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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Retsevmo è omologato temporaneamente, cfr. «Proprietà/effetti»

RETSEVMO™

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Selpercatinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, Silicio ossido colloidale disperso.

Composizione dell'involucro della capsula di Retsevmo da 40 mg

Gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172).

Composizione dell'involucro della capsula di Retsevmo da 80 mg

Gelatina, biossido di titanio (E171), Blu Brillante FCF (E133).

Composizione della stampa nera sulle capsule di Retsevmo

Gommalacca, glicole propilenico, idrossido di potassio, ossido di ferro nero (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida.

Retsevmo 40 mg capsule rigide:

Ogni capsula rigida contiene 40 mg di selpercatinib.

Capsula opaca grigia, grandezza 2, con stampa nera «Lilly», «3977» e «40 mg» sul corpo della capsula.

Retsevmo 80 mg capsule rigide:

Ogni capsula rigida contiene 80 mg di selpercatinib.

Capsula opaca azzurra, grandezza 0, con stampa nera «Lilly», «2980» e «80 mg» sul corpo della capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Retsevmo in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti

·con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico RET fusione-positivo, che necessitano di una terapia sistemica e nei quali, dopo un trattamento precedente, si è verificata una progressione (vedere «Efficacia clinica»).

·con carcinoma tiroideo avanzato RET fusione-positivo, che necessitano di una terapia sistemica e nei quali, dopo un trattamento precedente anche con iodio radioattivo, si è verificata una progressione (vedere «Efficacia clinica»).

Retsevmo in monoterapia è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con carcinoma tiroideo midollare (MTC) avanzato RET mutato, che necessitano di una terapia sistemica e nei quali, dopo un trattamento precedente con inibitori delle tirosin-chinasi, si è verificata una progressione. (vedere «Efficacia clinica»).

L'efficacia e la sicurezza di Retsevmo in pazienti con altre mutazioni driver oncogene non sono state studiate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

Il trattamento con Retsevmo dovrebbe essere iniziato e monitorato da medici esperti nell'utilizzo di terapie anti-tumorali..

La presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e carcinoma tiroideo non midollare) o una mutazione (MTC) RET deve essere confermata prima dell'inizio della terapia con Retsevmo mediante un test validato per fusioni RET e mutazioni RET.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

·Meno di 50 kg: 120 mg

·50 kg o più: 160 mg

Retsevmo viene assunto per via orale due volte al giorno (circa ogni 12 ore) fino a progressione o a tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Il controllo di alcuni effetti collaterali può richiedere un'interruzione del trattamento e/o riduzioni della dose. Le modifiche della dose di Retsevmo sono riepilogati nella tabella 1.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandateper Retsevmo in caso di effetti collaterali

Modifiche della dose

Pazienti con peso inferiore a 50 kg

Pazienti con peso di 50 kg o superiore

Prima riduzione della dose

80 mg per via orale due volte al giorno

120 mg per via orale due volte al giorno

Seconda riduzione della dose

40 mg per via orale due volte al giorno

80 mg per via orale due volte al giorno

Terza riduzione della dose

40 mg per via orale una volta al giorno

40 mg per via orale due volte al giorno

 

Interrompere definitivamente la somministrazione di Retsevmo a pazienti che, dopo tre riduzioni della dose, continuano a non tollerare il medicamento.

La tabella 2 mostra gli aggiustamenti della dose consigliati in caso di effetti collaterali.

Tabella 2. Dosaggi consigliati per pazienti con aggiustamento della dose a causa di effetti collaterali

Effetto collaterale

Gravità

Modifica della dose

Epatotossicità

(vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Grado 3

o
Grado 4

·Interruzione di selpercatinib e monitoraggio di AST/ALT una volta alla settimana fino al miglioramento al Grado 1 o al valore basale.

·Continuazione con una dose ridotta di 2 livelli e controllo di AST/ALT una volta alla settimana fino a 4 settimane dopo il raggiungimento della dose utilizzata prima dell'inizio dell'aumento di AST o ALT al Grado 3 o 4.

·Dopo almeno 2 settimane senza che si ripresentino aumenti di AST o ALT la dose viene aumentata di 1 livello poi, dopo almeno 4 settimane senza ricomparsa, aumento alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'aumento di AST o ALT al Grado 3 o 4.

·Se, nonostante la modifica del dosaggio, si manifestano nuovamente aumenti di AST o ALT di Grado 3 o 4, sospendere definitivamente selpercatinib.

Ipertensione

(vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Grado 3

·Interruzione di selpercatinib in presenza di ipertensione di Grado 3, qualora questa perduri nonostante una terapia antiipertensiva ottimale.

·Ripresa con dose ridotta quando l'ipertensione è sotto controllo.

Grado 4

·Sospensione di selpercatinib.

Prolungamento dell'intervallo QT

(vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Grado 3

·Interruzione di selpercatinib fino al miglioramento al valore basale o al Grado 0 o 1.

·Ripresa con dose ridotta.

Grado 4

·Sospensione di selpercatinib.

Eventi emorragici

(vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Grado 3

o

Grado 4

·Interruzione di selpercatinib fino al miglioramento al valore basale o al Grado 0 o 1.

·Sospensione di selpercatinib in caso di eventi emorragici gravi o potenzialmente letali.

Ipersensibilità

(vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Tutti i Gradi

·Interruzione di selpercatinib fino al miglioramento dell'evento. Inizio di una terapia con corticosteroidi.

·Continuazione con una dose ridotta di 3 livelli e con prosecuzione della terapia con corticosteroidi.

·Ogni settimana aumento di 1 livello fino al raggiungimento della dose utilizzata prima dell'inizio dell'ipersensibilità, poi riduzione graduale della terapia con corticosteroidi.

Altri effetti collaterali

(vedere «Effetti indesiderati»)

Grado 3

o
Grado 4

·Interruzione di selpercatinib fino al miglioramento al valore basale o al Grado 0 o 1.

·Continuazione con dose ridotta.

 

Ipertensione

Se un'ipertensione clinicamente rilevante non può essere controllata con una terapia antiipertensiva, selpercatinib deve essere sospeso definitivamente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inibitori del CYP

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con inibitori del CYP3A forti e moderati deve essere evitato. Se non è possibile evitare l'utilizzo contemporaneo con un inibitore del CYP3A forte o moderato, la dose di selpercatinib deve essere ridotta conformemente alle raccomandazioni contenute nella tabella 3. Dopo la sospensione dell'inibitore del CYP3A dopo 3 - 5 emivite, la somministrazione di selpercatinib viene continuata con la dose utilizzata prima dell'inizio del trattamento con l'inibitore del CYP3A (vedere «Interazioni»).

Tabella 3. Dose raccomandata in caso di uso concomitante di inibitori del CYP3A forti e moderati

Dosaggio di Retsevmo attuale

Dosaggio di Retsevmo raccomandato

Inibitore del CYP3A moderato

Inibitore del CYP3A forte

120 mg per via orale due volte al giorno

80 mg per via orale due volte al giorno

40 mg per via orale due volte al giorno

160 mg per via orale due volte al giorno

120 mg per via orale due volte al giorno

80 mg per via orale due volte al giorno

 

Induttori del CYP

L'utilizzo contemporaneo di induttori del CYP forti e moderati deve essere evitato (vedere «Interazioni»).

Principi attivi che influenzano il pH gastrico

La somministrazione contemporanea di selpercatinib con inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2 o antiacidi ad azione locale dovrebbe essere evitata. Se tuttavia una somministrazione contemporanea è inevitabile, l'assunzione deve avvenire nel rispetto delle seguenti raccomandazioni.

Inibitori della pompa protonica

In caso di utilizzo contemporaneo di un inibitore della pompa protonica, l'assunzione deve avvenire nel corso di un pasto (vedere «Interazioni»).

Antagonisti del recettore H2

In caso di utilizzo contemporaneo, Retsevmo deve essere assunto 2 ore prima di un antagonista del recettore H2 (vedere «Interazioni»).

Antiacidi ad azione locale

Selpercatinib deve essere assunto 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di un antiacido ad azione locale (vedere «Interazioni»)

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato (bilirubina totale < ULN (upper limit of normal) con AST > ULN o bilirubina totale > 1 - 3 volte ULN, indipendentemente da AST) un aggiustamento della dose non è necessario. I pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave [bilirubina totale > 3 - 10 volte ULN, indipendentemente da AST) dovrebbero ricevere un dosaggio ridotto di 80 mg due volte al giorno (vedere «Farmacocinetica»)

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave il dosaggio raccomandato di Retsevmo deve essere ridotto conformemente alle raccomandazioni della tabella 4.

Tabella 4. Dosaggio raccomandato di Retsevmo in caso di disturbo della funzionalità epatica grave

Dosaggio di Retsevmo attuale

Dosaggio di Retsevmo raccomandato

120 mg per via orale due volte al giorno

80 mg per via orale due volte al giorno

160 mg per via orale due volte al giorno

80 mg per via orale due volte al giorno

 

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale leggero (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) calcolata sulla base della Modifica della Dieta per Malattia Renale (MDRD) ≥60 e <90 ml/min/1.73 m2), moderato (eGFR ≥30 e <60 ml/min/1.73 m2) o grave (eGFR ≥15 e <30 ml/min/1.73 m2) un aggiustamento della dose non è necessario. Non sono disponibili dati per pazienti con patologia renale in fase terminale (End-Stage Renal Disease) o in dialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono richieste modifiche della dose in base all'età (vedere «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Retsevmo non può essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono disponibili dati per bambini o adolescenti con NSCLC RET fusione-positivo o carcinoma tiroideo.

Per MTC RET-mutante i dati disponibili per bambini o adolescenti di età inferiore ai 18 anni sono molto limitati (vedere «Farmacodinamica», «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»). Il dosaggio di Retsevmo avviene in funzione del peso corporeo (vedere «Posologia / Impiego»).

Modo di somministrazione

Per uso orale.

La capsula deve essere ingerita intera (le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate prima dell'ingestione) e può essere assunta con o senza cibo.

I pazienti devono assumere la dose ogni giorno all'incirca alla stessa ora. Non assumere una dose dimenticata a meno che non rimangano almeno 6 ore dalla successiva dose programmata. Qualora vomiti o dimentichi di assumere Retsevmo, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose successiva all'orario programmato. Non deve assumere alcuna dose aggiuntiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate in «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Valori ALT/AST elevati

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici sono stati riferiti aumenti di ALT di Grado ≥3 e aumenti di AST di Grado ≥3 (vedere «Effetti indesiderati»).

I valori di ALT e AST devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento e in seguito mensilmente e su indicazione clinica. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con Retsevmo, ridurre la dose o sospendere definitivamente Retsevmo (vedere «Posologia / Impiego»).

Ipertensione

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici è stata riferita ipertensione (vedere «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib è necessario controllare la pressione sanguigna del paziente. Non iniziare un trattamento con selpercatinib nei pazienti con pressione sanguigna non controllata. La pressione sanguigna deve essere ottimizzata prima dell'inizio del trattamento con selpercatinib. Durante il trattamento con selpercatinib la pressione sanguigna deve essere controllata dopo 1 settimana, in seguito mensilmente e su indicazione clinica. Se opportuno, iniziare o adattare un trattamento antiipertensivo. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con Retsevmo, ridurre la dose o sospendere definitivamente Retsevmo (vedere «Posologia / Impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

In pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nell'ambito di studi clinici è stato riferito un prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Proprietà / Effetti»). Nei pazienti con patologie come la sindrome congenita o acquisita del QT lungo o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmie cardiache, selpercatinib deve essere utilizzato con cautela.

Nei pazienti con malattia cardiovascolare attiva clinicamente rilevante o infarto del miocardio recente selpercatinib non è stato studiato.

I pazienti con rischio rilevante di sviluppo di un prolungamento dell'intervallo QTc, inclusi i pazienti con sindrome del QT lungo nota, bradiaritmia clinicamente rilevante e insufficienza cardiaca grave o incontrollata, devono essere monitorati.

Intervallo QT, elettroliti e TSH devono essere controllati all'inizio e regolarmente durante il trattamento, con un adattamento della frequenza sulla base dei fattori di rischio, diarrea inclusa. Un'ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere corrette prima dell'inizio e durante il trattamento con selpercatinib.

L'intervallo QT deve essere controllato più spesso se selpercatinib viene utilizzato contemporaneamente a inibitori del CYP3A forti o moderati o medicamenti notiper prolungare l'intervallo QTc. A seconda della gravità, si dovrà interrompere il trattamento con selpercatinib, ridurre la dose o sospendere definitivamente selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

Eventi emorragici

Con selpercatinib possono insorgere eventi emorragici gravi, inclusi eventi di emorragia con esito letale. Selpercatinib deve essere sospeso permanentemente nei pazienti con emorragia severa o potenzialmente letale (vedere «Posologia / Impiego»).

Ipersensibilità

Nei pazienti trattati con selpercatinib è stata riferita ipersensibilità. Fra i segni e sintomi di un'ipersensibilità rientrano febbre, eruzione cutanea, atralgia o mialgia con concomitante riduzione dei trombociti o ipertransaminasemia.

Quando si manifesta un'ipersensibilità, interrompere Retsevmo e iniziare la somministrazione di corticosteroidi con un dosaggio di 1 mg/kg. Dopo il miglioramento dell'evento, continuare la somministrazione di selpercatinib con dose ridotta; se tollerata, la dose di selpercatinib può essere aumentata di 1 livello ogni settimana fino alla dose utilizzata prima dell'inizio dell'ipersensibilità (vedere «Posologia / Impiego»). Gli steroidi vengono continuati finché il paziente raggiunge la dose target, poi vengono gradualmente sospesi. In caso di rinnovata ipersensibilità sospendere selpercatinib definitivamente.

Rischio di una compromissione della guarigione delle ferite

Può verificarsi una compromissione della guarigione delle ferite in pazienti trattati con medicamenti che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF, vascular endothelial growth factor). Selpercatinib ha quindi la potenzialità di compromettere la guarigione delle ferite.

Interrompere selpercatinib almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Il medicamento non può essere utilizzato per almeno 2 settimane dopo interventi cirurgici complessi e fino all'adeguata guarigione delle ferite. Non è ancora stata stabilita la sicurezza della ripresa di un trattamento con selpercatinib dopo il miglioramento di complicazioni nella guarigione di ferite.

Fertilità

In base ai risultati di studi di sicurezza non clinici, Retsevmo può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»). Prima del trattamento, uomini e donne dovrebbero farsi consigliare in merito al mantenimento della fertilità.

Mutazioni driver (driver mutations) oncogene concomitanti

L'efficacia e la sicurezza di selpercatinib in pazienti con mutazioni driver oncogene note non sono state accertate. Le seguenti mutazioni driver sono state escluse nello studio Libretto-001:

·NSCLC: mutazioni EGFR o MET, riarrangiamento ALK o ROS, mutazione attivante KRAS

·MTC: riarrangiamento di ALK o RAS

·Carcinoma tiroideo (tranne MTC): mutazione BRAF o mutazione attivante RAS

Interazioni

Effetto di selpercatinib su altri medicamentiSubstrati sensibili del CYP2C8

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con substrati sensibili del CYP2C8 può aumentare la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP2C8. Ciò può accrescere la frequenza di effetti collaterali poiché già ridotti aumenti delle concentrazioni del substrato del CYP2C8 possono moltiplicare gli effetti collaterali. Quando una somministrazione combinata è inevitabile, per un possibile aggiustamento del dosaggio si dovrebbero considerare le informazioni professionali del medicamento utilizzato incombinazione.

Selpercatinib ha aumentato Cmax e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente del 188% e del 91% circa. Pertanto dovrebbe essere evitato l'utilizzo congiunto con substrati del CYP2C8 sensibili (ad es. enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast).

Substrati sensibili del CYP3A4

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con substrati sensibili del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica dei substrati del CYP3A4. Ciò può accrescere la frequenza di effetti collaterali poiché già ridotti aumenti delle concentrazioni del substrato del CYP3A4 possono moltiplicare gli effetti collaterali. Quando una somministrazione combinata è inevitabile, per un possibile aggiustamento del dosaggio si dovrebbero considerare le informazioni professionali del medicamento utilizzato in combinazione.

Selpercatinib ha aumentato Cmax e AUC di midazolam (un substrato del CYP3A4) rispettivamente del 39% e 54% circa. Pertanto dovrebbe essere evitato l'utilizzo congiunto con substrati del CYP3A4 sensibili (ad es. alfentanil, avanafil, darifenacina, darunavir, midazolam, naloxegol, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil).

Effetto di altri medicamenti su selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene tramite il CYP3A4. I medicamenti che influiscono sull'attività enzimatica del CAP3A4 possono pertanto modificare la farmacocinetica di selpercatinib.

Forti inibitori del CYP3A4

Sostanze che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib

Selpercatinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4. L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con un forte inibitore del CYP3A4 può aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

L'itraconazolo ha aumentato Cmax e AUC di selpercatinib del 30% e 130% rispetto a selpercatinib da solo. Quando devono essere utilizzati contemporaneamente forti inibitori del CYP3A e/o della P-gp inclusi, ma non limitati a, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir e posaconazolo, la dose di selpercatinib dovrebbe essere ridotta (vedere «Posologia / Impiego»).

Forti induttori del CYP3A4

Sostanze che possono ridurre la concentrazione plasmatica di selpercatinib

L'utilizzo contemporaneo di selpercatinib con un forte induttore del CYP3A4 può ridurre le concentrazioni plasmatiche di selpercatinib (vedere «Posologia / Impiego»).

L'utilizzo contemporaneo con rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione di Cmax e AUC di selpercatinib dell'87% e 70% rispetto a selpercatinib da solo, pertanto l'utilizzo contemporaneo con forti induttori del CYP3A4 inclusi, ma non limitati a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) dovrebbe essere evitato.

Altre interazioni

Utilizzo contemporaneo con medicamenti che influenzano il valore del pH gastrico

Selpercatinib presenta una solubilità dipendente dal pH che diminuisce all'aumentare del valore del pH e può causare una perdita dell'efficacia (vedere «Posologia / Impiego»).

In caso di utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di ranitidina (un antagonista del recettore H2), somministrata 2 ore dopo selpercatinib, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di selpercatinib.

Utilizzo contemporaneo con inibitori della pompa protonica

In caso di utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) i valori di AUC0-INF e Cmax di selpercatinib assunto a digiuno sono diminuiti. L'utilizzo contemporaneo, più volte al giorno, di omeprazolo non ha variato in maniera significativa i valori di AUC0-INF e Cmax di selpercatinib quandoRetsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

A digiuno, l'utilizzo contemporaneo di omeprazolo ha determinato un'esposizione generale e massima a selpercatinib inferiore dal 69% all'88% rispetto all'utilizzo del selpercatinib da solo.

Utilizzo contemporaneo con medicamenti che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce il trasportatore renale MATE1 (proteina di estrusione multifarmaco e di tossine 1). In vivo possono verificarsi interazioni di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti del MATE1, come la creatinina.

Selpercatinib inibisce la glicoproteina P (P-gp) e la proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP) in vitro.

In vitro selpercatinib è un substrato delle P-gp e BCRP.

In vitro selpercatinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del tumore al seno (BCRP), tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l'assorbimento orale di selpercatinib poiché la biodisponibilità orale ammonta al 73% e la somministrazione contemporanea dell'inibitore della P-gp, rifampicina, ha determinato un incremento minimo dell'esposizione (incremento di AUC0-24 e Cmax di selpercatinib rispettivamente del 6.5% e 19% circa).

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati condotti solo sugli adulti.

Dati in vitro

Enzimi CYP: in concentrazioni clinicamente rilevanti selpercatinib non è un inibitore o induttore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6.

Sistemi di trasportatori: in concentrazioni clinicamente rilevanti selpercatinib è un inibitore di MATE1, P-gp e BCRP, ma non di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K. Selpercatinib è un substrato di P-gp e BCRP, ma non di OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2-K

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Durante il trattamento e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo di selpercatinib, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile. Durante il trattamento e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo di selpercatinib, gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di selpercatinib nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Durante la gravidanza il medicamento può essere utilizzato solo se il vantaggio potenziale giustifica il rischio potenziale sul feto. Alle donne in gravidanza deve essere spiegato il rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib viene secreto nel latte materno umano. Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. A causa del pericolo potenziale per il lattante, durante il trattamento con Retsevmo e fino ad almeno 2 settimane dopo l'ultimo utilizzo, l'allattamento deve essere interrotto.

Fertilità

L'effetto di selpercatinib sulla fertilità umana non è noto. In base ai risultati di studi di sicurezza non clinici, Retsevmo può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi atti a determinare gli effetti di selpercatinib sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. In conseguenza della mancanza di studi per valutare la capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine durante il trattamento con selpercatinib, i pazienti devono essere avvertiti di guidare un veicolo o impiegare macchine con cautela qualora lamentino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni (>20%) nei pazienti trattati con selpercatinib sono secchezza della bocca, diarrea, ipertensione, aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), stanchezza e stipsi.

Le reazioni avverse (ADR) gravi del medicamento(più comuni sono ipertensione (0.9%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (1.6%) e aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (1.6%).

Indipendentemente dall'attribuzione, il 6% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento con Retsevmo a causa degli effetti indesiderati comparsi durante la terapia.

Fra gli effetti collaterali che (in 2 o più pazienti) hanno portato all'interruzione definitiva rientrano aumento di ALT (0.4%), aumento di AST (0.3%), ipersensibilità (0.4%) e trombocitopenia (0.3%).

Le ADRs segnalateda 746 pazienti trattati con Retsevmo sono elencate di seguito.

Gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi del sistema MedDRA. I gruppi di frequenza sono definiti come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1'000); molto raro (<1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema immunitarioa

Comune: ipersensibilitàc (4.3%, Grado 3: 1.7%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (14.1%, Grado 3: 0.1%), magnesio bassob (25.6%, Grado 3 e 4: 0.5%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefaleac (24%, Grado 3: 1,5%), capogiroc (14.6%, Grado 3: 0.1%).

Patologie cardiache

Molto comune: prolungamento del QT nell'elettrocardiogramma (18.1%, Grado 3 e 4: 4%).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensionec (37.4%, Grado 3 e 4: 19.4%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: secchezza della boccac (40.3%, Grado 3 e 4: 0%), diarreac (39%, Grado 3: 3.5%), stipsi (27.1%, Grado 3: 0.5%), nausea (23.5%, Grado 3: 0.7%), dolori addominalic (25.5%, Grado 3: 1.9%), vomito (16.2%, Grado 3: 0.9%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutaneac (28.7%, Grado 3: 0.7%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (14,3%, Grado 3: 0,1%), stanchezzac (38,2%, Grado 3: 2,3%), edemac (38,7%, Grado 3: 0,5%).

Patologie epatobiliarib

Molto comune: aumento di ALT (49,5%, Grado 3 e 4: 10,6%), aumento di AST (55%, Grado 3 e 4: 9%).

Patologie renali e delle vie urinarieb

Molto comune: aumento della creatinina (39,1%, Grado 3 e 4: 1,2%).

Patologie del sistema emolinfopoieticob

Molto comune: conta dei linfociti bassa (46,2%, Grado 3 e 4: 16,1%), conta dei trombociti bassa (34,5%, Grado 3 e 4: 3,0%).

a Le reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da un'eruzione cutanea maculo papulare durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra il giorno 7 e 21), frequentemente preceduta da febbre con atralgie/mialgie associate.

b Sono considerati solo pazienti con valore basale e almeno un valore dopo l'inizio dello studio.

c Termini riepilogati:

·La diarrea comprende diarrea, defecazione urgente, movimenti intestinali frequenti, e incontinenza fecale

·I dolori addominali comprendono dolori addominali, dolore addominale alto, dolore addominale basso, disturbi addominali, dolori gastrointestinali

·La fatica comprende fatica, astenia, indisposizione.

·Gli edemi comprendono edemi, edemi periferici, edema facciale, edema oculare, edema palpebrale, edemi generalizzati, edemi localizzati, linfedemi, edema scrotale, gonfiore periferico, gonfiore allo scroto, gonfiore, gonfiore facciale, gonfiore oculare, gonfiore periferico

·L'eruzione cutanea comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo papulosa, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea pruriginosa

·Il mal di testa comprende mal di testa, cefalea sinusale, mal di testa tensivo

·La tosse comprende tosse, tosse produttiva

·La dispnea comprende dispnea, dispnea da sforzo, dispnea a riposo

·L'emorragia comprende epistassi, ematuria, emottisi, ematoma, emorragie rettali, emorragie vaginali, ecchimosi, feci sanguigne, petecchie, ematomi traumatici, emorragie anali, bolle emorragiche, ematuria, emorragie cerebrali, emorragie gastrici, emorragie endocranici, ematomi spontanei, ematomi della parete addominale, angina bollosa emorragica, emorragie dei diverticoli intestinali, emorragie oculari, emorragie gastrointestinali, sanguinamenti delle gengive, ematemesi, anemia emorragica, sanguinamenti endoaddominali, emorragie del tratto gastrointestinale inferiore, feci nere, emorragie della bocca, sangue occulto positivo, ematomi del bacino, ematomi periorbitali, sanguinamenti della faringe, contusione polmonare, purpura, ematomi retroperitoneali, emorragie subaracnoidei, emorragie subdurali, emorragie del tratto gastrointestinale superiore, ematomi nella sede della puntura del vaso.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumento delle transaminasi (aumento di AST/ALT)

Sulla base di esami di laboratorio sono stati riferiti aumenti di ALT e AST dal 49.5% e 55% dei pazienti. Aumenti di ALT o AST di Grado 3 o 4 sono stati riferiti dal 10.6% e 9.1% dei pazienti.

Il tempo mediano fino alla prima comparsa è stato: aumento di AST 4.1 settimane (range: 0.7, 104.6), aumento di ALT 4.1 settimane (range: 0.9, 79.3).

Per i pazienti che sviluppano un aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere «Posologia / Impiego»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Da una valutazione dei dati ECG è risultato che dopo l'inizio dello studio il 6.2% dei pazienti presentava un valore QTcF massimo >500 ms e il 17.5% dei pazienti un incremento massimo dell'intervallo QTcF >60 ms rispetto al valore basale.

Non sono stati riferiti casi di torsioni di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di un prolungamento del QT.

Possono essere necessari un'interruzione del trattamento con Retsevmo o un aggiustamento della dose (vedere «Posologia / Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipertensione

Ipertensioni sono state riferite dal 37.4% dei pazienti, eventi di Grado 3 nel 19.3% e di Grado 4 nello 0.1% dei pazienti.

L'aumento mediano massimo della pressione sistolica rispetto al valore basale nei pazienti trattati con selpercatinib è stato pari a 29 mmHg (range: –11, +96). Durante il trattamento solo il 13% dei pazienti ha mantenuto il Grado ricevuto all'inizio dello studio, nel 45% è emerso uno spostamento con aumento di 1 Grado, nel 32.7% di 2 Gradi e nell'8.3% di 3 Gradi. In totale durante il trattamento il 19.4% ha riferito un'ipertensione di Grado 3 (definita come pressione sistolica massima superiore a 160 mmHg).

Solo in 1 paziente è stata necessaria un'interruzione definitiva della terapia a causa di ipertensione. Per i pazienti che sviluppano un'ipertensione vengono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego»). In presenza di un'ipertensione clinicamente rilevante il trattamento con selpercatinib deve essere interrotto finché la pressione viene riportata sotto controllo con una terapia adeguata. Se clinicamente indicato, il trattamento dovrebbe essere ripreso con la dose immediatamente più bassa.

Creatinina alta

In soggetti sani, l'utilizzo di selpercatinib 160 mg per via orale due volte al giorno ha determinato dopo 10 giorni un aumento del 18% nella concentrazione sierica della creatinina. Qualora si osservino aumenti perduranti delle concentrazioni sieriche della creatinina, per la funzionalità renale occorre considerare marcatori alternativi (vedere «Proprietà/effetti»).

Informazioni aggiuntive su gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

Nello studio LIBRETTO-001 hanno partecipato 3 pazienti con un'età <18 anni (15-17 anni). La sicurezza di selpercatinib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata dimostrata.

I dati sulla tossicità generale da studi sugli animali condotti per 4 settimane su ratti hanno dimostrato che gli animali, a dosaggi corrispondenti all'incirca a ≥3 volte l'esposizione umana con una dose clinica di 160 mg due volte al giorno, hanno sviluppato segni di un'ipertrofia della cartilagine di coniugazione e displasia dei denti. Anche i maialini nani con un alto dosaggio di 15 mg/kg (pari a circa 0.3 volte l'esposizione umana con un dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno) hanno mostrato segni minimi a marcati di aumento dello spessore della cartilagine di coniugazione. Nei due studi tossicologici di 4 o 13 settimane condotti su ratti a cui sono stati somministrati dosaggi elevati (≥1.5 volte l'esposizione umana con un dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno), gli animali hanno mostrato malocclusione e scolorimento dei denti, con persistenza durante la fase di guarigione.

Pazienti anziani

Dei pazienti trattati con selpercatinib, il 24.5% aveva ≥65-74 anni, l'8.2% 75-84 anni e l'1.07% ≥85 anni. Il profilo di sicurezza nei pazienti più anziani (≥65 anni) corrisponde a quello dei pazienti più giovani (<65 anni).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto indesiderato sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

I sintomi di un sovradosaggio non sono noti. In caso di sospetto sovradosaggio si dovrebbe provvedere a un trattamento di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

Non ancora assegnato

Meccanismo d'azione

Selpercatinib, della classe dellepiccole molecole, è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione (rearranged during transfection, RET) Selpercatinib inibisce il RET normale (wild type) e diverse isoforme RET mutate, nonché VEGFR1 e VEGFR3 con valori IC50 nel range da 0.92 nM a 67.8 nM. In altri test enzimatici selpercatinib ha inibito inoltre, a concentrazioni superiori, clinicamente ancora raggiungibili, FGFR 1, 2 e 3. Selpercatinib è stato 250 volte più selettivo per RET che per il 98% di ~300 chinasi, incluso VEGFR2, in studi preclinici. In test cellulari selpercatinib ha inibito il RET a concentrazioni circa 60 volte più basse di FGFR1 e 2 e a concentrazioni circa 8 volte più basse di VEGFR3.

Determinate mutazioni puntuali del RET o riarrangiamenti cromosomici i con fusioni in-frame del RET con diversi partner possono portare a proteine di fusione RET chimere, costitutivamente attivate, che possono agire come driver oncogeni, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. In modelli tumorali selpercatinib in vitro e in vivo ha dimostrato attività antitumorale in cellule che, in conseguenza di fusioni e mutazione del gene, inclusi CCDC6 RET, KIF5B RET, RET V804M e RET M918T, hanno acquisito un'attivazione costitutiva della proteina RET. Inoltre selpercatinib ha mostrato attività antitumorale in topi con impianto intracranico di un tumore RET-fusione positivo derivante da pazienti.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio approfondito sul QT con controllo positivo di 32 soggetti sani, un'analisi esposizione-risposta ha mostrato che concentrazioni sovra-terapeutiche potrebbero portare a un aumento dell'intervallo QTc >20 ms.

Prolungamenti dell'intervallo QT sono stati riferiti in pazienti trattati con selpercatinib. Pertanto nei pazienti possono essere necessari interruzioni del trattamento o aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Efficacia clinica

L'efficacia di Retsevmo è stata studiata in pazienti adulti con NSCLC RET fusione-positivo avanzato, nonché in pazienti con MTC RET mutante e carcinoma tiroideo RET fusione-positivo, arruolati in uno studio clinico aperto, multicentrico a braccio singolo di fase 1/2: lo studio LIBRETTO-001. I pazienti sia nella fase 1 che nella fase 2 avevano progredito o erano intolleranti alla terapia standard, oppure non erano sotttoposti ad una terapia standard.

Nella parte della fase 2 dello studio i pazienti hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino alla comparsa di una tossicità non accettabile o fino alla progressione. La presenza di una variazione del gene RET è stata determinata prospetticamente in laboratori locali con l'ausilio di sequenziamento di nuova generazione (NGS), polymerase chain reaction (PCR) o ibridazione fluorescente in situ (FISH). I criteri principali di valutazione di efficacia erano il tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) e la durata di risposta (duration of response, DOR), determinati da un comitato di revisione indipendente in cieco rispetto al trattamento (blinded, independent review committee, BIRC) utilizzando i criteri secondo RECIST v1.1.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule RET fusione-positivo – pazienti pretrattati

Dei pazienti con NSCLC RET fusione-positivo e precedente trattati con chemioterapia a base di platino inclusi nello studio LIBRETTO-001, 218 pazienti sono stati seguiti per almeno 6 mesi e sono stati giudicati eligibili per l'analisi d'efficacia. L'analisi primaria dell'efficacia per il NSCLC RET fusione-positivo si è basata sui primi 105 dei 218 pazienti inclusi in successione nello studio. I pazienti inclusi nello studio LIBRETTO-001 presentavano un NSCLC avanzato con fusione del gene RET. La maggioranza dei pazienti aveva un NSCLC ad istologia non squamosa, un paziente aveva un NSCLC a cellule squamose. Per la popolazione dell'analisi primaria, l'età mediana era di 61 anni (range da 23 anni a 81 anni). Il 41.0% dei pazienti erano uomini. Il 52.4% dei pazienti erano bianchi, il 38.1% asiatici e il 4.8% neri; il 3.8% apparteneva al gruppo degli ispanici/latini. L'ECOG Performance Status era 0 - 1 (98.1%) o 2 (1.9%). Il 98.1% dei pazienti aveva una malattia metastatica. Il 100% (n = 105) dei pazienti aveva ricevuto precedentemente una terapia sistemica con una medianadi 3 terapie sistemiche precedenti e il 56.2% (n = 59) 3 o più terapie sistemiche precedenti. I trattamenti precedenti includevano terapia anti-PD1/PD-L1 (55.2%), inibitori multichinasici (MKI) (47.6%) e taxano (35.2%). Il 49.2% aveva ricevuto altri trattamenti sistemici. Il partner di fusione più frequente era KIF5B (56.2%), seguito da CCDC6 (22.9%) e NCOA4 (1.9%).

Nel set dell'analisi primaria, che comprendeva 105 pazienti trattati precedentemente con NSCLC RET fusione-positivo, il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) è stato pari al 63.8% (95% CI: 53.9-73) e la durata di risposta mediana a 17.5 mesi (95% CI: 12-non determinabile (NB)) con un follow up mediano di 15.67 mesi. Nella popolazione di pazienti con efficacia valutabile (n=218) l'ORR è stato pari al 56.9% (95% CI:50,0-63,6) e la durata di risposta mediana a 17.5 mesi (95% CI:12.5-NB) con un follow up mediano di 11.9 mesi.

Carcinoma tiroideo RET fusione-positivo – pazienti pretrattati

Dei pazienti con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo arruolati nello studio LIBRETTO-001, è stato possibile osservare 22 pazienti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eligibili per l'analisi d'efficacia. Tutti i 22 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e 18 pazienti avevano ricevuto anche iodio radioattivo. L'analisi primaria dell'efficacia si è basata sui primi 19 dei 22 pazienti inclusi in successione nello studio. I 19 pazienti trattati precedentemente inclusi nel set di analisi primario presentavano le seguenti istologie: papillare (n=13), scarsamente differenziata (n=3), anaplastica (n=2) e cellula di Hürthle (n=1). L'età mediana era di 54 anni (range da 20 a 88 anni). Il 51.9% dei pazienti erano uomini. Il 74.1% dei pazienti erano bianchi, il 7.4% asiatici e il 3.7% neri; l'11.1% apparteneva al gruppo degli ispanici/latini. L'ECOG Performance Status era 0 - 1 (88.9%) o 2 (11%). Il 100% dei pazienti aveva una malattia metastatica.

I pazienti avevano ricevuto precedenza in media 4 terapie sistemiche (range: 1-7) Fra le terapie precedenti, iodio radioattivo (84.2%) e MKI (78.9%) mentre il 42.1% aveva ricevuto altre terapie sistemiche.

Nel set dell'analisi primaria, che comprendeva 19 pazienti trattati precedentemente con carcinoma tiroideo RET fusione-positivo, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato pari al 78.9% (95% CI: 54.4, 93.9) e la durata di risposta mediana a 18.4 mesi (95% CI: 7.6-NB) con un tempo di osservazione mediano di 20.27 mesi. Nella popolazione di pazienti con efficacia valutabile (n=22) l'ORR è stato pari al 77.3% e la durata di risposta mediana a 18.4 mesi (95% CI:10.1-NB) con un follow up mediano di 20.27 mesi.

Carcinoma tiroideo midollare RET mutante – pazienti pretrattati

Dei pazienti con MTC RET mutante e precedente trattamento con cabozantinib e/o vandetanib arruolati nello studio LIBRETTO-001, è stato possibile osservare 143 pazienti per almeno 6 mesi e sono stati giudicati eligibili per l'analisi d'efficacia. L'analisi primaria dell'efficacia su MTC RET mutante si è basata sui primi 55 dei 143 pazienti inclusi in successione nello studio. Per la popolazione dell'analisi primaria l'età mediana era di 57 anni (range da 17 anni a 84 anni); 1 paziente (1.3%) aveva un'età <18 anni. Il 65.6% dei pazienti erano uomini. L'89.1% dei pazienti erano bianchi, lo 0% asiatici e l'1.8% neri; il 7.3% apparteneva al gruppo degli ispanici/latini. L'ECOG Performance Status era 0 - 1 (95.0%) o 2 (5%). Il 98.2% dei pazienti aveva una malattia metastatica. Il 100% (n = 55) dei pazienti aveva ricevuto precedentemente una terapia sistemica, con una mediana di 2 terapie sistemiche, e il 32.7% (n = 18) 3 o più terapie sistemiche precedenti. La mutazione più frequente era M918T (60%), seguita da mutazioni extracellulari della cisteina (12.7%).

Nel set dell'analisi primario, che comprendeva 55 pazienti trattati precedentemente con MTC RET mutante, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato pari al 69.1% (95% CI: 55.2-80.9) e la durata di risposta mediana è stata non determinabile (95% CI: 19,1-NB) con un tempo di osservazione mediano di 17.45 mesi. Nella popolazione di pazienti con efficacia valutabile (n=143) l'ORR è stato pari al 69.2% (95% CI:61.0-76.7) e la durata di risposta mediana è stata non determinabile (95% CI:19.1-NB) con un tempo di osservazione mediano di 10.05 mesi.

Autorizzazione a tempo determinato

Il medicamento Retsevmo è autorizzato a tempo determinato poiché i dati clinici erano incompleti al momento della verifica della richiesta di autorizzazione (art. 9a HMG). L'autorizzazione a tempo determinato dipende dal puntuale rispetto delle condizioni, dopodiché l'autorizzazione a tempo determinato potrà essere convertita in un'autorizzazione ordinaria.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di selpercatinib è stata valutata in pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici utilizzando 160 mg del medicamento due volte al giorno, se non diversamente indicato. Allo stato stazionario AUC e Cmax di selpercatinib, in un range di dosaggio da 20 mg una volta al giorno a 240 mg due volte al giorno, sono aumentate proporzionalmente alla dose.

Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 7 giorni e il tasso di accumulo mediano dopo l'utilizzo di 160 mg due volte al giorno è stato pari a 3.4. La Cmax media allo stato stazionario di selpercatinib [coefficiente di variazione (CV%)] è stata pari a 2,980 (53%) ng/ml e la AUC0 24h è stata pari a 51,600 (58%) ng*h/ml.

Studi in vitro dimostrano che selpercatinib in concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6.

Studi in vitro dimostrano che selpercatinib inibisce MATE1, P-gp e BCRP, mentre OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2 K non vengono inibiti a concentrazioni clinicamente rilevanti. Selpercatinib può fare aumentare le concentrazioni sieriche di creatinina riducendo la secrezione di creatinina tubulare renale, tramite inibizione del MATE1.

Assorbimento

Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato assorbito rapidamente con un Tmax di circa 2 ore. La biodisponibilità orale assoluta media geometrica è stata pari al 73% (range: 60-82%).

Influenza degli alimenti

Rispetto ad AUC e Cmax di selpercatinib assunto a digiuno, dopo una somministrazione orale di una singola dose di 160 mg in soggetti sani insieme a un pasto ricco di grassi, la AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la Cmax è diminuita del 14%.

Queste variazioni sono state considerate clinicamente irrilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vss/F) medio (CV%) di selpercatinib dopo somministrazione orale in pazienti adulti ammonta a 191l (69%). In vitro selpercatinib si lega al 96% a proteine plasmatiche umane e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue/plasma ammonta a 0.7.

Metabolismo

Selpercatinib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una singola dose [14C] radiomarcata di 160 mg di selpercatinib in soggetti sani, selpercatinib inalterato ha formato l'86% delle componenti radioattive misurate nel plasma.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti la clearance (CL/F) media (CV%) di selpercatinib ammonta a 6,0 (49%) l/h e l'emivita a 22 ore. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 160 mg di selpercatinib radiomarcata con [14C] in soggetti sani, il 69% (14% inalterato) della radioattività somministrata è stato riscontrato nelle feci e il 24% (11.5% inalterato) nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, genere e peso corporeo

Età (range: da 15 anni a 90 anni) e sesso non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Retsevmo.

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC0-INF di selpercatinib è aumentata rispettivamente del 7%, 32% e 77% in pazienti con disturbo della funzionalità epatica leggero (bilirubina totale minore o uguale a ULN con AST maggiore di ULN o bilirubina totale maggiore di 1 - 1.5x ULN con qualsiasi AST), moderato (bilirubina totale maggiore di 1.5 - 3x ULN con qualsiasi AST), e grave (bilirubina totale maggiore di 3 - 10x ULN con qualsiasi AST) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale.

I dati clinici sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica sono limitati. Pertanto per i pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica vengono raccomandati aggiustamenti della dose (vedere «Posologia / Impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

In studi di farmacologia clinica, l'esposizione (AUC) dopo una singola dose di selpercatinib da 160 mg in pazienti con disturbo leggero, moderato o grave della funzionalità renale è rimasta invariata. Non sono stati esaminati pazienti con patologia renale in fase terminale (End stage renal disease) e in dialisi.

Pazienti pediatrici

Sulla base di limitati dati farmacocinetici, Cmax e AUC in adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni e adulti erano simili.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza / Tossicità dopo somministrazione ripetuta

Sono stati condotti studi con somministrazione ripetuta per la caratterizzazione della tossicità su ratti e maialini nani. Gli organi bersaglio della tossicità nei ratti e nei maialini nani erano il sistema ematopoietico, tessuto linfatico, lingua, pancreas, cartilagini di coniugazione e tessuto riproduttivo maschile. In generale le tossicità in questi organi erano reversibili, ad eccezione della tossicità testicolare. Una tossicità reversibile nelle ovaie e nel tratto gastrointestinale è stata osservata solo nei maialini nani; ad alti dosaggi. Nei maialini nani la tossicità gastrointestinale ha causato morbilità a esposizioni generalmente più basse di quelle misurate nell'uomo al dosaggio raccomandato. In uno studio con maialini nani, le femmine hanno mostrato un leggero prolungamento reversibile dell'intervallo QTc di circa il 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori prima della somministrazione della dose. Organi bersaglio della tossicità osservati solo nei ratti sono stati incisivi, fegato, vagina, polmoni, ghiandole di Brunner e diversi altri tessuti interessati dalla mineralizzazione in correlazione con l'iperfosfatemia. Queste tossicità, comparse solo in questi organi dei ratti, erano reversibili.

Genotossicità

Selpercatinib è risultato non mutageno in test di reversione di una mutazione batterica in vitro (test Ames) con o senza attivazione metabolica e non clastogenico in un test del micronucleo in vitro su linfociti periferici umani con o senza attivazione metabolica. Selpercatinib è risultato positivo nel test del micronucleo in vivo condotto sui ratti ad alte dosi con valori circa 11 volte superiori alla Cmax umana alla dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

In un test del micronucleo eseguito in vivo su ratti Selpercatinib è risultato positivo a concentrazioni >7 volte la Cmax nell'uomo con una dose di 160 mg due volte al giorno. In un test del micronucleo eseguito in vitro su linfociti ematici periferici umani è stata osservata una risposta ambigua a una concentrazione corrispondente circa a 485 volte la Cmax di una dose utilizzata sull'uomo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno di selpercatinib.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, una somministrazione orale giornaliera di selpercatinib a dosaggi maggiori o uguali a 100 mg/kg [all'incirca pari a 3.6 volte l'esposizione media geometrica umana nell'area sotto la curva (AUC) al dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno] a femmine di ratto gravide durante l'organogenesi ha portato a una perdita post-impianto del 100%. A una dose di 50 mg/kg [all'incirca pari a 1.5 volte l'esposizione media geometrica umana basata sull'AUC al dosaggio clinico di 160 mg due volte al giorno] in 6 delle 8 femmine di ratto si è verificato un riassorbimento precoce del 100%; nelle 2 femmine di ratto restanti si sono osservati nelle 2 cucciolate prevalentemente riassorbimenti precoci e solo 3 feti vivi. I 3 feti vivi presentavano un peso corporeo fetale ridotto; i 2 feti di una cucciolata avevano la coda corta e l'unico feto dell'altra cucciolata aveva il muso corto e un edema fetale localizzato su collo e torace.

I risultati degli studi condotti su ratti e maialini nani indicano che selpercatinib può compromettere la fertilità di uomini e donne.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti maschi non sono stati osservati effetti di selpercatinib sull'accoppiamento o la fertilità. Tuttavia a tutti i dosaggi si sono osservati una diminuzione in funzione della dose di cellule germinali e ritenzione di spermatidi nei testicoli, nonché un aumento dei detriti cellulari nell'epididimo. Questi effetti erano associati a ridotto peso degli organi, ridotta motilità degli spermatozoi e aumento nel numero degli spermatozoi mutati al dosaggio massimo, con il quale l'esposizione basata su AUC corrisponde a 2.3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo. I reperti microscopici nello studio di fertilità su ratti maschi concordavano con gli effetti negli studi con somministrazione ripetuta a ratti e maialini nani, nei quali una degenerazione testicolare, non reversibile e dipendente dalla dose era associata a una riduzione dello sperma luminale nell'epididimo, con esposizioni basate su AUC corrispondenti a 0.1 - 0.4 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo.

In uno studio sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce in ratti femmina non sono emersi effetti di selpercatinib sull'accoppiamento o la fertilità. Tuttavia solo alle dosi elevate si sono osservati una riduzione del numero di cicli di calore con incremento dell'intervallo precoitale, nonché un incremento del numero di embrioni morti, un'elevata perdita post-impianto e una riduzione nel numero di embrioni vivi. Questi effetti sono stati osservati con un'esposizione basata su AUC all'incirca corrispondente all'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo. In studi con somministrazione ripetuta a ratti femmina si sono riscontrati secrezione di muco vaginale reversibile con cheratinizzazione di singole cellule e cicli di calore variati, all'esposizione clinicamente rilevante basata sull'AUC. Nei maialini nani femmina si è osservata una riduzione delle dimensioni dei corpi lutei e/o delle cisti luteiniche, con esposizioni basate su AUC corrispondenti a 0.07 - 0.3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l'uomo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata sulla confezione e contrassegnata da «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67862 (Swissmedic).

Confezioni

Retsevmo 40 mg: 60 capsule rigide (A)

Retsevmo 80 mg: 60 e 120 capsule rigide (A)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) SA, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Febbraio 2021.