Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite durante il trattamento con Enhertu, anche con decorso fatale. Segni e sintomi quali tosse, dispnea, febbre e altri sintomi respiratori di nuova comparsa o in peggioramento devono essere valutati immediatamente. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con ILD/polmonite di grado 2 o superiore. I pazienti devono essere informati di questo rischio e invitati a segnalare immediatamente eventuali sintomi. I pazienti con insufficienza renale moderata presentano un maggior rischio di sviluppare ILD, anche con decorso fatale (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali« ed «Effetti indesiderati»).
▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».
ENHERTU® 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
Composizione
Principi attivi
Trastuzumabum deruxtecanum è costituito da un anticorpo (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante) coniugato tramite un linker con l'inibitore della topoisomerasi I DXd.
Sostanze ausiliarie
L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, saccharum, polysorbatum 80.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco-giallastro.
Un flaconcino di polvere liofilizzata per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di trastuzumab deruxtecan.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Cancro della mammella HER2-positivo
Enhertu in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che hanno già ricevuto almeno un regime a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab e un taxano, e che hanno presentato progressione della malattia in stadio metastatico o entro 6 mesi dal termine della terapia adiuvante o neoadiuvante (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).
Cancro della mammella a bassa espressione di HER2 (HER2-low Breast Cancer)
Enhertu si usa in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella a bassa espressione di HER2 (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) non resecabile o metastatico, che nello stadio metastatico hanno già ricevuto una chemioterapia o che sviluppano una recidiva di malattia durante una chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dal termine di una chemioterapia adiuvante.
I pazienti con cancro della mammella positivo al recettore ormonale (HR+) devono inoltre aver ricevuto una terapia endocrina o non devono essere idonei a tale terapia (cfr. rubrica «Proprietà/effetti»).
Posologia/Impiego
Enhertu deve essere prescritto da un medico e somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti antitumorali. Al fine di evitare errori di medicazione, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Enhertu non deve essere sostituito con trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Selezione dei pazienti per il cancro della mammella a bassa espressione di HER2 metastatico
Per il trattamento del cancro della mammella a bassa espressione di HER2, non resecabile o metastatico, devono essere selezionati pazienti che presentano uno stadio tumorale IHC 1+ o IHC 2+/ISH-, valutato mediante un test validato (cfr. Rubrica «Proprietà/effetti»).
Pre-medicazione
Enhertu è un emetogeno moderato (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»), che può causare anche nausea e/o vomito ritardati. Prima di ogni somministrazione di Enhertu, i pazienti possono assumere antiemetici per la profilassi o il trattamento secondo le linee guida basate sul consenso e/o le linee guida locali.
Posologia
La dose raccomandata di Enhertu è di 5,4 mg/kg somministrata come infusione endovenosa una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.
La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se l'infusione precedente è stata ben tollerata, le dosi successive di Enhertu possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti.
Se il paziente evidenzia sintomi associati a infusione, la velocità di infusione di Enhertu deve essere diminuita o l'infusione deve essere sospesa. Enhertu deve essere interrotto definitivamente in caso di reazioni severe all'infusione.
Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.
Aggiustamenti della dose
La gestione degli effetti collaterali può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento con Enhertu, secondo le linee guida riportate nelle Tabelle 1 e 2.
La dose di Enhertu non deve essere nuovamente aumentata dopo una precedente riduzione.
Tabella 1: Schema di riduzione della dose
Schema di riduzione della dose (Dose iniziale di 5.4 mg/kg) | Dose da somministrare |
Prima riduzione della dose | 4,4 mg/kg |
Seconda riduzione della dose | 3,2 mg/kg |
Necessità di un'ulteriore riduzione della dose | Interrompere definitivamente il trattamento |
Tabella 2: Aggiustamenti della dose in caso di effetti collaterali
Effetto collaterale | Severità | Modifica del trattamento |
Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease, ILD)/polmonite | ILD/polmonite asintomatica (grado 1) | Sospendere il trattamento con Enhertu fino a risoluzione al grado 0, poi: ·In caso di risoluzione entro 28 giorni o meno dalla data di prima insorgenza, mantenere la dose. ·In caso di risoluzione dopo più di 28 giorni dalla data di prima insorgenza, ridurre la dose di un livello (cfr. Tabella 1). ·Considerare la possibilità di trattamento con corticosteroidi non appena si sospetta una ILD/polmonite (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). |
ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) | ·Interrompere definitivamente Enhertu. ·In caso di sospetta ILD/polmonite, avviare immediatamente un trattamento con corticosteroidi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). |
Neutropenia | Grado 3 (meno di 1,0 - 0,5 × 109/l) | ·Sospendere Enhertu fino a risoluzione al grado 2 o inferiore, poi mantenere la dose. |
Grado 4 (meno di 0,5 × 109/l) | ·Sospendere Enhertu fino a risoluzione al grado 2 o inferiore. ·Ridurre la dose di un livello (cfr. Tabella 1). |
Neutropenia febbrile | Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1,0 × 109/l e temperatura corporea superiore a 38,3°C, o temperatura corporea elevata di 38°C o superiore che persiste per più di un'ora | ·Sospendere Enhertu fino a risoluzione. ·Ridurre la dose di un livello (cfr. Tabella 1). |
Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita (LVEF) | LVEF superiore al 45% e diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20% | ·Continuare il trattamento con Enhertu. |
LVEF dal 40% al 45% | E diminuzione assoluta rispetto al basale inferiore al 10% | ·Continuare il trattamento con Enhertu. ·Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. |
E diminuzione assoluta rispetto al basale compresa tra il 10% e il 20% | ·Sospendere il trattamento con Enhertu. ·Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. ·In caso di mancato ritorno della LVEF entro il 10% rispetto al basale, interrompere definitivamente Enhertu. ·In caso di ritorno della LVEF a un valore che si discosta al massimo del 10% rispetto al basale, continuare il trattamento con Enhertu alla stessa dose. |
LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20% | ·Sospendere il trattamento con Enhertu. ·Ripetere la valutazione della LVEF entro 3 settimane. ·In caso di conferma di LVEF inferiore al 40% o di diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, interrompere definitivamente Enhertu. |
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica | ·Interrompere definitivamente Enhertu. |
I gradi di tossicità sono conformi ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0).
Dose dimenticata o assunta in ritardo
Se si dimentica o si assume in ritardo una dose programmata, la dose deve essere somministrata non appena possibile senza attendere il successivo ciclo di trattamento previsto. Lo schema di trattamento deve essere aggiustato di conseguenza per mantenere un intervallo di 3 settimane tra le dosi. L'infusione deve essere somministrata alla dose e alla velocità ben tollerate dal paziente nell'infusione più recente.
Particolari gruppi di pazienti
Pazienti anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Enhertu nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Sono disponibili dati limitati per i pazienti di età ≥75 anni.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina [ClCr] ≥60 e <90 ml/min) o moderata (ClCr ≥30 e <60 ml/min) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Sono disponibili dati limitati per i pazienti con compromissione renale grave. Nei pazienti con compromissione renale moderata è stata osservata un'incidenza più elevata di ILD/polmonite che ha comportato un aumento delle interruzioni definitive della terapia. I pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o severa devono essere attentamente monitorati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN, upper limit of normal] e qualsiasi valore di aspartato-transaminasi [AST] > ULN o bilirubina totale > 1-1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni sull'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale > 1,5-3 × ULN e qualsiasi valore di AST) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3-10 × ULN e qualsiasi valore di AST).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Enhertu nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state esaminate, poiché nell'ambito terapeutico del cancro della mammella non vi è un impiego rilevante nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Enhertu è per uso endovenoso. Deve essere ricostituito e diluito da personale specializzato e somministrato mediante infusione endovenosa. Enhertu non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. la rubrica «Altre indicazioni», «Indicazioni e precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento».
Controindicazioni
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o a una delle sostanze ausiliare elencate alla rubrica «Composizione».
Avvertenze e misure precauzionali
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
Con Enhertu sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e/o polmonite (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Sono stati osservati casi con esito fatale. Negli studi con Enhertu non sono stati inclusi pazienti con anamnesi nota di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite in atto o sospetta al momento dello screening né pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave.
I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente tosse, dispnea, febbre e/o una nuova insorgenza o il peggioramento di sintomi respiratori. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ILD/polmonite. Evidenze di ILD/polmonite devono essere oggetto di accertamento immediato. I pazienti con sospetta ILD/polmonite devono essere sottoposti a ulteriori esami pneumologici mediante tecniche di imaging. Si deve considerare la possibilità di consultare uno pneumologo. In caso di ILD/polmonite asintomatica (grado 1), considerare il trattamento con corticosteroidi (ad es. ≥0,5 mg/kg/giorno di prednisolone o equivalente). Enhertu deve essere sospeso fino al recupero al grado 0 e può poi essere ripreso secondo le istruzioni contenute nella Tabella 2 (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). In caso di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore), si deve avviare prontamente il trattamento con corticosteroidi sistemici (ad es. ≥1 mg/kg/giorno di prednisolone o equivalente) e continuare per almeno 14 giorni, per poi scalare gradualmente nell'arco di almeno 4 settimane. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite sintomatica (grado 2 o superiore) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). I pazienti con storia pregressa di ILD/polmonite o con compromissione renale moderata o grave possono presentare un maggior rischio di sviluppare ILD/polmonite e devono pertanto essere monitorati attentamente (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti» e la rubrica «Posologia/impiego»).
Neutropenia
Negli studi clinici condotti con Enhertu sono stati segnalati casi di neutropenia, inclusa neutropenia febbrile. Si deve effettuare un emocromo completo prima di iniziare il trattamento con Enhertu, prima di ogni dose e quando clinicamente indicato. In base alla gravità della neutropenia, può essere necessario sospendere il trattamento o ridurre la dose di Enhertu (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita
Con le terapie anti-HER2 è stata osservata una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). La LVEF deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con Enhertu e a intervalli regolari durante il trattamento, in base all'indicazione clinica. In caso di riduzione della LVEF, il trattamento deve essere sospeso. In caso di LVEF inferiore al 40% o diminuzione assoluta rispetto al basale superiore al 20%, Enhertu deve essere interrotto definitivamente. Il trattamento con Enhertu non è stato esaminato nei pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell'inizio del trattamento. Enhertu deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
Tossicità embriofetale
Enhertu può causare danni fetali se somministrato a donne in gravidanza. Da segnalazioni nella fase di post-marketing emerge che l'uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi con ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare anche danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Nelle donne in età fertile deve essere verificato lo stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Enhertu. La paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Enhertu. Ai pazienti con partner femminili in età fertile deve essere raccomandato l'uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Enhertu (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Interazioni
Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Enhertu
In vitro, DXd è risultato un substrato di P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2K, MRP1 e BCRP. L'uso concomitante con ritonavir, un inibitore duale di OATP1B/CYP3A, o con itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A, non ha determinato un aumento clinicamente significativo delle esposizioni a Enhertu o all'inibitore della topoisomerasi I, DXd, rilasciato. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Enhertu quando usato in concomitanza con medicamenti che sono inibitori di OATP1B o CYP3A.
Non si prevedono interazioni clinicamente significative con medicamenti che sono inibitori dei trasportatori glicoproteina P (P-gp), MATE2K, MRP1 o BCRP.
Influsso di Enhertu sulla farmacocinetica di altri medicamenti
Studi in vitro indicano che DXd non inibisce né induce i principali enzimi del CYP450, inclusi CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A. Studi in vitro indicano che DXd non inibisce i trasportatori OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, MATE1, MATE2K, P-gp, BCRP o BSEP. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con medicamenti che sono substrati dei trasportatori OAT1 o OATP1B1.
Gravidanza, allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Enhertu.
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Enhertu e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose.
Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Enhertu e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all'uso di Enhertu in donne in gravidanza non esistono. Da segnalazioni nella fase di post-marketing emerge tuttavia che l'uso di trastuzumab, un antagonista del recettore HER2, durante la gravidanza ha provocato casi di oligoidramnios, manifestatisi con ipoplasia polmonare fatale, anomalie scheletriche e morte neonatale. Sulla base delle evidenze negli animali e del suo meccanismo d'azione, il componente inibitore della topoisomerasi I di Enhertu, DXd, può causare anche danno embriofetale in caso di somministrazione a donne in gravidanza (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).
Enhertu non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Se Enhertu viene somministrato durante la gravidanza o se la donna inizia una gravidanza durante il trattamento o nei 7 mesi successivi all'ultima dose di Enhertu, deve essere informata dei possibili danni al feto.
Allattamento
Non è noto se trastuzumab deruxtecan sia escreto nel latte materno. A causa del potenziale di effetti collaterali gravi nei lattanti allattati al seno, le donne devono interrompere l'allattamento prima di iniziare il trattamento con Enhertu e non devono allattare durante la terapia con Enhertu. Le donne possono iniziare ad allattare 7 mesi dopo la fine del trattamento.
Fertilità
Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con Enhertu. Sulla base dei risultati derivati dagli studi di tossicità negli animali, Enhertu può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità negli uomini (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Non è noto se trastuzumab deruxtecan o i suoi metaboliti passino nel liquido seminale. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibilità di conservazione dello sperma. I pazienti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma per tutto il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione di Enhertu.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non si prevedono effetti di Enhertu sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità dei pazienti di utilizzare macchine. A causa di possibili effetti collaterali come stanchezza, cefalea e capogiro, i pazienti devono essere avvisati di usare cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La popolazione di sicurezza aggregata è stata valutata nell'ambito di studi clinici per pazienti con diversi tipi di tumore che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu pari o superiore a 5,4 mg/kg (n = 2145). La durata mediana del trattamento in questo pool è stata di 8,05 mesi (intervallo: 0,2–45,1 mesi).
·Gli effetti collaterali più comuni sono stati nausea (73,7%), stanchezza (57,0%), vomito (40,9%), appetito ridotto (38,7%), neutropenia (37,6%), anemia (37,4%), alopecia (36,9%), stipsi (33,9%), diarrea (30,6%), trombocitopenia (26,3%), leucopenia (25,6%), transaminasi aumentate (25,6%) e dolore muscoloscheletrico (23,6%).
·Gli effetti collaterali gravi più comuni sono stati ILD/polmonite (4,2%), infezione polmonare (2,2%), vomito (1,5%), appetito ridotto (1,4%), nausea (1,3%) e anemia (1,2%).
·Gli effetti collaterali più comuni di grado 3 o 4 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute versione 5.0 (NCI-CTCAE v.5.0) sono stati neutropenia (20,4%), anemia (13,6%), leucopenia (8,6%), stanchezza (8,4%), trombocitopenia (6,4%), nausea (5,8%), linfopenia (5,6%), transaminasi aumentate (3,9%), ipokaliemia (3,8%), appetito ridotto (3,5%), vomito (2,5%), diarrea (2,1%), infezione polmonare (1,9%), neutropenia febbrile (1,5%), ILD/polmonite (1,1%), dispnea (1,1%), perdita di peso (1,1%) e frazione di eiezione ridotta (1,1%).
Effetti collaterali di grado 5 si sono verificati nell'1,8% dei pazienti, tra cui anche ILD (1,4%).
·Sospensioni della dose a causa di effetti collaterali sono state osservate nel 35,5% dei pazienti trattati con Enhertu. Gli effetti collaterali più comuni associati a interruzioni della dose sono stati neutropenia (14,1%), anemia (5,6%), pneumonia (5,1%), leucopenia (3,9%), trombocitopenia (2,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (2,9%), ILD (2,9%) e infezione polmonare (2,3%). Riduzioni della dose sono state effettuate nel 24,1% dei pazienti trattati con Enhertu. Gli effetti collaterali più comuni associati a riduzioni della dose sono stati stanchezza (6,7%), nausea (5,4%), neutropenia (4,2%), appetito ridotto (2,4%) e trombocitopenia (2,4%). L'interruzione della terapia a causa di un effetto collaterale è stata necessaria nel 14,5% dei pazienti trattati con Enhertu. L'effetto collaterale più frequente associato all'interruzione definitiva del trattamento è stato l'ILD/polmonite (10,3%).
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti collaterali dei pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Enhertu negli studi clinici sono elencati nella Tabella 3. Gli effetti collaterali sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (SOC) MedDRA e per categorie di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1000; <1/100); raro (≥1/10'000; <1/1000); molto raro (<1/10'000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3: Effetti collaterali in pazienti con diversi tipi di tumore, trattati con trastuzumab deruxtecan in dose pari o superiore a 5,4 mg/kg
Classe sistemico -organica/«preferred term» o «grouped term» | Qualsiasi grado (%) | Grado 3-4 (%) |
Infezioni ed infestazioni |
Infezione delle vie respiratorie superioria | Molto comune | 17,7 | 0,3 |
Infezione polmonare | Comune | 6,7 | 1,9 |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Neutropeniab | Molto comune | 37,6 | 20,4 |
Anemiac | Molto comune | 37,4 | 13,6 |
Trombocitopeniad | Molto comune | 26,3 | 6,4 |
Leucopeniae | Molto comune | 25,6 | 8,6 |
Linfopeniaf | Molto comune | 11,3 | 5,6 |
Neutropenia febbrile | Comune | 1,6 | 1,5 |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Appetito ridotto | Molto comune | 38,7 | 3,5 |
Ipokaliemiag | Molto comune | 11,8 | 3,8 |
Disidratazione | Comune | 3,2 | 0,6 |
Patologie del sistema nervoso |
Cefaleah | Molto comune | 15,3 | 0,2 |
Neuropatia perifericai | Molto comune | 10,2 | 0,2 |
Capogiro | Comune | 9,2 | 0,3 |
Disgeusia | Comune | 8,3 | 0 |
Patologie dell'occhio |
Occhio secco | Comune | 5,1 | 0,1 |
Visione offuscataj | Comune | 3,6 | 0 |
Patologie cardiache |
Frazione di eiezione, ridottak | Molto comune | 14,8 | 1,1 |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Malattia polmonare interstizialel | Molto comune | 13,8 | 1,1 |
Tosse | Molto comune | 13,8 | 0,1 |
Dispnea | Molto comune | 10,4 | 1,1 |
Epistassi | Comune | 9,4 | 0,1 |
Patologie gastrointestinali |
Nausea | Molto comune | 73,7 | 5,8 |
Vomito | Molto comune | 40,9 | 2,5 |
Stipsi | Molto comune | 33,9 | 0,3 |
Diarrea | Molto comune | 30,6 | 2,1 |
Dolore addominalem | Molto comune | 17,6 | 0,9 |
Stomatiten | Molto comune | 14,4 | 0,7 |
Dispepsia | Comune | 9,2 | 0 |
Distensione dell'addome | Comune | 3,6 | 0,1 |
Gastrite | Comune | 1,8 | 0,1 |
Flatulenza | Comune | 1,8 | 0 |
Patologie epatobiliari |
Transaminasi aumentateo | Molto comune | 25,6 | 3,9 |
Fosfatasi alcalina ematica aumentata | Comune | 8,9 | 0,8 |
Bilirubina ematica aumentatap | Comune | 7,4 | 0,9 |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Alopecia | Molto comune | 36,9 | 0,2 |
Eruzione cutaneaq | Comune | 8,9 | 0,1 |
Prurito | Comune | 5,4 | 0,1 |
Iperpigmentazione cutanear | Comune | 4,2 | 0 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore muscoloscheletricos | Molto comune | 23,6 | 0,8 |
Patologie renali e urinarie |
Creatinina ematica aumentata | Comune | 3,8 | 0,1 |
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Stanchezzat | Molto comune | 57,0 | 8,4 |
Perdita di peso | Molto comune | 17,0 | 1,1 |
Piressia | Molto comune | 14,9 | 0,4 |
Edema periferico | Comune | 8,7 | 0,1 |
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
Reazioni correlate a infusioneu | Comune | 1,2 | 0 |
a Comprende influenza, malattia similinfluenzale, nasofaringite, faringite, sinusite, rinite, laringite e infezione delle vie respiratorie superiori. b Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita. c Comprende anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita ed ematocrito diminuito. d Comprende trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita. e Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita. f Comprende linfopenia e conta linfocitaria diminuita. g Comprende ipokaliemia e potassio ematico diminuito. h Comprende cefalea, cefalea sinusale ed emicrania. i Comprende neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica e parestesia. j Visione offuscata (termine raggruppato) comprende i termini preferiti visione offuscata e compromissione visiva. k Comprende i parametri di laboratorio per LVEF ridotta (n = 309) e/o i termini preferiti frazione di eiezione diminuita (n = 63), insufficienza cardiaca (n = 3), insufficienza cardiaca congestizia (n = 1) e disfunzione ventricolare sinistra (n = 3). l Malattia polmonare interstiziale comprende eventi attribuiti alla ILD: polmonite (n = 158), malattia polmonare interstiziale (n = 111), polmonite in via di organizzazione (n = 10), infezione polmonare (n = 5), polmonite micotica (n = 1), massa polmonare (n = 1), insufficienza respiratoria acuta (n = 1), infiltrazione polmonare (n = 1), linfangite (n = 1), fibrosi polmonare (n = 1), polmonite da radiazioni (n = 3), insufficienza respiratoria (n = 10), polmonite interstiziale idiopatica (n = 1), malattia polmonare (n = 1), tossicità polmonare (n = 2), polmonite da ipersensibilità (n = 1), opacità polmonare (n = 2) e alveolite (n = 2). m Comprende fastidio addominale, dolore gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale inferiore e dolore addominale superiore. n Comprende stomatite, afta, ulcere orali, erosione della mucosa orale, eruzione vescicolare della mucosa orale e infiammazione della mucosa orale. o Comprende transaminasi aumentate, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, anomalie alla prova di funzionalità epatica, test della funzionalità epatica aumentato, ipertransaminasemia e anomalie della funzionalità epatica. p Comprende bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata. q Comprende eruzione cutanea, eruzione cutanea pustolosa, eruzione maculo-papulosa, eruzione papulare, eruzione maculare ed eruzione pruriginosa. r Comprende iperpigmentazione cutanea, pigmentazione cutanea e disturbo della pigmentazione. s Comprende dolore dorsale, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, spasmi muscolari, dolore osseo, dolore cervicale, dolore muscoloscheletrico al petto e dolore agli arti. t Comprende astenia, stanchezza, malessere e letargia. u I casi di reazioni correlate a infusione comprendevano reazione correlata a infusione (n = 22) e ipersensibilità (n = 3). |
Descrizione di effetti indesiderati selezionati
Malattia polmonare interstiziale/polmonite
In studi clinici su diversi tipi di tumore (n = 2145), la ILD si è verificata nel 13,8% dei pazienti trattati con Enhertu in dose pari o superiore a 5,4 mg/kg. La maggior parte dei casi di ILD era di grado 1 (3,6%) e di grado 2 (7,7%). I casi di grado 3 sono stati l'1,0% e quelli di grado 4 lo 0,05%. Eventi di grado 5 si sono verificati nell'1,4% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 5,5 mesi (intervallo: 0,5–31,5).
In studi clinici con pazienti con diversi tipi di tumore trattati con Enhertu in dose pari o superiore a 5,4 mg/kg, l'incidenza di ILD nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (21,2%) è risultata più elevata che nei pazienti con funzionalità renale normale (11,8%).
Neutropenia
In studi clinici (n = 2145) su diversi tipi di tumore è stata riportata una diminuzione della conta dei neutrofili nel 37,6% dei pazienti trattati con Enhertu a una dose pari o superiore a 5,4 mg/kg, e il 20,4% ha manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 22 giorni (intervallo: 1 giorno–31,9 mesi), e la durata mediana del primo evento è stata di 20 giorni (intervallo: 1 giorno–17,2 mesi). È stata segnalata neutropenia febbrile nell'1,6% dei pazienti e lo 0,1% dei casi è stato di grado 5 (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita
Nei 2145 pazienti con diversi tipi di tumore che nell'ambito di studi clinici hanno ricevuto Enhertu in dose pari o superiore a 5,4 mg/kg, 69 pazienti (3,2%) hanno presentato una riduzione della LVEF, e di questi l'evento è stato di grado 1 in 11 (0,5%) pazienti, di grado 2 in 48 (2,2%) pazienti e di grado 3 in 10 pazienti (0,5%). La frequenza osservata di riduzione della LVEF sulla base dei parametri di laboratorio (ecocardiogramma o scansione con acquisizione a gate multipli [MUGA]) è stata di 290/1934 (15,0%) per il grado 2 e di 19/1934 (1,0%) per il grado 3. Il trattamento con Enhertu non è stato esaminato in pazienti con LVEF inferiore al 50% prima dell'inizio del trattamento.
Immunogenicità
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. La determinazione degli anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità del test. Il tasso di positività agli anticorpi riscontrato dipende da una serie di fattori; un confronto con i tassi di altre terapie può quindi essere fuorviante. Tra tutte le dosi valutate negli studi clinici, il 2,1% (47/2213) dei pazienti valutabili ha sviluppato anticorpi anti-trastuzumab deruxtecan dopo il trattamento con Enhertu. L'incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab deruxtecan dovuti alla terapia è risultata dello 0,1% (2/2213). A causa del numero limitato di pazienti risultati positivi ad ADA, l'effetto di ADA sulla sicurezza e sull'efficacia di Enhertu non è noto.
Bambini e adolescenti
La sicurezza non è stata esaminata in questa popolazione.
Pazienti anziani
Dei 2145 pazienti con diversi tipi di tumore trattati con Enhertu in dose pari o superiore a 5,4 mg/kg nell'ambito di studi clinici, il 29,0% aveva un'età pari o superiore a 65 anni e il 5,3% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. L'incidenza di effetti collaterali di grado 3-4 è risultata simile nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (53,6%) e nei pazienti più giovani (48,0%).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili informazioni su una posologia eccessiva di trastuzumab deruxtecan. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati e deve essere istituito un adeguato trattamento di supporto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01FD04
Meccanismo d'azione
Enhertu, trastuzumab deruxtecan, è un anticorpo farmaco-coniugato (ADC) diretto contro HER2. L'anticorpo è una IgG1 anti-HER2 umanizzata, coniugata a deruxtecan, un inibitore della topoisomerasi I (DXd), mediante un linker tetrapeptidico scindibile. L'ADC è stabile nel plasma. Dopo il legame a HER2 sulla superficie delle cellule tumorali, il complesso trastuzumab deruxtecan subisce internalizzazione e clivaggio del linker a livello intracellulare da parte degli enzimi lisosomiali che sono iper-espressi nelle cellule tumorali. Successivamente al suo rilascio, DXd, che è permeabile alle membrane, causa danni al DNA e morte delle cellule per apoptosi. DXd, un derivato di exatecan, è circa 10 volte più efficace di SN38, il metabolita attivo di irinotecan.
Farmacodinamica
L'uso di dosi multiple di trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg ogni 3 settimane) in uno studio in aperto, a braccio singolo, condotto su 51 pazienti con cancro della mammella metastatico esprimente HER2, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti (cioè >20 ms) sull'intervallo QTc.
Nell'ambito dello studio DESTINY-Breast04, nel 21,6% dei pazienti è stato osservato un prolungamento del QTcF >30 ms rispetto al basale, nel 5,7% dei pazienti il prolungamento del QTcF è stato >60 ms rispetto al basale e nell'1,9% dei pazienti la misurazione del QTcF è stata >500 ms.
Efficacia clinica
DESTINY-Breast03
L'efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state esaminate in DESTINY-Breast03, uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo, in aperto, a due bracci, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, che avevano ricevuto in precedenza una terapia con trastuzumab e un taxano per malattia metastatica o che avevano sviluppato recidiva di malattia entro 6 mesi dal completamento di una terapia adiuvante.
Erano necessari campioni archiviati di tessuto tumorale per documentare la positività a HER2, definita come HER2 IHC 3+ o positività a ISH. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con storia pregressa di ILD/polmonite (non infettiva) necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche, pazienti con storia pregressa di cardiopatia clinicamente significativa, pazienti con Performance Status ≥2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) e pazienti trattati con un anticorpo farmaco-coniugato anti-HER2 nel contesto metastatico. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (n = 261) o trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (n = 263) somministrato mediante infusione endovenosa una volta ogni tre settimane. La randomizzazione è stata stratificata per stato dei recettori ormonali, pre-trattamento con pertuzumab e storia pregressa di malattia viscerale. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o comparsa di tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (Progression free Survival, PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri RECIST v1.1. La sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) era un importante endpoint secondario di efficacia.
Le caratteristiche demografiche dei pazienti risultavano bilanciate tra i bracci di trattamento. Al basale, i 524 pazienti randomizzati presentavano le seguenti caratteristiche demografiche e di malattia: età mediana 54 anni (intervallo: 20–83); età pari o superiore a 65 anni (20,2%); età pari o superiore a 75 anni (3,1%); sesso femminile (99,6%); origine asiatica (59,9%), bianca (27,3%); nera o afroamericana (3,6%); Performance Status secondo l'ECOG pari a 0 (62,8%) o 1 (36,8%); stato dei recettori ormonali (positivo: 51,9%); presenza di malattia viscerale (73,3%); presenza di metastasi cerebrali all'ingresso nello studio (15,6%) e pazienti precedentemente trattati con una linea di terapia sistemica nel contesto metastatico (48,3%). La percentuale di pazienti pre-trattati con pertuzumab era pari al 61,1%. La percentuale di pazienti non precedentemente trattati contro la malattia metastatica era pari al 9,5% e il 6,7% dei pazienti aveva ricevuto un regime di trattamento diretto specificamente contro HER2 e previsto come trattamento neoadiuvante o adiuvante, e ha manifestato progressione durante o entro 6 mesi dal completamento del trattamento (12 mesi con pertuzumab).
All'analisi ad interim pre-specificata della PFS (data di cut-off 21 maggio 2021) basata su 245 eventi (73% del totale degli eventi pianificati per l'analisi finale), lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo il BICR nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a trastuzumab emtansine. Al momento prestabilito dell'analisi della OS (data di cut-off 25 luglio 2022), basata su 169 eventi, lo studio ha mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo della OS. Al momento di questa analisi della OS è stata presentata una PFS aggiornata secondo il BICR.
Tabella 4: Risultati di efficacia di DESTINY-Breast03
Parametro di efficacia | Enhertu n = 261 | Trastuzumab emtansine n = 263 |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) – Endpoint primario (BICR)a |
Numero di eventi (%) | 87 (33,3) | 158 (60,1) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (18,5, NS) | 6,8 (5,6−8,2) |
Hazard ratio (IC al 95%) | 0,28 (0,22–0,37) |
Valore p | p <0,0001 |
Sopravvivenza globale (OS)b |
Numero di eventi (%) | 72 (27,6) | 97 (36,9) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | NR (40,5; NS) | NR (34,0; NS) |
Hazard ratio (IC al 95%) | 0,64 (0,47–0,87) |
Valore pc | p=0,0037 |
Sopravvivenza a 12 mesi (IC al 95%) | 94,1% (90,4–96,4) | 86,0% (81,1– 89,8) |
Sopravvivenza a 24 mesi (IC al 95%) | 77,4 (71,7–82,1) | 69,9 (63,7–75,2) |
PFS (BICR) (aggiornata)b |
Numero di eventi (%) | 117 (44,8) | 171 (65,0) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 28,8 (22,4–37,9) | 6,8 (5,6–8,2) |
Hazard ratio (IC al 95%) | 0,33 (0,26–0,43) |
IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile; NR = non raggiunto
a Data di cutoff: 21 maggio 2021
b Data di cutoff 25 luglio 2022 per un'analisi ad interim prestabilita della OS
c Il valore p è basato su un test dei ranghi logaritmici stratificato; supera il limite di efficacia di 0,013.
DESTINY-Breast02
L'efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state esaminate nello studio DESTINY-Breast02, uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, in aperto, con controllo attivo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico.
Lo studio ha incluso pazienti adulti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile o metastatico, resistenti o refrattari a un precedente trattamento con trastuzumab emtansine. Erano necessari campioni di tumore mammario di archivio per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC3+ o ISH positiva. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con storia pregressa di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite allo screening, pazienti con metastasi cerebrali non trattate e sintomatiche e pazienti con storia pregressa di cardiopatia clinicamente significativa. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (n = 406) somministrato mediante infusione endovenosa ogni tre settimane o a una terapia scelta dal medico (n = 202, trastuzumab più capecitabina o lapatinib più capecitabina). La randomizzazione è stata stratificata per stato dei recettori ormonali, pre-trattamento con pertuzumab e storia pregressa di malattia viscerale. Il trattamento è continuato fino a progressione della malattia, decesso, revoca del consenso o comparsa di tossicità inaccettabile.
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review; BICR) secondo i criteri RECIST v1.1. La sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) era un importante endpoint secondario di efficacia.
I dati demografici e le caratteristiche della malattia al basale erano simili tra i bracci di trattamento. I 608 pazienti randomizzati presentavano le seguenti caratteristiche: età mediana 54 anni (intervallo: 22–88); sesso femminile (99,2%); origine bianca (63,2%), asiatica (29,3%), nera o afroamericana (2,8%); Performance status secondo l'ECOG pari a 0 (57,4%) o 1 (42,4%); stato dei recettori ormonali (positivo: 58,6%); presenza di malattia viscerale (78,3%), presenza di metastasi cerebrali all'ingresso nello studio (18,1%) e pazienti precedentemente trattati con una linea di terapia sistemica nel contesto metastatico (4,9%).
Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della PFS secondo il BICR e della OS nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto alla terapia scelta del medico.
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 5.
Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio DESTINY-Breast02
Parametro di efficacia | Enhertu n = 406 | Terapia scelta dal medico n = 202 |
PFS secondo il BICR |
Numero di eventi (%) | 200 (49,3) | 125 (61,9) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 17,8 (14,3–20,8) | 6,9 (5,5–8,4) |
Hazard ratio (IC al 95%) | 0,36 (0,28–0,45) |
Valore p | p <0,000001† |
Sopravvivenza globale (OS) |
Numero di eventi | 143 (35,2) | 86 (42,6) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 39,2 (32,7; NS) | 26,5 (21,0; NS) |
Hazard ratio (IC al 95%) | 0,66 (0,50–0,86) |
Valore pa | p = 0,0021 |
Sopravvivenza a 12 mesi (IC al 95%) | 89,4% (85,9–92,1) | 74,7% (67,6–80,4) |
Sopravvivenza a 24 mesi (IC al 95%) | 65,9% (60,7−70,7) | 54,3% (46,3− 61,6) |
IC = intervallo di confidenza; NS = non stimabile
† Indicato con 6 cifre decimali
a Il valore p si basa su un test dei ranghi logaritmici stratificato; supera il limite di efficacia di 0,004
DESTINY-Breast01
L'efficacia e la sicurezza di Enhertu sono state dimostrate in DESTINY-Breast01, uno studio clinico di fase II multicentrico, in aperto, a braccio singolo, che ha arruolato pazienti con cancro della mammella HER2-positivo non resecabile e/o metastatico già sottoposti ad almeno due regimi di trattamento a base di anti-HER2, inclusi trastuzumab emtansine (100%), trastuzumab (100%) e pertuzumab (65,8%). Erano necessari campioni archiviati di tumore mammario per dimostrare la positività a HER2, definita come HER2 IHC3+ o ISH positiva. Dallo studio sono stati esclusi pazienti con storia pregressa di ILD trattata o con ILD allo screening, pazienti con storia pregressa di cardiopatia clinicamente significativa e pazienti con metastasi cerebrali clinicamente instabili. Enhertu è stato somministrato mediante infusione endovenosa a una dose di 5,4 mg/kg una volta ogni tre settimane fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) confermato secondo i criteri RECIST v1.1 (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) nella popolazione intent-to-treat (ITT), valutato mediante revisione centrale indipendente. Gli endpoint secondari di efficacia erano la durata della risposta (Duration of Response, DOR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival).
Le caratteristiche demografiche e patologiche al basale dei 184 pazienti arruolati nello studio DESTINY-Breast01 erano: età mediana 55 anni (intervallo: 28–96 anni); di sesso femminile (100%); bianche (54,9%); asiatiche (38,0%); pelle scura o afroamericane (2,2%); Performance status secondo l'ECOG pari a 0 (55,4%) o 1 (44,0%); stato dei recettori ormonali (positivo: 52,7%); presenza di malattia viscerale (91,8%); numero mediano di pre-trattamenti nel contesto metastatico: 5 (intervallo: 2–17); pre-trattamento con pertuzumab (65,8%); somma dei diametri delle lesioni target (<5 cm: 42,4%, ≥5 cm: 50,0%).
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 6.
Tabella 6: Risultati di efficacia nello studio DESTINY-Breast01 (set per l'analisi intent-to-treat)
| DESTINY-Breast01 n = 184 |
Tasso di risposta obiettiva confermata (IC al 95%) | 61,4% (54,0−68,5) |
Risposta completa (CR) | 6,5% |
Risposta parziale (PR) | 54,9% |
Durata della risposta‡ | |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 20,8 (15,0, NR) |
% con durata della risposta ≥6 mesi (IC al 95%) § | 81,5% (72,2−88,0) |
IC al 95% per l'ORR calcolato con il metodo di Clopper-Pearson IC = intervallo di confidenza Gli IC al 95% sono stati calcolati con il metodo di Brookmeyer-Crowley ‡Comprende 73 pazienti con dati censurati. §Basata sulla stima di Kaplan-Meier NR = non raggiunto |
Una costante attività antitumorale è stata osservata nei sottogruppi pre-specificati sulla base del pre-trattamento con pertuzumab e dello stato dei recettori ormonali.
DESTINY-Breast04
L'efficacia di Enhertu è stata esaminata in DESTINY-Breast04, uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, su 557 pazienti adulti con cancro della mammella a bassa espressione di HER2 (HER2-low) non resecabile o metastatico. La popolazione dello studio comprendeva due coorti: 494 pazienti positivi al recettore ormonale (HR+) e 63 pazienti negativi al recettore ormonale (HR-). Una bassa espressione di HER2 è stata definita come IHC 1+ o IHC 2+/ISH-, come determinato da un laboratorio centrale utilizzando l'anticorpo PATHWAY/VENTANA anti-HER-2/neu (4B5) e, se pertinente, il saggio INFORM HER2 Dual ISH-Assay. I pazienti dovevano aver ricevuto una chemioterapia in stadio metastatico o dovevano aver sviluppato una recidiva durante una chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dalla conclusione di una chemioterapia adiuvante. I pazienti con malattia HR+ dovevano aver ricevuto almeno una terapia endocrina o non essere idonei a tale terapia. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento con Enhertu 5,4 mg/kg (n = 373) mediante infusione endovenosa ogni tre settimane o a una chemioterapia scelta dal medico (N = 184, eribulina 51,1%, capecitabina 20,1%, gemcitabina 10,3%, nab-paclitaxel 10,3% o paclitaxel 8,2%). La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato IHC di HER2 dei campioni di tessuto tumorale (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-), al numero di precedenti linee di chemioterapia in stadio metastatico (1 o 2) e allo stato HR/utilizzo precedente di CDK4/6i (HR+ con trattamento precedente con un inibitore di CDK4/6, HR+ senza trattamento precedente con un inibitore di CDK4/6 o HR-). Il trattamento è stato effettuato fino alla comparsa di uno dei seguenti eventi: progressione del tumore, morte del paziente, revoca del consenso o tossicità inaccettabile. Nello studio sono stati inclusi pazienti con LVEF ≥50%. Dalla partecipazione sono stati esclusi i pazienti con anamnesi nota di ILD/polmonite necessitante di trattamento con steroidi o con ILD/polmonite in atto o sospetta al momento dello screening e i pazienti con compromissione polmonare clinicamente grave dovuta a malattie polmonari intercorrenti. Altri motivi di esclusione includevano la presenza di malattia cardiaca clinicamente rilevante, tra cui il prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) >470 ms in pazienti di sesso femminile o >450 ms in pazienti di sesso maschile, metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e un Performance Status secondo l'ECOG >1.
L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con cancro della mammella HR+ valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review; BICR) sulla base dei criteri RECIST v1.1. I principali endpoint secondari di efficacia erano la PFS valutata secondo il BICR sulla base dei criteri RECIST v1.1 nella popolazione complessiva (tutti i pazienti con malattia HR+ e HR- randomizzati), la sopravvivenza complessiva (OS) nei pazienti HR+ e la OS nella popolazione complessiva.
Le caratteristiche demografiche e tumorali nei due gruppi di trattamento erano simili. I 557 pazienti randomizzati avevano un'età mediana di 57 anni (intervallo: 28–81); il 23,5% aveva un'età pari o superiore a 65 anni; il 4,1% aveva un'età pari o superiore a 75 anni; il 99,6% era di sesso femminile e lo 0,4% era di sesso maschile; il 47,9% era di origine bianca, il 40,0% asiatica e l'1,8% nera o afroamericana. Al basale, i pazienti presentavano un Performance Status secondo l'ECOG pari a 0 (54,8%) o 1 (45,2%); il 57,6% aveva un profilo IHC 1+, il 42,4% un profilo IHC 2+/ISH-; il 69,8% presentava metastasi epatiche, il 32,9% metastasi polmonari e il 5,7% metastasi cerebrali. Nello stadio metastatico, i pazienti avevano già ricevuto una mediana di 3 linee di terapia sistemica (intervallo: da 1 a 9), con il 57,6% e il 40,9% che avevano ricevuto due regimi chemioterapici; il 3,9% era andato incontro a rapida progressione del tumore («early progressors», progressione nel contesto neo/adiuvante). I pazienti HR+ avevano già completato una mediana di due (intervallo: 0–9) linee di terapia endocrina, e il 70% era già stato trattato con inibitori di CDK4/6.
Nello studio è emerso un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della OS e della PFS nei pazienti randomizzati a Enhertu rispetto alla chemioterapia, sia nella coorte HR+ che nella popolazione complessiva. I risultati di efficacia sono riepilogati nella Tabella 7.
Tabella 7: Risultati di efficacia di DESTINY-Breast04
Parametro di efficacia | Coorte HR+ |
Enhertu (n = 331) | Chemioterapia (n = 163) |
Sopravvivenza complessiva |
Numero di eventi (%) | 126 (38,1) | 73 (44,8) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 23,9 (20,8−24,8) | 17,5 (15,2−22,4) |
Hazard Ratio (IC al 95%) | 0,64 (0,48−0,86) |
Valore p | 0,0028 |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) sec. il BICR |
Numero di eventi (%) | 211 (63,7) | 110 (67,5) |
Mediana, mesi (IC al 95%) | 10,1 (9,5−11,5) | 5,4 (4,4−7,1) |
Hazard Ratio (IC al 95%) | 0,51 (0,40−0,64) |
Valore p | < 0,0001 |
IC = intervallo di confidenza
I risultati della coorte HR- sono coerenti con quelli della coorte HR+. Nel gruppo di analisi completo (FAS), la sopravvivenza complessiva (OS) mediana è stata pari a 23,4 mesi (IC al 95%: 20,0–24,8) per i pazienti randomizzati a Enhertu rispetto a 16,8 mesi (IC al 95%: 14,5–20,0) per i pazienti randomizzati alla chemioterapia, con un Hazard Ratio di 0,64 (IC al 95%: 0,49–0,84). La PFS mediana è risultata di 9,9 mesi (IC al 95%: 9,0–11,3) per i pazienti trattati con Enhertu e di 5,1–mesi (IC al 95%: 4,2–6,8) per i pazienti trattati con una chemioterapia, con un Hazard Ratio di 0,50 (IC al 95%: 0,40–0,63).
Farmacocinetica
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, in pazienti con cancro della mammella metastatico con la dose raccomandata di trastuzumab deruxtecan, la media geometrica (coefficiente di variazione [CV]%) della Cmax di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente di 133 µg/ml (19%) e 4,7 ng/ml (43%) e l'AUC di trastuzumab deruxtecan e DXd è stata rispettivamente di 780 µg·giorno/ml (27%) e 29 ng·giorno/ml (42%).
È stato osservato un accumulo moderato di trastuzumab deruxtecan (35% circa nel ciclo 3 rispetto al ciclo 1).
Assorbimento
Trastuzumab deruxtecan è somministrato per via endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.
Distribuzione
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume di distribuzione del compartimento centrale (Vc) di trastuzumab deruxtecan e dell'inibitore della topoisomerasi I, DXd, è stato stimato rispettivamente in 2,68 l e 27,0 l.
In vitro il legame medio alle proteine plasmatiche umane dell'inibitore della topoisomerasi I, Dxd, è risultato di circa il 97%.
In vitro il rapporto di concentrazione sangue/plasma di DXd era di circa 0,6.
Metabolismo
Nella cellula tumorale, trastuzumab deruxtecan subisce clivaggio da parte degli enzimi lisosomiali per il rilascio di DXd.
L'anticorpo monoclonale IgG1 HER2 umanizzato si degrada prevedibilmente in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso vie cataboliche, analogamente a quanto avviene per le IgG endogene.
Studi del metabolismo condotti in vitro su microsomi epatici umani indicano che DXd viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 tramite vie ossidative.
Eliminazione
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di trastuzumab deruxtecan dopo somministrazione endovenosa a pazienti con cancro della mammella a bassa espressione di HER2 o HER2-positivo, metastatico e con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea (GEJ) localmente avanzato o metastatico è stata stimata a 0,41 l/giorno e la clearance di Dxd è stata stimata a 18,4 l/ora. L'emivita di eliminazione apparente (t1/2) di trastuzumab deruxtecan è stata di 5,7–5,8 giorni, quella di Dxd rilasciato è stata di 5,5–5,8 giorni.
Le vie di escrezione sono state studiate nel ratto e nella scimmia.
Linearità/non linearità
L'esposizione a trastuzumab deruxtecan e a DXd rilasciato, con somministrazione per via endovenosa, è aumentata in proporzione alla dose nell'intervallo da 3,2 mg/kg a 8,0 mg/kg (circa da 0,6 a 1,5 volte la dose raccomandata) con variabilità interindividuale da bassa a moderata.
Gruppi di pazienti speciali
Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la discendenza, l'origine etnica, il sesso e il peso corporeo (27,3–125,4 kg) non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'esposizione a trastuzumab deruxtecan o a DXd rilasciato.
Pazienti anziani
L'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che l'età (intervallo: 20–96 anni) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan.
Pazienti con disfunzioni renali
Non sono stati condotti studi specifici sulla compromissione della funzionalità renale. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione comprendente pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina [ClCr] ≥60 e <90 ml/min) o moderata (ClCr ≥30 e <60 ml/min) (stimata con il metodo di Cockcroft Gault), la farmacocinetica di DXd rilasciato non è stata influenzata da una compromissione renale lieve o moderata, rispetto a una funzionalità renale normale (ClCr ≥90 ml/min).
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi dedicati sulla compromissione della funzionalità epatica. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione, gli effetti delle alterazioni sulla farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan non sono clinicamente rilevanti nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ ULN e qualsiasi valore di AST > ULN o bilirubina totale > 1–1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) o moderata (bilirubina totale >1,5–3 × ULN e qualsiasi valore di AST).
Bambini e adolescenti
Non sono stati condotti studi per valutare la farmacocinetica di trastuzumab deruxtecan nei bambini o adolescenti.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
In maschi di scimmia Cynomolgus monitorati per telemetria, che hanno ricevuto una singola dose endovenosa di trastuzumab deruxtecan, non sono stati osservati effetti cardiovascolari, respiratori o sul SNC con dosi fino a 78,8 mg/kg.
Tossicità per somministrazione ripetuta
In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di sei settimane nel ratto, sono stati somministrati fino a 197 mg/kg di trastuzumab deruxtecan una volta ogni tre settimane. Sono stati osservati effetti tossici a carico di intestino, organi linfatici/emopoietici (timo, linfonodi, midollo osseo), reni, cute, testicoli e denti incisivi. Tutte le alterazioni osservate, eccettuate quelle a carico di reni, testicoli e denti incisivi, sono state reversibili dopo una fase di riposo di nove settimane. La dose che ha indotto tossicità marcata nel 10% dei ratti (STD10) è stata stabilita a >197 mg/kg (circa 31 volte la dose clinica di 5,4 mg/kg in base all'AUC).
In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di tre mesi nella scimmia, sono stati somministrati 3, 10 e 30 mg/kg di trastuzumab deruxtecan una volta ogni tre settimane. Sono stati osservati effetti tossici a carico di intestino, testicoli, cute, midollo osseo, reni e polmone. Alla dose più elevata (30 mg/kg) è stata osservata tossicità polmonare, caratterizzata all'esame istopatologico dall'aggregazione di macrofagi alveolari schiumosi e alveoli focali e/o infiammazione interstiziale. Questo effetto è stato reversibile dopo una fase di recupero di tre mesi. La dose massima senza effetti tossici marcati è stata pari a 30 mg/kg (circa 7 volte la dose clinica di 5,4 mg/kg in base all'AUC). Anche le alterazioni osservate in altri organi, eccettuati la cute e i reni, sono state reversibili o hanno presentato una tendenza alla reversibilità dopo una fase di recupero di tre mesi.
Genotossicità
L'inibitore della topoisomerasi I presente in trastuzumab deruxtecan, DXd, è risultato clastogenico sia in un test in vivo del micronucleo del midollo osseo di ratto sia in un test in vitro di aberrazione cromosomica nel polmone di criceto cinese e non è risultato mutageno in un test in vitro di retromutazione batterica.
Cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con trastuzumab deruxtecan.
Tossicità per la riproduzione
Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con trastuzumab deruxtecan. Sulla base dei risultati derivati da studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan può compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nei maschi.
Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione o dello sviluppo negli animali con trastuzumab deruxtecan. Sulla base degli studi di tossicità generale negli animali, trastuzumab deruxtecan e DXd sono risultati tossici per le cellule a divisione rapida (organi linfatici/emopoietici, intestino o testicoli), e DXd è risultato genotossico, suggerendo un potenziale di embriotossicità e teratogenicità.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.
Per la ricostituzione o la diluizione, non deve essere utilizzata una soluzione per infusione di sodio cloruro poiché può causare la formazione di particelle.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Soluzione ricostituita
La preparazione per infusione ricostituita non contiene conservanti. Si raccomanda di utilizzare la soluzione ricostituita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione ricostituita può essere conservata in frigorifero a 2-8°C, al riparo dalla luce, per un massimo di 24 ore dal momento della ricostituzione.
Soluzione diluita
Si raccomanda di utilizzare la soluzione diluita immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 4 ore a temperatura ambiente o per un massimo di 24 ore in frigorifero a 2-8°C, al riparo dalla luce. Questi tempi di conservazione valgono dal momento della ricostituzione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Fino alla ricostituzione: Conservare in frigorifero (2-8°C).
Non congelare.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione cfr. la rubrica «Altre indicazioni», «Stabilità dopo apertura».
Indicazioni e precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento
Al fine di evitare errori con il medicamento, è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta preparando e somministrando sia Enhertu (trastuzumab deruxtecan) e non trastuzumab o trastuzumab emtansine.
Devono essere utilizzate procedure adeguate per la preparazione dei medicamenti chemioterapici. Deve essere utilizzata una tecnica asettica adeguata per le seguenti procedure di ricostituzione e diluizione.
Ricostituzione
·Ricostituire immediatamente prima della diluizione.
·È possibile che sia necessario più di un flaconcino per una dose completa. Calcolare la dose (mg), il volume totale richiesto di soluzione di Enhertu ricostituita e il numero di flaconcini di Enhertu necessari (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).
·Ricostituire ogni flaconcino da 100 mg utilizzando una siringa sterile e iniettare lentamente 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili in ciascun flaconcino, al fine di ottenere una concentrazione finale di 20 mg/ml.
·Fare roteare delicatamente il flaconcino fino alla completa dissoluzione. Non agitare.
·Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, conservare i flaconcini di Enhertu ricostituito in frigorifero a una temperatura compresa tra 2-8 C per un massimo di 24 ore dal momento della ricostituzione, protetti dalla luce. Non congelare.
·Il prodotto non contiene conservanti. Smaltire dopo 24 ore la parte restante non utilizzata di Enhertu conservato in frigorifero.
Diluizione
·Prelevare la quantità calcolata dal flaconcino (o flaconcini) usando una siringa sterile. Ispezionare la soluzione ricostituita per rilevare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore. La soluzione deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro. Non utilizzare se si osservano particelle visibili o se la soluzione è torbida o presenta alterazioni di colore.
·Diluire il volume calcolato di Enhertu ricostituito in una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione di glucosio al 5%. Non usare soluzioni di sodio cloruro (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», «Incompatibilità»). Si raccomanda una sacca per infusione di polivinilcloruro o poliolefina (copolimero di etilene e polipropilene).
·Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare bene la soluzione. Non agitare.
·Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.
·Se non viene utilizzata immediatamente, conservarla a temperatura ambiente per un massimo di 4 ore incluso il tempo di preparazione e infusione, o in frigorifero a 2-8°C per un massimo di 24 ore, protetta dalla luce. Non congelare.
·Smaltire la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino.
Somministrazione
·Se la soluzione per infusione, una volta preparata, è stata conservata in frigorifero (2-8°C), si raccomanda di lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione, protetta dalla luce.
·Somministrare Enhertu come infusione endovenosa esclusivamente con un filtro in linea in polieteresolfone (PES) o polisolfone (PS) da 0,20 o 0,22 μm (micron). Non somministrare mediante iniezione endovenosa rapida o in bolo.
·Coprire la sacca per infusione per proteggerla dalla luce.
·Non miscelare Enhertu con altri medicamenti e non somministrare altri medicamenti attraverso la stessa linea infusionale.
Smaltimento
Il prodotto ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Smaltire la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino.
Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa nazionale.
Numero dell'omologazione
67967 (Swissmedic)
Confezioni
Enhertu è fornito in flaconcini di vetro borosilicato marrone di tipo 1 da 10 ml, chiuso da un tappo di gomma butilica rivestita in resina fluorata e con capsula di chiusura con ghiera a strappo gialla in polipropilene/alluminio.
La confezione contiene 1 flaconcino da 100 mg di trastuzumab deruxtecan (A).
Titolare dell’omologazione
DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zurigo
Stato dell'informazione
Agosto 2023