AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Inrebic è omologato a tempo determinato, cfr. rubrica «Proprietà/effetti».

Inrebic^®

Bristol-Myers Squibb SA

AVVERTENZA IMPORTANTE per l’impiego di Inrebic: casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke, sono stati registrati in pazienti trattati con Inrebic. L’encefalopatia di Wernicke è un’emergenza neurologica. Determinare i livelli di tiamina in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con Inrebic, a intervalli regolari durante il trattamento, e quando clinicamente indicato. Nei pazienti con carenza di tiamina non deve essere iniziato il trattamento con Inrebic e la tiamina deve essere integrata prima di iniziare il trattamento. Se si sospetta un’encefalopatia, interrompere immediatamente Inrebic e somministrare tiamina per via parenterale. Monitorare il trattamento fino a quando i sintomi scompaiono o migliorano e i livelli di tiamina si normalizzano. Cfr. le rubriche «Posologia/Somministrazione», «Avvertenze/Misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Fedratinib (come diidrocloridrato monoidrato).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina silicizzata (contiene cellulosa microcristallina e biossido di silicio colloidale), sodio stearil fumarato, gelatina, biossido di titanio (E171), ossido ferrico(III) (E172), inchiostro di stampa (gommalacca, biossido di titanio (E171), glicole propilenico (E1520)).

Contiene 0,18 mg di sodio per capsula rigida.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide contenenti 100 mg di fedratinib (equivalente a 117,30 mg di fedratinib diidrocloridrato monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Inrebic è utilizzato per trattare la splenomegalia o i sintomi associati alla malattia in pazienti per cui il trattamento con ruxolitinib è fallito o che sono stati intolleranti a ruxolitinib.

·con mielofibrosi primaria o

·con mielofibrosi secondaria come complicanza della policitemia vera o della trombocitemia essenziale

con rischio intermedio o alto (cfr. la rubrica «Avvertenze/Misure precauzionali»).

I criteri di fallimento e intolleranza a ruxolitinib sono descritti nella rubrica «Proprietà/Effetti».

Posologia/Impiego

Il trattamento con Inrebic deve essere iniziato e monitorato solo sotto la supervisione di medici esperti nell'impiego di medicamenti antitumorali.

Prima di iniziare il trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Inrebic, i pazienti trattati con ruxolitinib devono gradualmente diminuire e interrompere il trattamento con ruxolitinib.

I seguenti esami del sangue devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento con Inrebic e a intervalli regolari durante il trattamento, così come quando clinicamente indicato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Livello di tiamina (vitamina B1)

·Emocromo completo con piastrine

·Azoto ureico nel sangue (BUN) e creatinina

·Valori epatici

·Amilasi e lipasi

Nei pazienti con carenza di tiamina non deve essere iniziato il trattamento con Inrebic; la tiamina deve essere integrata prima di iniziare il trattamento. L'inizio di un trattamento con Inrebic non è raccomandato nei pazienti con una conta piastrinica basale < 50 x10⁹/l e un ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Posologia

Nei pazienti con una conta piastrinica di base ≥50 x 10⁹/l, la posologia raccomandata di Inrebic è di 400 mg (4 x 100 mg) per via orale una volta al giorno.

Inrebic può essere assunto con un pasto o indipendentemente dai pasti. L'assunzione con un pasto ricco di grassi può ridurre la frequenza di nausea e vomito.

Si raccomanda di utilizzare antiemetici profilattici secondo la pratica locale per le prime 8 settimane di trattamento e di continuare in seguito come clinicamente indicato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se viene saltata una dose di Inrebic, la successiva dose programmata deve essere assunta il giorno seguente. Non vanno assunte capsule aggiuntive per compensare la dose saltata.

Adeguamento della dose dopo effetti indesiderati/interazioni

Adeguamento della dose in caso di impiego concomitante di potenti inibitori del CYP3A4

Se l'impiego concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 non può essere evitato, la dose di Inrebic va ridotta a 200 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamente (ad esempio almeno settimanalmente) per gli effetti indesiderati. Nei casi in cui l'impiego concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 venga interrotto, la dose di Inrebic deve essere aumentata a 300 mg una volta al giorno per le prime due settimane dopo l'interruzione dell'inibitore del CYP3A4 e successivamente a 400 mg una volta al giorno a seconda della tollerabilità (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Adeguamento della dose per gli effetti indesiderati

I cambiamenti di dose per le tossicità ematologiche, le tossicità non ematologiche e il trattamento dell'encefalopatia di Wernicke (WE) sono mostrati nella Tabella 1. Nei pazienti che non possono tollerare una dose di 200 mg al giorno, Inrebic deve essere interrotto. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» per altre strategie di riduzione del rischio.

Tabella 1: Adeguamenti della dose per effetti indesiderati ematologici e non ematologici legati al trattamento e gestione dell'encefalopatia di Wernicke

*ULN (limite superiore della norma)

Aumento graduale dopo una (precedente) riduzione della dose

Se c'è una riduzione della dose a causa di un effetto indesiderato durante il trattamento con Inrebic, l'effetto indesiderato deve essere innanzitutto trattato efficacemente. Prima di ricominciare il trattamento, l'effetto indesiderato deve essere stato assente per almeno 28 giorni. La dose può essere aumentata gradualmente, cioè di un livello di dose al mese, fino a raggiungere nuovamente la posologia originale. L'aumento graduale della dose non è raccomandato se la riduzione della dose è dovuta a una tossicità non ematologica di grado 4, oppure a un innalzamento di grado ≥3 di ALT, AST o bilirubina totale, oppure a una recidiva di tossicità ematologica di grado 4.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Inrebic non è stata studiata in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 x valore normale superiore (ULN) e qualsiasi livello AST). L'impiego di Inrebic deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Class C o bilirubina totale > 3 volte l'ULN e qualsiasi aumento del valore di AST). Nessun cambiamento nella dose iniziale è richiesto nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderata. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CL_cr) da 15 ml/min a 29 ml/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault (C-G)), ridurre la dose di Inrebic a 200 mg una volta al giorno.

Nessun adeguamento della dose iniziale è raccomandato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (CL_cr da 30 ml/min a 89 ml/min secondo C-G). A causa del possibile potenziamento dell'esposizione, è richiesto un monitoraggio più intenso della sicurezza nei pazienti con preesistente compromissione moderata della funzionalità renale e devono essere effettuati adeguamenti della dose in base agli effetti indesiderati. Cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti anziani

Non sono raccomandati ulteriori adeguamenti della dose per i pazienti anziani (> 65 anni). L'esperienza nel gruppo di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Negli studi clinici, il 13,8% (28/203) dei pazienti trattati con Inrebic aveva un'età pari o superiore a 75 anni, nei quali gli effetti collaterali gravi e che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati più frequenti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Inrebic nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Controindicazioni

·Gravidanza

·Ipersensibilità a fedratinib o a qualsiasi sostanza ausiliaria.

Avvertenze e misure precauzionali

Encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke

Casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke, si sono verificati in pazienti trattati con Inrebic.

L'encefalopatia di Wernicke è un'emergenza neurologica causata da una carenza di tiamina (vitamina B1). Segni e sintomi dell'encefalopatia di Wernicke includono atassia, cambiamenti dello stato psichico e oftalmoplegia (per esempio nistagmo, diplopia). Qualsiasi cambiamento dello stato psichico, confusione o deterioramento della memoria deve sollevare il sospetto di una possibile encefalopatia, inclusa l'encefalopatia di Wernicke, e deve richiedere un chiarimento completo con esame neurologico, misurazione dei livelli di tiamina ed esami di diagnostica per immagini (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

I livelli di tiamina e lo stato nutrizionale devono essere determinati in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento con Inrebic, a intervalli regolari durante il trattamento (ad esempio mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente ogni 3 mesi), e quando clinicamente indicato. Non iniziare il trattamento con Inrebic in pazienti con carenza di tiamina. La carenza di tiamina deve essere corretta prima di iniziare il trattamento. Se si sospetta un'encefalopatia, interrompere immediatamente Inrebic e iniziare un trattamento parenterale con tiamina. Il paziente deve essere monitorato fino a quando i sintomi diminuiscono o migliorano e i livelli di tiamina si normalizzano (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/Effetti», sezione «Efficacia clinica»).

Anemia e trombocitopenia

Il trattamento con Inrebic può causare anemia, trombocitopenia e neutropenia.

L'emocromo completo deve essere ottenuto all'inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e come clinicamente indicato (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Anemia

L'anemia di solito si verifica entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con un livello di emoglobina inferiore a 10,0 g/dl al basale hanno maggiori probabilità di sviluppare un'anemia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere monitorati attentamente (per esempio una volta alla settimana). I pazienti che sviluppano anemia possono necessitare di trasfusioni di sangue. La riduzione della dose deve essere presa in considerazione in pazienti che sviluppano anemia, specialmente in pazienti che dipendono da trasfusioni di globuli rossi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Trombocitopenia

La trombocitopenia si verifica di solito entro i primi 3 mesi di trattamento. I pazienti con una bassa conta piastrinica (< 100 x 10⁹/l) al basale hanno maggiori probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado ≥3 durante il trattamento e devono essere monitorati attentamente (per esempio una volta alla settimana) (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»). La trombocitopenia è generalmente reversibile ed è di solito trattata con cure di supporto come interruzioni della dose, riduzione della dose e/o trasfusioni di piastrine se necessario. I pazienti devono essere informati dell'aumento del rischio di emorragia associato alla trombocitopenia (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»). Inrebic non è stato studiato nei pazienti che avevano una conta piastrinica < 50 x 10⁹/l all'inizio del trattamento.

Neutropenia

La neutropenia è stata generalmente reversibile e gestita con l'interruzione temporanea del trattamento con Inrebic (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Disturbi gastrointestinali

Nausea, vomito e diarrea sono tra gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Inrebic.

La maggior parte degli eventi è di grado 1 o 2 e in genere si verifica entro le prime 2 settimane di trattamento. Durante il trattamento con Inrebic, deve essere considerata una terapia profilattica con antiemetici (ad esempio antagonisti del recettore 5 HT3). La diarrea deve essere trattata immediatamente con medicamenti antidiarroici alla prima comparsa. Nei casi di nausea, vomito e diarrea che sono ciascuno di grado ≥3 e non rispondono alle misure di supporto entro 48 ore, il trattamento con Inrebic deve essere interrotto fino a quando i sintomi si sono risolti a un grado ≤1 o al basale. Il trattamento con Inrebic deve essere ripreso a una posologia giornaliera di 100 mg inferiore all'ultima dose somministrata. I livelli di tiamina devono essere monitorati e reintegrati secondo necessità (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Tossicità epatica

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riportati aumenti di ALT e AST e un caso di insufficienza epatica. La funzionalità epatica dei pazienti deve essere monitorata all'inizio del trattamento, almeno mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente a intervalli regolari durante il trattamento e quando clinicamente indicato. In seguito all'osservazione di tossicità epatica, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione. Con modifiche della dose o l'interruzione permanente del trattamento, gli aumenti di ALT e AST sono stati generalmente reversibili.

In caso di aumenti di ALT e/o AST di grado ≥3 (maggiori di 5 × ULN), interrompere il trattamento con Inrebic fino a quando i valori di ALT e AST sono scesi a un grado ≤1 o ai valori basali. Il trattamento con Inrebic deve essere ripreso a una posologia giornaliera di 100 mg inferiore all'ultima dose somministrata. Interrompere il trattamento con Inrebic se i livelli di ALT/AST- ALT aumentano nuovamente a un grado ≥3 (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Aumenti di amilasi e lipasi

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riportati aumenti di amilasi e lipasi e un caso di pancreatite. I livelli di amilasi e lipasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e quando clinicamente indicato. In seguito a qualsiasi tossicità osservata, i pazienti devono essere monitorati almeno ogni 2 settimane fino alla risoluzione.

I livelli di amilasi e lipasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento, almeno mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente a intervalli regolari durante il trattamento e quando clinicamente indicato. Se l'amilasi e/o la lipasi aumentano fino a un grado ≥3, interrompere il trattamento con Inrebic finché gli aumenti non sono tornati a un grado ≤1 o al basale. Successivamente, il trattamento può essere ripreso a una dose giornaliera di 100 mg inferiore all'ultima dose utilizzata (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Creatinina aumentata

Durante il trattamento con Inrebic sono stati riferiti aumenti della creatinina (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I livelli di creatinina dei pazienti devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento, almeno mensilmente per i primi 3 mesi e successivamente a intervalli regolari durante il trattamento e quando clinicamente indicato. In caso d'insufficienza renale grave (CL_cr da 15 ml/min a 29 ml/min secondo C-G), si raccomandano modifiche della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Somministrazione concomitante con inibitori forti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di Inrebic con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta l'esposizione a Inrebic. Una maggiore esposizione a Inrebic può aumentare il rischio di effetti indesiderati. Invece di potenti inibitori del CYP3A4, vanno considerate terapie alternative che non inibiscono fortemente l'attività del CYP3A4. Se i potenti inibitori del CYP3A4 non possono essere sostituiti, la dose di Inrebic deve essere ridotta quando è somministrato con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir). I pazienti devono essere monitorati attentamente (ad esempio almeno settimanalmente) per gli effetti indesiderati. L'impiego concomitante prolungato di un moderato inibitore del CYP3A4 può richiedere un attento monitoraggio e, se necessario, adeguamenti della dose a causa di effetti indesiderati (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Somministrazione concomitante con induttori potenti e moderati del CYP3A4

I medicamenti che inducono fortemente o moderatamente il CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, efavirenz) possono ridurre l'esposizione a Inrebic e devono essere evitati nei pazienti che ricevono Inrebic (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Somministrazione concomitante con substrati di OCT2 e MATE1/2-K

Se Inrebic deve essere somministrato insieme a principi attivi escreti dal trasportatore di cationi organici (OCT) 2 e multidrug and toxin extrusion (MATE) 1/2-K (ad es. metformina), si deve usare cautela e, se necessario, effettuare un adeguamento della dose (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Patologie cardiache

L'insufficienza cardiaca è stata riportata come evento avverso grave in 6 (3,0%) pazienti che ricevevano Inrebic 400 mg al giorno. Lo shock cardiogeno è stato riportato come evento avverso fatale in 1 (0,5%) paziente che riceveva Inrebic 400 mg al giorno. L'insufficienza cardiaca ha portato all'interruzione permanente del trattamento in 3 (1,5%) pazienti che ricevevano Inrebic 400 mg al giorno. I pazienti con anamnesi cardiaca vanno monitorati come indicato clinicamente.

Tromboembolismo venoso (TEV)

In un ampio studio randomizzato, controllato in attivo e condotto su un altro inibitore di JAK in pazienti affetti da AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata un'incidenza aumentata e dose-dipendente di TEV, inclusa l'embolia polmonare (EP), nei pazienti trattati con l'inibitore di JAK rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La maggior parte di questi eventi era grave e alcuni di essi hanno avuto esito fatale.

I medici prescrittori devono valutare regolarmente i pazienti in relazione ai fattori di rischio per TEV/EP prima dell'inizio del trattamento e nel corso dello stesso. Visitare immediatamente i pazienti che mostrano segni e sintomi di un evento di TEV/EP e interrompere il trattamento con Inrebic nei pazienti con sospetto evento di TEV/EP, indipendentemente dalla dose o dall'indicazione.

Tumori maligni secondari

In un ampio studio randomizzato, controllato in attivo e condotto su un altro inibitore di JAK in pazienti affetti da AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata osservata un'aumentata incidenza di patologie maligne, in particolare il carcinoma del polmone e il linfoma, rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. Questo studio ha mostrato un ulteriore aumento del rischio di sviluppare patologie tumorali maligne nei pazienti di età superiore ai 65 anni e nei pazienti che attualmente fumano o che hanno fumato in passato.

Prima di iniziare o proseguire la terapia con Inrebic, valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente, in particolare nel caso di:

·Pazienti di età superiore ai 65 anni,

·Pazienti che attualmente fumano o che hanno fumato in passato,

·Pazienti con altri fattori di rischio per patologie maligne (ad es. tumore maligno in corso o storia pregressa di tumore maligno diverso dal cancro della pelle non melanocitario trattato con successo).

Eventi cardiaci avversi gravi (MACE)

In un ampio studio randomizzato, controllato in attivo e condotto su un altro inibitore di JAK, rispetto all'impiego di inibitori del TNF è stata osservata un'aumentata incidenza di MACE, inclusi infarto miocardico (IM), ictus e decesso cardiovascolare, nei pazienti affetti da AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare. Questo studio ha mostrato un ulteriore aumento del rischio di MACE nei pazienti di età superiore ai 65 anni, nei pazienti che attualmente fumano o che hanno fumato in passato e nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare.

Prima di iniziare o proseguire una terapia con Inrebic è necessario valutare i benefici e i rischi per il singolo paziente, in particolare nel caso di:

·Pazienti di età superiore ai 65 anni,

·Pazienti che attualmente fumano o che hanno fumato in passato,

·Pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare.

I pazienti devono essere informati in merito ai sintomi degli eventi cardiovascolari gravi e alle misure da adottare se questi si manifestano.

Altre avvertenze

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, il che significa che è quasi «senza sodio».

Interazioni

Influenza di Inrebic su altri medicamenti

Medicamenti che sono substrati di CYP3A4, CYP2C19 o CYP2D6

L'impiego concomitante di una singola dose di midazolam (substrato CYP3A4: 2 mg), omeprazolo (substrato CYP2C19: 20 mg) e metoprololo (substrato CYP2D6: 100 mg) ha aumentato il valore (AUC_0-∞) di midazolam, omeprazolo e metoprololo di 4, 3 e 2 volte, rispettivamente. In caso di impiego in concomitanza con Inrebic, i pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati e la posologia dei medicamenti che sono substrati del CYP3A4, CYP2C19, o CYP2D6 deve essere adeguata come appropriato.

Influenza di altri medicamenti su Inrebic

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4: 200 mg due volte al giorno) e di una singola dose di fedratinib (300 mg) ha aumentato l'area sotto la curva di concentrazione nel plasma-tempo da 0 a infinito (AUC0-_∞) di circa 3 volte. Sulla base di simulazioni farmacocinetiche basate sulla fisiologia (PBPK), l'impiego concomitante di un potente inibitore del CYP3A4 come il ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) e Inrebic 400 mg una volta al giorno è previsto per aumentare l'AUC di fedratinib di 2 volte allo stato di equilibrio dinamico (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sulla base delle simulazioni PBPK, si prevede che la somministrazione concomitante di un inibitore moderato del CYP3A4, eritromicina (500 mg tre volte al giorno) o diltiazem (120 mg due volte al giorno) e fedratinib 400 mg una volta al giorno aumenti l'AUC di fedratinib allo stato di equilibrio dinamico di 1,2 e 1,1 volte, rispettivamente. Non si possono escludere effetti indesiderati dopo una somministrazione concomitante prolungata di un inibitore moderato del CYP3A4 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Induttori potenti e moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina (induttore potente del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) o efavirenz (induttore moderato del CYP3A4: 600 mg una volta al giorno) e una singola dose di fedratinib (500 mg) ha ridotto l'AUC_0-∞ di fedratinib dell'80% e del 50%, rispettivamente.

L'impiego di Inrebic insieme a induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori doppi del CYP3A4 e del CYP2C19

La somministrazione concomitante di Inrebic con un doppio inibitore del CYP3A4 e CYP2C19 aumenta l'esposizione a fedratinib. L'aumento dell'esposizione a fedratinib può incrementare il rischio di effetti collaterali.

La somministrazione concomitante di fluconazolo (doppio inibitore del CYP3A4 e CYP2C19, 200 mg una volta al giorno) con una singola dose di fedratinib (100 mg) ha aumentato l'AUC di fedratinib di 1,7 volte. Sulla base delle simulazioni PBPK si prevede che la somministrazione concomitante di un doppio inibitore del CYP3A4 e CYP2C19 come fluconazolo (200 mg una volta al giorno) con Inrebic 400 mg una volta al giorno aumenti l'AUC di fedratinib allo stato di equilibrio dinamico di circa 1,5 volte.

A causa del potenziale aumento dell'esposizione a Inrebic, nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 e CYP2C19 è necessario un monitoraggio per la sicurezza più intensivo ed eventualmente un adeguamento della dose di Inrebic a seguito degli effetti collaterali (cfr. la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Influenza dei medicamenti per ridurre l'acido gastrico

L'impiego concomitante di pantoprazolo (inibitore della pompa protonica: 40 mg una volta al giorno) insieme a una singola dose di Inrebic (500 mg) ha aumentato l'AUC∞ di fedratinib di 1,2 volte. Pertanto, si può ritenere che un aumento del pH gastrico non abbia un'influenza clinicamente significativa sull'esposizione a fedratinib, per cui non è necessario alcun adeguamento della posologia di fedratinib.

Studi in vitro

Fedratinib come substrato per i trasportatori:

Fedratinib è un substrato per la P-glicoproteina (P-gp), ma non per Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), BSEP, Multidrug Resistance-Related Protein (MRP) 2 e Organo-Anion-Transporter (OATP)1B1 e OATP1B3.

Influenza di fedratinib sui substrati dei trasportatori

Fedratinib inibisce P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT 2, MATE 1 e MATE2-K, ma non BSEP, MRP2 e organo-anion-transporter (OAT) 1 e OAT3 in vitro.

La somministrazione concomitante di una singola dose di fedratinib (600 mg) con una singola dose di digossina (substrato di P-gp: 0,25 mg), rosuvastatina (substrato di OATP1B1/1B3 e di BCRP: 10 mg) e metformina (substrato di OCT2 e di MATE1/2-K: 1000 mg) non ha avuto un'influenza clinicamente significativa sull'AUC_∞ di digossina, rosuvastatina e metformina. La clearance renale della metformina è risultata diminuita del 36% in presenza di fedratinib. L'effetto farmacodinamico ipoglicemizzante della metformina in presenza di fedratinib è apparso ridotto poiché l'AUC_0-3h del glucosio era aumentata del 17%.

Con i principi attivi escreti per via renale tramite OCT2 e MATE1/2-K si deve usare cautela. Effettuare un adeguamento della dose se necessario (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione

Consigliare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Inrebic e di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Inrebic e per almeno un mese dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non esistono dati sull'impiego di Inrebic in donne in gravidanza per valutare il rischio di gravi difetti alla nascita, aborti spontanei o effetti indesiderati materni e fetali associati al medicamento. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione orale di fedratinib a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi a dosi ben al di sotto della dose giornaliera raccomandata per l'uomo di 400 mg ha provocato effetti indesiderati sullo sviluppo (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Inrebic non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il trattamento con fedratinib sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di fedratinib o dei suoi metaboliti nel latte materno umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla lattazione. A causa del potenziale di gravi effetti indesiderati nel bambino allattato al seno, le pazienti devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento con Inrebic e per almeno 1 mese dopo l'impiego dell'ultima dose.

Fertilità

Fedratinib a dosi fino a 30 mg/kg non ha avuto alcuna influenza sui parametri del ciclo estrale, sul comportamento di accoppiamento, sulla fertilità, sul tasso di gravidanza o sui parametri riproduttivi dei ratti maschi o femmine. L'esposizione (AUC) alla dose di 30 mg/kg/giorno è circa 0,10-0,13 volte l'esposizione clinica alla dose giornaliera raccomandata. Pertanto, non esistono dati sugli effetti sulla fertilità negli animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Inrebic ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che avvertono vertigini dopo l'assunzione di Inrebic devono astenersi dal condurre veicoli o impiegare macchine.

Effetti indesiderati

Le informazioni sulla sicurezza generale di Inrebic sono state raccolte da 608 pazienti trattati in modo continuo con Inrebic come monoterapia negli studi clinici.

Negli studi su pazienti con mielofibrosi primaria e secondaria, come complicanza della policitemia vera (PV) o della trombocitemia essenziale (ET), trattati con Inrebic 400 mg (N=203), compresi i pazienti precedentemente trattati con ruxolitinib, la durata mediana di esposizione è stata di 35,6 settimane (intervallo da 0,7 a 114,6 settimane). Il numero mediano di cicli di trattamento iniziati è stato di 9. Il 63% dei pazienti è stato esposto a Inrebic per almeno 6 mesi e il 38% per 12 mesi o più.

Gli effetti indesiderati non ematologici più comuni sono stati diarrea (67,5%), nausea (61,6%) e vomito (44,8%). Gli effetti indesiderati ematologici più comuni erano anemia (99,0%) e trombocitopenia da laboratorio (68,5%).

Gli eventi gravi più comuni nei pazienti affetti da mielofibrosi trattati con la dose di 400 mg, che sono stati classificati come effetti indesiderati, erano anemia (2,5%, in base a eventi riportati e non a valori di laboratorio) e diarrea (1,5%).

L'interruzione definitiva del trattamento si è verificata nel 24% dei pazienti a causa di eventi indesiderati, indipendentemente dalla causalità.

L'elenco degli effetti indesiderati del medicamenti è basato sugli studi clinici con mielofibrosi e sulla durata totale del trattamento.

Gli effetti indesiderati dei medicamenti sono elencati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. All'interno di ogni classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati dei medicamenti sono ordinati per frequenza e sono definiti come segue: molto comune (≥1/10); comune (< 1/10, ≥1/100); non comune (< 1/100, ≥1/1.000); raro (< 1/1.000, ≥1/10.000); molto raro (< 1/10.000).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Infezione delle vie urinarie (10,8%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Anemia^a,d (99,0%), trombocitopenia^a (68,5%), neutropenia (29,2%), sanguinamento (associato a trombocitopenia che richiede misure cliniche) (10,8%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Lipasi aumentata^a (39,9%), amilasi aumentata^a (24,1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea (14,3%), vertigini (14,3%).

Comune: Encefalopatia di Wernicke^b,c.

Patologie cardiache

Comune: Insufficienza cardiaca.

Non comune: Shock cardiogeno.

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (67,5%), nausea (61,6%), vomito (44,8%), stitichezza (17,7 %).

Comune: Dispepsia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata^a (51,7%), aspartato aminotransferasi aumentata^a (59,1%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Spasmi muscolari (11,8%).

Comune: Dolore alle estremità, dolore alle ossa.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Creatinina nel sangue aumentata^a (73,9%).

Comune: Disuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento/astenia (30,5%).

Esami diagnostici

Comune: Aumento di peso.

^a La frequenza è basata sul valore di laboratorio.

^b La frequenza si basa su tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con fedratinib negli studi clinici (N=608).

^c I pazienti noti per avere l'encefalopatia di Wernicke stavano assumendo una dose di 500 mg al momento della comparsa dei sintomi.

^d Frequenza basata solo sul grado 3.

Descrizione degli effetti indesiderati dei medicamenti selezionati

Encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke

Casi gravi di encefalopatia, compresa l'encefalopatia di Wernicke, sono stati riportati nell'1,3% (8/608) dei pazienti trattati con Inrebic negli studi clinici. 7 pazienti stavano assumendo Inrebic a una dose giornaliera di 500 mg prima dell'inizio dei sintomi neurologici e avevano fattori predisponenti come malnutrizione, effetti indesiderati gastrointestinali e altri fattori di rischio che potrebbero portare alla carenza di tiamina. L'encefalopatia epatica è stata rilevata in un paziente trattato con 400 mg di Inrebic. La maggior parte degli eventi si è risolta con alcuni sintomi neurologici residui come perdita di memoria, deterioramento cognitivo e vertigini, con l'eccezione di un caso fatale (1/608; 0,16%, cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito e diarrea sono tra gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con Inrebic. Nei pazienti con mielofibrosi trattati con 400 mg di Inrebic, la diarrea si è verificata nel 68% dei pazienti, la nausea nel 62% e il vomito nel 45%. Diarrea, nausea e vomito, ciascuno di grado 3, si sono verificati nel 5%, 0,5% e 2% dei pazienti, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa di nausea, vomito e diarrea, ciascuno di qualsiasi grado, è stato di 2 giorni, con il 75% dei casi che si sono verificati entro 3 settimane dall'inizio del trattamento. Le interruzioni e le riduzioni della dose a causa di tossicità gastrointestinale sono state riportate nel 14% e nel 9% dei pazienti, rispettivamente. Interruzioni permanenti della dose di 400 mg di Inrebic si sono verificate a causa di tossicità gastrointestinale nel 5% dei pazienti (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Anemia

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 52% dei pazienti ha sviluppato un'anemia di grado 3. Il tempo mediano alla prima comparsa dell'anemia di grado 3 è stato di circa 60 giorni, con il 75% dei casi che si sono verificati entro 4 mesi dall'inizio del trattamento. Trasfusioni di globuli rossi sono state ricevute dal 58% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic, e l'1,5% dei pazienti ha sperimentato interruzione permanente del trattamento a causa di anemia.

Trombocitopenia

Nei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria trattati con 400 mg di Inrebic, il 14% e il 9% dei pazienti hanno sviluppato trombocitopenia di grado 3 e 4, rispettivamente. Il tempo mediano alla prima comparsa di trombocitopenia di grado 3 o 4 è stato di circa 70 giorni, con il 75% dei casi verificatisi entro 7 mesi dall'inizio del trattamento. Le trasfusioni di piastrine sono state somministrate al 9% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic. Un'emorragia (associata a trombocitopenia) che ha richiesto un intervento clinico si è verificata nell'11% dei pazienti. L'interruzione permanente del trattamento a causa della trombocitopenia si è verificata nel 3% dei pazienti (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Neutropenia

Neutropenia di grado 4 si è verificata nel 3,5% dei pazienti e interruzioni del trattamento a causa della neutropenia sono state riportate nello 0,5% dei pazienti (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Tossicità epatica

Aumenti dei livelli di ALT e AST (indipendentemente dal grado) si sono verificati nel 52% e nel 59%, rispettivamente, mentre aumenti al grado 3 o 4 si sono verificati nel 3% e nel 2%, rispettivamente, dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic. Il tempo mediano per l'aumento di qualsiasi grado di transaminasi è stato di circa 1 mese, con il 75% degli aumenti verificatisi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Livelli elevati di amilasi/lipasi

Aumenti di amilasi e/o lipasi (indipendentemente dal grado) si sono verificati nel 24% e nel 40% dei pazienti con mielofibrosi trattati con Inrebic, rispettivamente. Alla dose di 400 mg con Inrebic, la maggior parte di questi eventi erano di grado 1 o 2, e il 2,5% e il 12% erano di grado 3/4, rispettivamente. Il tempo mediano per un aumento dell'amilasi o della lipasi di qualsiasi grado è stato di 16 giorni, con il 75% dei casi verificatisi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. L'interruzione permanente del trattamento a causa di amilasi e/o lipasi elevate si è verificata nell'1,0% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

Creatinina aumentata

Aumenti della creatinina (indipendentemente dal grado) si sono verificati nel 74% dei pazienti con mielofibrosi che hanno assunto 400 mg di Inrebic. Questi aumenti erano generalmente eventi asintomatici di grado 1 o 2, con aumenti di grado 3 osservati nel 3% dei pazienti. Il tempo mediano all'aumento iniziale della creatinina è stato di 27 giorni, con il 75% dei casi verificatisi entro 3 mesi dall'inizio del trattamento. Interruzioni e riduzioni della dose dovute a livelli elevati di creatinina sono state riportate nell'1% e nello 0,5% dei pazienti, rispettivamente. Le interruzioni permanenti del trattamento a causa di creatinina elevata si sono verificate nell'1,5% dei pazienti trattati con 400 mg di Inrebic (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali» per raccomandazioni su monitoraggio e trattamento).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi sospetto effetto collaterale attraverso il portale online Electronic Vigilance System (ElViS). Per informazioni, visitare http://www.swissmedic.ch/.

Posologia eccessiva

L'esperienza con la posologia eccessiva di Inrebic è limitata. Durante gli studi clinici con Inrebic su pazienti con mielofibrosi, la posologia è stata aumentata fino a 600 mg al giorno, compresa una posologia eccessiva accidentale di 800 mg. A dosi superiori a 400 mg sono stati riscontrati tendenzialmente anemia e trombocitopenia, nonché stanchezza, vertigini e sintomi gastrointestinali più frequenti. Nei dati degli studi clinici raggruppati, le encefalopatie compresa l'encefalopatia di Wernicke sono state associate a dosi di 500 mg.

In caso di posologia eccessiva, non deve essere somministrato un ulteriore dosaggio di Inrebic; l'individuo deve essere monitorato clinicamente e devono essere attuate misure di supporto come indicato clinicamente.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EJ02

Meccanismo d'azione

Fedratinib è un inibitore di chinasi con attività contro la Janus chinasi 2 (JAK2) wild-type e attivata da mutazioni e contro la tirosinchinasi FMS-like 3 (FLT3). Fedratinib è un inibitore selettivo di JAK2 con un'attività inibitoria maggiore verso JAK2 che verso gli altri membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. Fedratinib ha ridotto la fosforilazione mediata da JAK2 di trasduttori di segnale e attivatori delle proteine di trascrizione (STAT3/5) e ha inibito la proliferazione delle cellule maligne in vitro e in vivo.

Farmacodinamica

Fedratinib ha inibito la fosforilazione di STAT3 indotta dalle citochine nel sangue intero di pazienti con mielofibrosi. L'inibizione della fosforilazione di STAT3 ha raggiunto un picco di circa 2 ore dopo la prima dose, dopo di che i livelli sono tornati vicino al valore basale entro 24 ore. Dopo l'impiego quotidiano di fedratinib, l'entità dell'inibizione nello stato di equilibrio dinamico della farmacocinetica era paragonabile all'inibizione massima osservata dopo la prima dose di 300 mg (0,75-volte la dose raccomandata), 400 mg o 500 mg (1,25 volte la dose raccomandata) di fedratinib.

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di fedratinib di indurre prolungamento del QTc è stato studiato in 31 pazienti con tumori solidi. Quando una dose giornaliera di 500 mg di fedratinib (1,25 volte la dose raccomandata) è stata impiegata per 14 giorni, non è stato osservato un grande aumento medio dell'intervallo QTc (> 20 ms).

Efficacia clinica

JAKARTA2:

JAKARTA2 era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo su pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib. I pazienti avevano una mielofibrosi a rischio intermedio (categoria 1) con sintomi, a rischio intermedio (categoria 2) o ad alto rischio o una mielofibrosi secondaria, come complicanza di PV o ET, con splenomegalia e conta piastrinica ≥50 x 10⁹/l. Un totale di 97 pazienti pesantemente pretrattati (il 79% dei pazienti aveva ricevuto ≥2 terapie precedenti e il 13% aveva ricevuto ≥4 terapie precedenti) sono stati inclusi e trattati con 400 mg Inrebic una volta al giorno. L'età mediana era di 67 anni (intervallo da 38 a 83 anni), con il 58% dei pazienti di età superiore a 65 anni e il 13,4% dei pazienti di età superiore a 75 anni e 55% maschi. Il 55% dei pazienti aveva una mielofibrosi primaria, altri pazienti avevano una mielofibrosi secondaria come complicanza con PV (26%) o ET (19%). Il 16% dei pazienti aveva un rischio intermedio (categoria 1) con sintomi, il 49% aveva un rischio intermedio (categoria 2) e il 35% aveva una malattia ad alto rischio. Il livello mediano di emoglobina al basale era di 9,8 g/dl (tra 6,8 e 15,3 g/dl). La conta piastrinica mediana al basale era 147,0 x 10⁹/l (intervallo da 48,0 a 929,0 x 10⁹/l); il 34,0% dei pazienti aveva una conta piastrinica < 100 x 10⁹/l, e il 66,0% dei pazienti aveva una conta piastrinica ≥100 x 10⁹/l. Al basale, i pazienti avevano una lunghezza mediana della milza palpabile di 18 cm (intervallo da 5 a 36 cm) e un volume mediano della milza misurato da MRI o CT di 2.893,5 ml (intervallo da 737 a 7.815 ml).

Nello studio JAKARTA-2, il fallimento e l'intolleranza di ruxolitinib si basavano sulla valutazione dello sperimentatore. Un'analisi post-hoc è stata condotta utilizzando criteri specifici per definire il fallimento e l'intolleranza di ruxolitinib (cfr. di seguito).

1.Recidiva: trattamento ≥3 mesi con ricrescita della milza dopo la risposta iniziale, definita come riduzione < 10% del volume della milza (SVR) o riduzione < 30% delle dimensioni della milza dal valore basale o

2.Refrattarietà: trattamento per ≥3 mesi con SVR < 10% o riduzione < 30% delle dimensioni della milza dal valore basale.

3.Intolleranza: trattamento con ruxolitinib per ≥28 giorni complicato da:

a.Sviluppo della necessità di trasfusione di globuli rossi (≥2 unità al mese per 2 mesi) o

b.Trombocitopenia di grado ≥3, anemia, ematoma e/o emorragia; o

c.qualsiasi tossicità inaccettabile.

La durata mediana del trattamento precedente con ruxolitinib era di 10,7 mesi (intervallo da 0,1 a 62,4 mesi). Il 71% dei pazienti aveva ricevuto una dose di 30 mg o 40 mg di ruxolitinib al giorno prima dell'ingresso nello studio.

L'endpoint primario di efficacia era la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una riduzione del volume della milza ≥35 % dal basale entro la fine del 6° ciclo, misurato da MRI o CT.

Per l'endpoint primario, la percentuale di pazienti (intervallo di confidenza del 95%) che ha ottenuto una riduzione del volume splenico ≥35% secondo la risonanza magnetica o la TAC con la dose da 400 mg alla fine del ciclo 6 è stata del 22,7% (22/97, 95% CI: 14,8%, 32,3%).

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici al momento della revisione della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, al medicamento Inrebic è concessa un'autorizzazione temporanea (art. 9a della legge sugli agenti terapeutici). L'approvazione temporanea è obbligatoriamente legata all'adempimento puntuale delle condizioni. Una volta soddisfatti questi requisiti, l'autorizzazione temporanea può essere convertita in un'autorizzazione completa.

Farmacocinetica

Inrebic ad un dosaggio compreso tra 300 mg e 500 mg una volta al giorno (da 0,75 a 1,25 volte la dose raccomandata) provoca un aumento dose-proporzionale della media geometrica delle concentrazioni di picco di fedratinib (C_max) e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma nell'intervallo di dosaggio (AUC_tau). I livelli medi di stato di equilibrio dinamico sono raggiunti entro 15 giorni di impiego quotidiano. Il rapporto medio di accumulo era compreso fra 3 e 4 volte.

Nei pazienti con mielofibrosi, dopo una dose di 400 mg una volta al giorno, la media geometrica (coefficiente di variazione, %CV) della C_max di fedratinib è 1804 ng/ml (49%) e l'AUC_tau è 26.870 ng·h/ml (43%).

Assorbimento

Dopo la somministrazione di 400 mg una volta al giorno, il tempo mediano per raggiungere le concentrazioni di picco (T_max) di fedratinib allo stato di equilibrio dinamico è di 3 ore (intervallo: da 2 a 4 ore).

Influenza del cibo

Un pasto a basso contenuto di grassi e calorie (162 calorie totali: 6% da grassi, 78% da carboidrati e 16% da proteine) o un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie (815 calorie totali: 52% da grassi, 33% da carboidrati e 15% da proteine) hanno aumentato l'area sotto la curva all'infinito (AUC_∞) di una dose singola di 500 mg di fedratinib fino a 24% e C_max fino a 14%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di fedratinib allo stato di equilibrio dinamico in pazienti con mielofibrosi dopo una dose di 400 mg una volta al giorno è di 1770 l. Fedratinib è legato alle proteine plasmatiche umane per almeno il 92%.

Metabolismo

Fedratinib è metabolizzato da CYP3A4, CYP2C19 e monoossigenasi 3 contenente flavina (FMO3). Fedratinib rappresenta circa l'80% del principio attivo in circolazione dopo la somministrazione orale.

Eliminazione

La farmacocinetica di fedratinib nei pazienti con mielofibrosi è caratterizzata da un'escrezione bifasica con un'emivita effettiva di 41 ore. L'emivita terminale è di circa 114 ore e la clearance apparente (CL/F) (%CV) è di 13 l/h (51%).

Escrezione

Dopo la somministrazione di una singola dose orale di fedratinib radiomarcato, il 77% (23% invariato) della dose applicata è stato escreto nelle feci e il 5% (3% invariato) nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età (da 20 anni a 95 anni), l'etnia (caucasica, asiatica), il sesso, il peso corporeo (da 40 kg a 135 kg), una compromissione della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ valore superiore della norma (ULN) e AST > ULN o bilirubina totale da 1 a 1,5 volte superiore all'ULN e qualsiasi valore AST) o moderata (bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte l'ULN e qualsiasi valore AST), e compromissione della funzionalità renale lieve (CL_cr da 60 ml/min a 89 ml/min secondo C-G) non hanno avuto un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di fedratinib.

L'influenza di una compromissione grave della funzionalità epatica (bilirubina totale > 3 volte ULN e qualsiasi livello di AST) sulla farmacocinetica di fedratinib non è noto.

Compromissione della funzionalità renale

Dopo una singola dose di 300 mg di Inrebic, l'AUC_inf di fedratinib è aumentata di 1,5 volte nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (CL_cr da 30 ml/min a 59 ml/min secondo C-G) e di 1,9 volte nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (CL_cr da 15 ml/min a 29 ml/min secondo C-G) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (CL_cr ≥90 ml/min secondo C-G) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Mutagenicità

Fedratinib è risultato non mutageno in un test di mutagenicità batterica (test di Ames) e non clastogeno in un test di aberrazione cromosomica in vitro (utilizzando cellule ovariche di criceto cinese) e in un test di micronucleo di ratto in vivo.

Cancerogenicità

Fedratinib ha dimostrato di non essere cancerogeno in un test di 6 mesi nel modello di topo transgenico Tg.rasH2.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla fertilità nei ratti, fedratinib è stato somministrato per almeno 70 giorni (maschi) o 14 giorni (femmine) prima dell'accoppiamento e usato fino al giorno dell'impianto (7° giorno di gestazione). Fedratinib a dosi fino a 30 mg/kg non ha avuto alcuna influenza sui parametri del ciclo estrale, sul comportamento di accoppiamento, sulla fertilità, sul tasso di gravidanza o sui parametri riproduttivi dei ratti maschi o femmine. L'esposizione (AUC) alla dose di 30 mg/kg/giorno è circa 0,10-0,13 volte l'esposizione clinica alla dose giornaliera raccomandata.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale in femmine di ratto gravide, l'impiego di fedratinib alla dose di 30 mg/kg/giorno durante l'organogenesi (dal 6° al 17° giorno di gestazione) è associato a un corso di sviluppo indesiderato, compresi i cambiamenti scheletrici (come il centro di ossificazione supplementare degli archi vertebrali). Questi effetti si sono verificati nei ratti dopo circa 0,1 volte l'esposizione clinica basata sull'AUC al di sotto della dose giornaliera raccomandata. A dosi più basse di 10 mg/kg/giorno (0,01 volte l'esposizione clinica al di sotto della dose giornaliera raccomandata), fedratinib ha prodotto tossicità materna con diminuzione dell'aumento del peso gestazionale dopo l'impiego in femmine di ratto gravide.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale in coniglie gravide, la somministrazione di fedratinib durante l'organogenesi (dal 6° al 18° giorno di gestazione) a dosi fino al più alto livello di dose testato di 30 mg/kg/giorno (circa 0,08 volte l'esposizione clinica al di sotto della dose giornaliera raccomandata) non ha prodotto alcuna tossicità per lo sviluppo o tossicità materna.

In uno studio pre e postnatale sui ratti, fedratinib è stato somministrato a ratti femmine gravide a dosi di 3, 10 o 30 mg/kg/giorno a partire dal 6° giorno di gravidanza al 20° giorno di lattazione; lo svezzamento è avvenuto il 21° giorno. Alla dose di 30 mg/kg/giorno, c'è stato un minore aumento di peso nelle femmine durante la gravidanza. Alla dose elevata (30 mg/kg) la prole ha mostrato pesi corporei inferiori prima dello svezzamento, fattore che inizialmente ha colpito entrambi i sessi e dopo lo svezzamento e fino alla fine del periodo di maturazione solo i maschi. Questi effetti si sono verificati dopo esposizioni di circa 0,1 volte l'esposizione clinica alla dose giornaliera raccomandata.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Tossicologia e/o farmacologia negli animali

La via del segnale JAK/STAT è stata collegata alla formazione e al metabolismo delle ossa, e l'inibizione di questa via del segnale può portare a malformazioni ossee, come nelle ossa in via di sviluppo. Attualmente non ci sono prove di malformazioni ossee in pazienti trattati con Inrebic.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67792 (Swissmedic)

Confezioni

Inrebic 100 mg: 120 capsule rigide (A)

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Settembre 2023