal complemento (CDC). Isatuximab può anche attivare la morte delle cellule tumorali inducendo l'apoptosi attraverso un meccanismo indipendente dall'Fc.

Tra le cellule mononucleate del sangue periferico («peripheral blood mononuclear cells», PBMC) nell'uomo, sono le cellule naturali killer («natural killer», cellule NK) ad esprimere i tassi di CD38 più elevati. In vitro, isatuximab riesce ad attivare le cellule NK in assenza di cellule tumorali bersaglio che esprimono CD38 grazie a un meccanismo dipendente dalla frazione Fc di isatuximab. D'altro canto, isatuximab inibisce i linfociti T regolatori (Treg) che esprimono tassi di CD38 più elevati nei pazienti con mieloma multiplo rispetto a pazienti sani.

Isatuximab blocca l'attività enzimatica di CD38 che catalizza la sintesi e l'idrolisi dell'ADP-ribosil ciclasi (cADPR), un agente che mobilizza il calcio, contribuendo probabilmente alle funzioni immunoregolatrici. Isatuximab inibisce la produzione del cADPR a partire dal NAD extracellulare nelle cellule del mieloma multiplo.

Rispetto all'isatuximab somministrato in monoterapia, l'associazione di isatuximab e pomalidomide in vitro favorisce la lisi delle cellule del mieloma multiplo che esprime CD38 ad opera delle cellule effettrici (ADCC) e della soppressione diretta delle cellule tumorali. Gli esperimenti in vitro condotti su un modello di mieloma multiplo da xenotrapianto umano hanno dimostrato che la combinazione di isatuximab e pomalidomide aumenta l'attività antitumorale rispetto a isatuximab o pomalidomide quando somministrati in monoterapia.

Farmacodinamica

Le proprietà farmacodinamiche di isatuximab sono state caratterizzate in monoterapia. Nel sangue periferico si è osservata una riduzione del numero assoluto di cellule NK totali (tra cui le cellule NK infiammatorie CD16+ low CD56+ bright e citotossiche CD16+ bright CD56+ dim), di linfociti B CD19+, di linfociti T CD4+ e di linfociti TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). La diminuzione dei TREG era più marcata nei pazienti responder rispetto ai non-responder.

Il sequenziamento del DNA dei ricettori dei linfociti T (TCR) è stato utilizzato per quantificare la moltiplicazione dei cloni individuali dei linfociti T, ciascuno dei quali possiede un TCR unico che conferisce una specificità antigenica. Nei pazienti con mieloma multiplo, SARCLISA somministrato in monoterapia ha indotto la propagazione clonale del repertorio dei recettori dei linfociti T.

Due pazienti con mieloma multiplo e risposta clinica a SARCLISA hanno sviluppato risposte linfocitarie rispetto al CD38 e antigeni associati al tumore. Nel corso del medesimo studio di SARCLISA somministrato in monoterapia, due pazienti che non hanno risposto a SARCLISA non hanno sviluppato una tale risposta linfocitaria.

Nel sangue periferico di pazienti con mieloma multiplo e trattati con SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone, si è osservata una riduzione del numero assoluto di cellule NK totali (tra cui le cellule NK infiammatorie CD16+ low CD56+ bright e citotossiche CD16+ bright CD56+ dim) e di linfociti B CD19+. In tutte le popolazioni trattate e nei non-responder si è osservato un aumento dei linfociti T CD4+ e TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-).

Gli effetti farmacodinamici di SARCLISA nei pazienti con mieloma multiplo confermano il suo meccanismo d'azione immunomodulatore. Oltre alle funzioni effettrici, SARCLISA ha indotto una risposta dei linfociti T che indica una risposta immunitaria adattativa.

Efficacia clinica

ICARIA-MM (EFC14335)

L'efficacia e la sicurezza di SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone sono state valutate nello studio ICARIA-MM (EFC 14335), uno studio multinazionale e multicentrico di fase III, randomizzato, in aperto a 2 bracci, su pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario. I pazienti avevano già ricevuto un minimo di due cicli precedenti a base di lenalidomide e un inibitore del proteasoma, non avevano risposto al lenalidomide e/o a un inibitore del proteasoma ed erano andati incontro a una progressione della malattia durante il trattamento o nei 60 giorni successivi alla fine del medesimo. I pazienti con mieloma multiplo refrattario primario sono stati esclusi.

307 pazienti in totale sono stati randomizzati in base a un rapporto 1:1 e hanno ricevuto SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone (Isa-Pd, 154 pazienti), o pomalidomide e desametasone a basso dodaggio (Pd, 153 pazienti). Il trattamento è stato somministrato nei due gruppi a cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia o insorgenza di una tossicità inaccettabile. SARCLISA 10 mg/kg era somministrato tramite rinfusione e.v. ogni settimana per il primo ciclo, successivamente ogni due settimane. Il pomalidomide 4 mg era somministrato per via orale, una volta al giorno dal G1 al G21 per ogni ciclo di 28 giorni. Il desametasone (per via orale/e.v.) 40 mg (20 mg per i pazienti ≥75 anni) era somministrato al G1, G8, G15 e G22 a ogni ciclo di 28 giorni.

In linea generale, le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano simili per ognuno dei due gruppi. L'età mediana dei pazienti era di 67 anni (range 36-86), il 19,9% dei pazienti aveva ≥75 anni, il 10,4% aveva anamnesi di BPCO o asma al basale e il 38,6% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 33,3% dei pazienti del gruppo Pd presentava un'insufficienza renale (clearance della creatinina [formula MDRD] tra 30-60 ml/min 1,73 m²). Il mieloma multiplo valutato mediante ISS (sistema internazionale di stadiazione) alla diagnosi iniziale era allo stadio I nel 25,1% dei pazienti, allo stadio II nel 31,6% dei pazienti e allo stadio III nel 28,0% dei pazienti. In linea generale, il 19,5% dei pazienti presentava un rischio elevato di anomalie cromosomiche al basale; i marker del(17p), t(4;14) e t(14;16) erano presenti rispettivamente nel 12,1%, 8,5% e 1,6% dei pazienti.

Il numero mediano dei regimi terapeutici precedenti era pari a 3 (range 2-11). In precedenza, i pazienti avevano ricevuto tutti un inibitore del proteasoma e lenalidomide, e il 56,4% dei pazienti aveva subito un trapianto di cellule staminali. La maggior parte dei pazienti (92,5%) era refrattaria al lenalidomide, il 75,9% all'inibitore del proteasoma e il 72,6% nel contempo all'immunomodulatore e all'inibitore del proteasoma, mentre il 59% dei pazienti era refrattario al lenalidomide per ultima intenzione.

La durata mediana del trattamento era di 41,0 settimane per il gruppo Isa-Pd rispetto a 24,0 settimane per il gruppo Pd.

La sopravvivenza libera da progressione (SLP) era l'endpoint primario di efficacia dello studio ICARIA-MM. L'SLP nel gruppo Isa-Pd era significativamente più lunga rispetto al gruppo Pd. La SLP mediana era di 11,53 mesi (IC al 95%: 8,936-13,897) nel gruppo Isa-Pd rispetto a 6,47 mesi (IC al 95%: 4,468-8,279) nel gruppo Pd (rapporto di rischio [RR]=0,596; IC al 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), che rappresenta una riduzione del 40,4% del rischio di progressione della malattia o di decesso nei pazienti trattati con Isa-Pd. I risultati della SLP, basati sulla proteina M e sulle radiografie raccolte a livello centrale, sono stati valutati da un comitato indipendente di valutazione delle risposte, conformemente ai criteri definiti dall'IMWG (International Myeloma Working Group).

I risultati di efficacia sono illustrati nella tabella 4:

Tabella 4 – Efficacia di SARCLISA in combinazione con pomalidomide e desametasone rispetto a pomalidomide e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo (analisi intent-to-treat)

Endpoint

SARCLISA + pomalidomide + desametasone

N = 154

Pomalidomide + desametasone

N = 153

Tasso di risposta globalea Responder (RCs+RC+VGPR+RP), n(%)

[IC al 95%]b

93 (60,4)

[0,5220-0,6817]

54 (35,3)

[0,2775-0,4342]

valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)c

<0,0001

Risposta completa stringente (RCs) + Risposta completa (RC) n(%)

7 (4,5)

3 (2,0)

Risposta parziale molto buona (Very Good Partial Response, VGPR), n (%)

42 (27,3)

10 (6,5)

Risposta parziale (RP), n (%)

44 (28,6)

41 (26,8)

VGPR o meglio, n (%)

[IC al 95%]b

49 (31,8)

[0,2455-0,3980]

13 (8,5)

[0,0460-0,1409]

valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)c

<0,0001

Malattia residua minima, tasso negativod (%)

5,2

0

 

a I valori RC, RC, VGPR e RP sono stati stimati dal comitato indipendente di valutazione delle risposte utilizzando i criteri definiti dall'IMWG.

b Stima fatta utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

c Stratificazione in base all'età (<75 anni rispetto a >75 anni) e numero di cicli di trattamento precedenti (2 o 3 rispetto a >3) in base al comitato indipendente di valutazione delle risposte.

d In base a un grado di sensibilità di 10-5 dal NGS

Il beneficio del trattamento Isa-Pd rispetto al trattamento Pd è stato osservato nelle analisi SLP per sottogruppi definiti (citogenetico ad alto rischio, insufficienza renale, pazienti con più di 75 anni, ISS di stadio III all'arruolamento in studio, >3 cicli di trattamento precedenti, refrattario a un trattamento precedente con lenalidomide o a un inibitore del proteasoma, refrattario al lenalidomide di ultima linea prima dell'arruolamento in studio).

Il tempo mediano prima della prima risposta nei responder era pari a 35 giorni nel gruppo Isa-Pd rispetto a 58 giorni nel gruppo Pd. A un follow-up mediano di 52,44 mesi, la sopravvivenza globale mediana finale è stata di 24,57 mesi nel gruppo Isa-Pd e di 17,71 mesi nel gruppo Pd (HR=0,776; IC al 95%: da 0,594 a 1,015).

Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min/1,73 m2 al basale, si è osservata una risposta renale completa (≥60 ml/min/1,73 m2 dopo valutazione al basale ≥1) nel 71,9% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 38,1% dei pazienti del gruppo Pd. Il mantenimento della risposta renale completa (>60 giorni) è avvenuto nel 31,3% dei pazienti del gruppo Isa-Pd rispetto al 19,0% dei pazienti del gruppo Pd (cfr. «Posologia/impiego»).

IKEMA (EFC15246)

L'efficacia e la sicurezza di SARCLISA in combinazione con carfilzomib e desametasone sono state valutate nell'ambito dello studio IKEMA (EFC15246), uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in aperto, a 2 bracci, di fase III in pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario. I pazienti avevano già ricevuto da una a tre linee di trattamento. Sono stati esclusi i pazienti con malattia primaria refrattaria, precedentemente trattati con carfilzomib o refrattari a un precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-CD38, o che avevano avuto eventi cardiaci acuti nei 4-6 mesi precedenti il trattamento, o la cui frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) era <40%.

In totale, 302 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 3:2 a ricevere SARCLISA in combinazione con carfilzomib e desametasone (Isa-Kd, 179 pazienti) o carfilzomib e desametasone (Kd, 123 pazienti). Il trattamento è stato somministrato in cicli di 28 giorni in entrambi i gruppi fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Nello studio, SARCLISA 10 mg/kg è stato somministrato come infusione endovenosa settimanale durante il primo ciclo e poi ogni due settimane.

Nel complesso, le caratteristiche demografiche e di malattia al momento dell'inclusione erano simili tra i due gruppi di trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 64 anni (da 33 a 90 anni), con l'8,9% dei pazienti di età superiore a 75 anni. La percentuale di pazienti con insufficienza renale (DFGe <60 ml/min/1,73 m2) era del 24,0% nel gruppo Isa-Kd rispetto al 14,6% nel gruppo Kd. Lo stadio ISS (sistema internazionale di stadiazione) all'inclusione nello studio era di grado I nel 53,0% dei pazienti, di grado II nel 31,1% e di grado III nel 15,2%. Complessivamente, il 24,2% dei pazienti presentava anomalie cromosomiche ad alto rischio all'inclusione nello studio.

Il numero mediano di linee di trattamento precedenti era di 2 (range 1-4), con il 44,4% dei pazienti che aveva ricevuto una linea di trattamento precedente. Complessivamente, l'89,7% dei pazienti aveva ricevuto precedenti inibitori del proteasoma, il 78,1% immunomodulatori (compreso il 43,4% che aveva ricevuto lenalidomide) e il 61,3% trapianti di cellule staminali. Complessivamente, il 33,1% dei pazienti era refrattario a precedenti inibitori del proteasoma, il 45,0% era refrattario a precedenti immunomodulatori (compreso il 32,8% refrattario alla lenalidomide) e il 20,5% era refrattario sia a un inibitore del proteasoma che a un immunomodulatore.

La durata mediana del trattamento è stata di 80,0 settimane per il gruppo Isa-Kd, rispetto alle 61,4 settimane del gruppo Kd.

La sopravvivenza libera da progressione (SLP) era l'endpoint primario di efficacia dello studio IKEMA. Con un tempo di follow-up mediano di 20,73 mesi, l'analisi della SLP primaria ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della SLP, rappresentato da una riduzione del 46,9% del rischio di progressione della malattia o di morte nei pazienti trattati con Isa-Kd rispetto ai pazienti trattati con Kd.

I risultati di efficacia sono riportati nella tabella 5:

Tabella 5 - Efficacia di SARCLISA in combinazione con carfilzomib e desametasone rispetto a carfilzomib e desametasone nel trattamento del mieloma multiplo (analisi intention-to-treat)

Endpoint

SARCLISA + carfilzomib + desametasone

N = 179

Carfilzomib + desametasone

N = 123

Sopravvivenza libera da progressione a,*

Mediana (mesi)

[IC 95%]

NC

[NC-NC],

19,15

[15,77-NC]

Rapporto di rischiob [IC al 99%]

valore-p (test dei ranghi logaritmici stratificato)b

0,531 [da 0,318 a 0,889]

0,0013

Sopravvivenza libera da progressione finale**

Mediana (mesi)

[IC al 95%]

35,65

(da 25,758 a 43,959)

19,15

(da 15,770 a 25,035)

Rapporto di rischio b [IC 99%]

valore-p nominale (test dei ranghi logaritmici stratificato)b

0,576 [0,418 – 0,792]

0,0002

Tasso di risposta globale c,*

Responder (RCs+RC+VGPR+RP)

[IC al 95%]d

86,6%

[da 0,8071 a 0,9122]

82,9%

[da 0,7509 a 0,8911]

valore-p (Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)b

0,3859

Risposta completa (RC)

39,7%

27,6%

VGPR o migliore (RCs+RC+VGPR)*

[IC 95%]d

72,6%

[da 0,6547 a 0,7901]

56,1%

[da 0,4687 a 0,6503]

valore p nominale (Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)b

0,0021

RCe

[IC al 95%]d

39,7%

[da 0,3244 a 0,4723]

27,6%

[da 0,1996 a 0,3643]

Tasso minimo di malattia residua negativaf

[IC al 95%]d

29,6%

[da 0,2303 a 0,3688]

13,0%

[da 0,0762 a 0,2026]

valore-p nominale (Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)b

0,0008

 

a I risultati della SLP sono stati valutati dal comitato indipendente di valutazione delle risposte sulla base dei dati del laboratorio centrale per la proteina M e della revisione centrale delle immagini radiologiche secondo i criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG).

b Stratificazione in base al numero di linee di trattamento precedenti (1 vs >1) e R-ISS (I o II vs III vs non classificati) secondo il comitato indipendente di valutazione delle risposte.

c I valori di RCs, RC, VGPR e RP sono stati valutati dal comitato indipendente di valutazione delle risposte in base ai criteri di risposta dell'IMWG.

d Stima fatta utilizzando il metodo di Clopper-Pearson.

e RC da testare nell'analisi finale.

f In base a un grado di sensibilità di 10-5 da NGS nella popolazione intention-to-treat.

* Data limite 7 febbraio 2020. Tempo di follow-up mediano = 20,73 mesi. RR<1 a favore del braccio Isa-Kd.

NC: non conseguito.

** Sopravvivenza finale libera da progressione con un tempo di follow-up mediano di 43,96 mesi

Al momento dell'analisi finale della SLP, con un follow-up mediano di 43,96 mesi, la risposta completa finale, determinata utilizzando un test IFE specifico per isatuximab convalidato (Sebia Hydrashift) (cfr. «Interazioni»), è stata del 44,1% nel braccio Isa-Kd rispetto al 28,5% nel braccio Kd, con un odds ratio di 2,094 (IC 95%: da 1,259 a 3,482, p descrittivo=0,0021).

Con un follow-up mediano di 20,73 mesi, il 17,3% dei pazienti del gruppo Isa-Kd e il 20,3% dei pazienti del gruppo Kd sono deceduti. Dopo un follow-up mediano di 43,96 mesi, sono deceduti 64 (35,8%) e 54 (43,9%) dei pazienti dei gruppi Isa-Kd e Kd, rispettivamente.

TCD14079

In uno studio multicentrico di fase Ib, in aperto, non comparativo, costituito da due parti (TCD14079 parti A e B), SARCLISA 10 mg/kg è stato somministrato in combinazione con pomalidomide e desametasone (Isa-Pd) a pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (medesimo schema terapeutico e popolazione di pazienti con caratteristiche analoghe allo studio ICARIA-MM). La durata mediana del trattamento era di 41,0 settimane. Per i 31 pazienti ai quali è stato possibile misurare l'efficacia nella parte A, il tasso di risposta globale (TRG) era di 64,5%, e la SLP mediana di 17,58 mesi (IC al 95%: 6,538 a valore non ottenuto) con una durata mediana di follow-up di 8,6 mesi. La parte B dello studio prendeva in esame un volume infuso fisso. I risultati di efficacia e di sicurezza non si discostavano dai risultati dello studio ICARIA-MM (cfr. «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di isatuximab sono state valutate in 476 pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto il prodotto medicinale per via endovenosa, in monoterapia o in combinazione con pomalidomide/desametasone a dosi da 1 a 20 mg/kg somministrate una volta alla settimana ogni due settimane, oppure ogni due settimane per 8 settimane e successivamente ogni 4 settimane; oppure tutte le settimane per quattro settimane e successivamente ogni 2 settimane.

Isatuximab si caratterizza per un profilo farmacocinetico non lineare con eliminazione target-mediata, come conseguenza del legame del medicamento al recettore CD38.

L'esposizione a isatuximab (area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in funzione del tempo durante l'intervallo di dosaggio) aumenta in modo più che proporzionale alla dose da 1 a 20 mg/kg in base allo schema quindicinale, mentre non si è osservata alcuna deviazione dalla proporzionalità della dose tra 5 e 20 mg/kg in base allo schema settimanale per 4 settimane e successivamente quindicinale. Dopo somministrazione settimanale di isatuximab 10 mg/kg per quattro settimane seguite da somministrazione quindicinale, il tempo mediano per raggiungere lo stato stazionario era di 8 settimane, con un accumulo di 3,1 volte. Nello studio ICARIA-MM, la concentrazione plasmatica massima media prevista (CV%) Cmax e l'AUC allo stato stazionario erano rispettivamente di 351 µg/ml (36,0%) e di 72 600 µg‚ąôh/ml (51,7%). Nello studio IKEMA, la concentrazione plasmatica massima media prevista (CV%) Cmax e l'AUC allo stato stazionario erano rispettivamente 637 μg/ml (30,9%) e 152 000 μg h/ml (37,8%). La differenza di esposizione tra Isa-Kd e Isa-Pd è dovuta principalmente a un cambiamento nel metodo di determinazione della concentrazione e a un maggiore effetto del trattamento nei pazienti Isa-Kd con mieloma meno avanzato rispetto ai pazienti Isa-Pd.

Assorbimento

Essendo isatuximab somministrato per via endovenosa, non c'è assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione totale stimato di isatuximab è di 8,75 l.

Metabolismo

Essendo isatuximab una proteina di grandi dimensioni, viene normalmente metabolizzato da un processo di catabolismo proteolitico non saturabile.

Eliminazione

Isatuximab è eliminato da due vie parallele, una via non lineare target-mediata, che predomina a basse concentrazioni, e una via lineare non specifica che predomina a concentrazioni più elevate. Nella gamma di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, predomina la via lineare e diminuisce del 50% nel tempo fino a raggiungere un valore di 0,00955 l/h (0,229 l/giorno) allo stato stazionario. Ciò è associato a un'emivita di 28 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Le analisi demografiche farmacocinetiche dei 476 pazienti di età compresa tra 36 e 85 anni hanno dimostrato un'esposizione a isatuximab paragonabile nei pazienti ≤75 anni e nei pazienti >75 anni (n = 70). Il sesso e l'origine etnica non avevano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di isatuximab.

Peso

La clearance di isatuximab aumenta con il peso corporeo, che giustifica il dosaggio basato sul peso.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali su isatuximab nei pazienti affetti da insufficienza epatica. Sui 476 pazienti inclusi nelle analisi demografiche farmacocinetiche, 65 hanno presentato una leggera insufficienza epatica [bilirubina totale da >1 a 1,5 volte il limite superiore di normalità (LSN) o aspartato aminotransferasi (AST) > LSN] e 1 paziente presentava un'insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte una qualsiasi LSN e AST). L'insufficienza epatica lieve non aveva alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di isatuximab. L'effetto dell'insufficienza epatica moderata (bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte una qualsiasi LSN e AST) sulla farmacocinetica di isatuximab non è noto. Tuttavia, poiché isatuximab è un anticorpo monoclonale, non si prevede che venga eliminato dal metabolismo mediato dagli enzimi epatici e pertanto la variazione della funzionalità epatica non dovrebbe influire sull'eliminazione di isatuximab (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali su isatuximab nei pazienti affetti da insufficienza renale. Dei 476 pazienti inclusi nelle analisi demografiche farmacocinetiche, 192 presentavano un'insufficienza renale lieve (60 ml/min/1,73 m2≤ velocità di filtrazione glomerulare stimata (DFGe) <90 ml/min/1,73 m2), 163 pazienti presentavano un'insufficienza renale moderata (30 ml/min/1,73 m2≤ DFGe <60 ml/min/1,73 m2) e 12 pazienti presentavano un'insufficienza renale grave (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). Le analisi non hanno dimostrato alcun effetto clinicamente significativo dell'insufficienza renale da lieve a severa sulla farmacocinetica di isatuximab rispetto alla funzionalità renale normale.

Bambini e adolescenti

SARCLISA non è stato valutato nei pazienti al di sotto dei 18 anni.

Dati preclinici

Cancerogenicità e genotossicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e genotossicità di SARCLISA.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati condotti studi relativi alla tossicità riproduttiva, per lo sviluppo e la fertilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, fatta eccezione per quelli elencati in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di SARCLISA è stabile dal punto di vista microbiologico, chimico e fisico per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, successivamente per 8 ore (durata di infusione compresa) a temperatura ambiente. La sacca per infusione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Non agitare.

Tenere fuori dalla portata portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione per somministrazione endovenosa

La soluzione da diluire per infusione deve essere preparata tassativamente in condizioni asettiche.

¬∑Calcolare la dose necessaria di concentrato (mg) di SARCLISA in base al peso del paziente (pesarlo prima di ogni ciclo affinché la dose somministrata sia perfettamente calibrata, cfr. «Posologia/impiego». Per ottenere la dose richiesta possono essere necessari più flaconi di concentrato di SARCLISA.

·Controllare visivamente ogni flaconcino di SARCLISA prima della diluizione in modo da escludere l'eventuale presenza di particelle estranee e che il colore del prodotto non sia alterato.

¬∑Il volume di diluente pari al volume richiesto di concentrato di SARCLISA deve essere prelevato da una sacca da 250 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione di glucosio al 5%.

¬∑Prelevare il volume corretto di concentrato di SARCLISA dal flaconcino e diluirlo nella sacca per infusione da 250 ml con cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione di destrosio al 5%.

·La sacca per infusione deve essere tassativamente in poliolefine (PO), polietilene (PE), polipropilene (PP), polivinilcloruro (PVC) con di(2-etilesil)ftalato (DEHP) o etilene vinil acetato (EVA).

·Omogeneizzare delicatamente la soluzione diluita capovolgendo la sacca. Non scuotere.

Somministrazione

¬∑La soluzione per infusione deve essere iniettata tassativamente per via endovenosa attraverso una linea dedicata (in PE, PVC con o senza DEHP, polibutadiene (PBD) o poliuretano (PU) dotata di filtro in linea da 0,22 micron (in polietersulfone (PES), polisulfone o nylon).

¬∑La soluzione per infusione deve essere somministrata per la durata corrispondente alla velocità di infusione indicata (cfr. «Posologia/impiego»).

¬∑Una volta pronta, la soluzione per infusione di SARCLISA deve essere utilizzata nelle 48 ore se conservata a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, o nelle 8 ore (durata di infusione compresa) se conservata a temperatura ambiente (tra i 15 °C e i 25 °C).

·In un ambiente standard con luce artificiale, la sacca per infusione contenente la soluzione non ha bisogno di essere protetta dalla luce.

·Non utilizzare la linea di infusione della soluzione SARCLISA per iniettare altri medicamenti contemporaneamente.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

67525 (Swissmedic)

Confezioni

SARCLISA 100 mg/5 ml, concentrato per soluzione per infusione in flaconcino di vetro: scatola da 1 o 3 flaconcini monouso (A)

SARCLISA 500 mg/25 ml, concentrato per soluzione per infusione in flaconcino di vetro: scatola con 1 flaconcino monouso (A)

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Luglio 2023