Information for healthcare professionals Print


 

Grafik 9 Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

 

DESIGNAZIONE DEL MEDICAMENTO

TUKYSA®, compresse rivestite con film

 

Composizione

Principi attivi

Tucatinib

 

Sostanze ausiliarie

TUKYSA 50 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa:

copovidone (E1208); crospovidone (E1202); cloruro di sodio; cloruro di potassio (E508); bicarbonato di sodio (E500ii); biossido di silicio (E551) ad alta dispersione; stearato di magnesio (E470b); cellulosa microcristallina (E460i)

 

Rivestimento della compressa:

alcool di polivinile (E1203) 2,8 mg; biossido di titanio (E171) 1,715 mg; macrogol 4000 (E1521) 1,414 mg; talco (E553b) 1,036 mg; ossido di ferro giallo (E172iii) 0,035 mg

 

Una compressa rivestita con film di TUKYSA 50 mg contiene 10,10 mg di potassio e 9,21 mg di sodio.

 

TUKYSA 150 mg compresse rivestite con film

Nucleo della compressa:

copovidone (E1208); crospovidone (E1202); cloruro di sodio; cloruro di potassio (E508); bicarbonato di sodio (E500ii); biossido di silicio (E551) ad alta dispersione; stearato di magnesio (E470b); cellulosa microcristallina (E460i)

 

Rivestimento della compressa:

alcool di polivinile (E1203) 7,2 mg; biossido di titanio (E171) 4,41 mg; macrogol 4000 (E1521) 3,636 mg; talco (E553b) 2,664 mg; ossido di ferro giallo (E172iii) 0,09 mg

 

Una compressa rivestita con film di TUKYSA 150 mg contiene 30,29 mg di potassio e 27,65 mg di sodio.

 

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita con film da 50 mg o 150 mg di tucatinib.

 

TUKYSA 50 mg compressa rivestita con film

Rotonda, gialla , rivestita con film con la scritta «TUC» impressa su un lato e «50» sull’altro.

 

TUKYSA 150 mg compressa rivestita con film

Ovale, gialla , rivestita con film con la scritta «TUC» impressa su un lato e «150» sull’altro.

 

Indicazioni/possibilità d’impiego

TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, che hanno precedentemente ricevuto due o più regimi terapeutici anti-HER2 in qualsiasi setting, compresi trastuzumab, pertuzumab e trastuzumab-emtansina (T-DM1), (cfr. «Efficacia clinica»).

 

Posologia/impiego

Il trattamento con TUKYSA deve essere instaurato e monitorato da un medico con esperienza nella somministrazione della terapie antitumorali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di TUKYSA è di 300 mg (due compresse da 150 mg) per via orale due volte al giorno in combinazione con trastuzumab e capecitabina alla dose indicata nella tabella 1. Per ulteriori informazioni consultare l’informazione professionale per la somministrazione concomitante di trastuzumab e capecitabina. I medicamenti della combinazione possono essere somministrati in qualsiasi sequenza.

Tabella 1: Posologia raccomandata

Medicamento

Dose

Giorni di trattamento

(cicli di 21 giorni)

Orario in riferimento all’assunzione di cibo

TUKYSA

300 mg per via orale

due volte al giorno

dal giorno 1 al 21

con o senza pasto

Capecitabina

1000 mg/m2 per via orale

due volte al giorno

dal giorno 1 al 14 ogni 21 giorni

entro 30 minuti dopo un pasto

Trastuzumab

 

 

 

Somministrazione endovenosa

 

 

non pertinente

Dose iniziale

8 mg/kg per via endovenosa

giorno 1

Dosi successive

6 mg/kg per via endovenosa

ogni 21 giorni

OPPURE

Somministrazione sottocutanea

 

600 mg per via sottocutanea

 

ogni 21 giorni

 

Durata della terapia

Il trattamento con TUKYSA deve essere proseguito fino a progressione della malattia o manifestazione di una tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Gli aggiustamenti raccomandati della dose per TUKYSA in pazienti con effetti collaterali sono riportati nelle tabelle da 2 a 5. Per ulteriori informazioni sugli aggiustamenti della dose in base agli effetti collaterali, riconducibili al trastuzumab e alla capecitabina, consultare le rispettive informazioni professionali.

 

Tabella 2: Schema di riduzione della dose di TUKYSA in presenza di effetti collaterali

Livello della dose

Dose di TUKYSA

Dose iniziale raccomandata

300 mg due volte al giorno

Prima riduzione della dose

250 mg due volte al giorno

Seconda riduzione della dose

200 mg due volte al giorno

Terza riduzione della dose

150 mg due volte al giorno*

* Una riduzione della dose al di sotto di 150 mg due volte al giorno è sconsigliata.

 

Tabella 3: Aggiustamenti della dose di TUKYSA per epatotossicità

Disturbi della funzionalità epatica$

Aggiustamento della dose di TUKYSA

Grado 3 Aumento dei valori di ALT o AST (> 5 - ≤ 20 x ULN)

OPPURE

Grado 3 Aumento della bilirubina (> 3 – ≤ 10 x ULN)

Sospendere TUKYSA fino al ripristino del ≤ grado 1. Poi riprendere con il livello di dose di TUKYSA immediatamente più basso.

Grado 4 Aumento dei valori di ALT o AST (> 20 x ULN)

OPPURE

Grado 4 Aumento della bilirubina (> 10 x ULN)

Interrompere TUKYSA in modo permanente.

ALT o AST > 3 x ULN

E

Bilirubina > 2 x ULN

Interrompere TUKYSA in modo permanente.

ULN: limite superiore alla norma; ALT: alanina transaminasi; AST: aspartato transaminasi

$ Grado secondo CTCAE v4.03

 

Tabella 4: Aggiustamenti della dose di TUKYSA per diarrea

Diarrea

Aggiustamento della dose di TUKYSA

Grado 3 senza trattamento con antidiarroici

Avviare o intensificare un trattamento medico adeguato. Sospendere TUKYSA fino al ripristino del ≤ grado 1. Poi riprendere con lo stesso livello di dose di TUKYSA.

Grado 3 con trattamento con antidiarroici

Avviare o intensificare un trattamento medico adeguato. Sospendere TUKYSA fino al ripristino del ≤ grado 1. Riprendere con il livello di dose di TUKYSA immediatamente più basso.

Grado 4

Interrompere TUKYSA in modo permanente.

 

Tabella 5: Aggiustamenti della dose di TUKYSA a causa di altri effetti collaterali

Effetti collaterali generali#

Aggiustamento della dose di TUKYSA

Grado 3

Sospendere TUKYSA fino al ripristino del ≤ grado 1. Riprendere con il livello di dose di TUKYSA immediatamente più basso.

Grado 4

Interrompere TUKYSA in modo permanente.

$ Grado secondo CTCAE v4.03

 

Somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP2C8

Durante il trattamento con TUKYSA evitare una somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP2C8. Se non è possibile evitare una somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP2C8, ridurre la dose iniziale di TUKYSA a 100 mg per via orale due volte al giorno (cfr . rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi e moderati non è richiesto alcun aggiustamento della dose. In pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (Child-Pugh C) la somministrazione di TUKYSA in combinazione con capecitabina e trastuzumab non è raccomandata, poiché la capecitabina in questi pazienti è controindicata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con disturbi della funzionalità renale da lievi e moderati non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Gli effetti di disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) sulla farmacocinetica di tucatinib (cfr rubrica «Farmacocinetica») non sono al momento conosciuti. Al contrario, la somministrazione di TUKYSA in combinazione con capecitabina e trastuzumab in questi pazienti non è raccomandata, in quanto la capecitabina è controindicata in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti di ≥ 65 anni di età (cfr. Rubrica «Farmacocinetica»). Lo studio HER2CLIMB è stato condotto su 82 pazienti, sottoposti a trattamento con TUKYSA , di ≥ 65 anni di età, 8 dei quali di ≥ 75 anni. L’incidenza di effetti collaterali gravi nei pazienti trattati con TUKYSA-è stata del 34% nei pazienti di ≥ 65 anni di età rispetto al 24% dei pazienti di < 65 anni di età. Nel complesso, non sono state osservate differenze nell’efficacia di TUKYSA nei pazienti di ≥ 65 anni di età rispetto ai pazienti più giovani. Il numero di pazienti di ≥ 75 anni di età non è stato sufficiente per consentire una valutazione delle differenze in termini di sicurezza ed efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di TUKYSA non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti.

Somministrazione ritardata della dose

Se l’assunzione di una dose è stata dimenticata o se è comparso vomito, il paziente dovrà assumere la dose successiva all’orario prescritto.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Le compresse devono essere ingerite intere e non devono essere masticate, frantumate né tagliate.

TUKYSA deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora ad intervalli di circa 12 ore con o senza cibo. TUKYSA può essere assunto in concomitanza con capecitabina.

 

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

 

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità

Durante il trattamento con TUKYSA è stata osservata epatotossicità (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). TUKYSA può causare grave epatotossicità. Nello studio HER2CLIMB l’8% dei pazienti trattati con TUKYSA ha evidenziato un rialzo dei valori di ALT del > 5 × ULN, il 6% un rialzo dei valori di AST del > 5 × ULN, e l’1,5% un rialzo della bilirubina del > 3 × ULN (grado ≥ 3). Lo sviluppo di epatotossicità ha portato ad una riduzione della dose nell’8% dei pazienti trattati con TUKYSA, mentre la terapia è stata interrotta nell’1,5% a causa dell’epatotossicità. I valori di ALT, AST e bilirubina devono essere controllati ogni tre settimane o su indicazione clinica. In base alla gravità degli effetti collaterali è richiesta l’interruzione della somministrazione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con TUKYSA in modo permanente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

 

Diarrea

Durante il trattamento con TUKYSA è stata riportata diarrea, compresi eventi gravi (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). TUKYSA può causare diarrea grave associata a disidratazione, ipotensione, insufficienza renale acuta e morte. Nello studio HER2CLIMB l’81% dei pazienti in trattamento con TUKYSA è stato colpito da diarrea, di questi il 12% da diarrea di grado 3 e lo 0,5% di grado 4 . Entrambi i pazienti che hanno sviluppato diarrea di grado 4 sono deceduti e la diarrea ha contribuito al loro decesso. La diarrea ha determinato una riduzione della dose nel 6% dei pazienti trattati e un’interruzione della terapia nell’1%. Quando si manifesta diarrea, vengono somministrati antidiarroici secondo indicazione clinica. In base alla gravità della diarrea, è richiesta l’interruzione della somministrazione, la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con TUKYSA in modo permanente (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). In presenza di indicazione clinica, devono essere eseguiti test diagnostici per escludere cause infettive di diarrea di grado 3 o  4 o di diarrea di qualsiasi grado con complicazioni (disidratazione, febbre, neutropenia).

 

Tossicità embriofetale

Sulla base dei risultati ottenuti da studi sperimentali sugli animali e del meccanismo d’azione, TUKYSA può causare danni al feto, se somministrato in donne gravide. In studi sperimentali sulla riproduzione condotti su animali, la somministrazione di tucatinib a femmine gravide di coniglio, in caso di esposizione materna comparabile all’esposizione clinica nella dose consigliata, ha causato malformazioni fetali nella fase dell’organogenesi.

Le donne gravide devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Alle pazienti e partner in età fertile di pazienti maschi deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose (cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

 

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 55,3 mg di sodio per ogni 300 mg di dose, corrispondenti al 2,75% della massima assunzione di sodio giornaliera raccomandata per un adulto con l’alimentazione.

 

Questo medicamento contiene 60,6 mg di potassio per ogni 300 mg di dose. Di ciò occorre tenere conto per pazienti con limitata funzionalità renale o per pazienti che devono osservare una dieta che prevede il controllo del potassio (dieta a basso contenuto di potassio).

 

Interazioni

Altre interazioni

Medicamenti senza interazioni clinicamente rilevanti con TUKYSA

Sulla base degli studi di interazione tra medicamenti con TUKYSA, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti, quando TUKYSA viene somministrato con omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) o tolbutamide (un substrato sensibile del CYP2C9).

Effetti di TUKYSA su altri medicamenti

Nelle tabelle 6 e 7 sono riportati in sintesi gli effetti di TUKYSA su altri medicamenti.

 

Tabella 6: Interazioni di TUKYSA con effetti su altri medicamenti

Substrato del CYP3A

Effetti clinici

In caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A, le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A possono aumentare (cfr. tabella 7).

Un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A può determinare un aumento della tossicità di questi substrati del CYP3A.

Prevenzione o trattamento

Evitare la somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A.

Se la somministrazione di substrati sensibili del CYP3A è inevitabile, è possibile tenere conto di un aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A con un range terapeutico limitato e/o un monitoraggio più rigoroso sui potenziali effetti collaterali descritti nelle rispettive informazioni professionali.

Substrati della glicoproteina P - (P-gp)

Effetti clinici

In caso di somministrazione concomitante con substrati della P-gp, le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp possono aumentare.

La somministrazione concomitante con digossina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento delle concentrazioni di digossina (cfr. tabella 7).

Un aumento delle concentrazioni di digossina può determinare un aumento dei rischi di effetti collaterali, compresa la cardiotossicità.

Prevenzione o trattamento

In caso di somministrazione di substrati della P-gp con un range terapeutico ridotto, come ad es. la digossina con TUKYSA, è richiesta prudenza.

Per raccomandazioni riguardanti l’aggiustamento della dose di substrati sensibili della P-gp a causa di interazioni, consultare le rispettive informazioni professionali.

 

Tabella 7: Effetti di TUKYSA su altri medicamenti

Terapia concomitante

(Dose)

Dose di TUKYSA

Rapporto dei parametri di esposizione (IC 90%) per la combinazione tucatinib/senza combinazione

Cmax

AUC

Repaglinide (CYP2C8)

(0,5 mg dose singola)

300 mg due volte al giorno

1,69 (1,37; 2,10)

1,69 (1,51; 1,90)

Midazolam (CYP3A)

(2 mg dose singola)

3,01 (2,63; 3,45)

5,74 (5,05; 6,53)

Digossina (P-gp)

(0,5 mg dose singola)

2,35 (1,90; 2,90)

1,46 (1,29; 1,66)

Metformina (MATE1/2-K)a

(850 mg dose singola)

1,08 (0,95; 1,23)

1,39 (1,25; 1,54)

a TUKYSA ha ridotto la clearance renale della metformina senza alcun effetto sulla GFR, determinata mediante clearance dello ioexolo e cistatina C sierica.

 

Effetti di altri medicamenti su TUKYSA

Nelle tabelle  8 e 9 sono riportate in sintesi le interazioni con effetti sulla farmacocinetica di TUKYSA.

Tabella 8: Interazioni di altri medicamenti con effetti su TUKYSA

Induttori forti del CYP3A o moderati del CYP2C8

Effetti clinici

In caso di somministrazione concomitante con un induttore forte del CYP3A o moderato del CYP2C8, la AUC del tucatinib diminuisce (cfr. tabella 9), con un possibile calo dell’efficacia del tucatinib.

Prevenzione o trattamento

Evitare la somministrazione concomitante con un induttore forte del CYP3A o moderato del CYP2C8.

Inibitori forti o moderati del CYP2C8

Effetti clinici

In caso di somministrazione concomitante con un inibitore forte del CYP2C8, la AUC del tucatinib diminuisce (cfr. tabella 9), con un possibile aumento del rischio di una tossicità del tucatinib.

Prevenzione o trattamento

Evitare la somministrazione concomitante con inibitori forti del CYP2C8. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con un inibitore forte del CYP2C8, la dose iniziale di TUKYSA deve essere ridotta a 100 mg per via orale due volte al giorno (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). In caso di somministrazione di inibitori moderati del CYP2C8, aumentare il monitoraggio sulla tossicità del TUKYSA.

 

Tabella 9: Effetti di altri medicamenti su TUKYSA

Terapia concomitante

(Dose)

Dose di TUKYSA

Rapporto dei parametri di esposizione (IC 90%) per la combinazione tucatinib/senza combinazione

Cmax

AUC

Inibizione del CYP3A

Itraconazolo

(200 mg due volte al giorno)

300 mg dose singola

1,32 (1,23; 1,42)

1,34 (1,26; 1,43)

Induzione del CYP3A/2C8

Rifampicina

(600 mg una volta al giorno)

0,632 (0,531; 0,753)

0,520 (0,452; 0,597)

Inibizione del CYP2C8

Gemfibrozil

(600 mg due volte al giorno)

1,62 (1,47; 1,79)

3,04 (2,66; 3,46)

 

Studi in vitro

Il tucatinib è un substrato del CYP2C8 e del CYP3A.

Il tucatinib è un inibitore reversibile del CYP2C8 e del CYP3A e un inibitore tempo-dipendete del CYP3A, con concentrazioni clinicamente rilevanti.

Il tucatinib ha un basso potenziale di inibizione del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e UGT1A1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Il tucatinib è un substrato della P-gp e della BCRP. Il tucatinib non è un substrato di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, e BSEP.

 

Il tucatinib inibisce il trasporto MATE1/MATE2-K-dipendente della metformina e il trasporto OCT2/MATE1-dipendente della creatinina. L’aumento della creatinina sierica osservato in studi clinici con il tucatinib è determinato dall’inibizione della secrezione tubulare della creatinina via OCT2 e MATE1.

 

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Alle pazienti o partner in età fertile di pazienti maschi deve essere consigliato l’utilizzo di un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con TUKYSA e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Prima di iniziare un trattamento con TUKYSA verificare lo stato di gravidanza di donne in età fertile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di TUKYSA nelle donne in gravidanza. Da studi sperimentali sugli animali è emersa tossicità riproduttiva (cfr. rubrica «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per le persone non è noto. TUKYSA non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario. Se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con TUKYSA, deve essere informata della possibilità di rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se TUKYSA o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Durante il trattamento con TUKYSA e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità in uomini o donne. In base ai risultati di studi sperimentali sugli animali, TUKYSA può compromettere la fertilità delle donne in età fertile (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

 

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di TUKYSA sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine. Ai pazienti che durante il trattamento con TUKYSA manifestano nausea deve essere consigliato di prestare cautela nel condurre veicoli e nell’impiego di macchine (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Per valutare la capacità di eseguire compiti che richiedono discernimento, capacità motorie o cognitive, deve essere preso in considerazione lo stato clinico del paziente.

 

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riassunti in questo paragrafo si riferiscono all’esposizione a TUKYSA di 431 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato, non resecabile o metastatico, che avevano ricevuto TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina nel corso di due studi (HER2CLIMB e ONT-380-005). La durata mediana dell’esposizione a TUKYSA in questi studi è stata di 5,8 mesi (intervallo: da < 0,1 a 35,1).

Gli effetti collaterali più frequenti di grado 3 e 4 (≥ 5%) in pazienti in trattamento con TUKYSA sono stati diarrea (13%), eritrodisestesia palmo-plantare (13%), rialzo dei valori di ALT (6%) e rialzo dei valori di AST (5%).

Effetti collaterali gravi si sono manifestati nel 27% dei pazienti trattati con TUKYSA. Gli effetti collaterali gravi più frequenti (≥ 2%) sono stati diarrea (4%), vomito (2%), e nausea (2%).

Effetti collaterali che hanno determinato la fine del trattamento con TUKYSA si sono manifestati nel 6% dei pazienti; gli effetti collaterali più frequenti che hanno determinato l’interruzione del trattamento sono stati diarrea (1%) e rialzo dei valori di ALT (1%). Effetti collaterali che hanno determinato la riduzione della dose di TUKYSA si sono manifestati nel 21% dei pazienti; gli effetti collaterali più frequenti che hanno determinato la riduzione della dose sono stati diarrea (5%), un rialzo dei valori di ALT (5%) e un rialzo dei valori di AST (4%).

Gli effetti collaterali più frequenti nei pazienti trattati con TUKYSA sono stati (≥ 20%) diarrea, eritrodisestesia palmo-plantare, nausea, epatotossicità, vomito, stomatite, calo dell’appetito, anemia ed eruzione cutanea.

Gli effetti collaterali sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e al termine preferito. Le categorie di frequenza degli effetti collaterali sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10’000, < 1/1000); molto raro (< 1/10’000).

Patologie del sistema emolinfatico

Molto comune: anemia (20%)

 

Patologie del tratto gastrointestinale

Molto comune: diarrea (81%), nausea (60%), vomito (37%), stomatite1 (32%)

1La stomatite include stomatite, dolori orofaringei, ulcere del cavo orale, dolori alla bocca, ulcere delle labbra, glossodinia, vescicole sulla lingua, vescicole sulle labbra, disestesia orale, ulcere della lingua, ulcere aftose

 

Patologie epatobiliari

Molto comune: rialzo dei valori di AST (22%), rialzo dei valori di ALT (20%), rialzo della bilirubinemia2 (18%)

Comune: rialzo della fosfatasi alcalina

2Il rialzo della bilirubinemia comprende anche l’iperbilirubinemia

 

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: calo dell’appetito (25%), ipopotassiemia (16%), riduzione del peso (14%)

Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, iponatriemia

 

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Molto comune: artralgia (15%)

 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (11%)

 

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica sensitiva (11%)

 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (64%), eruzione cutanea3 (21%)

3L’eruzione cutanea comprende eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, dermatite acneiforme, eritema, eruzione maculosa, eruzione papulosa, eruzione pustolosa, eruzione con prurito, eruzione cutanea eritematosa, desquamazione della pelle, orticaria, dermatite allergica, eritema palmare, eritema plantare e tossicità cutanea

 

Descrizione degli effetti collaterali selezionati

Rialzo dei valori di ALT, AST o della bilirubina

Nello studio HER2CLIMB, il periodo mediano fino alla comparsa degli effetti collaterali del rialzo dei valori di ALT, AST o della bilirubina (tutti i gradi) è stato di 36 giorni; l’84% degli eventi si è risolto, il periodo mediano fino alla risoluzione è stato di 22 giorni.

 

Diarrea

Nello studio HER2CLIMB il periodo mediano fino alla comparsa della diarrea (tutti i gradi) è stato di 12 giorni; l’80% degli eventi si è risolto, il periodo mediano fino alla risoluzione è stato di 8 giorni. Non è stato necessario l’utilizzo di antidiarroici a scopo di profilassi. Gli antidiarroici sono stati utilizzati in meno della metà dei cicli di terapia nei quali si sono manifestati eventi di diarrea. La durata mediana dell’utilizzo è stata di 3 giorni per ogni ciclo.

 

Rialzo della creatinina

Pur non trattandosi di un effetto collaterale, nei pazienti in trattamento con TUKYSA è stato osservato un aumento della creatinina sierica a causa del blocco del trasporto della creatinina nei tubuli renali (senza alcun effetto sulla funzione glomerulare). Alcuni studi clinici hanno riportato un aumento della creatinina sierica nell’ambito del primo ciclo di TUKYSA (aumento medio del 30%); durante il trattamento i valori sono rimasti alti, ma stabili, e dopo l’interruzione del trattamento sono risultati reversibili. Per la determinazione di eventuali disfunzioni renali, possono essere utilizzati marker alternativi come BUN, cistatina C o GFR stimato, che non si basano sulla creatinina.

 

La segnalazione di effetti collaterali dopo l’autorizzazione è di grande importanza. Consente un controllo continuo del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare qualsiasi sospetto di un nuovo o grave effetto collaterale sul portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Per informazioni al riguardo consultare www.swissmedic.ch.

 

Posologia eccessiva

Un paziente ha assunto per 14 cicli della durata di 21 giorni ciascuno 600 mg di TUKYSA per 14 giorni due volte al giorno.

Segni e sintomi

Tra gli eventi descritti, associati all’assunzione di TUKYSA, sono stati riportati nausea e stomatite di grado 1. Non sono state segnalate variazioni significative dei valori di laboratorio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico e non è noto se un’emodialisi per il trattamento di un sovradosaggio di TUKYSA sia di beneficio. Nel caso di un sovradosaggio il trattamento con TUKYSA viene interrotto e dovranno essere adottate misure di supporto generali.

 

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01{XXXX}

Meccanismo d’azione

L’amplificazione del gene HER2 in cellule tumorali causa una iperespressione della proteina HER2 e controlla la formazione di omodimeri HER2 ed eterodimeri HER2/HER3, determinando un’attivazione costitutiva della cascata di segnali a valle, un aumento della proliferazione cellulare e metastasi.

Il tucatinib è un inibitore selettivo, forte e reversibile della tirosinchinasi che si lega alla HER2. In test di segnalazione cellulare, il tucatinib è 1000 volte più selettivo per la proteina HER2 del recettore del fattore di crescita epidermico. In vitro il tucatinib inibisce la fosforilazione di HER2 e HER3, provocando quindi un’inibizione della segnalazione e della proliferazione cellulare a valle ed inducendo apoptosi nelle cellule tumorali HER2. In vivo il tucatinib inibisce la crescita dei tumori HER2 e la combinazione di tucatinib e trastuzumab ha presentato, sia in vitro che in vivo, un aumento dell’attività antitumorale rispetto alle singole sostanze.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio TQT su soggetti sani la somministrazione ripetuta di TUKYSA 300 mg due volte al giorno non ha avuto alcun effetto sull’intervallo QTc.

Efficacia clinica

L’efficacia di TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina è stata valutata in uno studio di fase 2 globale, randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo e principio attivo (HER2CLIMB). I pazienti arruolati presentavano tumore al seno HER2-positivo non resecabile localmente avanzato o metastatico, con o senza metastasi cerebrali, ed erano stati precedentemente trattati con trastuzumab, pertuzumab e ado-trastuzumab-emtansina (T-DM1) in monoterapia o terapia di combinazione in un setting neoadiuvante, adiuvante o metastatico. La capecitabina nel setting metastatico non era ammessa prima dell’inclusione nello studio. Mediante analisi nel laboratorio centrale è stata confermata una iperespressione o amplificazione di HER2.

I pazienti con metastasi cerebrali sono stati considerati idonei per l’arruolamento, purché neurologicamente stabili e non nella necessità immediata di una radioterapia o di un intervento chirurgico. I pazienti che necessitavano di intervento locale immediato hanno potuto ricevere un trattamento locale ed essere successivamente inclusi. Lo studio comprendeva pazienti con metastasi cerebrali non trattate e pazienti con metastasi cerebrali trattate che risultavano stabili dall’ultima terapia o presentavano una progressione. I pazienti con metastasi leptomeningee sono stati esclusi dallo studio.

Nel complesso, 612 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere TUKYSA in combinazione con trastuzumab e capecitabina (n=410) o placebo in combinazione con trastuzumab e capecitabina (n=202). La randomizzazione è stata stratificata in base ai pazienti con anamnesi o presenza di metastasi cerebrali (sì vs. no), stato di salute generale secondo PS ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) (0 vs. 1) e regione (USA, Canada o resto del mondo).

I dati demografici dei pazienti nei bracci terapeutici erano equilibrati. L’età mediana era di 54 anni (intervallo: da 25 a 82); 116 pazienti (19%) erano di età uguale o maggiore di 65 anni. La maggior parte era di origine caucasica (73%) e di sesso femminile (99%), e il 51% aveva un PS ECOG di 1. Il 60% presentava una malattia positiva al recettore degli estrogeni e/o positiva al recettore del progesterone. Il 48% dei pazienti presentava metastasi cerebrali o anamnesi di metastasi; dei quali il 23% aveva metastasi cerebrali non trattate, il 40% metastasi cerebrali trattate, ma stabili, e il 37% metastasi cerebrali trattate, ma in progressione al controllo radiografico. Inoltre, il 49% dei pazienti presentava metastasi polmonari, il 35% metastasi epatiche e il 14% metastasi cutanee. I pazienti avevano ricevuto in media 4 (intervallo: da 2 a17) precedenti terapie sistemiche e in media 3 (intervallo: da 1 a 14) precedenti terapie sistemiche nel setting metastatico.

TUKYSA o il placebo (300 mg per via orale due volte al giorno) è stato somministrato fino ad inizio della progressione della malattia o di una tossicità inaccettabile. Il trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa come dose di carico di 8 mg/kg il giorno 1 del ciclo 1, seguito poi da una dose di mantenimento di 6 mg/kg il giorno  1 di ogni ciclo successivo di 21 giorni. In alternativa il trastuzumab è stato somministrato con una dose fissa di 600 mg sottocute il giorno  1 di ogni ciclo di 21 giorni. Nei giorni da  1 a 14 compreso di ogni ciclo di 21 giorni è stata somministrata capecitabina 1000 mg/m2 per via orale due volte al giorno.

L’endponit primario è stato la sopravvivenza libera da la progressione (PFS), misurata tramite revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR), nei primi 480 pazienti randomizzati. La durata media dell’esposizione a TUKYSA è stata di 7,3 mesi (intervallo: da < 0,1 a 35,1) nei pazienti del braccio con TUKYSA + trastuzumab e capecitabina rispetto ai 4,4 mesi (intervallo: da < 0,1 a 24,0) per il placebo nei pazienti del braccio con placebo + trastuzumab e capecitabina. Per l’esposizione a trastuzumab e capecitabina sono state osservate differenze simili.

Gli endpoint secondari sono stati valutati in tutti i pazienti randomizzati (n=612) e comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la PFS nei pazienti con anamnesi e/o presenza di metastasi cerebrali (PFSBrainMets) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

I risultati dell’analisi primaria sono riassunti nella tabella 10. Il rischio di una progressione o di un decesso nel braccio con TUKYSA + trastuzumab e capecitabina è stato ridotto del 46% (HR=0,54 [IC 95%: 0,42, 0,71], P<0,00001]. La PFS mediana è stata di 7,8 mesi nel braccio con TUKYSA + trastuzumab e capecitabina (braccio TUKYSA) e di 5,6 mesi nel braccio con placebo + trastuzumab e capecitabina (braccio placebo).

Tabella 10: PFS secondo BICR

PFS1,2

TUKYSA + trastuzumab + capecitabina

Placebo + trastuzumab + capecitabina

n=320

n=160

Numero degli eventi (%)

178 (56)

97 (61)

Hazard Ratio (IC 95%)2

0,54 (0,42; 0,71)

Valore p3

< 0,00001

Mediana (mesi) (IC 95%I4)

7,8 (7,5; 9,6)

5,6 (4,2; 7,1)

BICR: revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review); IC: intervallo di confidenza; PFS: sopravvivenza libera da progressione;

1.La PFS primaria è stata analizzata in 480 pazienti randomizzati. PFS sulla basse della analisi di Kaplan-Meier.

2.Hazard Ratio e intervallo di confidenza del 95% si basano sul modello di regressione dell’hazard proporzionale stratificato secondo Cox, tenendo conto dei fattori di stratificazione (presenza o anamnesi di metastasi cerebrali, stato ECOG e regione geografica)

3.Valore p bilaterale sulla base del procedimento di rirandomizzazione, tenendo conto dei fattori di stratificazione

4.Calcolato tramite la trasformazione loglog complementare

 

Tutti gli endpoint secondari più volte modificati sono stati raggiunti. Nel braccio TUKYSA (HR=0,66 [IC 95%: 0,50, 0,87], P=0,0048) il rischio di decesso è stato ridotto del 34%. La OS mediana è stata di 21,9 mesi nel braccio TUKYSA e di 17,4 mesi nel braccio placebo. Tra i pazienti con metastasi cerebrali il rischio di progressione della malattia o di decesso nel braccio TUKYSA è stato ridotto del 52% (HR=0,48 [IC 95%: 0,34, 0,69], P<0,00001). La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali è stata di 7,6 mesi nel braccio TUKYSA e di 5,4 mesi nel braccio placebo. L’ORR confermato nei pazienti con malattia misurabile (n=511) è stato significativamente più alto nel braccio TUKYSA rispetto al braccio placebo (40,6% [IC 95%: 35,3, 46,0] vs 22,8% [IC 95%: 16,7, 29,8], P=0,00008). I risultati di efficacia coincidono in modo coerente in tutti i sottogruppi (stato dei recettori ormonali, anamnesi o presenza di metastasi cerebrali, stato ECOG e regione).

 

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati di studi condotti con TUKYSA in tutte le classi di età pediatriche per carcinoma mammario nelle indicazioni autorizzate.

 

Farmacocinetica

L’esposizione al tucatinib nel plasma (AUCinf und Cmax) ha evidenziato un aumento quasi proporzionale alla dose per dosi orali da 50 a 300 mg (da 0,17 a 1 volta la dose raccomandata). Dopo somministrazione di 300 mg di tucatinib due volte al giorno per 14 giorni è stato osservato un aumento di 1,7 volte della AUC e un aumento di 1,5 volte della Cmax di tucatinib. Il tempo fino allo steady state è stato di circa 4 giorni.

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg di tucatinib il tempo mediano fino alla massima concentrazione plasmatica in soggetti sani è stato di circa 2,0 ore (intervallo: da 1,0 a 4,0 ore).

 

Effetti degli alimenti

Dopo somministrazione di una dose singola di tucatinib a 11 pazienti dopo un pasto ricco di grassi (circa 58% di grassi, 26% di carboidrati e 16% di proteine) la AUCinf media è aumentata di 1,5 volte, il Tmax si è spostato da 1,5 ore a 4,0 ore, e la Cmax è rimasta invariata. L’influenza dell’alimentazione sulla farmacocinetica del tucatinib non è risultata clinicamente rilevante e quindi il tucatinib può essere assunto indipendentemente da un pasto.

 

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente del tucatinib in soggetti sani è stato di circa 1670 litri. Il legame alle proteine plasmatiche in concentrazioni clinicamente rilevanti è stato del 97,1%.

 

Metabolismo

Il tucatinib è metabolizzato dal CYP2C8 e in misura minore dal CYP3A.

 

Eliminazione

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg il tucatinib viene eliminato con un’emivita media di circa 8,7 ore e una clearance apparente di 148 L/h dal plasma di soggetti sani.

 

Il tucatinib viene eliminato principalmente tramite la via epatobiliare; l’eliminazione renale è trascurabile. Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg [14C] di tucatinib, l’85,8% dell’intera dose radiomarcata è stata ritrovata nelle feci (15,9% della dose somministrata come tucatinib non modificato) e il 4,1% nelle urine. Il tasso di recupero è stato complessivamente dell’89,9% nell’arco di 13 giorni dopo somministrazione della dose. Nel plasma il 75,6% della radioattività plasmatica risultava presente nel prodotto immutato, il 19% è stato ricondotto a metaboliti identificati e per circa il 5% non è stata possibile alcuna attribuzione.

 

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione secondo caratteristiche demografiche, i fattori età (< 65 anni (n=211); ≥ 65 anni (n=27)), albumina (25,0 bis 52,0 g/L), clearance della creatinina (da CLcr 60 a 89 mL/min (n=89); da CLcr 30 a 59 mL/min (n=5)), peso corporeo (da 40,7 a 138,0 kg) ed appartenenza etnica (bianchi (n=168), neri (n=53) o asiatici (n=10)) non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al tucatinib.

 

Disturbi della funzionalità epatica

Disturbi della funzionalità epatica lievi (Child-Pugh A) e moderati (Child-Pugh B) non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al tucatinib. La AUCinf del tucatinib in soggetti con gravi (Child-Pugh C) disturbi della funzionalità epatica è aumentata di 1,6 volte rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

 

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del tucatinib non è stata esaminata in studi specifici sui disturbi della funzionalità renale. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione sono stati inclusi i dati di soggetti con danno renale lieve (clearance della creatinina: da 60 a 89 mL/min) e medio (clearance della creatinina: da 30 a 59 mL/min). Non sono disponibili dati di soggetti con compromissione renale grave (clearance della creatinina: < 30 mL/min).

 

Dati preclinici

Tossicità a lungo termine (e/o tossicità per somministrazione ripetuta)

Esposizioni sistemiche elevate al tucatinib sono associate a mortalità in ratti e scimmie cynomolgus. Sono stati osservati decessi a valori di esposizione che superavano di 22 volte (ratto) e di 7 volte (scimmia) l’esposizione umana alla massima dose clinica consigliata. Nei ratti ed anche nelle scimmie cynomolgus la causa principale di morbidità e/o mortalità è stata tossicità aspecifica e/o gastrointestinale. I casi di morte di ratti e scimmie cynomolgus sono stati preceduti da segni osservabili di tossicità.

 

Mutagenicità

In un saggio di retromutazione su batteri in-vitro (test di Ames) il tucatinib è risultato mutagenico e in un test di aberrazione cromosomica sul midollo osseo di ratto è risultato aclostegenico.

 

Cancerogenicità

Non sono stato condotti studi sulla carcinogenicità del tucatinib.

 

Tossicità per la riproduzione

In dosi che sulla base della AUC0-12 hanno determinato un’esposizione di circa 3 volte (scimmie) e/o 13 volte (ratti) l’esposizione umana nella dose consigliata, non sono stati osservati effetti istologici sul tratto riproduttivo maschile o femminile delle scimmie cynomolgus né sul tratto riproduttivo maschile dei ratti.

In studi di tossicità a dose ripetuta condotti su ratti femmina, dopo somministrazione di dosi di ≥ 6 mg/kg/die due volte al giorno, che sulla base della AUC0-12 hanno portato a un’esposizione del 15% circa l’esposizione umana nella dose consigliata, è stato osservato quanto segue: riduzione della cisti da corpo luteo/corpi lutei, aumento delle cellule interstiziali dell’ovaio, atrofia dell’utero e mucificazione della vagina.

Sono stati condotti studi sullo sviluppo embriofetale in conigli e ratti (6 madri/gruppo). In femmine gravide di coniglio, a dosi di ≥ 90 mg/kg/die sono stati osservati aumenti del riassorbimento, riduzione della percentuale dei feti vivi (maschi più colpiti delle femmine) come pure malformazioni fetali esterne, viscerali e scheletriche; a questa dose l’esposizione materna corrisponde all’incirca all’esposizione umana nella dose raccomandata sulla base della AUC. In femmine gravide di ratto, dosi di ≥ 90 mg/kg/die hanno causato una riduzione del peso corporeo materno come pure un aumento del peso. Per quanto riguarda i feti, a dosi di ≥ 120 mg/kg/die è stato osservato un calo del peso corporeo e un ritardo di ossificazione; a questa dose l’esposizione materna è all’incirca di 9 volte superiore all’esposizione umana nella dose raccomandata sulla base della AUC.

 

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabili.

 

Numero dell’omologazione

67798 (Swissmedic)

 

Confezioni

150 mg Confezione blister da 84 compresse rivestite con film: 4 compresse rivestite con film per blister e 21 blister per scatola. [A]

50 mg confezione blister da 88 compresse rivestite con film: 8 compresse rivestite con film per blister e 11 blister per scatola. [A]

 

Titolare dell’omologazione

Seagen International GmbH

Dammstrasse 23

6300 Zugo

Svizzera

 

Stato dell’informazione

Novembre 2020

 

Cronistoria delle revisioni

 

 

ID domanda

Tappa fondamentale

Data di creazione

Modifica

Iniziali

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO

TESTO

TESTO

DATA

TESTO

TESTO