AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Nexviadyme 100 mg, polvere per soluzione per infusione

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Avalglucosidasi alfa

L'avalglucosidasi alfa è un'α-glucosidasi acida umana prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary cells- CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante, che viene poi coniugata con circa 7 strutture di esamannosio (ciascuna contenente due frammenti terminali di mannosio-6-fosfato (M6P)) a residui di acido sialico ossidati sulla molecola, aumentando così i livelli di bis-M6P.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, cloridrato di L-istidina monoidrato, glicina, mannitolo, polisorbato 80.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Polvere liofilizzata da bianco a giallo chiaro

Ogni flaconcino monouso contiene 100 mg di avalglucosidasi alfa.

Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 10 mg di avalglucosidasi alfa per ml. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 10,3 ml di soluzione ricostituita e un volume totale estraibile da 10,0 ml a 10 mg/ml di Nexviadyme. Ogni flaconcino è dotato di un sistema di trabocco per compensare la perdita di liquido durante la preparazione. Tale dispositivo assicura che dopo aver diluito tutto il contenuto, il risultato sia una soluzione contenente 10 mg/ml di Nexviadyme.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Nexviadyme (avalglucosidasi alfa) è indicato per il trattamento enzimatico sostitutivo a lungo termine in pazienti affetti da malattia di Pompe (deficit di α-glucosidasi acida) a esordio tardivo (late-onset Pompe disease, LOPD).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Nexviadyme deve essere supervisionato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con malattia di Pompe o altri disturbi metabolici o neuromuscolari ereditari.

Posologia

La dose di Nexviadyme raccomandata è di 20 mg/kg di peso corporeo, somministrata ogni due settimane.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'efficacia e la sicurezza di Nexviadyme non sono state studiate nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Non è quindi possibile indicare una posologia raccomandata per questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi.

Nexviadyme non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi. Non è quindi possibile indicare una posologia raccomandata per i pazienti con disturbi della funzionalità renale da moderati a gravi.

Pazienti anziani

Gli studi clinici su Nexviadyme hanno incluso 14 pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni e 3 pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Non sono raccomandate modifiche della dose in pazienti anziani di età superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

I dati ottenuti da studi clinici condotti su pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo (LOPD) sono limitati; 1 paziente di 16 anni è stato trattato con Nexviadyme.

Modo di somministrazione

Nexviadyme deve essere somministrato per infusione endovenosa. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

L'infusione deve essere somministrata gradualmente, a seconda della risposta e del comfort del paziente. Si raccomanda di iniziare l'infusione a una velocità di 1 mg/kg/ora, aumentando gradualmente di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti se non si manifestano segni di reazioni legate all'infusione (IAR) (cfr. Tabella 1), fino a raggiungere una velocità massima di 7 mg/kg/ora. A ogni incremento di dose e prima di aumentare la velocità di infusione, è necessario monitorare i segni vitali. I pazienti possono essere pretrattati con antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi per prevenire o ridurre le reazioni allergiche.

Tabella 1 – Velocità di infusione

^a Nei pazienti affetti da LOPD con peso corporeo compreso tra 1,25 e 5 kg, è possibile utilizzare una velocità di infusione massima di 4,8 mg/kg/h.

Reazioni allergiche, incluse anafilassi, reazioni di ipersensibilità e reazioni legate all'infusione possono verificarsi con la somministrazione di Nexviadyme (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

In caso di anafilassi, reazione di ipersensibilità grave o IAR gravi, sospendere immediatamente la somministrazione di Nexviadyme e avviare una terapia appropriata. In caso di reazioni di ipersensibilità o di reazioni legate all'infusione da lievi a moderate, la velocità di infusione può essere rallentata o temporaneamente interrotta e/o può essere avviata una terapia appropriata. I sintomi possono persistere malgrado l'interruzione della somministrazione di Nexviadyme.

Riesposizione dopo interruzione della somministrazione di Nexviadyme

Se la somministrazione di Nexviadyme è stata interrotta a causa di effetti indesiderati come quelli descritti sopra, si può considerare una cauta ri-esposizione dopo un'attenta valutazione clinica. Tuttavia, le esperienze con la ri-esposizione derivanti dalla pratica clinica sono limitate. Va tenuto presente che gli effetti indesiderati come quelli descritti sopra, compresi quelli gravi, possono ripresentarsi anche con la riesposizione a una dose ridotta.

Se si prevede una riesposizione, attendere almeno 30 minuti dopo la scomparsa dei sintomi. La somministrazione di Nexviadyme va quindi ripresa sotto stretto controllo del paziente, a una dose massima corrispondente alla metà della dose alla quale i sintomi sono apparsi per la prima volta. In base alla risposta clinica del paziente, la dose può essere nuovamente aumentata lentamente e a discrezione del medico curante.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie potenzialmente fatale dopo che il nuovo tentativo di infusione non è andato a buon fine. (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)

Avvertenze e misure precauzionali

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicamenti biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, sono state riportate in pazienti trattati con Nexviadyme (cfr. la rubrica «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Durante la somministrazione di Nexviadyme devono essere prontamente disponibili adeguate misure di assistenza medica, compresa l'attrezzatura per la rianimazione cardiopolmonare, soprattutto per i pazienti con ipertrofia cardiaca e per quelli con funzione respiratoria gravemente compromessa.

Se si verifica una reazione di ipersensibilità grave o anafilassi, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Nexviadyme e avviare una terapia appropriata. I rischi e i benefici della ripresa della somministrazione di Nexviadyme dopo anafilassi o reazione di ipersensibilità grave devono essere valutati. Alcuni pazienti sono stati ritrattati applicando velocità di infusione più lente a una dose inferiore rispetto a quella raccomandata. Nei pazienti con ipersensibilità grave, si può considerare una procedura di desensibilizzazione a Nexviadyme. Qualora si decida di somministrare nuovamente il prodotto, è necessario prestare estrema cautela, prevedendo misure rianimatorie appropriate. Una volta che il paziente tollera l'infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose approvata (cfr. la rubrica «Modo di somministrazione»).

In caso di reazioni di ipersensibilità lievi o moderate, la velocità di infusione può essere rallentata o temporaneamente sospesa.

Reazioni associate all'infusione

Negli studi clinici, è stato riportato che le IAR si verificavano in qualsiasi momento durante e/o entro poche ore dall'infusione di Nexviadyme ed erano più probabili con velocità di infusione più elevate (cfr. la rubrica «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

I pazienti con una malattia sottostante acuta al momento dell'infusione di Nexviadyme sembrano avere un rischio aumentato di sviluppare IAR. I pazienti con malattia di Pompe avanzata possono avere una funzionalità cardiaca e respiratoria compromessa, che può predisporli a un rischio maggiore di gravi complicazioni imputabili a IAR. È possibile somministrare antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi per prevenire o ridurre le IAR. Tuttavia, tali IAR possono verificarsi ancora in pazienti che hanno ricevuto un pretrattamento.

Se si verifica una IAR grave, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Nexviadyme e avviare una terapia appropriata. I rischi e i benefici della ripresa della somministrazione di Nexviadyme dopo IAR gravi devono essere valutati. Alcuni pazienti sono stati ritrattati applicando velocità di infusione più lente a una dose inferiore rispetto a quella raccomandata. Una volta che il paziente tollera l'infusione, la dose può essere aumentata fino a raggiungere la dose approvata (cfr. la rubrica «Modo di somministrazione»).

Se si verifica una IAR da lieve a moderata, indipendentemente dal pretrattamento, ridurre la velocità di infusione o interromperla temporaneamente può migliorare i sintomi (cfr. la rubrica «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).

Immunogenicità

Gli anticorpi anti-farmaco (AAM) rinvenuti durante il trattamento sono stati riportati sia nei pazienti naïve al trattamento (95%) che in quelli già trattati (49%).

IAR e reazioni di ipersensibilità possono verificarsi indipendentemente dalla formazione di AAM. La maggior parte delle IAR sono state leggere o moderate e sono state trattate con pratiche cliniche standard. Nei pazienti naïve al trattamento, è stata osservata una tendenza a una maggiore incidenza delle IAR con l'aumento dei titoli AAM, con la più alta incidenza di IAR (61,5%) riportata nella gamma di titoli AAM più alta (≥12.800), rispetto a un'incidenza del 24,1% nei pazienti con titoli AAM intermedi (1600-6400), un'incidenza del 7,1% in quelli con titoli AAM bassi (100-800) e un'incidenza del 33,3% in quelli senza AAM.

A causa dei limitati dati clinici, l'influenza dei livelli di anticorpi sull'efficacia clinica non può essere valutata in modo definitivo. I dati disponibili non hanno mostrato un'influenza significativa della formazione di AAM sui parametri clinici, ma sui parametri farmacocinetici e farmacodinamici in modo dipendente dal titolo.

Anticorpi neutralizzanti (NAb) sono stati rilevati in alcuni pazienti AAM-positivi (13 pazienti (21,3%) hanno sviluppato NAb che inibiscono sia l'attività enzimatica che la captazione cellulare, 4 pazienti (6,6%) hanno sviluppato NAb che inibiscono solo l'attività enzimatica e 10 pazienti (16,4%) hanno sviluppato NAb che inibiscono solo la captazione cellulare). Neanche l'influenza degli anticorpi neutralizzanti sull'efficacia clinica può essere valutata in modo definitivo sulla base dei dati clinici disponibili. Tuttavia, non si può escludere che gli anticorpi neutralizzanti possano avere un'influenza negativa sull'efficacia clinica (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

I pazienti che sviluppano anticorpi IgE possono essere a maggior rischio di sviluppare gravi IAR con la somministrazione ripetuta del medicamento. Lo sviluppo di anticorpi IgE contro l'avalglucosidasi alfa è stato rilevato in un paziente.

Se i pazienti non rispondono al trattamento si può considerare l'esecuzione del test per gli AAM. Si può prendere in considerazione l'esecuzione di test immunologici in seguito alla comparsa di un effetto indesiderato, in particolare il dosaggio degli AAM IgG e IgE, per i pazienti che sono a rischio di una reazione allergica o che hanno avuto una precedente reazione anafilattica all'alfa alglucosidasi.

Rischio di insufficienza cardiorespiratoria acuta

È necessario prestare cautela quando si somministra Nexviadyme a pazienti che possono presentare un sovraccarico di liquidi, a pazienti con sottostante malattia respiratoria acuta o funzionalità cardiaca e/o respiratoria compromessa, per i quali è indicata la restrizione di liquidi. Questi pazienti possono essere a rischio di grave esacerbazione della loro condizione cardiaca o respiratoria durante l'infusione. Durante l'infusione di Nexviadyme devono essere prontamente disponibili un trattamento medico appropriato e adeguate misure di monitoraggio; alcuni pazienti possono richiedere periodi di osservazione prolungati in base alle loro esigenze individuali.

Reazioni mediate dal complesso immune

Come avviene con altre terapie enzimatiche sostitutive, la somministrazione di Nexviadyme è correlata al rischio di reazioni mediate dal complesso immune, ad esempio della pelle o dei reni. Anche se finora non sono stati descritti casi del genere, questo rischio va tenuto in considerazione nei pazienti trattati con Nexviadyme. Le analisi delle urine vanno eseguite regolarmente nei pazienti con IgG elevate.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati sull'uso di Nexviadyme in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti relativi alla tossicità riproduttiva. Nelle femmine di topo, gli effetti indiretti sul feto sono stati considerati legati a una risposta anafilattica all'avalglucosidasi alfa (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio eventuale per l'uomo non è noto. Nexviadyme non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo quando le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con avalglucosidasi alfa.

Allattamento

Non è noto se Nexviadyme sia escreto nel latte materno, né si conoscono gli effetti sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere la terapia con Nexviadyme deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici in merito ai possibili effetti di Nexviadyme sulla fertilità. Gli studi animali condotti sui topi non hanno mostrato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi degli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o usare macchine. Le sensazioni di vertigini, ipotensione e stanchezza segnalate come IAR, possono influenzare la capacità di guidare e usare macchine il giorno dell'infusione.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'analisi di sicurezza aggregata di 4 studi clinici (EFC14028/COMET, ACT14132/mini-COMET, TDR12857/NEO e LTS13769/NEO-EXT) ha incluso un totale di 138 pazienti (118 adulti e 20 bambini) trattati con Nexviadyme.

Gli effetti indesiderati gravi riportati nei pazienti trattati con Nexviadyme sono stati: cefalea, dispnea, disturbi respiratori, nausea, scolorimento della pelle, brividi, fastidio al torace, piressia, ipertensione, ipertermia, tachicardia e diminuzione della saturazione di ossigeno. Un totale di 2 pazienti che hanno ricevuto Nexviadyme negli studi clinici hanno interrotto il trattamento in via definitiva, compreso 1 paziente a causa di un grave effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (>5%) sono: cefalea, nausea, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, stanchezza e brividi. Sono state segnalate IAR in 42 (30,4%) pazienti. Le IAR segnalate nella maggior parte dei pazienti sono: brividi, tosse, diarrea, eritema, stanchezza, cefalea, malattia simil-influenzale, nausea, iperemia oculare, dolori agli arti, prurito, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, tachicardia, orticaria, vomito, fastidio al torace, sensazione di vertigini, iperidrosi, tumefazione delle labbra, diminuzione della saturazione di ossigeno, dolore, eritema palmare, tumefazione della lingua e tremore. La maggior parte delle IAR sono state valutate da leggere a moderate.

Gli effetti indesiderati riportati in almeno 2 pazienti (≥1%) trattati con Nexviadyme nell'analisi aggregata degli studi clinici sono elencati di seguito.

Effetti indesiderati (segnalati in almeno 2 pazienti) presentati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

A causa del numero ridotti di pazienti, un effetto indesiderato segnalato in 2 pazienti è classificato come comune. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni e infestazioni

Non comune

·Congiuntivite*

Patologie del sistema immunitario

Molto comune

·Ipersensibilità*

Comune

·Anafilassi*

Patologie del sistema nervoso

Comune

·Cefalea: 10 pazienti (7,2%)

·Sensazione di vertigini: 4 pazienti (2,9%)

·Tremore: 2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Parestesia*

·Sonnolenza

Patologie dell'occhio

Comune

·Iperemia oculare: 2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Iperemia della congiuntiva*

·Prurito oculare*

·Secrezione lacrimale aumentata*

Patologie cardiache:

Non comune

·Tachicardia*

·Extrasistoli ventricolari*

Patologie vascolari:

Comune

·Ipertensione:2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Flush*

·Ipotensione*

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune

·Tosse: 3 pazienti (2,2%)

·Dispnea: 3 pazienti (2,2%)

Non comune

·Tachipnea*

·Edema della laringe*

·Sofferenza respiratoria*

·Irritazione della gola*

Patologie gastrointestinali

Comune

·Nausea: 8 pazienti (5,8%)

·Diarrea: 3 pazienti (2,2%)

·Vomito: 2 pazienti (1,4%)

·Tumefazione delle labbra: 2 pazienti (1,4%)

·Gonfiore della lingua: 2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Dolore addominale*

·Ipoestesia orale*

·Parestesia orale*

·Disfagia*

·Dispepsia*

Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei

Comune

·Prurito: 13 pazienti (9,4%)

·Eruzione cutanea: 11 pazienti (8,0%)

·Orticaria: 9 pazienti (6,5%)

·Eritema: 4 pazienti (2,9%)

·Eritema palmare: 2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Angioedema*

·Iperidrosi*

·Decolorazione cutanea*

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e sistemici

Comune

·Spasmi muscolari: 4 pazienti (2,9%)

·Mialgia: 4 pazienti (2,9%)

·Dolore agli arti 2 pazienti (1,4 %)

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune

·Stanchezza: 9 pazienti (6,5%)

·Brividi: 7 pazienti (5,1%)

·Fastidio al torace: 3 pazienti (2,2%)

·Dolore: 3 pazienti (2,2%)

·Malattia simil-influenzale: 2 pazienti (1,4 %)

·Dolore in sede di infusione: 2 pazienti (1,4 %)

·Astenia: 2 pazienti (1,4%)

Non comune

·Dolore della faccia*

·Ipertermia*

·Stravaso in nuova sede di infusione*

·Dolori articolari in sede di infusione*

·Eruzione cutanea in sede di infusione*

·Reazione in sede di infusione*

·Orticaria in sede di infusione*

·Edema localizzato*

·Tumefazione periferica*

·Piressia*

Esame diagnostico

Comune

·Ipertensione: 2 pazienti (1,4 %)

·Desaturazione dell'ossigeno: 2 pazienti (1,4 %)

Non comune

·Ipertermia*

·Tachicardia*

·La respirazione sembra anormale*

·Fattore supplementare aumentato*

·Aumento del livello del complesso immunitario*

*Questi effetti indesiderati dovuti al trattamento sono verosimilmente collegati da un punto di vista biologico all'alglucosidasi alfa sulla base delle relative informazioni.

Nello studio EFC14028/COMET, 100 pazienti di età compresa tra 16 e 78 anni, affetti da LOPD e naïve al trattamento enzimatico sostitutivo sono stati trattati con 20 mg/kg di Nexviadyme (n=51) o con 20 mg/kg di alglucosidasi alfa (n=49). Effetti indesiderati gravi sono stati segnalati nel 2% dei pazienti trattati con Nexviadyme e nel 6,1% di quelli trattati con alglucosidasi alfa. In totale, l'8,2% dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa nello studio ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati; nessuno dei pazienti del gruppo Nexviadyme ha interrotto il trattamento in modo permanente. Le ADR più frequentemente riportate (>5%) sono state cefalea, nausea, prurito, orticaria e stanchezza.

Tabella 2: ADR segnalate più frequentemente (>5 %) nello studio EFC14028/COMET:

IAR sono state segnalate nel 25,5% dei pazienti trattati con Nexviadyme rispetto al 32,7% dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa. Nessuna IAR grave è stata segnalata in pazienti trattati con Nexviadyme.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipersensibilità (compresa anafilassi)

Negli studi clinici, 60 pazienti (43,5%) hanno sperimentato reazioni di ipersensibilità, compresi 6 pazienti che hanno riportato gravi reazioni di ipersensibilità e 2 pazienti che hanno sperimentato anafilassi. Alcune reazioni di ipersensibilità erano mediate dalle IgE. I sintomi dell'anafilassi includevano sofferenza respiratoria, costrizione toracica, marcato rossore generalizzato, tosse, sensazione di vertigini, nausea, rossore sui palmi delle mani, tumefazione del labbro inferiore, riduzione dei rumori respiratori, arrossamento dei piedi, tumefazione della lingua, prurito dei palmi delle mani e dei piedi e desaturazione dell'ossigeno. I sintomi delle reazioni di ipersensibilità gravi includevano insufficienza respiratoria, sofferenza respiratoria ed eruzione cutanea.

Reazioni associate all'infusione (IAR)

In un'analisi collettiva dei dati di sicurezza, sono state segnalate IAR in circa 42/138 (30,4%) dei pazienti trattati con Nexviadyme negli studi clinici. Negli studi clinici, 3 pazienti su 138 (2,2%) hanno riportato IAR gravi, compresi sintomi di fastidio al torace, nausea e ipertensione. Le IAR riportate in più di un paziente includevano sintomi come brividi, tosse, diarrea, eritema, stanchezza, cefalea, sindrome influenzale, nausea, iperemia oculare, dolore agli arti, prurito, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, tachicardia, orticaria, vomito, fastidio al torace, sensazione di vertigini, iperidrosi, tumefazione delle labbra, diminuzione della saturazione di ossigeno, dolore, eritema palmare, tumefazione della lingua e tremore. La maggior parte delle IAR si è verificata durante o entro le prime 24 ore dalla somministrazione di Nexviadyme.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste il rischio di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in gran parte dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza della positività agli anticorpi osservata nel test degli anticorpi (in particolare gli anticorpi neutralizzanti) può essere influenzata da numerosi fattori, in particolare la metodologia del dosaggio, la manipolazione del campione, il momento in cui il campione viene prelevato, i trattamenti farmacologici concomitanti e la patologia sottostante. Per questi motivi, il confronto fra l'incidenza degli anticorpi contro Nexviadyme negli studi sopraccitati e l'incidenza degli anticorpi in altri studi contro altri prodotti può essere fuorviante.

L'incidenza della risposta degli AAM all'avalglucosidasi alfa nei pazienti con malattia di Pompe trattati con Nexviadyme è presentata nella Tabella 3. Il tempo mediano alla sieroconversione è stato di 8,3 settimane.

Nei pazienti adulti naïve al trattamento, la comparsa di IAR è stata osservata sia nei pazienti AAM-positivi che in quelli AAM-negativi. Un aumento dell'incidenza di IAR e di ipersensibilità è stato osservato con titoli di AAM IgG più elevati. Nei pazienti adulti precedentemente sottoposti a terapia enzimatica sostitutiva (ERT), l'incidenza delle IAR e delle reazioni di ipersensibilità era più alta nei pazienti che hanno sviluppato AAM durante il trattamento rispetto a quelli che non hanno sviluppato AAM. Un (1) paziente naïf al trattamento e un (1) paziente già trattato hanno manifestato anafilassi.

Nello studio clinico EFC14028/COMET, 2 pazienti hanno riportato titoli anticorpali elevati e sostenuti (High Sustained Antibody Test - HSAT) contro Nexviadyme, ma ciò non si è associato a una perdita di efficacia. Gli studi di cross-reattività sugli AAM hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti produce anticorpi che presentano una reazione crociata con l'alglucosidasi alfa. Alla settimana 49, anticorpi specifici contro Nexviadyme sono stati individuati in 3 pazienti (5,9%). Gli AAM non hanno influenzato i parametri di efficacia, mentre impatti limitati sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica sono stati osservati soprattutto nei pazienti con titoli anticorpali elevati.

Tabella 3 - Incidenza degli AAM emersi durante il trattamento nei pazienti con malattia di Pompe

^a Comprende un paziente pediatrico

^b I pazienti pre-trattati con alglucosidasi alfa hanno ricevuto questa terapia prima o durante lo studio clinico per un periodo di 0,9-9,9 anni prima di essere trattati con Nexviadyme.

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici nella popolazione pediatrica sono stati simili a quelli riportati negli adulti.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La notifica di effetti indesiderati sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Le reazioni correlate all'infusione sono più probabili a velocità di infusione più elevate (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A16AB22

Meccanismo d'azione

La malattia di Pompe (nota anche come malattia da accumulo di glicogeno di tipo II, carenza di maltasi acida o glicogenosi di tipo II) è una rara malattia muscolare metabolica ereditaria autosomica recessiva definita da una carenza di α-glucosidasi acida (GAA), necessaria per la scomposizione del glicogeno lisosomiale. La GAA scinde i legami alfa-1,4 e alfa-1,6 del glicogeno nell'ambiente acido del lisosoma. La malattia di Pompe provoca un accumulo intra-lisosomiale di glicogeno in vari tessuti, in particolare nel muscolo cardiaco e nei muscoli scheletrici, portando allo sviluppo di cardiomiopatia, debolezza muscolare progressiva e compromissione della funzione respiratoria.

L'avalglucosidasi alfa è una α-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA) che fornisce una fonte esogena di GAA. L'avalglucosidasi alfa è una modifica dell'alglucosidasi alfa in cui circa 7 strutture di esamannosio contenenti ciascuna 2 frammenti terminali di mannosio-6-fosfato (bis-M6P) sono coniugate a residui di acido sialico ossidati sull'alglucosidasi alfa. L'avalglucosidasi alfa moltiplica per 15 il numero di frammenti di mannosio-6-fosfato (M6P) rispetto all'alglucosidasi alfa. L'aumento del livello di bis-m6P sull'alfa-glucosidasi acida umana ricombinante consente di aumentare l'assorbimento nel diaframma e in altri muscoli scheletrici attraverso il recettore M6P indipendente dai cationi, dove può degradare il glicogeno e migliorare le alterazioni dei tessuti. Il legame con i recettori di M6P sulla superficie cellulare avviene tramite i gruppi di carboidrati sulla molecola di alfa-glucosidasi acida, dopodiché viene internalizzata e trasportata ai lisosomi, dove subisce una scissione proteolitica con conseguente aumento dell'attività enzimatica per degradare il glicogeno.

Farmacodinamica

In pazienti affetti da malattia di Pompe ad esordio tardivo, naïve al trattamento, di età compresa tra i 16 e i 78 anni, la variazione percentuale media (deviazione standard) dei livelli di tetrasaccaridi esosi urinari dal basale per i pazienti che avevano ricevuto 20 mg/kg di Nexviadyme ogni due settimane e 20 mg/kg di alglucosidasi alfa ogni due settimane era pari rispettivamente a -53,90% (24,03) e a -10,76% (32,33) alla settimana 49.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Nexviadyme sono state studiate in studi clinici in pazienti naïve al trattamento e che erano già stati trattati al momento dell'inizio della terapia.

Studi clinici in pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo

Lo studio 1, EFC14028/COMET, era uno studio multinazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, che confrontava l'efficacia e la sicurezza di Nexviadyme e dell'alglucosidasi alfa in 100 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo, naïve al trattamento, di età compresa tra i 16 e i 78 anni. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 secondo il valore basale della capacità vitale forzata (Forced Vital Capacity - FVC), genere, età e paese per ricevere 20 mg/kg di Nexviadyme o alglucosidasi alfa una volta ogni due settimane per 12 mesi (49 settimane). Lo studio comprendeva una fase di follow-up a lungo termine, in aperto, di durata massima fino a 5 anni per tutti i pazienti, in cui i pazienti del gruppo alglucosidasi alfa sono passati al trattamento con Nexviadyme.

L'endpoint primario dello studio 1 era la variazione della FVC in piedi (% del valore teorico) a 12 mesi dal basale (settimana 49). Alla settimana 49, la variazione della media dei minimi quadrati (errore standard) per la FVC per i pazienti Nexviadyme e alglucosidasi alfa era rispettivamente del 2,89% (0,88) e dello 0,46% (0,93). La differenza della media dei minimi quadrati clinicamente significativa del 2,43% (IC al 95%): -0,13, 4,99) tra Nexviadyme e alglucosidasi alfa era superiore al margine di non-inferiorità predefinito di -1,1 e ha raggiunto la non-inferiorità statistica (p=0,0074). Lo studio non ha mostrato alcuna significatività statistica per la superiorità (p=0,0626) e il test dell'endpoint secondario è stato eseguito senza aggiustamento per la molteplicità.

I risultati per l'endpoint primario sono presentati nella Tabella 4 e nella Figura 1.

Tabella 4 - Variazione della media dei minimi quadrati della FVC (% del valore teorico) dal basale alla settimana 49 in posizione eretta

MMRM: modello misto a misure ripetute.

*Sulla base del modello MMRM, il modello include FVC iniziale % del valore teorico (come effetto continuo), genere, età (in anni alla visita iniziale), gruppo di trattamento, visita, interazione tra gruppo di trattamento e visita come parametri fissi.

** Margine di non inferiorità di -1,1%

*** Superiorità non raggiunta

Figura 1: Grafico della variazione media (SE) della LS della FVC rispetto al basale (% prevista) in posizione eretta nel tempo in pazienti affetti da LOPD naïve al trattamento (studio 1)

L'endpoint secondario principale dello studio 1 era la variazione della distanza percorsa durante il test della marcia dei 6 minuti (6-Minute Walk Test (6MWT) a 12 mesi dal basale (settimana 49). Alla settimana 49, la variazione della media dei minimi quadrati (errore standard) rispetto al basale nel 6MWT nei pazienti trattati con Nexviadyme e alglucosidasi alfa era rispettivamente di 32,21 metri (9,93) e di 2,19 metri (10,40). La differenza clinicamente significativa di 30,01 metri nella media dei minimi quadrati ha mostrato un miglioramento numerico con Nexviadyme rispetto all'alglucosidasi alfa. I risultati per il 6MWT, così come gli altri endpoint secondari, sono dettagliati nella tabella 5.

Tabella 5 - Variazione della media dei minimi quadrati tra il basale e la settimana 49 per gli altri endpoint secondari

^a Il modello MMRM per la distanza 6MWT si adatta al valore percentuale di FVC prevista al basale e alla 6MWT (distanza percorsa in metri) al basale, all'età (in anni, al basale), al genere, al gruppo di trattamento, alla visita e all'interazione trattamento-visita come parametri fissi.

^b La variazione della media dal basale alle settimane 13, 25 e 37 era rispettivamente 18,02 (8,79), 27,26 (9,98) e 28,43 (9,06) nel gruppo avalglucosidasi alfa e rispettivamente 15,11 (9,16), 9,58 (10,41) e 15,49 (9,48) nel gruppo alglucosidasi alfa.

^c Analisi di sensibilità post-hoc che ha escluso 4 pazienti (2 in ogni braccio di trattamento) con valori PIM e PEM sovrafisiologici al basale.

^d Riepilogo della componente fisica.

^e Riepilogo della componente mentale.

Nello studio EFC14028/COMET, i dati di efficacia erano disponibili per 24 pazienti alla settimana 97, 17 pazienti alla settimana 121 e 11 pazienti alla settimana 145. Inoltre, 9 pazienti randomizzati al gruppo alglucosidasi alfa che sono passati all'avalglucosidasi alfa dopo la settimana 49 hanno continuato il trattamento per 2 anni. I valori di FVC (come % del valore teorico) sono rimasti elevati rispetto al basale fino alla settimana 97 in 24 pazienti che avevano ricevuto l' avalglucosidasi alfa e che avevano raggiunto questa fase dello studio. I dati di efficacia dello studio EFC14028/COMET alla settimana 97 per i pazienti che sono passati da alglucosidasi alfa ad avalglucosidasi alfa alla settimana 49 hanno mostrato un miglioramento numerico della FVC (come % del valore teorico) e nel test 6MWT. Nello stesso studio, la distanza media osservata nel test 6MWT è rimasta elevata dal basale dopo la somministrazione di avalglucosidasi alfa fino alla settimana 145 in 10 pazienti che avevano raggiunto questo stadio.

In uno studio non controllato in aperto in pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo, l'FVC (% del valore teorico) e il test 6MWT hanno mostrato un effetto coerente durante il trattamento a lungo termine con avalglucosidasi alfa 20 mg/kg somministrato una volta ogni due settimane per un massimo di 6 anni.

Registro malattia di Pompe

Gli operatori sanitari o i medici sono invitati a registrare i loro pazienti con la malattia di Pompe sul sito web www.swisspomperegistry.ch. I dati dei pazienti verranno raccolti in modo anonimo in questo registro, creato per migliorare la conoscenza di questa malattia e monitorare i pazienti e la loro risposta alla terapia enzimatica sostitutiva nel tempo, con l'obiettivo finale di migliorare i risultati clinici per questi pazienti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa è stata valutata nell'ambito di un'analisi della popolazione di 75 pazienti LOPD di età compresa tra 16 e 78 anni che hanno ricevuto tra 5 e 20 mg/kg di avalglucosidase alfa ogni due settimane per un massimo di 5 anni.

Assorbimento

Nei pazienti LOPD, per un'infusione endovenosa di 4 ore di 20 mg/kg ogni due settimane, la Cmax media e l'AUC2W erano rispettivamente 273 µg/ml (24%) e 1220 µg.h/ml (29%).

Distribuzione

Nei pazienti con LOPD, il volume di distribuzione dell'avalglucosidasi alfa nel compartimento centrale previsto dal modello farmacocinetico nella popolazione tipica era di 3,4 l.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Nei pazienti con LOPD, la clearance lineare prevista dal modello farmacocinetico nella popolazione tipica era di 0,87 l/h. Dopo una dose di 20 mg/kg ogni due settimane, l'emivita media di eliminazione nel plasma era di 1,55 ore.

Linearità/non linearità

L'esposizione all'avalglucosidasi alfa è aumentata in modo dose-dipendente tra 5 e 20 mg/kg in pazienti con LOPD. Nessun accumulo è stato osservato dopo somministrazione della dose ogni due settimane.

Immunogenicità

Nello studio 1, EFC14028/COMET, il 96,1% (49 pazienti su 51) che riceveva Nexviadyme ha sviluppato anticorpi anti-medicamento emersi durante il trattamento. Poiché solo 2 pazienti non hanno sviluppato anticorpi anti-medicamento, l'impatto sulla farmacocinetica è stato valutato classificando i pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-medicamento in 3 gruppi con picco dei titoli: ≤800, 1600-6400, e ≥12.800. Cinque pazienti presentavano una variazione maggiore o uguale al 50% nell'area sotto la curva (AUC) alla settimana 49 rispetto al basale, ma senza una chiara tendenza nei titoli. Il confronto inter-soggetto dell'area sotto la curva (AUC) al giorno 1 e 2 e alla settimana 49 è stato coerente con l'analisi generale della variazione percentuale dell'AUC e della positività degli anticorpi anti-medicamento classificata in base ai titoli anticorpali del medicamento. La valutazione in vitro di anticorpi neutralizzanti che inibiscono l'attività enzimatica o l'assorbimento cellulare non ha mostrato una chiara relazione tra la positività del saggio e l'AUC.

Cinetica in gruppi di pazienti specifici

Le analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo hanno dimostrato che l'età e il sesso non hanno influenzato significativamente la farmacocinetica dell' avalglucosidasi alfa.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di avalglucosidasi alfa non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Compromissione della funzionalità renale

Non sono stati eseguiti studi formali per valutare l'effetto della compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica dell'avalglucosidasi alfa. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha preso in esame i dati di 75 pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo che hanno ricevuto 20 mg/kg, compresi 6 pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare: da 60 a 89 ml/min al basale) non è stato osservato alcun effetto della compromissione della funzionalità renale sull'esposizione all'alfa avalglucosidasi.

Dati preclinici

I dati non clinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità cumulativa e di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. Il pre-trattamento con difenidramina (DPH) è stato somministrato nella maggior parte degli studi sui topi per prevenire o limitare una reazione di ipersensibilità. La DPH non era necessaria per le altre specie.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e genotossicità di avalglucosidasi alfa.

Tossicità cumulativa

Dosi ripetute di avalglucosidasi alfa nei topi hanno prodotto titoli anticorpali anti-medicamento quantificabili e segni coerenti con ipersensibilità. La tossicità cronica dell'avalglucosidasi alfa è stata quindi valutata solo nelle scimmie per 26 settimane. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) nelle scimmie era la dose più alta somministrata (200 mg/kg di avalglucosidasi alfa ogni due settimane per via endovenosa).

Il rapporto di esposizione (area sotto la curva [AUC] al NOAEL di 200 mg/kg qow nelle scimmie/esposizione a 20 mg/kg qow in pazienti adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo (LOPD)) è di 23 volte.

Tossicità per la riproduzione

L'avalglucosidasi alfa non ha prodotto effetti indesiderati in uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile nei topi a dosi fino a 50 mg/kg somministrate per via endovenosa ogni due giorni.

In uno studio di tossicità embrio-fetale nel topo, la somministrazione di avalglucosidasi alfa nei giorni di gestazione da 6 a 15 ha prodotto una tossicità materna legata alla risposta immunologica (compresa l'anafilassi) alla dose massima di 50 mg/kg/giorno (17 volte l'AUC umana allo stato stazionario alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni due settimane per i pazienti con LOPD). Questa dose ha anche indotto una maggiore perdita post-impianto e un numero medio di riassorbimenti tardivi. L'avalglucosidasi alfa non attraversa la placenta nei topi, indicando che gli effetti sull'embrione/feto erano legati alla tossicità materna associata alla risposta immunologica. Non sono state osservate malformazioni o alterazioni dello sviluppo. Il NOAEL sullo sviluppo nei topi è stato di 20 mg/kg/giorno (4,8 volte l'AUC umana allo stato stazionario alla dose bisettimanale raccomandata di 20 mg/kg per i pazienti con LOPD).

Non sono stati osservati effetti indesiderati nello studio di tossicità embrio-fetale nei conigli a cui è stato somministrato avalglucosidasi alfa nei giorni di gestazione 6-19 a dosi fino a 100 mg/kg/giorno per via endovenosa (91 volte l'AUC umana allo stato stazionario alla dose raccomandata di 20 mg/kg ogni due settimane per i pazienti con LOPD).

Non sono stati osservati effetti indesiderati in uno studio sulla tossicità per lo sviluppo pre e post-natale nei topi dopo la somministrazione di avalglucosidasi alfa ogni due giorni dal 6° giorno di gestazione fino a 20 giorni dopo il parto. Il NOAEL per la riproduzione materna, la vitalità e la crescita della prole era di 50 mg/kg/dose somministrata per via endovenosa.

Studi di tossicità in animali giovani

Nei topi giovani, la somministrazione di avalglucosidasi alfa (fino a 100 mg/kg ogni due settimane per via endovenosa) dal giorno postnatale (PND) 21 al PND 77 o 91 non ha avuto effetti sulla crescita e sullo sviluppo. La mortalità e i segni clinici associati alla risposta immunologica si sono verificati a tutti i livelli di dose.

Il rapporto di esposizione (AUC) degli animali alla dose di 100 mg/kg qow era da 2,1 a 3,7 volte maggiore dell'esposizione alla dose di 40 mg/kg qow usata nei pazienti con malattia di Pompe a esordio infantile (IOPD). Poiché il trattamento è stato iniziato a PND 21, lo studio non permette una valutazione del rischio per i pazienti sotto i 2 anni di età.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità:

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non utilizzare l'avalglucosidasi alfa dopo la data di scadenza indicata sul flaconcino.

La soluzione ricostituita e diluita deve essere somministrata immediatamente. Il prodotto ricostituito può essere conservato fino a 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e il prodotto diluito può essere conservato fino a 24 ore in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e fino a 9 ore (compreso il tempo di infusione) a temperatura ambiente (fino a 25 °C).

Indicazioni per la manipolazione

I flaconcini sono monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Utilizzare una tecnica asettica durante la preparazione.

1.Determinare il numero di flaconcini da ricostituire in base al peso del paziente e alla dose raccomandata di 20 mg/kg.
Peso del paziente (kg) x dose (mg/kg) = dose del paziente (in mg). Dose del paziente (in mg) divisa per 100 mg/flaconcino = numero di flaconcini da ricostituire. Se il numero di flaconcini comprende una frazione, arrotondare al numero intero superiore.
Esempio: Peso del paziente (16 kg) x dose (20 mg/kg) = dose del paziente (320 mg). 320 mg divisi per 100 mg/flaconcino = 3,2 flaconcini, pertanto dovranno essere ricostituiti 4 flaconcini.

2.Togliere dal frigorifero il numero di flaconcini necessari per l'infusione e mettere da parte per circa 30 minuti per consentire di raggiungere la temperatura ambiente.

3.Ricostituire ogni flaconcino iniettando gradualmente 10,0 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili in ogni flaconcino. Da ogni flaconcino si ricaveranno 100 mg/10 ml (10 mg/ml). Evitare di iniettare l'acqua per preparazioni iniettabili con forza per evitare la formazione di schiuma. Ciò si ottiene versando l'acqua per preparazioni iniettabili lentamente, goccia a goccia nel flaconcino e non direttamente sulla polvere liofilizzata. Inclinare e far rotolare delicatamente il flaconcino. Non capovolgere, roteare o scuotere. Aspettare che la soluzione si sciolga. Evitare che l'aria entri nella sacca per infusione durante la diluizione del prodotto.

4.Ispezionare immediatamente i flaconcini ricostituiti per individuare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore. Non utilizzare se la soluzione è scolorita o se si osservano particelle.

5.La soluzione ricostituita deve essere diluita in una soluzione acquosa di destrosio al 5% per ottenere una concentrazione finale compresa tra 0,5 mg/ml e 4 mg/ml. Vedere la Tabella 6 per il volume totale di infusione raccomandato in base al peso del paziente.

6.Prelevare lentamente il volume di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (calcolato in base al peso del paziente).

7.Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita direttamente nella soluzione di destrosio al 5%. Non agitare la sacca per infusione per evitare la formazione di schiuma. Evitare qualsiasi infiltrazione di aria nella sacca per infusione.

8.Capovolgere o massaggiare delicatamente la sacca per mescolare il contenuto. Non agitare.

9.Si raccomanda di utilizzare un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico per somministrare Nexviadyme. Quando l'infusione è terminata, sciacquare con una soluzione acquosa di destrosio al 5% nella sacca per infusione.

10.Non infondere Nexviadyme con altri prodotti nella stessa linea endovenosa.

Tabella 6: Volumi di infusione endovenosa previsti per la somministrazione di Nexviadyme in base al peso del paziente a dosi di 20.

Numero dell'omologazione

67871 (Swissmedic)

Confezioni

Scatole

Nexviadyme flaconcino da 100 mg, polvere per soluzione per infusione.

·Scatola con 1 flaconcino in vetro monouso da 100 mg/10 ml [A]

·Scatola con 5 flaconcini in vetro monouso da 100 mg/10 ml [A]

·Scatola con 10 flaconcini in vetro monouso da 100 mg/10 ml [A]

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (Suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Ottobre 2022