AIPS - Ricerca individuale

▼Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

BRUKINSA 80 mg capsule rigide

Composizione

Principi attivi

Zanubrutinib

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio croscaramelloso (E468)

Laurilsolfato di sodio

Acido silicico colloidale anidro (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Involucro della capsula

Gelatina

Biossido di titanio (E171)

Inchiostro di stampa

Glassa di gommalacca (E904)

Ossido di ferro nero (E172)

Glicole propilenico (E1520)

1 capsula rigida contiene 1,17 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ciascuna capsula rigida contiene 80 mg di zanubrutinib

Indicazioni/possibilità d’impiego

BRUKINSA (zanubrutinib) è utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (MW) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti adulti non idonei alla chemio-immunoterapia.

BRUKINSA è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente (vedere «Proprietà/effetti»).

BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma follicolare (FL) refrattario o recidivato di Grado da 1 a 3a, che abbiano ricevuto in precedenza almeno due linee di terapia, inclusa una terapia anticorpale anti-CD20.

Posologia/impiego

Il trattamento con BRUKINSA andrebbe prescritto e monitorato da un medico esperto nell’impiego di terapie antitumorali.

Negli studi clinici il trattamento con BRUKINSA è stato continuato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Posologia abituale

La dose abituale è di 320 mg al giorno da assumere una sola volta al giorno (4 capsule) o due volte al giorno (due capsule al mattino e due capsule alla sera).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nella Tabella 1 sono riportati gli adeguamenti della dose raccomandati in caso di effetti collaterali di Grado 3 o superiore.

Tabella 1 : Adeguamento della dose raccomandato in caso di effetti collaterali

La linfocitosi asintomatica non deve essere considerata come un effetto collaterale e questi pazienti devono continuare ad assumere Zanubrutinib.

Istruzioni posologiche speciali

Nella Tabella 2 sono riportati gli adeguamenti della dose per l’impiego con inibitori o induttori del CYP3A.

Tabella 2: Impiego con inibitori o induttori del CYP3A

Dopo la sospensione di un inibitore del CYP3A, deve essere ripristinato il precedente dosaggio di BRUKINSA.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è raccomandato nessun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica.

La dose di BRUKINSA raccomandata per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica è di 80 mg due volte al giorno. La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA non sono state valutate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati rispetto agli effetti collaterali di BRUKINSA.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è raccomandato nessun adeguamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati (CrCl ≥ 30 ml/min, stimati con la formula di Cockcroft-Gault). I pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (CrCl < 30 ml/min) o in dialisi devono essere monitorati attentamente per gli effetti collaterali di BRUKINSA.

Pazienti anziani

Non sono necessari specifici adeguamenti della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di zanubrutinib nei pazienti pediatrici non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di BRUKINSA devono essere ingoiate intere con acqua. BRUKINSA può essere assunto con o senza cibo. Le capsule non devono essere masticate, disciolte o aperte. BRUKINSA non deve essere assunto con succo di pompelmo, pompelmo o arance amare (cfr. «Interazioni»).

Controindicazioni

BRUKINSA è controindicato nei pazienti ipersensibili a zanubrutinib o a una delle sostanze ausiliarie del medicamento. Per l’elenco completo cfr. sezione «Sostanze ausiliarie».

Avvertenze e misure precauzionali

Emorragie

Eventi emorragici gravi e fatali si sono verificati in pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA. Nel 5% dei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia e in meno dell’1% di quelli trattati con combinazione con obinutuzumab sono stati osservati eventi emorragici di Grado 3 o superiore, tra cui emorragia intracranica e gastrointestinale, ematuria ed emotorace. Episodi di sanguinamento di qualsiasi grado, incluse porpora e petecchie, si sono manifestati nel 51% dei pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia, e nel 32% dei pazienti trattati con brukinsa in combinazione con obinutuzumab.

BRUKINSA può aumentare il rischio di sanguinamento nei pazienti che ricevono terapie antipiastriniche o anticoagulanti. I pazienti che avevano avuto di recente un ictus o un’emorragia intracranica oppure che necessitavano di warfarin o altri antagonisti della vitamina K, sono stati esclusi dagli studi clinici su BRUKINSA. Il warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati contemporaneamente a BRUKINSA.

I pazienti devono essere monitorati rispetto a segni di emorragie. Gli eventi emorragici devono essere trattati con misure di supporto, incluse trasfusioni e, se necessario, assistenza specialistica. La posologia deve essere ridotta o il trattamento, se necessario, interrotto o sospeso (cfr. Posologia/impiego). Per qualsiasi emorragia intracranica il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Precauzioni in caso di operazioni

A seconda del tipo di operazione e del rischio di emorragia del paziente, si deve prendere in considerazione l’interruzione di BRUKINSA per un periodo da 3 a 7 giorni prima e dopo l’operazione.

Infezioni

Nei pazienti con neoplasie ematologiche maligne, trattati con BRUKINSA in monoterapia, si sono manifestate infezioni fatali e non fatali (incluse infezioni batteriche, virali, micotiche o sepsi) e infezioni opportunistiche (per es., infezioni virali da herpes, Cryptococcus, Aspergillus e Pneumocystis jiroveci). Nel 71% dei pazienti si sono manifestate infezioni: nel 26% dei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia si sono manifestate infezioni di Grado 3 o superiore. Nei pazienti trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab, si sono manifestate infezioni in una percentuale del 58%, tra cui infezioni di Grado 3 o superiore nel 26%.
L’infezione di Grado 3 o superiore più comune era la polmonite. Si sono manifestate anche infezioni dovute alla riattivazione del virus dell’epatite B (HBV). Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di consultare un medico esperto in malattie epatiche per i pazienti risultati positivi all’HBV o con sierologia positiva per l’epatite B. I pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici per prevenire la riattivazione dell’epatite B.

Durante il trattamento con inibitori della tirosin-chinasi di Bruton sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), tra cui anche casi con esito fatale in pazienti che in precedenza o contemporaneamente erano stati trattati con immunosoppressori.

Prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti che sono a maggior rischio di infezioni. I pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi di infezione e trattati in modo adeguato.

Seconde neoplasie primarie maligne

Nel 15% dei pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia e nell’8% dei pazienti trattati con la combinazione BRUKINSA-obinutuzumab, si sono manifestate seconde neoplasie primarie maligne, inclusi altri tumori maligni come carcinomi cutanei. La seconda neoplasia primaria maligna più comune è stata il tumore della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma cutaneo a cellule squamose), che si è manifestato nell’8% dei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia e nel 5% dei pazienti trattati con la combinazione con obinutuzumab. I pazienti devono essere monitorati per manifestazioni di tumori cutanei. Consigliare l’utilizzo di una protezione solare.

Fibrillazione e flutter atriali

La fibrillazione atriale e il flutter atriale si sono manifestati nel 5% dei pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia e nel 2% di quelli trattati con la combinazione con obinutuzumab, in particolare in pazienti con fattori di rischio cardiaci, ipertensione e infezioni acute. Si sono manifestati fibrillazione e flutter atriali di Grado 3 o superiore nel 2% dei pazienti trattati con BRUKINSA in monoterapia e nell’1% di quelli trattati con la combinazione con obinutuzumab. Monitorare segni e sintomi della fibrillazione atriale e del flutter atriale e gestirli in modo appropriato.

I pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa (NYHA≥3) sono stati esclusi dagli studi clinici pivotali.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale è stata segnalata nella terapia con BRUKINSA. Il rischio della

sindrome da lisi tumorale è presente soprattutto nei pazienti con alto carico tumorale prima della terapia. Monitorare attentamente i pazienti e prendere le adeguate misure precauzionali.

Citopenie

Sulla base delle misurazioni di laboratorio, nei pazienti con neoplasie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia (cfr. Effetti indesiderati) si sono manifestate citopenie di Grado 3 o 4, tra cui neutropenia (21%), trombocitopenia (8%) e anemia (4%), in confronto a rispettivamente neutropenia (20%), trombocitopenia (11%) e anemia (2%) nella terapia combinata con obinutuzumab.Durante il trattamento monitorare regolarmente l’emocromo completo.

Interstiziopatia polmonare

Nello 3% dei pazienti con patologie ematologiche maligne trattati con BRUKINSA in monoterapia e nel 2% dei pazienti trattati con la combinazione con obinutuzumab, si sono manifestati casi sospetti di interstiziopatia polmonare che tuttavia non sono stati confermati da biopsie. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di interstiziopatie polmonari. Qualora insorgesse il sospetto di una interstiziopatia polmonare, interrompere il trattamento con BRUKINSA. Qualora il sospetto fosse confermato, il trattamento con BRUKINSA deve essere sospeso definitivamente.

Potenziali popolazioni a rischio che non sono state studiate

Sono stati esclusi dagli studi clinici con CLL: pazienti con linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia, leucemia prolinfocitica nota o anamnesi nota/sospetto attuale di trasformazione di Richter, malattia cardiovascolare rilevante, infezione batterica, virale o fungina sistemica attiva non controllata o altra infezione, incluse epatite B o C attive o anamnesi nota di infezione da HIV, polmonite indotta da medicamenti, anamnesi nota di ictus o emorragia intracranica negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del preparato sperimentale, anamnesi nota di diatesi emorragica, trombocitopenia attiva e/o autoimmune e pazienti in trattamento temporaneo con corticosteroidi.

Rischio teratogeno

BRUKINSA può danneggiare il feto o causare un’interruzione di gravidanza. Le donne devono essere informate del potenziale rischio per il feto e non devono avviare nessuna gravidanza per una settimana dopo la sospensione di BRUKINSA. Prima di iniziare un trattamento con BRUKINSA, le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza.

Impiego in gravidanza e allattamento

Le donne in età fertile o i pazienti con una partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (cfr. «Gravidanza/Allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è «essenzialmente privo di sodio».

Interazioni

Zanubrutinib è metabolizzato principalmente dall’enzima 3A del citocromo P450 (CYP3A).

Studi in vitro

Enzimi del CYP

Zanubrutinib è un induttore blando di CYP2B6 e CYP2C8. CYP1A2 non viene indotto da zanubrutinib.

Impiego concomitante con substrati/inibitori del trasporto

Zanubrutinib è probabilmente un substrato della P-gp. Zanubrutinib non è un substrato né un inibitore di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 o OATP1B3.

Principi attivi che possono aumentare la concentrazione plasmatica di zanubrutinib

L’impiego concomitante di BRUKINSA e di farmaci che inibiscono in modo forte o moderato il CYP3A, può aumentare il livello di zanubrutinib.

Inibitori forti del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi multiple di itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A) in soggetti sani ha aumentato di circa 2,6 volte la C_max di zanubrutinib e di circa 3,8 volte l’AUC. La somministrazione concomitante di zanubrutinib insieme a dosi multiple degli inibitori forti del CYP3A voriconazolo o claritromicina in pazienti con neoplasie maligne delle cellule B ha determinato un aumento dei livelli di zanubrutinib di 3,3 volte e 1,92 volte per l’AUC_0-24h normalizzato per la dose e di 3,29 volte e 2,01 volte per C_max normalizzato per la dose, rispettivamente.

Se si deve utilizzare un forte inibitore del CYP3A (ad es. posaconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, telaprevir), la dose di BRUKINSA deve essere ridotta a 80 mg (una capsula) al giorno per il periodo di impiego dell’inibitore. Monitorare attentamente i pazienti per eventuale tossicità e seguire gli adeguamenti della dose (cfr. «Posologia/Impiego») secondo necessità.

Inibitori moderati del CYP3A

La somministrazione concomitante di zanubrutinib con dosi multiple degli inibitori moderati del CYP3A fluconazolo e diltiazem in pazienti con neoplasie delle cellule B ha determinato un aumento delle esposizioni di zanubrutinib di 1,88 volte e 1,62 volte per l’AUC_0-24h normalizzato per la dose e di 1,81 volte e 1,62 volte per C_max normalizzato per la dose, rispettivamente.

Se deve essere usato un inibitore moderato del CYP3A (per es. eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, dronedarone, fluconazolo, verapamil, aprepitant, imatinib, succo di pompelmo, arance amare) ridurre la dose di BRUKINSA a 160 mg (due capsule) al giorno per la durata dell’impiego dell’inibitore. Monitorare attentamente i pazienti per eventuale tossicità e seguire gli adeguamenti della dose (cfr. “«Posologia/Impiego») secondo necessità.

Inibitori blandi del CYP3A

Simulazioni su condizioni di digiuno hanno suggerito che gli inibitori blandi del CYP3A (per es. ciclosporine e fluvoxamina) possono aumentare l’AUC di zanubrutinib di < 1,5 volte. La combinazione con inibitori blandi non richiede alcun adeguamento della dose. Monitorare attentamente i pazienti per eventuale tossicità e seguire gli adeguamenti della dose secondo necessità.

Durante il trattamento con BRUKINSA pompelmi e arance amare devono essere consumati con attenzione, poiché contengono inibitori moderati del CYP3A4 (cfr. «Posologia/Impiego»).

Principi attivi che possono ridurre la concentrazione plasmatica di zanubrutinib

La somministrazione concomitante di zanubrutinib con induttori forti o moderati del CYP3A può ridurre la concentrazione plasmatica di zanubrutinib.

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifampicina (un induttore forte del CYP3A) ha ridotto del 92% la C_max e del 93% l’AUC di zanubrutinib nei soggetti sani. La somministrazione concomitante con induttori forti del CYP3A (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni) deve essere evitata.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di rifabutina (un induttore moderato del CYP3A) ha ridotto del 48% la C_max e del 44% l’AUC di zanubrutinib nei soggetti sani. Induttori blandi del CYP3A possono essere utilizzati con cautela durante il trattamento con BRUKINSA.

La somministrazione concomitante con induttori moderati del CYP3A (per es. bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitata. Qualora non sia possibile evitare tali induttori, la dose di zanubrutinib deve essere aumentata a 320 mg due volte al giorno (vedere «Posologia/impiego»).

Principi attivi che riducono l’acidità gastrica

Nella farmacocinetica di zanubrutinib non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa quando somministrato in concomitanza con principi attivi che riducono l’acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori dell’H2).

Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere ridotte da zanubrutinib

Zanubrutinib è un induttore blando del CYP3A e del CYP2C19. La somministrazione concomitante di zanubrutinib può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi substrati.

Substrati del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib riduce del 30% la C_max di midazolam (un substrato del CYP3A) e del 47% la relativa AUC. I medicamenti con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP3A (per es. alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus) devono essere usati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicamenti.

Substrati del CYP2C19

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib riduce del 20% la C_max di omeprazolo (un substrato del CYP2C19) e del 36% la relativa AUC. I medicamenti con indice terapeutico ristretto metabolizzati dal CYP2C19 (per es. S-mefenitoina) devono essere somministrati con cautela, dal momento che zanubrutinib può ridurre le esposizioni plasmatiche di questi medicamenti.

Altri substrati del CYP

Non sono state osservate differenze clinicamente significative con la farmacocinetica di S-warfarin (un substrato del CYP2C9) quando somministrato in concomitanza con zanubrutinib.

Impiego concomitante con substrati/inibitori del trasporto

La somministrazione concomitante di dosi multiple di zanubrutinib ha aumentato la C_max di digossina (un substrato della P-gp) del 34% e la relativa AUC dell’11%. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosuvastatina (un substrato della proteina BCRP) quando somministrata in concomitanza con zanubrutinib.

La somministrazione orale concomitante di substrati della P-gp con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) deve essere eseguita con cautela poiché zanubrutinib può ridurne le concentrazioni.

Interazioni farmacodinamiche

In uno studio in vitro è stato dimostrato che il potenziale di interazione farmacodinamica tra zanubrutinib e rituximab è scarso, e che è improbabile che zanubrutinib interagisca con l'effetto ADCC indotto dagli anticorpi anti-CD20.

In studi in vitro, ex vivo e su animali è stato mostrato che zanubrutinib ha effetti minimi o nulli sull'attivazione piastrinica, l'espressione delle glicoproteine e la formazione di trombi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non ci sono studi clinici con BRUKINSA su donne in gravidanza. Da quanto osservato negli studi sperimentali sugli animali si può concludere che BRUKINSA può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Negli studi riproduttivi sugli animali la somministrazione per via orale di zanubrutinib a femmine di ratto gravide durante il periodo dell’organogenesi era collegata a malformazione cardiaca nel feto (cfr. «Dati preclinici»).

Durante la gravidanza BRUKINSA non deve essere utilizzato. Durante l’assunzione di BRUKINSA e per almeno una settimana dopo la sua sospensione, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace. In caso di impiego di metodi contraccettivi ormonali, è necessario aggiungere un metodo di barriera.

Durante il trattamento con BRUKINSA e per almeno 3 mesi dopo l’ultimo trattamento, i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo ad alta efficacia se la loro partner è in età fertile.

Se durante l’assunzione la paziente avvia una gravidanza, deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se BRUKINSA venga escreto nel latte materno umano. Poiché nell’essere umano numerosi medicamenti sono escreti nel latte materno, sulla base del possibile rischio di eventi indesiderati gravi a causa di zanubrutinib nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con BRUKINSA l’allattamento deve essere sospeso ed evitato per 2 settimane dopo l’ultimo trattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di BRUKINSA sulla fertilità nell’essere umano. Non è stato osservato nessun effetto di zanubrutinib sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva nei ratti di sesso maschile o femminile. Alle dosi più alte testate sono state osservate anomalie nello sperma e un aumento di perdita post-impianto (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’influsso del trattamento con BRUKINSA sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine pesanti. In alcuni pazienti trattati con BRUKINSA sono stati segnalati stanchezza, capogiri e astenia, che devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto degli effetti collaterali

Zanubrutinib in monoterapia

Il profilo complessivo di sicurezza di BRUKINSA si basa sui dati aggregati di 1550 pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B, trattati con BRUKINSA negli studi clinici.

Le reazioni avverse verificatesi più comunemente (≥ 10%) sono state infezione delle vie respiratorie superiori, lividi^§, neutropenia^§, emorragie/ematomi^§ incl. ematuria, dolori all’apparato muscoloscheletrico incl. artralgia e mal di schiena, eruzione cutanea^§, polmonite, diarrea, tosse^§, spossatezza^§, trombocitopenia^§, anemia^§, ipertensione^§, stipsi, infezione delle vie urinarie e capogiri^§.

Complessivamente si sono verificati effetti collaterali gravi nel 23% dei pazienti. Gli effetti collaterali più comunemente riportati di Grado 3 o superiore (≥5%) sono stati neutropenia^§ (19%), polmonite^§ (12%), ipertensione^§ (8%), trombocitopenia^§ (6%) e anemia^§ (6%).

Dei 1550 pazienti trattati con BRUKINSA, il 4% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa degli effetti collaterali. L’effetto collaterale più comune, che ha portato alla sospensione del trattamento, è stato la polmonite (2%). Nel 5% dei pazienti si sono manifestati effetti collaterali che hanno portato a una riduzione della dose e nel 20% dei pazienti a un’interruzione del dosaggio. Il 2% dei pazienti è deceduto a causa di effetti collaterali.

Zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab

Gli effetti collaterali manifestatisi più comunemente (≥10%) con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab sono stati trombocitopenia^§ (35%), neutropenia^§ (20%), spossatezza^§ (27%), dolori dell’apparato muscoloscheletrico^§ (21%), infezione del tratto respiratorio superiore^§ (20%), lividi^§ (20%), polmonite^§ (18%), diarrea (18%), tosse^§ (17%), emorragie/ematomi^§ (16%), stipsi (13%), eruzione cutanea (13%) e anemia (11%),

Complessivamente si sono manifestati effetti collaterali gravi nel 16% dei pazienti. Gli effetti collaterali di Grado 3 o superiore più comuni (>5%) di BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab sono stati neutropenia (24%), trombocitopenia (14%) e polmonite (11%).

Dei 179 pazienti trattati con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab, il 4% ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. L’effetto collaterale che ha portato più frequentemente all’interruzione del trattamento è stata la polmonite (3%). Nel 6% dei pazienti si sono manifestati effetti collaterali che hanno portato a una riduzione della dose e nel 23% dei pazienti effetti collaterali che hanno portato a un’interruzione del dosaggio; l’1% dei pazienti è deceduto a causa di effetti collaterali.

Elenco tabellare degli effetti collaterali

Gli effetti collaterali nei pazienti trattati con BRUKINSA per le neoplasie maligne dei linfociti B sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e al raggruppamento per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati con grado di gravità decrescente.

Tabella 3: Effetti collaterali riportati per BRUKINSA in monoterapia in studi clinici su pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B^҂

҂ Include tutti i pazienti (N=1550)

* La valutazione del grado è avvenuta in conformità ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) (NCI-CTCAE), versione 4.03.

^† Sulla base dei valori di laboratorio

‡ Relazione causale non chiara

^§ Include più termini per questi effetti collaterali.

^# Include eventi con esito fatale.

Tabella 4: effetti collaterali segnalati negli studi clinici con BRUKINSA in combinazione con obinutuzumab in pazienti con linfoma follicolare (n=179)

* I gradi sono stati valutati sulla base della versione 5.0 dei Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

† Sulla base delle misurazioni di laboratorio.

§ Include termini multipli per le reazioni avverse.

# Include eventi con esito fatale.

± Le percentuali si basano sul numero di pazienti per i quali sono disponibili sia la valutazione al basale sia almeno una valutazione post-basale.

‡ Relazione causale non chiara

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Non c’è un trattamento specifico per un sovradosaggio di BRUKINSA. In caso di sovradosaggio, monitorare attentamente i pazienti e fornire un opportuno trattamento di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti antineoplastici, inibitori della tirosinchinasi di Bruton (BTK), codice ATC: L01EL03.

Meccanismo d’azione

Zanubrutinib è un inibitore della BTK. Forma un legame covalente con un residuo cisteinico nel sito attivo della BTK, traducendosi nell’inibizione dell’attività della BTK. La BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene dei linfociti B (BCR) e delle vie di segnalazione del recettore delle citochine. Nei linfociti B la trasduzione dei segnali della BTK porta all’attivazione delle vie di segnalazione necessarie alla proliferazione dei linfociti B, alla migrazione, alla chemiotassi e all’adesione.

In studi non clinici zanubrutinib ha inibito la proliferazione dei linfociti B maligni e ha ridotto la crescita del tumore.

Farmacodinamica

Occupazione di BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico e biopsie dei linfonodi

L’occupazione mediana di BTK allo stato di equilibrio dinamico nelle cellule mononucleate del sangue periferico è stata mantenuta al 100% nell’arco di 24 ore a una dose giornaliera totale di 320 mg di BRUKINSA in pazienti con neoplasie maligne dei linfociti B. L’occupazione mediana di BTK allo stato di equilibrio dinamico nei linfonodi è stata del 94% e del 100% in base al dosaggio raccomandato rispettivamente di 320 mg una volta al giorno o di 160 mg due volte al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

Uno studio di TQT con 40 soggetti sani di sesso maschile e femminile ha studiato il potenziale di zanubrutinib di allungare l’intervallo QT.

Alle dosi raccomandate (320 mg una volta al giorno o 160 mg due volte al giorno) non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc. Alla dose singola pari a 1,5 volte la dose massima raccomandata (480 mg), zanubrutinib non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante (≥ 10 msec). L’esposizione plasmatica massima di zanubrutinib in questo studio è stata prossima all’esposizione plasmatica massima osservata nei pazienti dopo la dose raccomandata di 320 mg una volta al giorno.

L’effetto di BRUKINSA sull’intervallo QT al di sopra dell’esposizione terapeutica non è stato studiato.

Efficacia clinica

Morbo di Waldenström

La sicurezza e l’efficacia di BRUKINSA sono state esaminate in uno studio di confronto multicentrico, randomizzato, in aperto (Studio ASPEN, BGB-3111-302) con ibrutinib su 201 pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström (MW), portatori di una mutazione di MYD88 (MYD88^MUT) (Coorte 1). Inoltre un gruppo di pazienti MW con il gene MYD88 non mutato (MYD88^WT) rilevato mediante sequenziamento genico (N=26), o con stato mutazionale mancante o non univoco (N=2) è stato arruolato in un terzo braccio dello studio non randomizzato (Coorte 2) (Tabella 5).

I pazienti idonei avevano almeno 18 anni di età e una diagnosi clinica istologica definitiva di MW recidivante e/o refrattaria (R/R) o di prima diagnosi, non ritenuta idonea ai regimi chemio-immunoterapici standard. I pazienti dovevano soddisfare almeno un criterio per il trattamento secondo i criteri del Comitato di consenso del 7° workshop internazionale sulla macroglobulinemia di Waldenström (IWWM-7) e presentare una malattia misurabile, definita da un livello sierico di IgM superiore a 0,5 g/dl. I pazienti con mutazione di MYD88 (MYD88^MUT) sono stati assegnati alla Coorte 1 (N = 201) e randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere zanubrutinib 160 mg due volte al giorno (Braccio A) o ibrutinib 420 mg una volta al giorno (Braccio B) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I soggetti con il gene MYD88 wild type (MYD88^WT) secondo il sequenziamento genico (stimato presente in circa il 10% dei soggetti arruolati), sono stati arruolati nella Coorte 2 (N = 26) e hanno ricevuto BRUKINSA 160 mg due volte al giorno in un terzo braccio dello studio non randomizzato (Braccio C). Infine anche i pazienti per i quali lo stato di mutazione di MYD88 mancava o non era chiaro (N=2) sono stati assegnati alla Coorte 2, braccio C.

Nella Coorte 1 l’età mediana era di 70 anni (intervallo da 38 a 90 anni): il 28% aveva un’età superiore ai 75 anni (22% nel braccio ibrutinib, 33% nel braccio zanubrutinib), il 67% era di genere maschile e il 91% era di origine caucasica. Al momento dell’ingresso nello studio i pazienti presentavano un punteggio elevato nell’International Prognostic Scoring System (IPSS), dedotto tramite proteina M all’elettroforesi delle sieroproteine (SPES) nel modo seguente: il 44% dei pazienti nel braccio ibrutinib e il 46% dei pazienti nel braccio zanubrutinib. Il 94% dei pazienti aveva un performance status ECOG di 0 o 1 al basale e il 6% aveva 2 al basale. Il tempo mediano dalla prima diagnosi era di 4,6 anni. Un totale di 74 pazienti (37%) aveva un livello di IgM di almeno 40 g/l. 164 pazienti (82%) avevano MW R/R. Il numero mediano di terapie pregresse era pari a 1 (intervallo: da 1 a 8) e il tempo mediano dalla prima diagnosi era di 5,6 anni. La distribuzione dei pazienti e i dati demografici dei pazienti con MW R/R nella Coorte 1 erano complessivamente, fatta eccezione per l’età, comparabili tra il braccio BRUKINSA e quello ibrutinib. Rispetto al braccio di trattamento ibrutinib, il braccio di trattamento BRUKINSA aveva una percentuale maggiore di pazienti con almeno 75 anni (32,5% rispetto a 19,8%) e con meno di 65 anni (43,4% rispetto a 32,1%).

Nella Coorte 2 l’età mediana era di 72 anni (intervallo da 39 a 87 anni): il 43% aveva un’età superiore ai 75 anni, il 50% era di genere maschile e il 96% era di origine caucasica. Al momento dell’ingresso nello studio il 43% dei pazienti aveva un valore IPSS elevato (ottenuto tramite proteina M nella SPEP). Il punteggio di performance status ECOG al basale era di 0 o 1 per l’86% dei pazienti, mentre il 14% dei pazienti aveva 2 al basale. I tempi mediani dalla prima diagnosi erano leggermente più brevi rispetto alla Coorte 1 (mediana di 3,7 anni rispetto a 4,6 anni). 8 pazienti (29%) della Coorte 2 avevano un livello di IgM di almeno 40 g/l. 23 dei 28 pazienti (82%) della Coorte 2 avevano una malattia R/R, con un numero mediano di terapie pregresse pari a 1 (intervallo: da 1 a 5). La distribuzione dei pazienti e i dati demografici dei pazienti con MW R/R MYD88^WT erano paragonabili a quelli dei pazienti MW R/R MYD88^MUT nella Coorte 1; solo il tempo mediano dalla prima diagnosi era leggermente diverso, con quello dei pazienti wild type (MW R/R MYD88^WT) pari a 4,0 anni e quello dei pazienti con mutazione nella Coorte 1 (MW R/R MYD88^MUT) pari a 5,6 anni.

L’endopoint primario corrispondeva al tasso di risposta completa (complete response, CR) o risposta parziale molto buona (very good partial response, VGPR) nei pazienti MW R/R MYD88^MUT, valutata da un Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committe, IRC), con adattamento dei criteri di risposta aggiornati in occasione del 6° IWWM. Gli endpoint secondari per la Coorte 1 includevano: tasso di risposta maggiore (major response rate, MRR) valutato dallo sperimentatore, durata della risposta, tasso di CR o VGPR e sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS).

Risultati dello studio

L’analisi di efficacia primaria per i pazienti MW R/R con mutazione MYD88 (MYD88^MUT), Coorte 1, è stata eseguita su una durata di trattamento mediana di 18,8 mesi nello studio ASPEN. Secondo la valutazione dell’IRC i risultati primari dello studio non hanno ottenuto nessuna significanza statistica nella serie di analisi R/R (bilaterale, p = 0,12), e lo studio non ha quindi raggiunto l’endpoint di efficacia primaria (Tabella 5). Di conseguenza tutti gli altri endpoint sono considerati descrittivi. I risultati di efficacia valutati dagli sperimentatori coincidevano con l’analisi di efficacia primaria.

Tabella 5: Risultati di efficacia nei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, sulla base dell’IRC (studio ASPEN, Coorte 1)

Abbreviazioni: CR: risposta completa, IRT: tecnologia di risposta interattiva, ITT: Intent-to-treat, MR: risposta minore, MRR: tasso di risposta maggiore, NE: non valutabile, ORR: tasso di risposta globale, PD: malattia progressiva, PR: risposta parziale, SD: malattia stabile, VGPR: risposta parziale molto buona

La Coorte 1 includeva pazienti con mutazioni attive in MYD88.

I tassi percentuali si basano su N.

^a L’IC al 95% è stato calcolato con il metodo Clopper-Pearson.

^b La differenza di rischio comune basata sul metodo di Mantel-Haenszel con l’IC al 95% calcolato utilizzando un’approssimazione normale e un errore standard stratificato di Sato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e «non noto» sono combinati) e il gruppo di età (≤65 e >65). Ibrutinib è il gruppo di riferimento.

^c In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per i fattori di stratificazione di IRT (gli strati CXCR4 WT e «non noto» sono combinati) e il gruppo di età (fino a e oltre i 65 anni). Il valore p è bilaterale.

Gli MRR erano rispettivamente del 78% (IC al 95%: 68, 87) e dell’80% (IC al 95%: 70, 88) per il braccio BRUKINSA e quello ibrutinib della serie primaria di efficacia (pazienti MW R/R MYD88^MUT). Gli MRR per i pazienti al primo trattamento erano rispettivamente del 74% (IC al 95%; 49, 91) per il braccio BRUKINSA e del 67% (IC 95%: 41, 87) per ibrutinib.

La durata della risposta (DoR) mediana per CR o VGPR e PFS non è stata raggiunta in nessun braccio della serie di efficacia primaria dei pazienti MW R/R MYD88^MUT.

Nel sottogruppo esplorativo non randomizzato dei pazienti MW MYD88^WT trattati con BRUKINSA (Coorte 2), i tassi di VGPR o CR secondo l’IRC erano del 20% (IC al 95%: 1, 72) per i pazienti non precedentemente trattati (n = 5) e del 29% (IC al 95%: 11, 52) per i pazienti R/R (n = 21). Non si sono osservate CR.

Leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule

Studio ALPINE (BGB-3111-305): studio randomizzato di fase III su zanubrutinib rispetto a ibrutinib in pazienti con CLL recidivante/refrattaria

Lo Studio ALPINE (BGB-3111-305) è uno studio clinico di fase III internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, con 652 pazienti (popolazione ITT) randomizzati in rapporto 1:1. I pazienti hanno ricevuto zanubrutinib 160 mg per via orale due volte al giorno o ibrutinib 420 mg per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o a tossicità non accettabile.

I soggetti idonei erano pazienti adulti (≥18 anni) con CLL/SLL recidivante o refrattaria dopo almeno una precedente terapia sistemica, che richiedevano un trattamento secondo i criteri iwCLL del 2008 e con uno stato di validità ECOG ≤2. Sono stati esclusi pazienti con leucemia prolinfatica nota o anamnesi/sospetto attuale di trasformazione di Richter o con coinvolgimento noto del SNC causato da leucemia o linfoma. I soggetti che erano stati trattati con warfarin o un antagonista della vitamina K non erano idonei alla partecipazione; tuttavia, il trattamento con warfarin o antagonisti della vitamina K durante lo studio è stato consentito ai pazienti nel braccio zanubrutinib. Anche i soggetti precedentemente trattati con inibitori della tirosin chinasi di Bruton (BTKi) sono stati esclusi.

I pazienti sono stati stratificati per età (< 65 anni vs ≥ 65 anni), regione geografica (Cina vs non Cina), stato refrattario (sì o no) e stato di mutazione di del(17p) e/o TP53 (presente o non presente).

Le caratteristiche al basale tra i bracci di trattamento con 327 pazienti nel braccio zanubrutinib e 325 pazienti nel braccio ibrutinib erano complessivamente equilibrate. Nella serie di analisi ITT vi erano 13 pazienti SLL nel braccio zanubrutinib e 16 pazienti SLL nel braccio ibrutunib. La percentuale di pazienti di sesso maschile nel braccio zanubrutinib era del 65,1% e del 71,4% nel braccio ibrutinib, e l'età mediana era rispettivamente di 67,0 e 68,0 anni. In entrambi i bracci il 61,5% dei pazienti era ≥ 65; rispettivamente il 97,9% e il 96,0% aveva uno stato di validità ECOG di 0-1. Il numero mediano di precedenti linee di terapia sistemica era 1,0 in entrambi i bracci il tempo mediano dalla diagnosi era rispettivamente di 7,5 e 7,8 anni.

I risultati di efficacia si basano sull'analisi intermedia pre-specificata dei primi 415 pazienti randomizzati della popolazione ITT. Di questi, 207 erano assegnati a zanubrutinib in monoterapia e 208 a ibrutinib in monoterapia.

L'endpoint primario era il tasso di risposta globale (ORR, definito come risposta parziale o migliore) valutato dallo sperimentatore tramite i criteri iwCLL 2008 con l'aggiunta della linfocitosi emergente dal trattamento per la CLL e dei criteri di Lugano per la SLL. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia nello Studio ALPINE (analisi intermedia pre-specificata dei primi 415 pazienti randomizzati)

Dati sulla base del giorno di cut-off dei dati del 31 dicembre 2020.

Tasso di risposta globale: CR+CRi+nPR+PR, CR: risposta completa, CRi: risposta completa senza recupero ematologico completo, nPR: risposta parziale nodulare, PR: risposta parziale, IC: intervallo di confidenza

^a  Tasso di risposta: rapporto stimato tra il tasso di risposta globale nel braccio zanubrutinib e quello del braccio ibrutinib

^b  Test stratificato rispetto al rapporto di risposta nulla di 0,8558. Alfa unilaterale pre-specificato di 0,005.

^c  Test stratificato di Cochran-Mantel-Haenszel. Alfa bilaterale pre-specificato di 0,0099.

Al punto temporale dell'analisi PFS finale (giorno di cut-off dei dati 8 agosto 2022) con durata mediana del follow-up di 29,6 mesi della popolazione ITT (n=652), zanubrutinib ha mostrato una superiorità (valore p bilaterale 0,0024) e una non inferiorità (valore p unilaterale <0,0001) rispetto a ibrutinib, con un HR di 0,65 (IC al 95%: 0,49, 0,86) valutato da un comitato di controllo centrale indipendente.

La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta in nessun braccio. Si sono verificati 48 decessi nel braccio zanubrutinib (14,7%) e 60 decessi nel braccio ibrutinib (18,5%).

Pazienti con linfoma follicolare (FL)

L’efficacia di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab rispetto a obinutuzumab in monoterapia è stata studiata in uno studio multicentrico di fase 2, randomizzato, non in cieco (Studio ROSEWOOD, BGB3111-212). Allo studio hanno partecipato complessivamente 217 pazienti con linfoma follicolare refrattario o recidivato di Grado 1-3a, che avevano ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia, inclusa la terapia con anti-CD20 e un’adeguata terapia combinata con agente alchilante. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a 160 mg di zanubrutinib due volte al giorno in combinazione con obinutuzumab 1000 mg per via EV (braccio A) oppure a obinutuzumab in monoterapia (braccio B).

La randomizzazione è stata stratificata in base al numero di precedenti terapie (da 2 a 3 rispetto a 3 e più), allo stato refrattario a rituximab (sì contro no) e alla regione geografica (Cina rispetto ad altri Paesi).

L’età mediana era di 64 anni (da 31 a 88), il 49,8% era di sesso maschile e il 64,1% era di razza bianca. L’età del 47% dei pazienti era pari o superiore a 65 anni. La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG al basale pari a 0 o 1.

La maggior parte dei pazienti (172 [79,3%]) aveva un rischio FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) da medio ad alto ed era allo stadio Ann Arbor III o IV (179 pazienti [82,5%]). 88 pazienti (40,6%) avevano una malattia voluminosa (definita come almeno 1 lesione target al basale con un diametro > 5 cm).

Il numero medio di precedenti terapie antitumorali era di 3 linee (da 2 a 11 linee). Tutti i 217 pazienti avevano ricevuto due o più terapie precedenti, compreso rituximab, e 59 dei 217 pazienti (27,2%) avevano ricevuto più di 3 terapie precedenti. Più della metà di tutti i pazienti (114 [52,5%]) era refrattaria a rituximab (definiti da mancata risposta o progressione durante un precedente regime contenente rituximab [in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia], o progressione entro 6 mesi dall’ultima dose di rituximab, nel trattamento di induzione o di mantenimento).

Dei 217 pazienti totali, 145 sono stati randomizzati al braccio di combinazione zanubrutinib-obinutuzumab e 72 al braccio di monoterapia con obinutuzumab. Il tempo mediano di follow-up è stato di 20,21 mesi (da 0,1 a 46,6) nel braccio di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab, e di 20,40 mesi (da 0,1 a 46,2) nel braccio di obinutuzumab in monoterapia.

L’endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR, definito come risposta parziale o completa), stabilito da una commissione centrale indipendente (Independent Review Committee, IRC) utilizzando la classificazione di Lugano per NHL.

La durata della risposta mediana (DoR) valutata dall’IRC non è stata raggiunta nel braccio zanubrutinib-obinutuzumab (IC al 95%: 25,3, NE), ed è stata di 14 mesi (IC al 95%: 9.2, 25.1) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’IRC è stata di 28,0 mesi (IC al 95%: 16,1, NE) nel braccio della combinazione zanubrutinib-obinutuzumab e di 10,4 mesi (IC al 95%: 6,5, 13,8) nel braccio di monoterapia con obinutuzumab.

Il tasso di sopravvivenza complessiva (Overall Survival [OS]) non è stato raggiunto nel braccio di combinazione zanubrutinib-obinutuzumab ed è stato di 34,6 mesi (IC al 95%: 29,3, NE) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia.

Dopo 24 mesi i tassi di sopravvivenza erano del 77,3% (IC al 95%: 68,0, 84,2) nel braccio di combinazione zanubrutinib-obinutuzumab e del 71,4% (IC al 95%: 58,3, 81,1) nel braccio con obinutuzumab in monoterapia. Poiché non sono stati eseguiti adattamenti di molteplicità per PFS e OS, si tratta di risultati descrittivi.

I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia determinati dal comitato centrale di revisione (ITT)

ORR: CR + PR, CR: risposta completa, PR: risposta parziale

^a Stima secondo il metodo Clopper-Pearson.

^b Metodo di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato secondo stato di refratterietà a rituximab, numero di precedenti linee di terapia e regione geografica secondo IRT

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di Zanubrutinib è stata studiata nei partecipanti sani e nei pazienti con linfomi a cellule B. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di zanubrutinib aumentano proporzionalmente in un intervallo della dose da 40 mg a 320 mg (da 0,13 a 1 volta la dose giornaliera totale raccomandata). In seguito a somministrazione ripetuta per una settimana è stato osservato un accumulo sistemico limitato di zanubrutinib.

La media geometrica (% CV) dell’AUC giornaliera allo stato di equilibrio dinamico per zanubrutinib è pari a 2.099 (42%) ng·h/ml dopo una dose di 160 mg due volte al giorno e pari a 1.917 (59%) ng·h/ml dopo una dose di 320 mg una volta al giorno. La media geometrica (% CV) della C_max allo stato di equilibrio dinamico per zanubrutinib è pari a 299 (56%) ng/ml dopo una dose di 160 mg due volte al giorno e pari a 533 (55%) ng/ml dopo una dose di 320 mg una volta al giorno.

Assorbimento

Effetto del cibo: Nei partecipanti sani non si è osservata nessuna differenza clinicamente significativa nell’AUC o nella C_max di zanubrutinib dopo un pasto ad alto contenuto di grassi (circa 1000 calorie, con il 50% del contenuto calorico complessivo fornito dai grassi).

Distribuzione

La media geometrica (% CV) del volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico apparente per zanubrutinib durante la fase terminale (Vz/F) è stata pari a 537 l (73%) dopo una dose di 160 mg due volte al giorno. Il legame di zanubrutinib alle proteine plasmatiche è di circa il 94% e il rapporto sangue-plasma è 0,7-0,8.

Metabolismo

In vitro zanubrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 CYP3A.

Eliminazione

L’emivita media (t_1⁄2) di zanubrutinib è di circa 2-4 ore dopo una singola dose orale di zanubrutinib da 160 mg o da 320 mg. La media geometrica (% CV) della clearance orale apparente (CL/F) di zanubrutinib è stata pari a 128 (58%) l/h.

Dopo una singola dose radiomarcata di zanubrutinib da 320 mg a partecipanti sani, circa l’87% della dose è stata recuperata nelle feci (38% invariato) e l’8% nelle urine (meno dell’1% non modificato).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Sulla base dell’analisi di farmacocinetica della popolazione, l'età (da 19 a 90 anni, età media 65 ± 12,5) non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sulla PK di zanubrutinib (N = 1291).

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con zanubrutinib in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sesso

Sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, il sesso (872 uomini e 419 donne) non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sulla PK di zanubrutinib.

Appartenenza etnica

Sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, l'appartenenza etnica (964 bianchi, 237 asiatici, 30 neri e 25 classificati come «altro») non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sulla PK di zanubrutinib.

Peso corporeo

Sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo (da 36 a 149 anni, peso medio 76,5 ± 16,9) non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sulla PK di zanubrutinib (N = 1291).

Disturbi della funzionalità epatica

Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, l’AUC totale di zanubrutinib aumentava dell’11% nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (classe A del punteggio Child-Pugh), del 21% nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 60% nei pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C del punteggio Child-Pugh). L’AUC non legata di zanubrutinib è risultata aumentata del 23% nei soggetti con disturbi lievi della funzionalità epatica (classe A del punteggio Child-Pugh), del 43% nei soggetti con disturbi moderati della funzionalità epatica (classe B del punteggio Child-Pugh) e del 194% nei soggetti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C del punteggio Child-Pugh) rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Non è stata osservata nessuna correlazione significativa tra il punteggio di Child-Pugh, il valore di albumina sierica al basale, il valore di bilirubina sierica al basale, il valore del tempo di protrombina al basale e l'AUC di zanubrutinib non legato.

Disturbo della funzionalità renale

L’eliminazione renale di zanubrutinib è minima. Sulla base dell’analisi PK della popolazione, un disturbo lieve e moderato della funzionalità renale (clearance della creatinina [CrCl] ≥30 ml/min, stimato tramite formula di Cockcroft-Gault) non aveva nessun influsso sull’esposizione a zanubrutinib. L’analisi si basava su 362 pazienti con funzionalità renale normale, 523 con disturbo della funzionalità renale lieve, 303 con disturbo della funzionalità renale moderato, 11 con disturbo della funzionalità renale grave e uno con insufficienza renale allo stadio terminale. Gli effetti di un disturbo della funzionalità renale grave (CrCl<30 ml/min) e della dialisi sulla farmacocinetica di zanubrutinib non sono noti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Il profilo di tossicità generale di zanubrutinib è stato caratterizzato nei ratti Sprague-Dawley tramite esposizione orale fino a 6 mesi e nei cani beagle tramite esposizione orale fino a 9 mesi.

Durante lo studio semestrale i ratti hanno ricevuto una dose di 30, 100 o 300 mg/kg/die per 182 giorni o di 1000 mg/kg/die per un massimo di 8 giorni. La mortalità associata al prodotto esaminato è stata determinata solo a una dose di 1000 mg/kg/die dopo un trattamento di 5 giorni, e i reperti tossicologici primari erano tossicità del tratto gastrointestinale in associazione ad alterazioni istopatologiche. Negli animali sopravvissuti le alterazioni istopatologiche associate al prodotto analizzato sono state rilevate nel pancreas, nei polmoni e nella muscolatura scheletrica; la maggior parte di esse era totalmente o parzialmente reversibile. Il NOAEL era alla dose di 300 mg/kg/die, in cui l’esposizione sistemica (AUC) corrispondeva a circa 25 volte (per i maschi) e 42 volte (per le femmine) l’esposizione umana alla dose raccomandata.

Nello studio di 9 mesi i cani hanno ricevuto una dose di 10, 30 o 100 mg/kg/die per 273 giorni. Non c’è stata mortalità durante l’intero corso dello studio. I reperti tossicologici o le alterazioni sono stata minime o lievi e si sono risolti durante la fase di recupero. Essi includevano: feci anomale, iperemia dei tessuti connettivi, deplezione linfocitaria o eritrofagocitosi nel tessuto linfatico associato all’intestino. Il NOAEL è alla dose di 100 mg/kg/die, in cui l’esposizione sistemica (AUC) corrispondeva a circa 20 volte (per i maschi) e 18 volte (per le femmine) l’esposizione umana alla dose raccomandata.

Genotossicità

Zanubrutinib non è risultato mutageno in un saggio di mutagenicità batterica (Ames), non è risultato clastogeno in un saggio di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese), né è risultato clastogeno in un saggio in vivo del micronucleo del midollo osseo nei ratti.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenocità su zanubrutinib.

Tossicità per la riproduzione

Uno studio combinato sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo embrionale precoce è stato condotto nei ratti esposti a dosi orali di zanubrutinib da 30 a 300 mg/kg/die. I ratti maschi hanno ricevuto il dosaggio 4 settimane prima dell’accoppiamento e durante il periodo dell’accoppiamento e le femmine 2 settimane prima dell’accoppiamento e fino al 7° giorno di gestazione. Non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile, ma alla dose più alta di 300 mg/kg/die sono state rilevate anomalie morfologiche nello sperma e un aumento della perdita post impianto. Sulla base della superficie corporea, la dose di 300 mg/kg/die corrisponde a circa 9 volte la dose raccomandata nell’essere umano.

Sono stati eseguiti studi di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale sia sui ratti che sui conigli. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale a femmine di ratto gravide durante il periodo dell’organogenesi, a dosi da 30, 75 e 150 mg/kg/die. Malformazioni cardiache (cuori a 2 o 3 camere) sono state rilevate a tutti i dosaggi (incidenza rispettivamente di 0,3 e 1,5%) in assenza di tossicità materna. La dose più bassa di 30 mg/kg/die corrisponde a circa 5 volte l’esposizione (AUC) dei pazienti che ricevono la dose raccomandata.

La somministrazione orale di zanubrutinib a femmine di coniglio gravide durante il periodo dell’organogenesi a dosi di 30, 70 e 150 mg/kg/die ha determinato perdite post-impianto alla dose più elevata. La dose di 70 mg/kg corrisponde a circa 25 volte l’esposizione (AUC) dei pazienti alla dose raccomandata.

In uno studio di tossicità dello sviluppo pre- e postnatale, zanubrutinib è stato somministrato per via orale a ratti con dosi di 30, 75 e 150 mg/kg/die dall’impianto fino allo svezzamento. La prole dei gruppi che hanno ricevuto 75 e 150 mg/kg/die ha presentato una riduzione del peso corporeo prima dello svezzamento e tutti i gruppi di dosaggio presentavano esiti oculari indesiderati (cataratta, occhio sporgente ecc.). La dose di 30 mg/kg/die corrisponde a circa 4 volte l’esposizione (AUC) dei pazienti che ricevono la dose raccomandata.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

36 mesi

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare tra 15° e 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

67998

Confezioni

Flacone bianco in polipropilene ad alta densità (HDPE) con tappo in polipropilene a prova di bambino.

Dimensioni delle confezioni

Flacone con 120 capsule rigide (A)

Titolare dell’omologazione

BeiGene Switzerland GmbH

Aeschengraben 27

4051 Basilea

Stato dell’informazione

Novembre 2023