â–¼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
DOPTELET
Composizione
Principi attivi
Avatrombopag ut avatrombopagmaleate
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato 120,8 mg
Cellulosa microcristallina (E460)
Crospovidone (E1202)
Silice colloidale anidra (E551)
Magnesio stearato (E470b)
Film di rivestimento:
Alcool polivinilico (E1203)
Talco (E553b)
Macrogol 3350 (E1521)
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compressa rivestita con film
Compresse rivestite con film da 20 mg di avatrombopag maleato equivalente a 20 mg di avatrombopag.
Indicazioni/possibilità d'impiego
Doptelet è impiegato per il trattamento della trombocitopenia grave in pazienti adulti con epatopatia cronica in attesa di sottoporsi a procedura invasiva.
Doptelet è indicato per il trattamento della trombocitopenia immune (Immune Thrombocytopenia, ITP) cronica in pazienti adulti con risposta inadeguata ad almeno un trattamento precedente (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).
Posologia/impiego
Posologia
Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto in disturbi ematologici. Doptelet deve essere assunto alla stessa ora del giorno (ad es. al mattino o alla sera) con un pasto, anche quando la frequenza di assunzione della dose è inferiore a una volta al giorno.
Epatopatia cronica
Prima di assumere Doptelet e nel giorno stabilito per la procedura, nelle popolazioni di pazienti specificate nelle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni» deve essere eseguita una conta piastrinica al fine di verificare un aumento adeguato della conta piastrinica e di escludere un aumento inaspettatamente elevato della stessa.
Posologia abituale
La dose giornaliera raccomandata di avatrombopag si basa sulla conta piastrinica del paziente (cfr. Tabella 1). L'assunzione deve essere iniziata 10-13 giorni prima della data prevista per la procedura. Il paziente deve sottoporsi alla procedura 5-8 giorni dopo l'ultima somministrazione di avatrombopag.
Tabella 1: Dose giornaliera raccomandata per avatrombopag
Conta piastrinica (x109/l) | Dose singola giornaliera | Durata della terapia |
<40 | 60 mg (tre compresse da 20 mg) | 5 giorni |
Da ≥40 a <50 | 40 mg (due compresse da 20 mg) | 5 giorni |
Durata della terapia
Data la limitata disponibilità di informazioni, avatrombopag non deve essere assunto per più di 5 giorni.
Somministrazione ritardata della dose
Se si salta una dose, questa dovrà essere assunta non appena ci si accorge della dimenticanza. In ogni caso, non si devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. La dose successiva deve essere assunta il giorno seguente all'orario abituale.
Trombocitopenia immune cronica
Per ridurre il rischio di sanguinamento, utilizzare la dose di Doptelet necessaria a raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥50 × 109/l. Avatrombopag non deve essere utilizzato per la normalizzazione della conta piastrinica. Negli studi clinici, in genere le conte piastriniche aumentavano entro 1 settimana dall'inizio del trattamento con avatrombopag e diminuivano entro 1-2 settimane dopo l'interruzione.
Posologia iniziale
La dose iniziale raccomandata di Doptelet è di 20 mg (1 compressa), da assumere una volta al giorno con un pasto. Un adeguamento della dose iniziale è necessario nei pazienti che assumono duplici induttori moderati o potenti oppure duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 oppure inibitori moderati o potenti del CYP2C9 (cfr. Tabella 4 e la rubrica «Interazioni»).
Monitoraggio e adeguamento della dose
Dopo l'avvio della terapia, la conta piastrinica deve essere valutata almeno una volta a settimana fino al raggiungimento di un valore stabile compreso tra ≥50 × 109/l e ≤150 × 109/l. Nei pazienti che ricevono avatrombopag solo una o due volte a settimana, nelle prime settimane di terapia la conta piastrinica deve essere controllata due volte a settimana. Il controllo due volte a settimana è necessario anche a seguito di adeguamenti della dose nel corso della terapia.
Dato il potenziale rischio di conte piastriniche superiori a 400 × 109/l nelle prime settimane di terapia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di trombocitosi. Una volta raggiunta una conta piastrinica stabile, questa deve essere controllata almeno una volta al mese. Dopo l'interruzione di avatrombopag, la conta piastrinica deve essere eseguita una volta a settimana per almeno 4 settimane.
Gli adeguamenti della dose (cfr. Tabella 2 e Tabella 3) si basano sulla risposta della conta piastrinica. Non si deve superare una dose giornaliera da 40 mg (2 compresse rivestite con film).
Tabella 2: Adeguamento della dose di avatrombopag in pazienti con trombocitopenia immune cronica
Conta piastrinica (x109/l) | Adeguamento della dose o azione |
<50 dopo almeno 2 settimane di trattamento con Doptelet | • Aumentare di un livello di dose come da Tabella 3. • Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo schema posologico e di eventuali successivi adeguamenti della dose. |
>150 e ≤250 | • Diminuire di un livello di dose come da Tabella 3. • Attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo schema posologico e di eventuali successivi adeguamenti della dose. |
>250 | • Interrompere Doptelet. • Aumentare il controllo delle piastrine a due volte a settimana. • Non appena la conta piastrinica è inferiore a 100 × 109/l, diminuire di un livello di dose come da Tabella 3 e riprendere il trattamento. |
<50 dopo 4 settimane di trattamento con Doptelet 40 mg una volta al giorno | • Interrompere Doptelet. |
>250 dopo 2 settimane di trattamento con Doptelet 20 mg a settimana | • Interrompere Doptelet. |
Tabella 3: Livelli di dose di avatrombopag per l'adeguamento della dose in pazienti con trombocitopenia immune cronica
Dose≠ | Livello di dose |
40 mg una volta al giorno | 6 |
40 mg tre volte a settimana E 20 mg nei rimanenti quattro giorni di ciascuna settimana | 5 |
20 mg una volta al giorno* | 4 |
20 mg tre volte a settimana | 3 |
20 mg due volte a settimana OPPURE 40 mg una volta a settimana | 2 |
20 mg una volta a settimana | 1 |
*Schema posologico iniziale per tutti i pazienti, con l'eccezione di quelli che assumono duplici induttori moderati o potenti oppure duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 oppure solo del CYP2C9 (cfr. Tabella 4 e la rubrica «Interazioni»).
≠ I pazienti che assumono avatrombopag meno frequentemente di una volta al giorno devono seguire uno schema settimanale costante:
Livello di dose 3: tre giorni non consecutivi a settimana, ad es. lunedì, mercoledì, venerdì
Livello di dose 2: due giorni non consecutivi a settimana, ad es. lunedì e venerdì
Livello di dose 1: lo stesso giorno ogni settimana, ad es. lunedì
Somministrazione ritardata della dose
Se si salta una dose, questa dovrà essere assunta non appena ci si accorge della dimenticanza. In ogni caso, non si devono assumere due dosi contemporaneamente per compensare una dose dimenticata. La dose successiva deve essere assunta il giorno seguente all'orario abituale.
Avatrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicamenti per la ITP. Quando avatrombopag viene combinato con altri medicamenti per il trattamento della ITP primaria, occorre monitorare le conte piastriniche al fine di evitare conte piastriniche al di fuori dell’intervallo raccomandato e stabilire la necessità di un’eventuale riduzione della dose di uno dei medicamenti.
Interruzione del trattamento
Avatrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta a ≥50 × 109/l dopo 4 settimane di trattamento con la dose massima di 40 mg una volta al giorno. Doptelet deve essere interrotto se la conta piastrinica supera i 250 × 109/l dopo 2 settimane di trattamento con 20 mg una volta al giorno.
Posologia raccomandata in caso di uso concomitante di duplici induttori o induttori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 o solo del CYP2C9 in pazienti con trombocitopenia immune cronica
Le dosi iniziali raccomandate di avatrombopag in pazienti con trombocitopenia immune cronica che ricevono una terapia concomitante sono riepilogate nella Tabella 4.
Tabella 4: Dose iniziale di Doptelet raccomandata in pazienti con trombocitopenia immune cronica in base alla terapia concomitante
Terapia concomitante | Dose iniziale raccomandata |
Duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 o solo del CYP2C9 (ad es. fluconazolo) | 20 mg (1 compressa) tre volte a settimana |
Duplici induttori moderati o potenti di CYP2C9 e CYP3A4/5 o solo del CYP2C9 (ad es. rifampicina, enzalutamide) | 40 mg (2 compresse) una volta al giorno |
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Funzionalità renale ridotta
Avatrombopag non è escreto per via renale, pertanto non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con riduzione lieve o moderata della funzionalità renale. Avatrombopag non è stato esaminato in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (cfr. rubrica «Farmacocinetica»); tuttavia, non è raccomandato un adeguamento della dose.
Funzionalità epatica ridotta
Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve (classe A Child-Pugh) a moderato (classe B Child-Pugh).
Data la limitata disponibilità di informazioni, la sicurezza e l'efficacia di avatrombopag non sono dimostrate in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C Child-Pugh, punteggio MELD >24) (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Un adeguamento della dose non è ritenuto necessario in questi pazienti. Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica, il trattamento con avatrombopag deve essere effettuato solo se i benefici attesi superano i rischi previsti (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).
Comorbilità
Data la limitata disponibilità o la mancanza di dati, la sicurezza e l'efficacia di avatrombopag non sono dimostrate in pazienti adulti con ITP e le seguenti comorbilità: pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o pazienti con lupus eritematoso sistemico noto, epatite acuta, epatite cronica attiva, cirrosi, disturbi linfoproliferativi, disturbi mieloproliferativi, leucemia, mielodisplasia (MDS), malattie maligne concomitanti e disturbi vascolari significativi (ad es. insufficienza cardiaca di grado III/IV, fibrillazione atriale, stato post-bypass coronarico o posizionamento di stent).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di avatrombopag in bambini di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate. Non ci sono dati disponibili.
Polimorfismi con perdita di funzione del CYP2C9
L'esposizione ad avatrombopag può aumentare in pazienti che presentano polimorfismi con perdita di funzione di CYP2C9*2 e CYP2C9*3. In volontari sani (n = 2) omozigoti per queste mutazioni (metabolizzatori lenti), l'esposizione è risultata circa due volte più alta rispetto ai soggetti con CYP2C9 wild-type.
Modo di somministrazione
Doptelet è per uso orale e le compresse rivestite con film devono essere assunte con un pasto (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Controindicazioni
Ipersensibilità ad avatrombopag o ad uno degli altri ingredienti specificati.
Avvertenze e misure precauzionali
Eventi trombotici/tromboembolici
I pazienti con epatopatia cronica presentano un rischio aumentato di eventi tromboembolici. Casi di trombosi della vena porta sono stati segnalati con maggiore frequenza in pazienti con epatopatia cronica e conte piastriniche >200 × 109/l trattati con un agonista del recettore della trombopoietina (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).
Fra i pazienti con trombocitopenia immune cronica, eventi tromboembolici (arteriosi o venosi) si sono verificati nel 7% dei pazienti (9/128) trattati con avatrombopag (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).
Doptelet non è stato esaminato in pazienti con antecedenti di eventi tromboembolici. Occorre considerare il potenziale aumento del rischio trombotico quando Doptelet viene somministrato a pazienti con fattori di rischio tromboembolico noti, inclusi, a titolo non esaustivo, condizioni protrombotiche di origine genetica (Fattore V di Leiden, protrombina 20210A, deficit di antitrombina o deficit di proteina C o S), età avanzata, pazienti con lunghi periodi di immobilizzazione, malattie maligne, uso di anticoncezionali e terapia ormonale sostitutiva, intervento chirurgico/trauma, obesità e tabagismo. Doptelet non deve essere somministrato a pazienti con epatopatia cronica o trombocitopenia immune cronica per la normalizzazione della conta piastrinica.
Prolungamento del QTc con terapie concomitanti
Gli effetti di una singola dose da 100 mg di avatrombopag sull'intervallo QTc sono stati valutati in uno studio approfondito sul QT. I risultati confermano che una singola dose da 100 mg di avatrombopag non ha avuto alcun effetto sull'intervallo QTc. A esposizioni simili a quelle raggiunte con dosi da 40 mg e 60 mg, Doptelet non ha prolungato l'intervallo QT in misura clinicamente rilevante. In base all'analisi dei dati provenienti dagli studi clinici aggregati condotti in pazienti con epatopatia cronica, non si prevedono effetti di prolungamento del QTc medi >20 ms con lo schema posologico terapeutico più alto raccomandato. Tuttavia, si raccomanda cautela con l'uso concomitante di Doptelet con duplici inibitori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C9 e inibitori moderati o potenti del CYP2C9, poiché questi medicamenti possono aumentare l'esposizione ad avatrombopag. Inoltre, si raccomanda cautela anche in pazienti con polimorfismi con perdita di funzione del CYP2C9, in quanto tali polimorfismi possono aumentare l'esposizione ad avatrombopag.
Ricomparsa della trombocitopenia e sanguinamento dopo interruzione della terapia in pazienti con trombocitopenia immune cronica
Nei pazienti con ITP, la trombocitopenia potrebbe ripresentarsi dopo l'interruzione di avatrombopag. Dopo l'interruzione di avatrombopag, nella maggior parte dei pazienti le conte piastriniche rientrano ai valori basali entro 2 settimane; il che può aumentare il rischio di sanguinamento e, in alcuni casi, causare sanguinamenti. Il rischio di sanguinamento è maggiore se avatrombopag viene interrotto in presenza di anticoagulanti o antiaggreganti piastrinici. I pazienti devono essere attentamente monitorati per una diminuzione della conta piastrinica e gestiti clinicamente per evitare sanguinamenti dopo l'interruzione di avatrombopag. Se avatrombopag è stato interrotto, si raccomanda di ripristinare il trattamento per la ITP secondo le linee guida di trattamento correnti. Gli interventi clinici aggiuntivi possono includere l'interruzione degli anticoagulanti e/o degli antiaggreganti piastrinici, l'inversione dell'anticoagulazione o l'infusione di piastrine.
Aumento della reticolina nel midollo osseo
Si ritiene che l'aumento della reticolina nel midollo osseo sia frutto della stimolazione del recettore della trombopoietina (TPO), con conseguente aumento del numero di megacariociti nel midollo osseo che può successivamente rilasciare citochine. L'aumento della reticolina può essere sospettato in presenza di alterazioni morfologiche nelle cellule del sangue periferico e confermato con una biopsia del midollo osseo. Pertanto, si raccomanda di effettuare esami per le anomalie morfologiche cellulari con l'uso di uno striscio di sangue periferico e un emocromo completo (CBC) prima e durante il trattamento con avatrombopag.
Se nei pazienti si osservano una perdita di efficacia e uno striscio di sangue periferico anormale, si deve interrompere la somministrazione di avatrombopag, eseguire un esame e prendere in considerazione una biopsia del midollo osseo con colorazione appropriata per la reticolina, da confrontarsi, se disponibile, con una precedente biopsia del midollo osseo. Se l'efficacia è mantenuta e si osserva uno striscio di sangue periferico anormale nei pazienti, il medico deve effettuare una valutazione clinica adeguata, considerando anche la biopsia del midollo osseo, il rapporto rischio-beneficio di avatrombopag e valutando le opzioni di trattamento alternative per la ITP.
Progressione di una sindrome mielodisplastica (MDS) esistente
L'efficacia e la sicurezza di Doptelet per il trattamento della trombocitopenia secondaria a MDS non sono state dimostrate. Doptelet non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia secondaria a MDS.
Esiste il dubbio teorico che gli agonisti del recettore TPO possano stimolare la progressione di malignità ematologiche esistenti, come la MDS. Gli agonisti del recettore TPO sono fattori di crescita che inducono l'espansione e la differenziazione delle cellule progenitrici trombopoietiche e la produzione di piastrine. Il recettore del TPO è espresso prevalentemente sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del recettore del TPO, esiste il timore che possano stimolare la progressione di malignità ematopoietiche esistenti, come la MDS.
La diagnosi di ITP nei pazienti adulti e anziani deve essere stata confermata con l'esclusione di altre entità cliniche che si presentino con trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di MDS. Occorre considerare la possibilità di eseguire un aspirato e una biopsia del midollo osseo nel corso della malattia, in particolare nei pazienti di età superiore a 60 anni e in quelli con sintomi sistemici o segni anormali come un aumento dei blastociti periferici.
Grave disturbo della funzionalità epatica
Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di avatrombopag in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C Child-Pugh, punteggio MELD >24). In questi pazienti, il trattamento con avatrombopag deve essere effettuato solo se i benefici attesi superano i rischi previsti (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica devono ricevere un supporto conforme alla pratica clinica, con uno stretto monitoraggio volto a rilevare i segni iniziali di peggioramento o nuova insorgenza di encefalopatia epatica, ascite e tendenza alla trombosi o al sanguinamento attraverso prove della funzionalità epatica, esami per la valutazione dello stato della coagulazione e, se del caso, attraverso la diagnostica per immagini del sistema portale.
I pazienti con epatopatia in classe C Child-Pugh che assumono avatrombopag prima di una procedura invasiva devono essere esaminati il giorno della procedura per rilevare un aumento inaspettatamente elevato della conta piastrinica.
Uso in pazienti con epatopatia cronica che devono sottoporsi a procedure invasive
Il trattamento con Doptelet ha l'obiettivo di aumentare la conta piastrinica. Benché il profilo di rischio-beneficio per altre procedure non specificamente incluse negli studi clinici sia verosimilmente analogo, l'efficacia e la sicurezza di avatrombopag non è dimostrata per interventi chirurgici maggiori quali laparotomie, toracotomie, interventi a cuore aperto, craniotomie o escissione di organi.
Ritrattamento in pazienti con epatopatia cronica in attesa di sottoporsi a procedure invasive
Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di avatrombopag in pazienti precedentemente trattati con avatrombopag.
Co-somministrazione con preparati a base di interferone
È noto che i preparati a base di interferone riducono la conta piastrinica; ciò va tenuto in considerazione in caso di somministrazione concomitante di avatrombopag e preparati a base di interferone.
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
In vitro, avatrombopag non inibisce CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, non induce CYP1A, CYP2B6, CYP2C o CYP3A e causa una lieve induzione di CYP2C8 e CYP2A.
In vitro, avatrombopag inibisce i trasportatori di anioni organici (OAT) 1 e 3 e la proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), ma non i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3 o il trasportatore di cationi organici (OCT) 2.
Avatrombopag è un substrato per il trasporto mediato dalla P-glicoproteina (P-gp). Avatrombopag non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 o OAT3.
Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica di avatrombopag
La Tabella 5 riporta i rapporti delle medie geometriche (GMR) dei parametri farmacocinetici con/senza l'uso concomitante di altri medicamenti, ciascuno con un intervallo di confidenza (IC) al 90%. Nei pazienti con trombocitopenia secondaria ad epatopatia cronica non vi sono medicamenti concomitanti controindicati né è necessario un adeguamento della dose.
Tabella 5: Interazioni con altri medicamenti, variazioni nella farmacocinetica di avatrombopag in caso di uso concomitante di altri medicamenti
Medicamento
co-somministrato | Rapporto tra medie geometriche [IC 90%] della PK di avatrombopag con/senza medicamenti co-somministrati [nessun effetto = 1,00] | Raccomandazione sull'uso concomitante nel trattamento di pazienti con ITP |
AUC0-inf | Cmax |
Inibitore potente del CYP3A |
Itraconazolo (200 mg bid per 1 giorno, 200 mg qd per 15 giorni) Avatrombopag (dose singola da 20 mg) | 1,37 (1,10, 1,72) | 1,07 (0,86, 1,35) | Nessun adeguamento della dose |
Inibitore moderato di CYP3A4/5 e CYP2C9 |
Fluconazolo (400 mg qd per 16 giorni) Avatrombopag (dose singola da 20 mg) | 2,16 (1,71, 2,72) | 1,17 (0,96, 1,42) | Adeguamento della dose iniziale necessario per il duplice inibitore di CYP2C9 e CYP3A4/5 (cfr. Tabella 4) |
Induttore moderato del CYP2C9 e induttore potente del CYP3A4/5 |
Rifampicina (600 mg qd per 16 giorni) Avatrombopag (dose singola da 20 mg) | 0,57 (0,47, 0,62) | 1,04 (0,88, 1,23) | Adeguamento della dose iniziale necessario per il duplice induttore di CYP2C9 e CYP3A4/5 (cfr. Tabella 4) |
Inibitore della P-gp |
Ciclosporina (dose singola da 400 mg) Avatrombopag (dose singola da 20 mg) | 0,83 (0,65, 1,04) | 0,66 (0,54, 0,82) | Nessun adeguamento della dose |
Inibitore della P-gp e inibitore moderato del CYP3A | |
Verapamil (240 mg qd per 11 giorni) Avatrombopag (dose singola da 20 mg) | 1,61 (1,21, 2,15) | 1,26 (0,96, 1,66) | Nessun adeguamento della dose |
Inibitori di CYP3A4/5 e CYP2C9
L'uso concomitante di avatrombopag con duplici inibitori moderati o potenti di CYP3A4/5 e CYP2C9, come ad es. il fluconazolo, aumenta l'esposizione ad avatrombopag. Si prevede che l'uso concomitante di avatrombopag con inibitori moderati o potenti del CYP2C9 aumenti l'esposizione ad avatrombopag. Nel trattamento di pazienti con ITP si raccomanda un adeguamento della dose iniziale (cfr. Tabella 4).
Induttori di CYP3A4/5 e CYP2C9
L'uso concomitante di duplici induttori moderati o potenti di CYP3A4/5 o CYP2C9, come ad es. rifampicina ed enzalutamide, riduce l'esposizione ad avatrombopag e può comportare una diminuzione dell'effetto sulla conta piastrinica (cfr. rubrica «Farmacocinetica»). Si prevede che l'uso concomitante di avatrombopag con induttori moderati o potenti del CYP2C9 riduca l'esposizione ad avatrombopag. Nel trattamento di pazienti con ITP si raccomanda un adeguamento della dose iniziale (cfr. Tabella 4).
Inibitori della P-gp
L'uso concomitante di avatrombopag con inibitori della P-gp non ha comportato alterazioni clinicamente significative dell'esposizione. Non si raccomanda alcun adeguamento della dose (cfr. rubrica «Farmacocinetica»).
Epatopatia cronica
Considerata la durata del trattamento (5 giorni), non si prevede che l'aumento dell'esposizione ad avatrombopag abbia effetti clinicamente significativi sulla conta piastrinica e pertanto non si raccomanda alcun adeguamento della dose. Tuttavia, questi pazienti devono essere esaminati il giorno stesso della procedura per rilevare un aumento inaspettatamente elevato della conta piastrinica (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).
Trombocitopenia immune cronica
La dose iniziale di avatrombopag deve essere ridotta in caso di uso concomitante con un duplice inibitore moderato o potente di CYP2C9 e CYP3A4/5 (cfr. Tabella 4 e la rubrica «Posologia/impiego»). La riduzione della dose iniziale va considerata anche nei pazienti che ricevono un inibitore moderato o potente del CYP2C9. Nei pazienti che iniziano un trattamento con duplici inibitori moderati o potenti di CYP2C9 o CYP3A4/5 o con inibitori moderati o potenti del CYP2C9 durante la terapia con avatrombopag, occorre monitorare la conta piastrinica e, se necessario, adeguare la dose di avatrombopag (cfr. Tabella 2, Tabella 3 e rubrica «Posologia/impiego»).
Combinazioni di medicamenti per il trattamento della ITP
I medicamenti utilizzati nel trattamento della ITP in combinazione con avatrombopag negli studi clinici includevano corticosteroidi, danazolo, dapsone e immunoglobulina endovenosa (Igev). Quando avatrombopag viene combinato con altri medicamenti per il trattamento della ITP occorre monitorare le conte piastriniche al fine di evitare conte piastriniche al di fuori dell’intervallo raccomandato.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (cfr. il capitolo «Dati preclinici). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. L'uso di Doptelet non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive.
Allattamento
Non sono disponibili dati circa la presenza di avatrombopag nel latte materno, gli eventuali effetti sul bambino allattato con latte materno o gli eventuali effetti sulla produzione di latte. Non è noto se avatrombopag e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Avatrombopag è stato recuperato nel latte di ratti in allattamento, cfr. «Dati preclinici». Il rischio per il lattante non può essere escluso. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o se astenersi dal trattamento con Doptelet/interrompere il trattamento con Doptelet, tenendo in considerazione tanto il beneficio dell’allattamento per il lattante quanto il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli effetti di avatrombopag sulla fertilità umana non sono stati stabiliti e non si possono escludere rischi. Negli studi sugli animali, avatrombopag non ha avuto alcun effetto sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Doptelet non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Epatopatia cronica
La sicurezza di avatrombopag è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, lo Studio 1 e lo Studio 2, nei quali 430 pazienti con epatopatia cronica e trombocitopenia hanno ricevuto avatrombopag (n = 274) o placebo (n = 156) e sono stati sottoposti a una valutazione della sicurezza successivamente alla somministrazione.
Trombocitopenia immune cronica
La sicurezza di avatrombopag è stata valutata in tre studi controllati e in uno studio non controllato condotti in 161 pazienti con trombocitopenia immune cronica. I dati di sicurezza aggregati di questi quattro studi provengono da 128 pazienti esposti ad avatrombopag per una durata mediana di 29 settimane.
Tabella degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati per termine preferito, classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Popolazione in studio con epatopatia cronica
Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA*) | Comune | Non comune | non nota |
Patologie del sistema emolinfopoietico | | Anemia | |
Disturbi del sistema immunitario | | | Ipersensibilità |
Patologie vascolari | | Trombosi della vena porta | |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Dolore muscolare, mialgia | |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Stanchezza (>3%) | Piressia | |
* Dizionario medico per le attività regolatorie (MedDRA) versione 19.1.
Popolazione di studio con trombocitopenia immune cronica
Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA*) | Frequenza | Effetto indesiderato |
Infezioni ed infestazioni | non comune | Foruncolo, tromboflebite settica, infezione delle vie aeree superiori |
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) | non comune | Mielofibrosi |
Patologie del sistema emolinfopoietico | comune | Trombocitopenia, anemia, ingrossamento della milza |
non comune | Leucocitosi |
Disturbi del sistema immunitario | Non nota | Ipersensibilità |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | comune | Iperlipidemia, appetito ridotto |
non comune | Disidratazione, ipertrigliceridemia, appetito aumentato, carenza di ferro |
Disturbi psichiatrici | non comune | Sbalzi d'umore |
Patologie del sistema nervoso | molto comune | Cefalea (>10%) |
comune | Vertigini, cefalea, emicrania, parestesia |
non comune | Ictus, Disturbo cognitivo, disgeusia, ipoestesia, disturbi della sensibilità, ischemia reversibile |
Patologie dell'occhio | non comune | Sensibilità oculare anormale, irritazione oculare, prurito oculare, tumefazione degli occhi, lacrimazione aumentata, fastidi oculari, fotofobia, occlusione dell'arteria retinica, visione annebbiata, compromissione della visione |
Patologie dell'orecchio e del labirinto | non comune | Dolore all'orecchio, iperacusia (sensibilità al suono) |
Patologie cardiache | non comune | Infarto miocardico |
Patologie vascolari | comune | Ipertensione |
non comune | Trombosi venosa profonda, trombosi della vena giugulare, stenosi vascolare |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | comune | Epistassi (sangue dal naso), dispnea |
non comune | Emottisi, congestione nasale, embolia polmonare |
Patologie gastrointestinali | comune | Nausea, diarrea, vomito, dolore addominale superiore, flatulenza |
non comune | Fastidio addominale, distensione dell'addome, dolore addominale inferiore, varici anorettali, stipsi, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, glossodinia, emorroidi, parestesia orale, lingua tumefatta, malattia della lingua |
Patologie epatobiliari | non comune | Trombosi della vena porta |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | comune | Eruzione cutanea, acne, petecchie, prurito |
non comune | Alopecia, cute secca, ecchimosi, iperidrosi, disturbo della pigmentazione, eruzione cutanea pruriginosa, emorragia della cute, irritazione cutanea |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | comune | Artralgia, dolore dorsale, dolore agli arti, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
non comune | Artropatia, dolore articolare, crampi muscolari, debolezza muscolare, dolore toracico |
Patologie renali e urinarie | non comune | Ematuria |
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella | non comune | Menorragia, dolore del capezzolo |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | molto comune | Esaurimento |
comune | Astenia |
non comune | Fastidio mammario, fame, dolore, gonfiori periferici |
Esami diagnostici | comune | Zucchero ematico aumentato, conta piastrinica aumentata, zucchero ematico diminuito, trigliceridi ematici aumentati, latticodeidrogenasi ematica aumentata, conta piastrinica diminuita, alanina aminotransferasi aumentata, gastrina ematica aumentata |
non comune | Aspartato aminotransferasi aumentata, pressione arteriosa aumentata, frequenza cardiaca irregolare, enzimi epatici aumentati |
* secondo MedDRA, versione 19.1.
Descrizione di alcuni effetti collaterali
Eventi tromboembolici
In entrambi gli studi clinici con pazienti affetti da epatopatia cronica e trombocitopenia, un caso di trombosi della vena porta come evento correlato al trattamento è stato segnalato in un paziente (n = 1/274) 14 giorni dopo la fine del trattamento con Doptelet. Questo effetto collaterale è stato classificato come non grave.
Nei quattro studi clinici aggregati condotti in pazienti con trombocitopenia immune cronica, eventi tromboembolici sono stati registrati nel 7% dei pazienti (9/128). L'unico evento tromboembolico che si è verificato in più di 1 paziente è stato l'ictus, osservato nell'1,6% dei pazienti (2/128).
Trombocitopenia e sanguinamento dopo interruzione della terapia in pazienti con trombocitopenia immune cronica
Nei 4 studi clinici aggregati condotti in pazienti con trombocitopenia immune cronica, una riduzione transitoria delle conte piastriniche a livelli inferiori al basale dopo l'interruzione del medicamento è stata osservata nell'8,6% dei pazienti (11/128) trattati con avatrombopag.
Reazioni da ipersensibilità
Reazioni da ipersensibilità inclusi prurito, eruzione cutanea, tumefazione del viso e lingua tumefatta.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di avatrombopag. Qualora si verifichi o si sospetti un sovradosaggio, interrompere la somministrazione di Doptelet e monitorare attentamente la conta piastrinica, dal momento che avatrombopag aumenta la conta piastrinica in maniera dose-dipendente.
Proprietà/effetti
Codice ATC
B02BX08
Meccanismo d'azione
Avatrombopag è una piccola molecola agonista del recettore della trombopoietina (TPO), attiva per via orale, che stimola la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo, aumentando così la produzione di piastrine. Avatrombopag non compete con la TPO per il legame al recettore della TPO e ha un effetto additivo alla TPO sulla produzione di piastrine. Un aumento della conta piastrinica è stato osservato entro 3-5 giorni dall'inizio del trattamento. L'effetto massimo è stato osservato dopo 10-13 giorni. Dopo il trattamento, le conte piastriniche si sono gradualmente ridotte, rientrando a valori prossimi al basale.
Farmacodinamica
Efficacia clinica
Studi sull'epatopatia cronica
L'efficacia e la sicurezza di avatrombopag per il trattamento di pazienti adulti con epatopatia cronica e conte piastriniche <50 × 109/l in attesa di sottoporsi a procedure invasive sono state esaminate in due studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, di Fase III, con identico disegno (Studio 1 e Studio 2). In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati alla coorte con conte piastriniche basse (Ë‚40 × 109/l) o alla coorte con conte piastriniche alte (da ≥40 a Ë‚50 × 109/l) in base alla conta piastrinica rilevata all'inizio dello studio. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere avatrombopag o placebo.
I pazienti nella corte con conte piastriniche basse al basale hanno ricevuto 60 mg di avatrombopag o un placebo corrispondente una volta al giorno per 5 giorni, mentre i pazienti nella coorte con conte piastriniche alte al basale hanno ricevuto 40 mg di avatrombopag o un placebo corrispondente una volta al giorno per 5 giorni. I pazienti eleggibili per lo studio erano in attesa di sottoporsi a una procedura (procedure a basso rischio di sanguinamento, come un'endoscopia o colonscopia (60,8%), a moderato rischio di sanguinamento, come biopsia epatica o chemioembolizzazione di carcinoma epatocellulare (HCC; 17,2%) o ad alto rischio di sanguinamento, come trattamenti dentali e ablazione ad alta frequenza (22,1%)) programmata 5-8 giorni dopo l'ultima assunzione del medicamento. Le popolazioni di pazienti delle coorti con conte piastriniche basse e alte al basale erano simili ed erano costituite per il 66% da uomini e per il 35% da donne; l'età mediana era di 58 anni; il 61% dei pazienti era caucasico, il 34% asiatico e il 3% di colore.
Complessivamente, il 24,8% dei pazienti aveva un'età ≥65 anni, il 4,6% ≥75 anni e solo 1 (lo 0,2%) ≥85 anni. I valori MELD dei pazienti variavano da <10 (37,5%), a 10-14 (46,3%), a >14-<24 (16,2%) e includevano pazienti in classe A (56,4%), classe B (38,1%) e classe C (5,6%) secondo la classificazione di Child-Turcotte-Pugh (CTP).
Nello Studio 1 è stato randomizzato un totale di 231 pazienti, 149 dei quali nel gruppo avatrombopag e 82 nel gruppo placebo. Nella coorte con conte piastriniche basse al basale, la conta piastrinica media al basale era pari a 31,1 × 109l nel gruppo trattato con avatrombopag e a 30,7 × 109l nei pazienti trattati con placebo. Nella coorte con conte piastriniche alte al basale, la conta piastrinica media al basale era pari a 44,3 × 109l nel gruppo trattato con avatrombopag e a 44,9 × 109l nei pazienti trattati con placebo.
Nello Studio 2 è stato randomizzato un totale di 204 pazienti, 128 dei quali nel gruppo avatrombopag e 76 nel gruppo placebo. Nella coorte con conte piastriniche basse al basale, la conta piastrinica media al basale era pari a 32,7 × 109l nel gruppo trattato con avatrombopag e a 32,5 × 109l nei pazienti trattati con placebo. Nella coorte con conte piastriniche alte al basale, la conta piastrinica media al basale era pari a 44,3 × 109l nel gruppo trattato con avatrombopag e a 44,5 × 109l nei pazienti trattati con placebo.
Sono stati definiti responder i pazienti che non hanno richiesto né di trasfusioni di piastrine né di misure di salvataggio per sanguinamenti dopo la randomizzazione e fino a 7 giorni dopo una procedura programmata.
Nella coorte con conte piastriniche basse al basale (<40 × 109/l), la percentuale di pazienti che non hanno richiesto né una trasfusione di piastrine né misure di salvataggio per sanguinamenti è risultata più alta nel gruppo trattato con 60 mg di avatrombopag, con il 65,6% (59/90), rispetto al gruppo trattato con placebo, pari ad appena il 22,9% (11/48). La differenza tra i trattamenti (60 mg di avatrombopag meno il placebo) era del 42,6% (IC 95% [27,2, 58,1]) ed è risultata statisticamente significativa; P <0,0001 secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per il rischio di sanguinamento).
Analogamente, nella coorte con conte piastriniche alte al basale (da ≥40 a <50 × 109/l), la percentuale di pazienti che non hanno richiesto né una trasfusione di piastrine né misure di salvataggio per sanguinamenti è risultata più alta nel gruppo trattato con 60 mg di avatrombopag, con l'88,1% (52/59), rispetto al gruppo trattato con placebo, pari ad appena il 38,2% (13/34). La differenza tra i trattamenti (40 mg di avatrombopag meno il placebo) era del 49,9% (IC 95% [31,6, 68,2]) ed è risultata statisticamente significativa, con P <0,0001 secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per il rischio di sanguinamento).
Il primo endpoint secondario di efficacia era la percentuale di pazienti che raggiungeva una conta piastrinica nel range 50 × 109/l o superiore il giorno della procedura (dal Giorno 10 al Giorno 13). Nella coorte con conte piastriniche basse al basale (<40 × 109/l), la percentuale di pazienti con conta piastrinica pari o superiore a 50 × 109/l il giorno della procedura è risultata più alta nel gruppo trattato con 60 mg di avatrombopag, con il 68,9% (62/90), rispetto al gruppo trattato con placebo, pari ad appena il 4,2% (2/48). La differenza tra i trattamenti (60 mg di avatrombopag meno il placebo) era del 64,7% (IC 95% [53,6, 75,8]) ed è risultata statisticamente significativa, con P <0,0001 secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per il rischio di sanguinamento durante la procedura).
Analogamente, nella coorte con conte piastriniche alte al basale (da ≥40 a <50 × 109/l), la percentuale di responder è risultata maggiore nel gruppo trattato con 40 mg di avatrombopag, con l'88,1% (52/59), rispetto al gruppo trattato con placebo, pari ad appena il 20,6% (7/34). La differenza tra i trattamenti (40 mg di avatrombopag meno il placebo) era del 67,5% (IC 95% [51,6, 83,4]) ed è risultata statisticamente significativa, con P <0,0001 secondo il test di Cochran-Mantel-Haenszel (aggiustato per il rischio di sanguinamento durante la procedura).
Il secondo endpoint secondario di efficacia era la variazione della conta piastrinica il giorno dell'intervento (dal Giorno 10 al Giorno 13) rispetto al basale. Nella coorte con conte piastriniche basse al basale (<40 × 109/l), la variazione media (SD) della conta piastrinica dal basale al valore osservato il giorno della procedura è risultata più alta nel gruppo trattato con 60 mg di avatrombopag, con il 32,0 × 109/l (25,53), rispetto al gruppo trattato con placebo, pari ad appena lo 0,8 × 109/l (6,36). La differenza tra i trattamenti (60 mg di avatrombopag meno il placebo) era di 27,5 × 109/l (IC 95% [22,5, 32,5]) ed è risultata statisticamente significativa, con P <0,0001 secondo il test di dei ranghi di Wilcoxon.
Nella coorte con conte piastriniche alte al basale (da ≥40 a <50 × 109/l), la variazione media rispetto al basale era di 37,1 × 109/l (27,41) nel gruppo trattato con avatrombopag e di 1,0 × 109/l (9,30) nel gruppo trattato con placebo. La differenza tra i trattamenti (40 mg di avatrombopag meno il placebo) era di 33,0× 109/l (IC 95% [25,5, 41,5]) ed è risultata statisticamente significativa, con P <0,0001 secondo il test di dei ranghi di Wilcoxon.
In entrambi i gruppi trattati con avatrombopag è stato osservato un aumento misurato della conta piastrinica in funzione del tempo a partire dal 4° giorno dopo l'assunzione, aumento che ha raggiunto il picco tra il Giorno 10 e 13 ed è rientrato ad un valore prossimo al basale entro il Giorno 35. La conta piastrinica media al Giorno 17 (Visita 5) era maggiore o uguale a 50 × 109/l.
L'efficacia di avatrombopag è risultata simile in diversi sottogruppi per la popolazione di studio di Fase III aggregata (Studio 1 e Studio 2). La percentuale di soggetti in studio che non ha richiesto né una trasfusione di piastrine né misure di salvataggio per sanguinamenti è stata generalmente simile nei vari gruppi.
Studi sulla trombocitopenia immune cronica
L'efficacia di Doptelet in pazienti adulti con trombocitopenia immune cronica è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, di Fase III (Studio 302). I pazienti avevano ricevuto una o più precedenti terapie contro la trombocitopenia immune cronica (incl. corticosteroidi, danazolo, dapsone e immunoglobulina endovenosa) e presentavano conte piastriniche medie al basale e allo screening <30 × 109/l. I pazienti sono stati stratificati a livello centrale per stato di splenectomia, conta piastrinica al basale (≤15 o >15 × 109) e uso di terapie concomitanti contro la trombocitopenia immune cronica, quindi randomizzati in rapporto 2:1, e hanno ricevuto avatrombopag o placebo per un periodo di 6 mesi. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale da 20 mg una volta al giorno, dopodiché la dose è stata titolata in base alla risposta piastrinica.
I pazienti randomizzati sono stati 49 (32 ad avatrombopag e 17 al placebo). Le conte piastriniche medie [SD] al basale erano simile tra i due gruppi di trattamento (14,1 [8,6 × 109/l e 12,7 [7,8 × 109/l). L'età mediana era di 44 anni, il 63% dei pazienti era di sesso femminile, il 94% era di origine caucasica, il 4% asiatica e il 2% dei pazienti era di colore. Complessivamente, l'8,2% dei pazienti aveva un'età ≥65 anni e nessun paziente aveva ≥75 anni. La durata mediana dell'esposizione è stata di 26 settimane per i pazienti trattati con avatrombopag e 6 settimane per i pazienti trattati con placebo. L'endpoint primario di efficacia di questo studio era il numero cumulativo di settimane durante la fase di trattamento di 6 mesi in cui la conta piastrinica era ≥50 × 109/l senza terapia al bisogno. Nei pazienti in trattamento con avatrombopag, la conta piastrinica senza terapia al bisogno è rimasta ≥50 × 109/l per un periodo più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo (mediana 12,4 [0,25] vs 0 [0,2] Settimane, p <0,0001) Inoltre, la percentuale di pazienti con conte piastriniche ≥50 × 109/l al Giorno 8 è risultata più alta nel gruppo avatrombopag rispetto al gruppo placebo (21/32; 66% vs 0/17; 0,0%; p <0,0001).
Benché solo un numero ristretto di soggetti in studio ricevesse medicamenti concomitanti per la ITP all'inizio dello studio, una percentuale maggiore di pazienti nel gruppo di trattamento con avatrombopag ha avuto una riduzione nell’uso dei medicinali concomitanti per l’ITP dal basale rispetto al placebo (5/15; 33% vs 0/7; 0,0%). IC 95% (12, 62); p = 0,1348).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale, i profili di concentrazione plasmatica sono stati caratterizzati da un tempo di latenza breve (0,5-0,75 ore), con un picco di esposizione 6-8 ore dopo l'assunzione. In uno studio di farmacocinetica con somministrazione ripetuta in volontari sani, lo stato stazionario è stato raggiunto il Giorno 5 dopo la somministrazione. Studi clinici randomizzati, in aperto, con disegno cross-over replicato sono stati condotti in soggetti sani per valutare gli effetti di un'alimentazione ad alto e basso contenuto di grassi sulla biodisponibilità e la variabilità farmacocinetica di avatrombopag. L'assunzione dei diversi alimenti non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla concentrazione massima (Cmax) o sull'entità (AUC) dell'esposizione ad avatrombopag. Tuttavia, con la somministrazione concomitante di avatrombopag con il cibo è stata osservata una diminuzione significativa (di circa il 50%) della variabilità inter- e intraindividuale dell'AUC e della Cmax (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
Interazioni con gli alimenti
La somministrazione concomitante di avatrombopag con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi non ha prodotto alterazioni clinicamente rilevanti della velocità o dell'entità dell'assorbimento di avatrombopag. Tuttavia, la somministrazione di avatrombopag con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi ha ridotto di circa il 50% la variabilità farmacocinetica sia inter- sia intraindividuale di avatrombopag. Pertanto, si raccomanda di somministrare avatrombopag con del cibo (rubrica «Posologia/impiego»).
Distribuzione
Studi in vitro dimostrano che avatrombopag è fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (>96%). Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione apparente di avatrombopag in pazienti con trombocitopenia ed epatopatia cronica è di circa 180 l e il volume di distribuzione apparente in pazienti con trombocitopenia immune cronica è di circa 235 l, il che indica un'estesa distribuzione di avatrombopag.
Metabolismo
Il metabolismo ossidativo di avatrombopag è mediato principalmente da CYP2C9 e CYP3A4. Avatrombopag è un substrato del trasporto mediato dalla P-glicoproteina (P-gp), sebbene non si prevedano differenze clinicamente significative in termini di aumento della conta piastrinica quando avatrombopag viene somministrato in concomitanza con un inibitore potente della P-gp.
Eliminazione
Avatrombopag è eliminato prevalentemente nelle feci. Dopo somministrazione di una singola dose da 20 mg di 14C-avatrombopag in volontari sani di sesso maschile, l'88% della dose è stato recuperato nelle feci e il 6% nelle urine. Dell'88% del materiale correlato al principio attivo presente nelle feci, il 77% è stato identificato come sostanza immodificata (34%) e il 44% sotto forma di 4-idrossi-metabolita. Nel plasma non è stato rilevato alcun metabolita di avatrombopag.
L'emivita media di eliminazione plasmatica (CV%) di avatrombopag è di circa 19 ore (19%). La clearance media stimata (CV%) di avatrombopag è di 6,9 l/h (29%).
Linearità/non linearità
Avatrombopag ha dimostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose a dosi singole comprese tra 10 mg (0,5 volte la dose minima omologata) e 80 mg (1,3 volte la dose massima raccomandata).
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Età (18-65 anni), peso corporeo (39-175 kg), sesso e appartenenza etnica [caucasica, afroamericana e asiatica orientale (ossia giapponesi, cinesi e coreani)] non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di avatrombopag.
Disturbi della funzionalità epatica
Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha valutato le esposizioni plasmatiche ad avatrombopag in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato in base ai punteggi MEDL (Model for End Stage Liver DIsease) e dei punteggi di Child-Turcotte-Pugh. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nell'esposizione ad avatrombopag tra i pazienti con punteggi Child-Turcotte-Pugh (range = 5-12) o punteggi MELD (range = 4-23) e volontari sani. Negli studi di omologazione di Fase III, l'esposizione plasmatica ad avatrombopag è risultata comparabile tra pazienti con epatopatia cronica secondaria ad epatite virale (n = 242), steatoepatite non alcolica (n = 45) ed epatopatia alcolica (n = 49) e volontari sani (n = 391). Data la limitata disponibilità di informazioni, avatrombopag deve essere somministrato a pazienti in classe C Child-Pugh solo se il beneficio atteso supera i rischi previsti.
Disfunzioni renali
Gli studi nell'uomo hanno dimostrato che l'eliminazione renale non è rilevante né per la sostanza originaria avatrombopag né per l'eliminazione dei suoi metaboliti. Dato il profilo metabolico noto di avatrombopag e considerato che solo il 6% della dose è escreto nelle urine, si ritiene che la probabilità di effetti dovuti ad un disturbo della funzionalità renale sulla farmacocinetica di avatrombopag sia molto limitata (cfr. rubriche «Posologia/impiego» e «Effetti indesiderati»).
L'analisi farmacocinetica di popolazione di avatrombopag in volontari sani e in soggetti partecipanti agli studi sulla trombocitopenia secondaria ad epatopatia cronica ha evidenziato esposizioni simili tra volontari sani e soggetti in studio con disturbo della funzionalità renale lieve e moderato (CrCl ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault).
La farmacocinetica e la farmacodinamica di avatrombopag non sono state esaminate in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CrCl <30 ml/min), inclusi i pazienti emodializzati.
Pazienti anziani
Un'analisi farmacocinetica di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag misurate in studi clinici condotti in volontari sani e pazienti con trombocitopenia secondaria ad epatopatia cronica o in volontari sani e pazienti con ITP, che rappresentavano rispettivamente l'11% (84/787) e il 4% (24/577) della popolazione dello studio di età ≥65 anni ha evidenziato che l'età non ha alcun effetto sull'esposizione ad avatrombopag (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).
Bambini e adolescenti
Gli effetti farmacocinetici di avatrombopag sui bambini e sugli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono noti.
Appartenenza etnica
Un'analisi farmacocinetica di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di avatrombopag misurate negli studi clinici condotti in volontari sani e pazienti con trombocitopenia secondaria ad epatopatia cronica ha evidenziato che l'esposizione ad avatrombopag era simile tra le diverse etnie prese in esame (caucasica, afroamericana, asiatica orientale).
Polimorfismi genetici
I polimorfismi con perdita di funzione di CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3 determinano una ridotta attività enzimatica del CYP2C9. In un'analisi farmacogenomica aggregata degli studi con avatrombopag, i soggetti in studio eterozigoti per i polimorfismi con perdita di funzione del CYP2C9 (metabolizzatori intermedi [n = 24]) hanno evidenziato esposizioni circa 1,4 volte superiori, mentre i soggetti in studio omozigoti per i polimorfismi con perdita di funzione del CYP2C9 (metabolizzatori lenti [n = 2]) hanno evidenziato esposizioni circa 2 volte superiori rispetto ai soggetti wild-type per il CYP2C9 (metabolizzatori normali [n = 94]).
Dati preclinici
Tossicità per somministrazione ripetuta
In studi di tossicità per somministrazione ripetuta di durata pari o superiore a 4 settimane condotti in topi, ratti e scimmie cynomolgus sono state osservate lesioni gastriche correlate al trattamento. In queste specie, avatrombopag è stato associato ad alterazioni istopatologiche della mucosa gastrica fundica dello stomaco ghiandolare, caratterizzate da degenerazione dell'epitelio ghiandolare, con riduzione del numero di cellule parietali mature. Questo effetto non è stato associato a una risposta infiammatoria né a segni di erosione o formazione di ulcere. La gravità delle lesioni gastriche dipendeva dalla dose di avatrombopag e dalla durata della somministrazione e ha mostrato una chiara tendenza alla reversibilità durante il periodo di guarigione. Le esposizioni (AUC) a dosi che non hanno determinato la comparsa di lesioni gastriche erano rispettivamente 33, 9 e 3 volte più alte nei topi, nei ratti e nelle scimmie cynomolgus rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata (MRHD). La rilevanza di questa osservazione per l'uomo è ritenuta scarsa.
Mutagenicità
Avatrombopag non ha mostrato proprietà mutagene in un test di mutazione batterica inversa (test di Ames) in vitro né proprietà clastogeniche in un test di aberrazione cromosomica su linfociti umani in vitro e in un test dei micronuclei nel midollo osseo di topo in vivo.
Cancerogenicità
In studi di cancerogenicità della durata di due anni condotti in topi (20, 60, 160 mg/kg/die) e ratti (20, 50, 160 mg/kg/die), a dosi elevate sono stati osservati tumori gastrici (carcinoidi) delle cellule neuroendocrine (cellule enterocromaffini, cellule ECL). L'esposizione a 160 mg/kg/die corrispondeva a 117 volte l'esposizione nell'uomo basata sull'AUC per la dose massima giornaliera da 60 mg. Si è ritenuto che la probabile causa dei carcinoidi gastrici fosse la prolungata ipergastrinemia osservata negli studi di tossicità. Nei roditori, i carcinoidi gastrici correlati a ipergastrinemia sono generalmente ritenuti un basso rischio o di scarsa rilevanza per l'uomo.
Tossicità per la riproduzione
Avatrombopag non ha avuto effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embrionale precoce né nei maschi né nelle femmine di ratto ad esposizioni rispettivamente 22 e 114 volte superiori all'AUC osservata nei pazienti trattati alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg. Tuttavia, la somministrazione orale di avatrombopag in questo intervallo di dosi durante l'organogenesi nei conigli (100, 300 e 600 mg/kg) e durante l'organogenesi e il periodo di allattamento nei ratti (da 5 a 600 mg/kg) ha determinato effetti avversi sullo sviluppo (tossicità materna e fetale).
Escrezione nel latte materno
Dopo somministrazione orale di avatrombopag radiomarcato, avatrombopag è presente nel latte di ratti in allattamento. I parametri farmacocinetici di avatrombopag nel latte materno sono risultati simili a quelli plasmatici, con un rapporto di esposizione alla radioattività correlata ad avatrombopag (latte/plasma) pari a 0,94.
Studi in animali giovani
Nello studio cardine di tossicità nei giovani ratti, avatrombopag è stato somministrato a dosi da 20 a 300 mg/kg/die per un periodo di 10 settimane. A dosi fino a 300 mg/kg/die non è stata osservata mortalità correlata al medicamento in studio, né sono stati osservati segni clinici. Come nei ratti adulti, a dosi da 100 a 300 mg/kg/die sono state osservate degenerazione, iperplasia rigenerativa e atrofia dell'epitelio ghiandolare dose-dipendenti nello stomaco; le esposizioni a 100 mg/kg/die nei ratti maschi erano 14 volte l'AUC osservata nei pazienti alla dose giornaliera raccomandata di 60 mg/kg. Una maggiore incidenza di mineralizzazione focale di base è stata osservata nei reni delle femmine con 300 mg/kg/die (l'esposizione nelle femmine di ratto era 50 volte l'esposizione nell'uomo basata sull'AUC per la dose giornaliera da 60 mg). La dose senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 20 mg/kg/die, simile a quella degli adulti, era 7 volte la dose massima giornaliera.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non applicabile.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperature superiori a 30°C.
Conservare nella confezione originale.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
67893 (Swissmedic)
Confezioni
10 compresse rivestite con film da 20 mg (A)
15 compresse rivestite con film da 20 mg (A)
30 compresse rivestite con film da 20 mg (A)
Titolare dell'omologazione
Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel
Stato dell'informazione
Marzo 2022