â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
Tabrecta®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Capmatinibum ut Capmatinibi dihydrochloridum monohydricum.
Sostanze ausiliarie
Tabrecta 150 mg
Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K30, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, E171, macrogol 4000, talco, E172 (giallo), E172 (rosso), E172 (nero).
Contiene 0.12 mg di sodio.
Tabrecta 200 mg
Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K30, magnesio stearato, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato.
Rivestimento della compressa: ipromellosa, E171, macrogol 4000, talco, E172 (giallo).
Contiene 0.16 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Tabrecta 150 mg
Ciascuna compressa rivestita con film da 150 mg contiene 183 mg di capmatinib dicloridrato monoidrato corrispondenti a 150 mg di capmatinib sotto forma di base libera.
Compressa rivestita con film di colore marrone-arancio pallido, ovale, bombata, con bordi smussati, senza linea di frattura, con impresso «DU» su un lato e «NVR» sull'altro.
Tabrecta 200 mg
Ciascuna compressa rivestita con film da 200 mg contiene 244 mg di capmatinib dicloridrato monoidrato, corrispondenti a 200 mg di capmatinib sotto forma di base libera.
Compressa rivestita con film di colore giallo, ovale, bombata, con bordi smussati, senza linea di frattura, con impresso «LO» su un lato e «NVR» sull'altro.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Tabrecta è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET.
La sicurezza e l'efficacia di Tabrecta non sono state valutate in pazienti con altre mutazioni driver oncogene, incluse le aberrazioni tumorali EGFR o ALK (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Posologia/Impiego
Evidenza di mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET
Per selezionare i pazienti idonei al trattamento con Tabrecta è necessario accertare la presenza di una mutazione associata alo skipping dell'esone 14 di MET in campioni di tumore o di plasma mediante un test validato. Nel caso la mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET non fosse rilevata nel campione di plasma, ove possibile deve essere testato il tessuto tumorale, perché tale test mostra una maggiore sensibilità.
Posologia abituale
La dose raccomandata di Tabrecta è di 400 mg per via orale due volte al giorno con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).
Durata della terapia
Il trattamento deve essere continuato finché il paziente ne trae beneficio clinico, in funzione della sicurezza e della tollerabilità individuali.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
La Tabella 1 riporta il piano di riduzione della dose raccomandato in caso di comparsa di effetti indesiderati (EI) da medicamento ed elaborato in funzione della sicurezza e della tollerabilità per il singolo paziente.
Tabella 1: Piano di riduzione della dose di Tabrecta
Livello di dose | Dose e tempi di somministrazione | Numero e dosaggio delle compresse |
Dose iniziale | 400 mg due volte al giorno | Due compresse da 200 mg/due volte al giorno |
Prima riduzione della dose | 300 mg due volte al giorno | Due compresse da 150 mg/due volte al giorno |
Seconda riduzione della dose | 200 mg due volte al giorno | Una compressa da 200 mg/due volte al giorno |
Tabrecta deve essere sospeso definitivamente nei pazienti che non tollerano 200 mg, assunti per via orale, due volte al giorno.
Le raccomandazioni per modificare la dose di Tabrecta a causa di EI sono riportate nella Tabella 2 (cfr. anche «Effetti indesiderati»).
Tabella 2: Adeguamento della dose di Tabrecta per la gestione di effetti indesiderati da medicamento
Effetto indesiderato da medicamento | Adeguamento della dose |
ILD/polmonite |
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite di qualsiasi grado di origine iatrogena | Sospendere definitivamente Tabrecta. |
Epatotossicità |
Aumenti isolati dei livelli di ALT e/o AST rispetto al valore basale, senza aumento concomitante della bilirubina totale | Grado 3 (da > 5.0 a ≤20.0 volte l'ULN): Sospendere Tabrecta temporaneamente fino al ritorno di ALT/AST al valore basale. Se il valore basale viene ripristinato entro 7 giorni, il trattamento con Tabrecta può essere ripreso alla stessa dose; in caso contrario, deve essere ripreso a una dose ridotta conformemente alle indicazioni della Tabella 1. |
Grado 4 (> 20.0 volte l'ULN): Sospendere definitivamente Tabrecta. |
Aumenti combinati dei valori di ALT e/o AST in caso di aumento concomitante della bilirubina totale, in assenza di colestasi o emolisi | In presenza di un valore di ALT e/o AST > 3 volte l'ULN unitamente a bilirubina totale > 2 volte l'ULN, indipendentemente dal valore basale, sospendere definitivamente Tabrecta |
Aumento isolato della bilirubina totale rispetto al valore basale, senza aumenti concomitanti dei livelli di ALT e/o AST. | Grado 2 (da > 1.5 a ≤3.0 volte l'ULN): Sospendere Tabrecta temporaneamente fino al ritorno della bilirubina totale al valore basale. Se il valore basale viene ripristinato entro 7 giorni, il trattamento con Tabrecta può essere ripreso alla stessa dose; in caso contrario, deve essere ripreso a una dose ridotta conformemente alle indicazioni della Tabella 1. |
Grado 3 (da > 3.0 a ≤10.0 volte l'ULN): Sospendere Tabrecta temporaneamente fino al ritorno della bilirubina totale al valore basale. Se il valore basale viene ripristinato entro 7 giorni, il trattamento con Tabrecta può essere ripreso a una dose ridotta conformemente alle indicazioni della Tabella 1; in caso contrario, deve essere sospeso definitivamente. |
Grado 4 (> 10.0 volte l'ULN): Sospendere definitivamente Tabrecta. |
Altri effetti indesiderati da medicamento |
| Grado 2: Mantenere la dose. Se l'effetto indesiderato da medicamento è intollerabile, eventualmente sospendere temporaneamente Tabrecta fino alla risoluzione dell'EI, quindi riprendere il trattamento con Tabrecta a una dose ridotta conformemente alle indicazioni della Tabella 1. |
Grado 3: Sospendere temporaneamente Tabrecta fino alla risoluzione dell'effetto indesiderato da medicamento, quindi riprendere il trattamento con Tabrecta a una dose ridotta conformemente alle indicazioni della Tabella 1 |
Grado 4: Sospendere definitivamente Tabrecta. |
Elenco delle abbreviazioni: ALT, alanina aminotransferasi; AST, aspartato aminotransferasi; ILD, malattia polmonare interstiziale; ULN, limite superiore del range di normalità. Classificazione per gradi secondo i criteri CTCAE, versione 4.03 (CTCAE = Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Indesiderati). Valore basale = al momento dell'inizio del trattamento. |
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi, moderati o gravi (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Si raccomanda cautela nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale in quanto Tabrecta non è stato studiato in tali pazienti. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi a moderati (cfr. «Farmacocinetica»).
Pazienti anziani
Nei pazienti a partire da 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Tabrecta in bambini e adolescenti non sono dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.
Modo di somministrazione
Tabrecta deve essere assunto due volte al giorno con o senza cibo. Le compresse devono essere assunte intere e non devono essere spezzate, masticate o frantumate. Se il paziente dimentica una dose di Tabrecta o se compare vomito dopo l'assunzione, non deve recuperarla, ma deve assumere quella successiva all'orario previsto.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del medicamento.
Avvertenze e misure precauzionali
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
Casi di ILD/polmonite con esito potenzialmente letale sono stati riferiti nei pazienti trattati con Tabrecta (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti con sintomi polmonari nuovi o in esacerbazione compatibili con ILD/polmonite (ad es. dispnea, tosse, febbre) devono essere sottoposti a un esame diagnostico appropriato. Nei pazienti con sospetta ILD/polmonite si deve dare luogo immediatamente alla temporanea sospensione di Tabrecta. Se non vengono riscontrate ulteriori possibili cause alla base della ILD/polmonite, il medicamento deve essere sospeso definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).
Epatotossicità
Nei pazienti trattati con Tabrecta è stato osservato un aumento delle transaminasi (cfr. «Effetti indesiderati»). Le analisi per valutare la funzionalità epatica (incluse ALT, AST e bilirubina totale) devono essere eseguite prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento, quindi una volta al mese o secondo indicazione clinica. Tali analisi devono essere eseguite più frequentemente nei pazienti che presentano innalzamento dei livelli di transaminasi o di bilirubina. In funzione della severità dell'effetto indesiderato da medicamento, il trattamento con Tabrecta deve essere sospeso temporaneamente, la dose deve essere ridotta o o sospesa definitivamente, come descritto nella Tabella 2 (cfr. «Posologia/impiego»).
Aumento degli enzimi pancreatici
Aumenti di amilasi e lipasi sono stati segnalati in pazienti trattati con Tabrecta (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). All'avvio del trattamento con Tabrecta, è importante monitorare i livelli di amilasi e lipasi; durante il trattamento, il monitoraggio deve avvenire periodicamente. In funzione della severità dell'effetto indesiderato da medicamento, è importante interrompere temporaneamente il trattamento con Tabrecta, ridurre la dose o interrompere definitivamente Tabrecta (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Reazioni di ipersensibilità
Nei pazienti trattati con Tabrecta nell'ambito dello studio GEOMETRY mono-1, non sono stati riportati casi di grave ipersensibilità. In altri studi clinici, nei pazienti trattati con Tabrecta sono stati osservati casi di grave ipersensibilità (cfr. «Effetti indesiderati»). I sintomi clinici hanno incluso febbre, brividi, prurito, eruzione cutanea, abbassamento della pressione arteriosa, nausea e vomito. A seconda della severità dell'effetto indesiderato da medicamento, la somministrazione di Tabrecta deve essere sospesa temporaneamente o definitivamente.
Tossicità embriofetale
I risultati derivanti dagli studi sugli animali e il meccanismo d'azione inducono alla conclusione che Tabrecta può nuocere al feto, se assunto da donne in gravidanza. La somministrazione orale di capmatinib nelle femmine gravide di ratto e di coniglio durante l'organogenesi ha indotto fetotossicità e teratogenicità. Le donne in gravidanza e quelle in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto se Tabrecta viene utilizzato durante la gravidanza o se s'instaura una gravidanza durante l'assunzione di Tabrecta. Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile la cui partner sessuale è in stato di gravidanza, accertata o presunta, o potrebbe diventarlo, devono fare uso del profilattico in occasione di ogni rapporto sessuale durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).
Fotosensibilità
Sulla base dei risultati degli esperimenti condotti sugli animali, Tabrecta presenta un potenziale rischio di reazioni di fotosensibilità (cfr. «Dati preclinici»). Negli studi clinici, ai pazienti è stato raccomandato di adottare misure precauzionali contro l'esposizione ai raggi ultravioletti, ad es. l'uso di creme solari o indumenti protettivi, durante il trattamento con Tabrecta. Si deve raccomandare ai pazienti di ridurre al minimo l'esposizione diretta ai raggi ultravioletti durante l'assunzione di Tabrecta.
Mutazioni driver oncogene concomitanti (driver mutation)
La sicurezza e l'efficacia di Tabrecta non sono state valutate nei pazienti con altre mutazioni driver oncogene, incluse le aberrazioni tumorali EGFR e ALK.
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».
Interazioni
Effetto di Tabrecta su altri medicamenti
Substrati degli enzimi CYP
Nei pazienti oncologici, la somministrazione concomitante di caffeina (substrato sperimentale del CYP1A2) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due volte al giorno) ha aumentato l'AUCinf della caffeina del 134% senza modificarne la Cmax rispetto alla somministrazione della caffeina da sola. La somministrazione concomitante di Tabrecta con un substrato del CYP1A2 può comportare un aumento della frequenza e della severità degli effetti collaterali di questo substrato. Se è inevitabile la somministrazione concomitante di Tabrecta e dei substrati del CYP1A2, per i quali minime variazioni di concentrazione possono portare a gravi effetti indesiderati da medicamento, come ad es. con teofillina e tizanidina, la dose del substrato del CYP1A2 deve essere ridotta in base alla rispettiva informazione professionale.
Nei pazienti oncologici, la somministrazione concomitante di midazolam (substrato del CYP3A) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due volte al giorno) ha causato un aumento non clinicamente significativo dell'esposizione a midazolam (aumento dell'AUCinf del 9% e aumento della Cmax del 22%) rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. È improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti tra capmatinib e i substrati del CYP3A, poiché la somministrazione concomitante di capmatinib non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione di midazolam (un substrato del CYP3A).
Substrati della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP)
Nei pazienti oncologici, la somministrazione concomitante di digossina (substrato della P-gp) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento dell'AUCinf e della Cmax della digossina rispettivamente del 47% e del 74% rispetto alla somministrazione della digossina da sola. Nei pazienti oncologici, la somministrazione concomitante di rosuvastatina (substrato di BCRP) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento dell'AUCinf e della Cmax rispettivamente del 108% e del 204% rispetto alla somministrazione della rosuvastatina da sola. Si raccomanda cautela quando si utilizza Tabrecta in concomitanza con substrati della P-gp o di BCRP. Ridurre la dose dei substrati della P-gp e/o di BCRP in base alla rispettiva informazione professionale.
Interazioni tra enzimi e Tabrecta
Studi in vitro hanno dimostrato che capmatinib è un inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Capmatinib si è dimostrato inoltre un debole induttore di CYP2B6 e CYP2C9 in epatociti umani coltivati in laboratorio. Secondo quanto riportato da simulazioni di modelli farmacocinetici su base fisiologica, è improbabile che la somministrazione di 400 mg di capmatinib due volte al giorno provochi interazioni clinicamente rilevanti attraverso CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19.
Interazioni tra trasportatori e Tabrecta
Capmatinib e il suo metabolita principale CMN288 hanno mostrato un effetto inibitore reversibile sui trasportatori renali MATE1 e MATE2K in concentrazioni clinicamente rilevanti. Stando ai dati ottenuti in vitro, non si prevede alcuna inibizione clinicamente rilevante da parte di capmatinib sui trasportatori di captazione OATP1B1, OATP1B3 e OCT1 in base alla concentrazione ottenuta alla dose terapeutica. In vitro, capmatinib non è un inibitore della proteina associata alla resistenza multipla ai medicamenti 2 (MRP2).
Capmatinib non è un inibitore dei trasportatori renali OAT1 o OAT3. Secondo i dati ottenuti in vitro, capmatinib è un substrato della P-gp, ma non un substrato di BCRP o MRP2. Capmatinib non è un substrato dei trasportatori che intervengono nell'uptake epatico attivo negli epatociti umani primari.
Effetto di altri medicamenti su Tabrecta
Inibitori forti del CYP3A4
Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una dose singola di capmatinib da 200 mg con l'inibitore forte del CYP3A itraconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l'AUCinf di capmatinib del 42% senza modificarne la Cmax rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. La somministrazione concomitante di Tabrecta con un forte inibitore del CYP3A può comportare l'aumento della frequenza e della severità degli effetti indesiderati da medicamento di Tabrecta. Durante la somministrazione concomitante di Tabrecta con forti inibitori del CYP3A, in particolare claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo, è importante monitorare attentamente i pazienti per effetti indesiderati da medicamento.
Induttori forti del CYP3A
Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una dose singola di capmatinib da 400 mg con l'induttore forte del CYP3A rifampicina (600 mg una volta al giorno per 9 giorni) ha diminuito l'AUCinf e la Cmax di capmatinib rispettivamente del 67% e del 56% rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. La riduzione dell'esposizione a capmatinib può ridurre l'attività antitumorale di Tabrecta. L'uso concomitante di Tabrecta con induttori forti del CYP3A, in particolare carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), deve essere evitato. Occorre considerare un trattamento concomitante alternativo con un medicamento con un potenziale assente o minimo di induzione del CYP3A.
Induttori moderati del CYP3A
Secondo quanto riportato da simulazioni di modelli farmacocinetici su base fisiologica), la somministrazione concomitante di 400 mg di capmatinib con l'induttore moderato del CYP3A efavirenz (600 mg una volta al giorno per 20 giorni) rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo ha indotto una diminuzione del 44% dell'AUC0–12h e del 34% della Cmax di capmatinib allo stato di equilibrio dinamico. La riduzione dell'esposizione a capmatinib può ridurre l'attività antitumorale di Tabrecta. L'uso concomitante di Tabrecta con induttori moderati del CYP3A va evitato e, invece, va considerata un'alternativa con un potenziale assente o minimo di induzione del CYP3A.
Medicamenti che aumentano il pH gastrico
Capmatinib mostra una solubilità pH-dipendente e diventa difficilmente solubile in caso di aumento del pH in vitro. I medicamenti che riducono l'acidità gastrica, come ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi, possono compromettere la solubilità di capmatinib e ridurne la biodisponibilità. Nei soggetti sani, la somministrazione concomitante di una dose singola di capmatinib da 600 mg con l'inibitore della pompa protonica rabeprazolo (20 mg una volta al giorno per 4 giorni) ha diminuito l'AUCinf e la Cmax di capmatinib rispettivamente del 25% e del 38% rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. Occorre cautela quando si utilizza Tabrecta in concomitanza a inibitori della pompa protonica. In alternativa, è possibile assumere un antagonista dei recettori H2 o un antiacido. Tabrecta deve essere assunto almeno 3 ore prima o 6 ore dopo l'assunzione di un antagonista dei recettori H2. Tabrecta deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di un antiacido.
Interazioni con cibo/bevande
Tabrecta può essere assunto con o senza cibo ossia indipendentemente dai pasti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Gravidanza, allattamento
Donne e uomini in età fertile
Test di gravidanza
Le donne in età fertile devono essere sottoposte a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Tabrecta.
Contraccezione
Donne
Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo con percentuale di gravidanza inferiore all'1%) durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.
Uomini
I pazienti di sesso maschile la cui partner sessuale è in stato di gravidanza, accertata o presunta, o potrebbe diventarlo, devono fare uso del profilattico in occasione di ogni rapporto sessuale durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.
Gravidanza
Non sono stati condotti studi sulle donne in stato di gravidanza per poter sostenere la presenza di rischi correlati al medicamento. Negli studi condotti sugli animali è stata riscontrata tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). Le donne in stato di gravidanza o in età fertile devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto. Tabrecta non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se capmatinib venga escreto nel latte materno dopo la somministrazione di Tabrecta. Non sono disponibili dati sugli effetti di capmatinib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi effetti indesiderati da medicamento nei bambini allattati al seno, l'allattamento al seno non deve essere effettuato durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l'ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto di capmatinib sulla fertilità nell'uomo. Non sono stati condotti studi sulla fertilità con capmatinib sugli animali. Gli studi condotti sugli animali non hanno mostrato alcun effetto di capmatinib sugli organi riproduttivi femminili o maschili dopo un'esposizione umana clinicamente rilevante (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'impiego di macchine in quanto l'assunzione di Tabrecta può indurre nausea o stanchezza.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Tabrecta è stata valutata in pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico nello studio multi-coorte di fase II A2201 (GEOMETRY mono-1), in aperto, non randomizzato, prospettico, globale, registrativo, in tutte le coorti (n = 373), indipendentemente dal trattamento precedente o dallo stato di disregolazione di MET (mutazione e/o amplificazione). La sicurezza di Tabrecta è stata ulteriormente valutata in un pool di tutti i pazienti affetti da NSCLC (n = 458; di cui n = 373 pazienti provenienti dallo studio A2201).
La durata mediana dell'esposizione a Tabrecta in tutte le coorti è stata di 33.0 settimane (intervallo: da 1 a 281.0 settimane). Tra i pazienti trattati con Tabrecta, l'esposizione è durata almeno 6 mesi nel 33.6% e almeno un anno nel 19.2%, Riduzioni della dose dovute a eventi indesiderati (EI) indipendentemente dalla loro causa hanno interessato 100 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (21.8%) mentre le interruzioni di trattamento dovute a EI indipendentemente dalla loro causa hanno interessato 261 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (57.0%). Nei pazienti in cui gli EI hanno richiesto una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento non sono stati osservati effetti negativi sull'efficacia del trattamento. La sospensione definitiva di Tabrecta a causa di EI, indipendentemente dalla loro causa, è stata segnalata in 80 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (17.5%). Gli EI più comuni (≥0.5%) che hanno causato la sospensione definitiva di Tabrecta sono stati edema periferico (2.2%), polmonite (1.3%), stanchezza/affaticamento (1.1%), innalzamento del livello di ALT (0.9%) e AST (0.7%), nausea (0.9%), vomito (0.7%), innalzamento del livello ematico di creatinina (0.9%), deterioramento dello stato di salute fisica generale (0.7%) e infezione polmonare (0.7%).
In 240 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (52.4%) sono stati osservati EI gravi dovuti a cause qualsiasi. Gli EI gravi dovuti a cause qualsiasi, che si sono verificati in ≥2% dei pazienti, hanno incluso dispnea (6.6%), infezione polmonare (5.7%), versamento pleurico (3.9%) e deterioramento dello stato di salute fisica generale (3.1%), vomito (2.6%), nausea (2.2%) ed embolia polmonare (2.2%). EI gravi correlati al trattamento sono stati riportati in 61 di tutti i pazienti affetti da NSCLC (13.3%). Gli EI gravi correlati al trattamento più comuni (≥1.0%) nei pazienti trattati con Tabrecta sono stati nausea (1.3%) e vomito (1.7%).
19 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (4.1%) sono deceduti durante il trattamento con Tabrecta per ragioni diverse dalla neoplasia sottostante. In 4 casi di decesso verificatisi durante il trattamento, lo sperimentatore ha sospettato una correlazione con il trattamento (polmonite, arresto cardiaco, epatite, infezione polmonare organizzata).
Gli EI più comunemente riportati, con un'incidenza ≥20% (di ogni grado) in tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta, sono stati edema periferico, nausea, stanchezza/affaticamento, vomito, dispnea, innalzamento dei livelli ematici di creatinina e calo dell'appetito. Gli EI di grado 3/4 più comunemente riportati, con un'incidenza ≥5% in tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta, sono stati stanchezza/affaticamento, edema periferico, dispnea, innalzamento dei livelli di alanina aminotransferasi e di lipasi.
Gli effetti indesiderati da medicamento osservati nell'ambito di studi clinici sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA (Tabella 3). All'interno di ciascuna classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati da medicamento sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascun effetto indesiderato da medicamento si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).
Tabella 3: Effetti indesiderati da medicamento in tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (n = 458)
Effetti indesiderati da medicamento | Tutti i gradi di severità n (%) | Classe di frequenza | Grado 3/4 n (%) | Classe di frequenza |
Infezioni ed infestazioni |
Cellulite | 13 (2.6) | Comune | 4 (0.9)* | Non comune |
Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità† | 2 (0.3) | Non comune | 2 (0.3) | Non comune |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito ridotto | 102 (22.3) | Molto comune | 6 (1.3)* | Comune |
Ipofosfatemia | 30 (6.6) | Comune | 12 (2.6) | Comune |
Iponatremia | 27 (5.9) | Comune | 17 (3.7) | Comune |
Patologie vascolari |
Embolia1 | 30 (6.6) | Comune | 19 (4.1) | Comune |
Trombosi venosa profonda | 10 (2.2) | Comune | 1 (0.2)* | Non comune |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dispnea | 118 (25.8) | Molto comune | 31 (6.8) | Comune |
Tosse | 76 (16.6) | Molto comune | 2 (0.4)* | Non comune |
ILD/polmonite | 17 (3.7) | Comune | 7 (1.5)* | Comune |
Patologie gastrointestinali |
Nausea | 213 (46.5) | Molto comune | 12 (2.6)* | Comune |
Vomito | 136 (29.7) | Molto comune | 12 (2.6)* | Comune |
Diarrea | 88 (19.2) | Molto comune | 4 (0.9)* | Non comune |
Stitichezza | 83 (18.1) | Molto comune | 4 (0.9)* | Comune |
Lipasi aumentata | 46 (10.0) | Molto comune | 29 (6.3) | Comune |
Amilasi aumentata | 46 (10.0) | Molto comune | 21 (4.6) | Comune |
Pancreatite acuta | 2 (0,4) | Non comune | 1 (0.2)* | Non comune |
Patologie epatobiliari | |
Alanina aminotransferasi aumentata | 63 (13.8) | Molto comune | 31 (6.8) | Comune |
Ipoalbuminemia | 65 (14.2) | Molto comune | 9 (2.0)* | Comune |
Aspartato aminotransferasi aumentata | 45 (9.8) | Comune | 16 (3.5)* | Comune |
Bilirubina ematica aumentata | 16 (3.5) | Comune | 3 (0.7)* | Non comune |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Prurito2 | 44 (9.6) | Comune | 1 (0.2)* | Non comune |
Eruzione cutanea3 | 43 (9.4) | Comune | 4 (0.9) | Comune |
Orticaria | 5 (1.1) | Comune | 2 (0.4)* | Non comune |
Patologie renali e urinarie |
Creatinina ematica aumentata | 118 (25.8) | Molto comune | 1 (0.2) | Non comune |
Danno renale acuto4 | 8 (1.7) | Comune | 1 (0.2)* | Non comune |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Edema periferico5 | 251 (54.8) | Molto comune | 42 (9.2)* | Comune |
Stanchezza6 | 167 (36.5) | Molto comune | 34 (8.1)* | Comune |
Dolore dorsale | 76 (16.6) | Molto comune | 4 (0.9)* | Non comune |
Febbre7 | 64 (14.0) | Molto comune | 5 (1.1)* | Comune |
Dolore toracico non cardiaco8 | 63 (13.8) | Molto comune | 8 (0.7)* | Comune |
Calo ponderale | 44 (9.6) | Comune | 3 (0.7) | Non comune |
1 Embolia comprende i termini preferiti: embolia polmonare ed embolia. 2 Prurito comprende i termini preferiti: prurito e prurito allergico. 3 Eruzione cutanea comprende i termini preferiti: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione eritematosa e eruzione vescicolare 4 Danno renale acuto comprende i termini preferiti: danno renale acuto e insufficienza renale. 5 Edema periferico comprende i termini preferiti: tumefazione periferica, edema periferico e sovraccarico di liquidi. 6 Stanchezza comprende i termini preferiti: stanchezza e astenia. 7 Febbre comprende i termini preferiti: febbre e rialzo della temperatura corporea. 8 Dolore toracico non cardiaco comprende i termini preferiti: dolore toracico, dolore toracico di origine muscolo-scheletrica, dolore toracico di origine non cardiaca, dolore al petto. † Reazioni di ipersensibilità sono state osservate nei pazienti affetti da tumori solidi trattati con Tabrecta in monoterapia (n = 580). Reazioni di ipersensibilità sono state osservate con Trabecta anche dopo l'immissione in commercio e nell'ambito di programmi per l'accesso allargato (expanded access programmes). *Nessun EI di grado 4 segnalato in tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta. |
Descrizione di effetti collaterali selezionati
ILD/polmonite
In 17 su 458 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (3.7%) sono stati segnalati casi di ILD/polmonite di qualsiasi grado. Casi di ILD/polmonite di grado 3 sono stati segnalati in 7 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (1.5%), con un caso fatale di polmonite segnalato in 1 paziente (0.2%). Casi di ILD/polmonite si sono verificati in 9 su 220 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (4.1%) precedentemente sottoposti a radioterapia e in 8 su 238 di tutti i pazienti trattati con Tabrecta (3.4%) che non erano stati sottoposti a precedente radioterapia. Otto di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (1.7%) hanno sospeso il trattamento con il medicamento per via dell'insorgenza di ILD/polmonite. I casi di ILD/polmonite si sono verificati principalmente entro i primi 3 mesi successivi al trattamento. L'intervallo mediano fino all'insorgenza di una ILD/polmonite di grado 3 o superiore è stato di 7.9 settimane (intervallo: da 0.7 a 88.4 settimane).
Epatotossicità
In 66 su 458 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (14.4%) sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di ALT/AST di qualsiasi grado. In 31 su 458 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (6.8%) sono stati osservati innalzamenti dei livelli di ALT/AST di grado 3/4. Quattro di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (0.9%) hanno interrotto il trattamento con il medicamento per via di innalzamenti dei livelli di ALT/AST. Gli innalzamenti dei livelli di ALT/AST si sono verificati principalmente entro i primi 3 mesi successivi al trattamento. L'intervallo mediano fino al riscontro di innalzamenti dei livelli di ALT/AST di grado 3 o superiore è stato di 8.9 settimane (intervallo: da 2.1 a 201.6 settimane).
Aumenti degli enzimi pancreatici
In 68 su 458 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (14.8%) sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di amilasi/lipasi di qualsiasi grado. In 41 su 458 di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con NSCLC (9.0%) sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di amilasi/lipasi di grado 3/4. Tre di tutti i pazienti affetti da NSCLC trattati con Tabrecta (0.7%) hanno interrotto il trattamento con Tabrecta a causa di innalzamenti dei livelli di amilasi/lipasi. L'intervallo mediano fino al riscontro di innalzamenti dei livelli di amilasi/lipasi di grado 3 o superiore è stato di 7.7 settimane (intervallo: 0.1 fino a 135.0 settimane).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
L'esperienza con la posologia eccessiva di Tabrecta negli studi clinici è limitata. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di effetti indesiderati da medicamento e, in caso di sospetta posologia eccessiva, occorre istituire misure di supporto generali e avviare un trattamento sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01EX17
Meccanismo d'azione
Capmatinib è un potente inibitore altamente selettivo della tirosin-chinasi del recettore MET. L'elevata selettività di MET da parte di capmatinib è stata dimostrata in due diversi pannelli di screening, che indicano un fattore di selettività di circa 1 000 volte o più rispetto a oltre 400 altre chinasi o varianti di chinasi mutate. A dosi tollerate, il trattamento con capmatinib induce una regressione dei modelli di xenotrapianto tumorale derivati da carcinoma polmonare incluse, tra l'altro, mutazioni associate allo skipping dell'esone 14 di MET o amplificazione di MET. Capmatinib inibisce la fosforilazione di MET (sia come evento di autofosforilazione sia come fosforilazione attivata dal ligando fattore di crescita epatocitario (HGF)), la fosforilazione mediata da MET delle proteine di segnale a valle, come pure la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche MET-dipendenti.
Farmacodinamica
Proprietà farmacodinamiche
Capmatinib ha indotto una regressione in modelli di xenotrapianti per diversi tipi di cancro, inclusa la regressione di un modello di xenotrapianto del carcinoma polmonare, che esprimeva una variante di MET mutata senza esone 14. La relazione tra farmacodinamica ed efficacia è stata studiata nel modello murino della malattia S114, in cui la regressione profonda è stata associata a un'inibizione superiore al 90% della fosforilazione di MET durante la maggior parte dell'intervallo di dosaggio.
Elettrofisiologia cardiaca
Capmatinib non ha prolungato l'intervallo QT in misura clinicamente rilevante dopo la somministrazione della dose raccomandata. In seguito alla somministrazione di una dose da 400 mg due volte al giorno durante gli studi clinici, nessun paziente ha presentato un nuovo valore dell'intervallo QTcF post-basale superiore a 500 ms. Un'analisi di concentrazione del QT ha evidenziato un aumento medio stimato del QTcF rispetto al basale di 1.33 ms. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 90% per la Cmax media allo stato di equilibrio dinamico dopo la somministrazione di 400 mg due volte al giorno è stato di 2.58 ms.
Efficacia clinica
NSCLC localmente avanzato o metastatico con una mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET (non trattato e pre-trattato)
L'efficacia di Tabrecta nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con una mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET è stata valutata nello studio di fase II A2201 (GEOMETRY mono-1), in aperto, non randomizzato, prospettico, globale, centrale. I pazienti (n = 373) sono stati inclusi in coorti in funzione del precedente trattamento e dello stato di disregolazione di MET (mutazione e/o amplificazione). I pazienti con mutazioni di MET (n = 160) sono stati inclusi nelle coorti con mutazioni di MET indipendentemente dall'amplificazione di MET. I pazienti senza mutazioni di MET sono stati inclusi nelle coorti con amplificazione di MET in funzione del grado di amplificazione di MET.
Nelle coorti con mutazioni di MET, i pazienti dovevano presentare lo stato wild-type del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (per delezioni dell'esone 19 e mutazioni di sostituzione L858R dell'esone 21), il riarrangiamento negativo della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e NSCLC con mutazione di MET con almeno una lesione rilevabile secondo i criteri RECIST, versione 1.1 e performance status ECOG compreso tra 0 e 1. Non è stato possibile includere nello studio i pazienti con metastasi sintomatiche a carico del sistema nervoso centrale (SNC) neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi maggiori di steroidi nelle ultime due settimane per gestire i sintomi a carico del SNC, i pazienti affetti da patologia cardiaca non controllata clinicamente significativa o i pazienti precedentemente trattati con un inibitore di MET o dell'HGF.
I pazienti hanno proseguito il trattamento fino alla conferma della progressione della malattia, alla determinazione di intolleranza al trattamento oppure fino a quando secondo lo sperimentatore il paziente non traeva più beneficio clinico dalla terapia.
L'endpoint primario dello studio è stato il tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), valutata da un comitato di revisione centrale indipendente in cieco (BIRC) secondo i criteri RECIST 1.1. Il principale endpoint secondario è stato la durata della risposta (duration of response, DOR) dopo la revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Review Committee, BICR). Altri endpoint secondari hanno incluso l'intervallo fino alla risposta (time-to-response, TTR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS), la sopravvivenza globale (overall survival, OS) e il tasso di controllo della malattia (disease control rate, DCR). I dati di efficacia per i pazienti non trattati e già trattati sono stati analizzati in modo indipendente.
Analisi dell'efficacia (data di cut-off: 15 aprile 2019)
Nelle coorti con mutazioni di MET sono stati inclusi e trattati con Tabrecta complessivamente 97 pazienti adulti affetti da NSCLC localmente avanzato (2 soggetti pre-trattati) o metastatico (95 soggetti) con una mutazione associata allo skipping dell'esone 14 di MET, determinato mediante un test di studio clinico basato su RNA eseguito presso un laboratorio centrale. Nella coorte non trattata (coorte 5b) sono stati arruolati 28 pazienti. Nella coorte trattata in precedenza (coorte 4) sono stati arruolati 69 pazienti precedentemente trattati con 1 o 2 linee di terapia sistemica per patologia avanzata.
Dal punto di vista demografico, la popolazione oggetto di studio con carcinoma con mutazione di MET ha evidenziato le seguenti caratteristiche: 60% donne, età mediana 71 anni (intervallo: da 49 a 90 anni); 82% pazienti di almeno 65 anni; 75% pazienti di etnia bianca; 24% pazienti di etnia asiatica; 0% pazienti di etnia nera; 60% non fumatori; 80% pazienti affetti da adenocarcinoma: 24% pazienti con performance status ECOG pari a 0.75% pazienti con performance status ECOG1 e 12% pazienti con metastasi a livello del SNC. Nella coorte già sottoposta a trattamento (n = 69), il 94% dei pazienti era stato sottoposto a pregressa chemioterapia, l'88% a precedente chemioterapia a base di platino, il 28% a pregressa immunoterapia e il 23% aveva precedentemente ricevuto due terapie sistemiche.
I risultati di efficacia dello studio A2201 (GEOMETRY mono-1) sia per i pazienti non trattati sia per quelli già trattati affetti da NSCLC con mutazione di MET sono riassunti nelle Tabelle 4 e 5. L'endpoint primario del tasso di risposta globale (overall response rate, ORR), valutato con BIRC, è stato raggiunto indipendentemente dalla linea di trattamento, dimostrando che Tabrecta è efficace nei pazienti affetti da NSCLC con mutazione di MET sia non trattati sia sottoposti a pregresso trattamento.
Tabella 4: Pazienti precedentemente non trattati (coorte 5b) affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione di MET – Risultati di efficacia in pazienti trattati con Tabrecta nello studio A2201 (GEOMETRY mono-1)
Parametro di efficacia | Tabrecta secondo BIRC n = 28 | Tabrecta secondo lo sperimentatore n = 28 |
Tasso di risposta globale (ORR)a, (IC 95%)b | 67.9% (47.6; 84.1) | 60.7% (40.6; 78.5) |
Risposta completa (CR), n (%) | 1 (3.6) | 0 (0.0) |
Risposta parziale (PR), n (%) | 18 (64.3) | 17 (60.7) |
Durata della risposta (DOR)a | | |
Responder, n | 19 | 17 |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 11.14 (5.55; NV) | 13.96 (4.27; NV) |
% pazienti con DOR ≥6 mesi | 68.4% | 76.5% |
% pazienti con DOR ≥12 mesi | 36.8% | 47.1% |
Sopravvivenza libera da progressionea | | |
Eventi, n (%) | 17 (60.7) | 17 (60.7) |
Progressione della malattia (PD), n (%) | 14 (50.0) | 16 (57.1) |
Decesso, n (%) | 3 (10.7) | 1 (3.6) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 9.69 (5.52; 13.86) | 11.14 (5.52; 15.24) |
Sopravvivenza globale | |
Eventi, n (%) | 13 (46.4) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 15.24 (12.22; NV) |
Elenco delle abbreviazioni: BIRC, comitato di revisione indipendente in cieco; IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; MET, transizione epitelio-mesenchimale; NV, non valutabile; NSCLC, carcinoma polmonare non a piccole cellule; OOR, tasso di risposta globale; PD, progressione della malattia; PR, risposta parziale; RECIST, criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi. ORR: CR+PR. avalutato/-a sulla base di RECIST v1.1. bintervallo di confidenza binomiale esatto al 95% secondo Clopper-Pearson cin base al metodo di Kaplan-Meier. |
Tabella 5: Pazienti precedentemente trattati (coorte 4) affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione di MET – Risultati di efficacia in pazienti trattati con Tabrecta nello studio A2201 (GEOMETRY mono-1)
Parametro di efficacia | Tabrecta secondo BIRC n = 69 | Tabrecta secondo lo sperimentatore n = 69 |
Tasso di risposta globale (ORR)a, (IC 95%)b | 40.6% (28.9; 53.1) | 42.0% (30.2; 54.5) |
Risposta completa (CR), n (%) | 0 (0.0) | 1 (1.4) |
Risposta parziale (PR), n (%) | 28 (40.6) | 28 (40.6) |
Durata della risposta (DOR)a | | |
Responder, n | 28 | 29 |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 9.72 (5.55; 12.98) | 8.31 (4.34; 12.06) |
% pazienti con DOR ≥6 mesi | 64.3% | 58.6% |
% pazienti con DOR ≥12 mesi | 21.4% | 27.6% |
Sopravvivenza libera da progressionea | | |
Eventi, n (%) | 55 (79.7) | 57 (82.6) |
Progressione della malattia (PD), n (%) | 49 (71.0) | 49 (71.0) |
Decesso, n (%) | 6 (8.7) | 8 (11.6) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 5.42 (4.17; 6.97) | 4.80 (4.11; 7.75) |
Sopravvivenza globale | |
Eventi, n (%) | 44 (63.8) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 13.57 (8.61; 21.19) |
Elenco delle abbreviazioni: BIRC, comitato di revisione indipendente in cieco; IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; MET, transizione epitelio-mesenchimale; NSCLC, carcinoma polmonare non a piccole cellule; PD, progressione della malattia; OOR, tasso di risposta globale; PD, progressione della malattia; PR, risposta parziale; RECIST, criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi. ORR: CR+PR. avalutato/-a sulla base di RECIST v1.1. bIntervallo di confidenza binominale esatto al 95% secondo Clopper-Pearson cin base al metodo di Kaplan-Meier. |
Analisi dell'efficacia (data di cut-off: 30 agosto 2021)
Questa analisi dell'efficacia si basa su dati di 60 pazienti non trattati, affetti da NSCLC con mutazione MET, inclusi nella coorte 5b (28 pazienti), integrati dalla corte 7 (32 pazienti), e di 100 pazienti precedentemente trattati, affetti da NSCLC con mutazione MET, inclusi nella coorte 4 (69 pazienti in seconda/terza linea), integrati dalla coorte 6 (31 pazienti in seconda linea).
Le caratteristiche al basale erano coerenti con l'analisi iniziale (cfr. sotto). Nelle coorti già sottoposte a trattamento (coorti 4 e 6) (n = 100), il 91% dei pazienti era stato sottoposto a chemioterapia, l'86% a chemioterapia a base di platino, il 32% a immunoterapia e il 16% aveva precedentemente ricevuto due terapie sistemiche.
I risultati di efficacia dello studio A2201 (GEOMETRY mono-1) in pazienti con NSCLC, con mutazione di MET, sia trattati in precedenza che non trattati, sono riassunti nelle tabelle 6 e 7.
Tabella 6: Pazienti con NSCLC con mutazione di MET, localmente avanzato o metastatico, non trattati in precedenza: risultati di efficacia in pazienti coinvolti nello studio A2201 (GEOMETRY mono-1) trattati con Tabrecta (data di cut-off: 30 agosto 2021)
Parametro di efficacia | Coorte 5b (N = 28) | Coorte 7 (N = 32) |
Tabrecta secondo BIRC | Tabrecta secondo lo sperimentatore | Tabrecta secondo BIRC | Tabrecta secondo lo sperimentatore |
Tasso di risposta globale (ORR)a (IC 95%)b | 67.9% (47.6, 84.1) | 60.7% (40.6, 78.5) | 68.8% (50.0, 83.9) | 56.3% (37.7, 73.6) |
Risposta completa, n (%) | 2 (7.1) | 0 (0.0) | 1 (3.1) | 1 (3.1) |
Risposta parziale, n (%) | 17 (60.7) | 17 (60.7) | 21 (65.6) | 17 (53.1) |
Durata della risposta (DOR)a | | | | |
Responder, n | 19 | 17 | 22 | 18 |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 12.58 (5.55, NV) | 13.83 (4.27, 25.33) | 16.59 (8.34, NV) | 15.21 (6.77, NV) |
Pazienti con DOR ≥6 mesi | 68.4% | 76.5% | 72.7% | 77.8% |
Pazienti con DOR ≥12 mesi | 47.4% | 52.9% | 50.0% | 61.1% |
Sopravvivenza libera da progressionea | | | | |
Eventi, n (%) | 18 (64.3) | 23 (82.1) | 19 (59.4) | 22 (68.8) |
Progressione della malattia (PD), n (%) | 15 (53.6) | 22 (78.6) | 15 (46.9) | 18 (56.3) |
Decesso, n (%) | 3 (10.7) | 1 (3.6) | 4 (12.5) | 4 (12.5) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 12.42 (8.21, 23.39) | 11.99 (5.52, 16.92) | 12.45 (6.87, 20.50) | 9.79 (5.75, 16.36) |
Sopravvivenza globale | | |
Eventi, n (%) | 17 (60.7) | 13 (40.6) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 20.76 (12.42, NV) | NE (12.85, NV) |
Elenco delle abbreviazioni: BIRC, comitato di revisione indipendente in cieco; IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; MET, transizione epitelio-mesenchimale; NSCLC, carcinoma polmonare non a piccole cellule; OOR, tasso di risposta globale; PD, progressione della malattia; PR, risposta parziale; RECIST, criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi. ORR: CR+PR. avalutato/-a sulla base di RECIST v1.1. bintervallo di confidenza binomiale esatto al 95% secondo Clopper-Pearson cin base al metodo di Kaplan-Meier. |
Tabella 7: Pazienti con NSCLC con mutazione di MET, localmente avanzato o metastatico, trattati in precedenza: risultati di efficacia in pazienti coinvolti nello studio A2201 (GEOMETRY mono-1) trattati con Tabrecta (data di cut-off: 30 agosto 2021)
Parametro di efficacia | Coorte 4 (2/3L) N = 69 | Coorte 6 (2L) N = 31 |
Tabrecta secondo BIRC | Tabrecta secondo lo sperimentatore | Tabrecta secondo BIRC | Tabrecta secondo lo sperimentatore |
Tasso di risposta globale (ORR)a (IC 95%)b | 40.6% (28.9, 53.1) | 43.5% (31.6, 56.0) | 51.6% (33.1, 69.8) | 45.2% (27.3, 64.0) |
Risposta completa (CR), n (%) | 1 (1.4) | 1 (1.4) | 0 (0.0) | 0 (0.0) |
Risposta parziale (PR), n (%) | 27 (39.1) | 29 (42.0) | 16 (51.6) | 14 (45.2) |
Durata della risposta (DOR)a | | | | |
Responder, n | 28 | 30 | 16 | 14 |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 9.72 (5.55, 12.98) | 8.31 (5.45, 12.06) | 9.05 (4.17, NV) | 15.75 (4.17, 27.60) |
Pazienti con DOR ≥6 mesi | 64.3% | 60.0% | 62.5% | 64.3% |
Pazienti con DOR ≥12 mesi | 32.1% | 33.3% | 43.8% | 50.0% |
Sopravvivenza libera da progressionea | | | | |
Eventi, n (%) | 60 (87.0) | 63 (91.3) | 23 (74.2) | 23 (74.2) |
Progressione della malattia (PD), n (%) | 54 (78.3) | 55 (79.7) | 21 (67.7) | 21 (67.7) |
Decesso, n (%) | 6 (8.7) | 8 (11.6) | 2 (6.5) | 2 (6.5) |
Mediana, mese (IC 95%)c | 5.42 (4.17, 6.97) | 4.80 (4.11, 7.75) | 6.93 (4.17, 13.34) | 6.90 (5.55, 17.31) |
Sopravvivenza globale | | |
Eventi, n (%) | 53 (76.8) | 17 (54.8) |
Mediana, mesi (IC 95%)c | 13.57 (8.61, 22.24) | 24.28 (13.54, NV) |
Elenco delle abbreviazioni: BIRC, comitato di revisione indipendente in cieco; IC, intervallo di confidenza; CR, risposta completa; DOR, durata della risposta; MET, transizione epitelio-mesenchimale; NE, non valutabile; NSCLC, carcinoma polmonare non a piccole cellule; OOR, tasso di risposta globale; PD, progressione della malattia; PR, risposta parziale; RECIST, criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi;. ORR: CR+PR. avalutato/-a sulla base di RECIST v1.1. bintervallo di confidenza binomiale esatto al 95% secondo Clopper-Pearson cin base al metodo di Kaplan-Meier. |
Farmacocinetica
Assorbimento
Nell'uomo, capmatinib viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale. Nei pazienti oncologici, in seguito alla somministrazione di una dose orale da 400 mg di capmatinib compresse, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) di capmatinib sono state raggiunte dopo circa 1–2 ore (Tmax). Secondo le stime, l'assorbimento dopo somministrazione orale di capmatinib compresse è del 70%. Capmatinib ha evidenziato aumenti proporzionali alla dose dell'esposizione sistemica (AUCinf e Cmax) nel range di dose compreso tra 200 e 400 mg due volte al giorno.
Effetti dell'assunzione di cibo
Il cibo non modifica la biodisponibilità di capmatinib in misura clinicamente significativa. Tabrecta può essere somministrato con o senza cibo (cfr. «Posologia/impiego»).
Quando capmatinib è stato somministrato in volontari sani insieme a un pasto, la somministrazione orale di una singola dose da 600 mg insieme a un pasto ricco di grassi ha aumentato l'AUCinf di capmatinib del 46% rispetto alla somministrazione di capmatinib a stomaco vuoto. La Cmax è rimasta invariata. In soggetti sani, un pasto a basso contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a capmatinib.
Durante la somministrazione di capmatinib in una dose da 400 mg due volte al giorno in pazienti oncologici, l'esposizione (AUC0–12h) dopo la somministrazione insieme ai pasti è risultata comparabile a quella riscontrata a stomaco vuoto.
Distribuzione
Capmatinib si lega per il 96% alle proteine plasmatiche umane indipendentemente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione apparente allo stato di equilibrio dinamico (Vss/F) è di 164 l nei pazienti oncologici.
Il rapporto sangue/plasma è stato di 1.5 (range di concentrazione da 10 a 1 000 ng/ml), per poi diminuire a 0.9 con la somministrazione di dosi più elevate (concentrazione 10 000 ng/ml), chiaro indice di saturazione della distribuzione nei globuli rossi.
Metabolismo
Biotrasformazione
Secondo studi in vitro e in vivo, capmatinib viene eliminato principalmente mediante il metabolismo che coinvolge il citocromo P450 (CYP) 3A4 e l'aldeide ossidasi. La biotrasformazione di capmatinib avviene essenzialmente attraverso reazioni metaboliche di fase I, tra cui C-idrossilazione, formazione di lattame, N-ossidazione, N-dealchilazione, formazione di acido carbossilico e relative combinazioni. Le reazioni di fase II comprendono la glucuronidazione dei metaboliti ossidati. Il componente radioattivo più comune nel plasma è capmatinib in forma immodificata (il 42.9% della radioattività dell'AUC0–12h). Il principale metabolita circolante, M16 (CMN288), è farmacologicamente inattivo e rappresenta il 21.5% della radioattività nell'AUC0–12h plasmatica.
Eliminazione
Si prevede che lo stato di equilibrio dinamico venga raggiunto dopo circa 3 giorni dalla somministrazione orale di capmatinib 400 mg due volte al giorno, con un tasso di accumulo medio geometrico di 1.39 (coefficiente di variazione [CV]: 42.9%). L'emivita di eliminazione effettiva (calcolata sulla base del tasso di accumulo medio geometrico) di capmatinib è di 6.54 ore. La media geometrica della clearance orale apparente allo stato di equilibrio dinamico (CLss/F) di capmatinib è stata di 19.8 l/h.
Capmatinib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e la successiva escrezione nelle feci. Dopo una singola somministrazione orale di capmatinib [14C] in volontari sani, il 78% della radioattività totale è stata rilevata nelle feci (per il 42% come capmatinib in forma immodificata) e il 22% nelle urine. L'escrezione di capmatinib in forma immodificata nelle urine è di rilevanza trascurabile.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
È stato condotto uno studio su pazienti non affetti da carcinoma e con vari gradi di compromissione epatica secondo la classificazione Child-Pugh, ciascuno dei quali ha ricevuto una singola dose di 200 mg di capmatinib. L'esposizione sistemica media geometrica (UCinf) a capmatinib è stata ridotta di circa il 23% e il 9% nei pazienti con compromissione epatica lieve (n = 6) e moderata (n = 8), rispettivamente, ed è aumentata di circa il 24% nei pazienti con compromissione epatica grave (n = 6) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9). La Cmax nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata è diminuita di circa il 28% e il 17%, rispettivamente, rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, mentre la Cmax dei pazienti con insufficienza epatica grave è risultata simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (aumentata del 2%) (cfr. «Posologia/impiego»). La compromissione renale lieve, moderata o a grave non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione a capmatinib.
Disfunzioni renali
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione comprendente 207 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina (CLcr) ≥90 ml/min), 200 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a 89 ml/min) e 94 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 a 59 ml/min), la compromissione renale lieve o moderata non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a capmatinib. Tabrecta non è stato studiato in pazienti affetti da compromissione renale grave (CLcr da 15 a 29 ml/min) (cfr. «Posologia/impiego»).
Età/sesso/etnia/peso corporeo
Nello studio A2201 (GEOMETRY mono-1), il 61% dei 373 pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 18% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che l'età, il sesso, l'etnia e il peso corporeo non esercitano effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione sistemica di capmatinib.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
Studi di farmacologia di sicurezza con capmatinib non hanno mostrato effetti significativi a carico del SNC e delle funzioni respiratorie nei ratti, né effetti sulla funzione cardiovascolare nelle scimmie. Capmatinib ha inibito il canale di potassio hERG del 50% a 18.7 microM.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Studi di tossicità per somministrazione ripetuta su ratti e scimmie cynomolgus hanno identificato i seguenti organi o sistemi bersaglio: pancreas, encefalo/sistema nervoso centrale (SNC), fegato e, potenzialmente, rene.
Nei ratti e nelle scimmie sono stati osservati reperti reversibili nel pancreas in studi di 28 giorni e 13 settimane, inclusa la vacuolizzazionee/o l'apoptosi delle cellule acinose pancreatiche senza infiammazione, occasionalmente associata a un aumento dell'amilasi o della lipasi. Nei ratti, dosi di almeno 60 mg/kg/die (1.5 volte l'esposizione nell'uomo) nei maschi e di almeno 30 mg/kg/die (1.5 volte l'esposizione nell'uomo) nelle femmine nell'ambito di studi di 28 giorni e/o 13 settimane hanno indicato alterazioni reversibili di basso grado nel pancreas. Nelle scimmie, i risultati dei reperti pancreatici hanno incluso un'apoptosi reversibile delle cellule acinose di basso grado in tutti i gruppi con aumento dell'amilasi sierica alla dose elevata di 150 mg/kg/die nello studio di 28 giorni, nonché aumenti di amilasi e lipasi in una piccola porzione di animali trattati con 75 mg/kg/die nello studio di 13 settimane.
In uno studio di tossicità di 28 giorni condotto sui ratti con una dose di 60 mg/kg/die nelle femmine e di 120 mg/kg/die nei maschi, sono stati osservati segni di tossicità a carico del SNC (come tremore e/o convulsioni) e reperti istopatologici di vacuolizzazione della sostanza bianca nel talamo. Inoltre, i risultati di uno studio di tossicità di 13 settimane condotto sui ratti hanno riprodotto gli effetti sul sistema nervoso centrale e i reperti istopatologici a livello cerebrale, oltre ad aver dimostrato la reversibilità degli effetti a carico del SNC e delle lesioni cerebrali. Tali risultati sono stati osservati a dosi ≥2.2 volte l'esposizione nell'uomo (AUC) alla dose clinica di 400 mg due volte al giorno. Le lesioni cerebrali sono state, in alcuni casi, associate a morte precoce e/o convulsioni o tremore. Negli studi condotti sulle scimmie cynomolgus, non sono stati osservati segni di tossicità a carico del SNC né anomalie cerebrali. Le concentrazioni di capmatinib nel tessuto cerebrale dei ratti sono state pari circa il 9% delle concentrazioni plasmatiche corrispondenti.
In diversi studi condotti su ratti e scimmie, sono state osservate lievi alterazioni degli enzimi epatici sierici (ALT, AST e/o SDH). Tali alterazioni sono state limitate ad aumenti altamente variabili, da minimi a lievi, non indicativi di una chiara relazione dose-risposta. Tali aumenti degli enzimi epatici sono stati per lo più osservati senza correlazione istologica nel fegato, ad eccezione di uno studio di 13 settimane condotto sulle scimmie che ha mostrato infiltrazione sottocapsulare reversibile di neutrofili, da minima a lieve, associata a necrosi monocellulare nei maschi alla dose di 75 mg/kg/die.
In uno studio di 28 giorni condotto sulle scimmie, sono state osservate alterazioni istopatologiche nei reni e, a una dose di almeno 75 mg/kg/die (2.2 volte l'esposizione nell'uomo), sono stati rilevati depositi da lievi a moderati di materiale anfofilo simil-cristallino, circondati da cellule giganti multinucleate all'interno dell'interstizio renale e/o del lume tubulare. Tuttavia, in uno studio di 13 settimane condotto sulle scimmie, la presenza di precipitati renali o tossicità renale non è stata osservata con alcuna delle dosi testate (fino a 75 mg/kg/die, 2.9 volte l'esposizione nell'uomo). I successivi esami diagnostici condotti per valutare l'identità del materiale simil-cristallino hanno mostrato che il materiale testato non corrispondeva né a capmatinib né ai suoi metaboliti, ma a precipitati di fosfato di calcio.
Negli studi di tossicologia generale condotti su ratti e scimmie, non sono stati riscontrati effetti a carico degli organi riproduttivi maschili e femminili a dosi equivalenti a esposizioni fino a circa 3.6 volte l'esposizione nell'uomo alla dose clinica di 400 mg due volte al giorno, sulla base dell'AUC.
Mutagenicità
Capmatinib non è risultato mutageno nel test di mutazione inversa in vitro sui batteri (test di Ames) e non ha causato alcuna aberrazione cromosomica nel test di aberrazione cromosomica in vitro nei linfociti del sangue periferico umano. Capmatinib non è risultato clastogenico nel test in vivo del micronucleo sul midollo osseo dei ratti.
Cancerogenicità
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con capmatinib.
Tossicità per la riproduzione
Durante gli studi sullo sviluppo embriofetale condotti nei ratti e nei conigli, le femmine gravide hanno ricevuto dosi orali di capmatinib fino a 30 mg/kg/die e 60 mg/kg/die, rispettivamente, durante l'organogenesi. A dosi di 30 mg/kg/die nei ratti e 60 mg/kg/die nei conigli, l'esposizione sistemica materna (AUC) è stata pari circa 1.4 e 1.5 volte, rispettivamente, l'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 400 mg due volte a giorno.
Nei ratti e nei conigli, con l'esposizione prenatale a capmatinib a dosi equivalenti o inferiori all'esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) di 400 mg due volte al giorno in base all'area sotto la curva (AUC), sono state osservate una diminuzione del peso fetale e una maggiore incidenza di malformazioni fetali.
Nei ratti, è stata osservata tossicità materna (diminuzione dell'aumento ponderale e dell'assunzione di cibo) alla dose di 30 mg/kg/die. Gli effetti sul feto hanno incluso calo del peso fetale, ossificazione irregolare/incompleta e aumento dell'incidenza di malformazioni fetali (ad es. anomala flessione/malrotazione verso l'interno delle zampe posteriori/anteriori, assottigliamento degli arti anteriori, assenza/ridotta flessione dell'omero/ulna, lingua più sottile o piccola) a dosi ≥10 mg/kg/die (con esposizione sistemica materna a 0.56 volte l'esposizione nell'uomo con una MRHD di 400 mg due volte al giorno).
Nei conigli, non sono stati osservati effetti sulla madre a dosi fino a 60 mg/kg/die (1.5 volte l'esposizione nell'uomo). Gli effetti sul feto hanno incluso piccoli lobi polmonari a ≥5 mg/kg/die (con esposizione sistemica a 0.016 volte l'esposizione nell'uomo con una MRHD di 400 mg due volte al giorno) e diminuzione del peso fetale, ossificazione irregolare/incompleta e aumento dell'incidenza di malformazioni fetali (es. anomala flessione/malrotazione delle zampe posteriori/anteriori, assottigliamento degli arti anteriori/posteriori, assenza/diminuzione della flessione dell'omero/ulna, piccoli lobi polmonari, lingua più sottile o piccola) a dosi di 60 mg/kg/die (con esposizione sistemica della madre corrispondente a 1.5 volte l'esposizione nell'uomo con una MRHD di 400 mg due volte al giorno).
Fotosensibilità
I test di fotosensibilizzazione in vitro e in vivo condotti su capmatinib suggeriscono che la sostanza è potenzialmente fotosensibilizzante. Il NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) per la fotosensibilizzazione in vivo era pari a 30 mg/kg/die (Cmax di 14 000 ng/ml), circa 2.9 volte la Cmax nell'uomo alla dose di 400 mg due volte al giorno.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 25°C.
Conservare nella confezione originale. Proteggere dall'umidità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da questo derivanti devono essere smaltiti conformemente alla normativa vigente.
Numero dell'omologazione
67648 (Swissmedic)
Confezioni
Tabrecta 150 mg: confezione contenente 120 compresse rivestite con film. [A]
Tabrecta 200 mg: confezione contenente 120 compresse rivestite con film. [A]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz
Stato dell'informazione
Marzo 2023