AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Verquvo^®

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Vericiguat.

Sostanze ausiliarie

Verquvo 2,5 mg compresse rivestite con film contiene: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato (61,2 mg), magnesio stearato, sodio laurilsolfato, rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171). Contenuto di sodio per compressa rivestita con film: 0,80 mg.

Verquvo 5 mg compresse rivestite con film contiene: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato (58,5 mg), magnesio stearato, sodio laurilsolfato, rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172). Contenuto di sodio per compressa rivestita con film: 0,81 mg.

Verquvo 10 mg compresse rivestite con film contiene: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato (117,0 mg), magnesio stearato, sodio laurilsolfato, rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172). Contenuto di sodio per compressa rivestita con film: 1,65 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg di vericiguat.

Aspetto

2,5 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, bianca, con diametro di 7 mm e con impresso «2,5» su un lato e «VC» sull'altro lato.

5 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, marrone-rossa, con diametro di 7 mm e con impresso «5» su un lato e «VC» sull'altro lato.

10 mg: compressa rivestita con film biconvessa, rotonda, giallo-arancione, con diametro di 9 mm e con impresso «10» su un lato e «VC» sull'altro lato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Verquvo è usato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sintomatica in pazienti adulti con ridotta frazione di eiezione stabilizzati dopo un recente episodio di scompenso che ha richiesto una terapia e.v.

Verquvo è usato in combinazione con altre terapie per l'insufficienza cardiaca (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Prima di avviare il trattamento con Verquvo, occorre garantire un'adeguata stabilizzazione dei pazienti dopo un recente episodio di scompenso, in particolare in quelli con livelli molto elevati di NT-proBNP. La stabilizzazione clinica comprende il trattamento del sovraccarico di volume mediante terapia diuretica (endovenosa) intensificata come pure l'ottimizzazione del trattamento con altri medicamenti standard per l'insufficienza cardiaca (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose iniziale raccomandata di Verquvo è di 2,5 mg una volta al giorno, da assumere con cibo. La dose di Verquvo viene raddoppiata all'incirca ogni 2 settimane in base alla tollerabilità per raggiungere la dose target di mantenimento di 10 mg una volta al giorno.

Per i pazienti che non riescono a deglutire compresse intere, Verquvo può essere frantumato e miscelato con acqua (non gassata) immediatamente prima dell'assunzione (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se viene dimenticata un'assunzione, questa deve essere recuperata nello stesso giorno non appena il paziente se ne ricorda. I pazienti non devono assumere due dosi di Verquvo nello stesso giorno.

Gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti della dose di Verquvo in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. L'uso di Verquvo in pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica non è stato esaminato e pertanto non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti della dose di Verquvo in pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥15 ml/min/1,73 m² (senza dialisi). L'uso di Verquvo in pazienti con eGFR <15 ml/min/1,73 m² all'inizio del trattamento o in dialisi non è stato esaminato e pertanto non è raccomandato in questo gruppo di pazienti (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non sono necessari adeguamenti della dose di Verquvo nei pazienti anziani (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Complessivamente non sono state osservate differenze quanto alla sicurezza e all'efficacia di vericiguat tra pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti più giovani. Tuttavia non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni individui anziani.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Verquvo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state esaminate (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

·Verquvo è controindicato nei pazienti che ricevono in concomitanza altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile (sGC) come riociguat (cfr. la rubrica «Interazioni»).

·Ipersensibilità a una delle sostanze ausiliarie (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Verquvo è controindicato nei pazienti trattati in concomitanza con un inibitore della fosfodiesterasi-5 (ad es. sildenafil) (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con valori molto elevati di NT-proBNP

Analisi di sottogruppo prespecificate e analisi post-hoc dello studio VICTORIA suggeriscono che nei pazienti con livelli molto alti di NT-proBNP la mortalità cardiovascolare e il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca aumentano per effetto del trattamento con Verquvo (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»). Ulteriori analisi post-hoc indicano un'inadeguata stabilizzazione di questi pazienti dopo un pregresso episodio di scompenso. Pertanto, prima di iniziare un trattamento con Verquvo è necessario assicurare una sufficiente stabilizzazione dei pazienti in questione (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Ipotensione sintomatica

Durante il trattamento con Verquvo può verificarsi ipotensione sintomatica. Nello studio clinico VICTORIA si sono verificati eventi indesiderati, che sono stati identificati dallo sperimentatore come eventi di ipotensione sintomatica, nel 9,1% dei pazienti trattati con Verquvo e nel 7,9% dei pazienti trattati con placebo, con l'1,2% degli eventi per Verquvo e l'1,5% degli eventi per placebo considerati come eventi seri (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

L'uso di Verquvo in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 100 mmHg o ipotensione sintomatica all'inizio del trattamento non è stato esaminato.

La potenziale insorgenza di ipotensione sintomatica va tenuta in considerazione nei pazienti che presentano ipovolemia, grave ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, ipotensione a riposo, disfunzione autonomica, anamnesi positiva per ipotensione o in trattamento concomitante con antipertensivi o nitrati organici (cfr. la rubrica «Interazioni»). In caso di insorgenza di ipotensione sintomatica si deve prendere in considerazione un adeguamento della dose dei diuretici e il trattamento di altre cause dell'ipotensione (ad es. ipovolemia). Se l'ipotensione sintomatica persiste nonostante queste misure, occorre considerare una riduzione transitoria della dose o la sospensione di Verquvo.

Sostanze ausiliarie

Verquvo contiene, a seconda del dosaggio, tra 55,59 e 111,15 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere Verquvo.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da assumere, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di vericiguat

Medicamenti che aumentano il pH gastrico (ad es. inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi)

Vericiguat presenta una solubilità inferiore a pH neutro rispetto a pH acidi. In caso di precedente o concomitante trattamento con medicamenti che aumentano il pH gastrico, come ad es. inibitori della pompa protonica o antiacidi, l'esposizione (AUC) a vericiguat si riduce all'incirca del 30% a seguito dell'assunzione a stomaco vuoto. Per contro, il trattamento concomitante con medicamenti che aumentano il pH gastrico, non ha influenzato l'esposizione a vericiguat nei pazienti con insufficienza cardiaca quando vericiguat è stato assunto con il cibo, come indicato (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Vericiguat è un substrato di UGT1A9 e UGT1A1 e dei trasportatori glicoproteina P (P-gp) e proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a vericiguat, quando vericiguat è stato somministrato in concomitanza con ketoconazolo (inibitore a vie multiple di CYP e dei trasportatori), acido mefenamico (inibitore di UGT1A9), rifampicina (induttore di vie multiple di UGT, CYP e dei trasportatori), digossina, warfarin, aspirina, sildenafil o con la combinazione di sacubitril/valsartan.

Non si prevede alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a vericiguat in caso di somministrazione concomitante con atazanavir (inibitore di UGT1A1).

Sulla base di dati in vitro, vericiguat non è un substrato dei trasportatori di cationi organici (OCT1) o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3).

Influsso di vericiguat sulla farmacocinetica di altre sostanze

Studi in vitro indicano che vericiguat e il suo N-glucuronide, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non sono né inibitori delle principali isoforme di CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o delle isoforme di UGT (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 e 2B7) né induttori di CYP1A2, 2B6 e 3A4.

Studi in vitro indicano che vericiguat e il suo N-glucuronide, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non sono inibitori dei trasportatori di medicamenti, compresi P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K.

In studi in vivo, la somministrazione concomitante di vericiguat con midazolam (substrato di CYP3A) o digossina (substrato di P-gp) non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a midazolam e digossina.

Complessivamente questi dati indicano che non è da attendersi un effetto sulla farmacocinetica di medicamenti somministrati in concomitanza con vericiguat che sono substrati di questi enzimi o trasportatori.

Interazioni farmacodinamiche

Uso concomitante controindicato

Altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile

Verquvo è controindicato nei pazienti che ricevono in concomitanza altri stimolatori della guanilato ciclasi solubile (sGC), come riociguat (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Inibitori della PDE-5

L'uso concomitante di Verquvo e inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5) come sildenafil in pazienti con insufficienza cardiaca non è stato esaminato ed è controindicato a causa del potenziale aumento del rischio di ipotensione sintomatica (cfr. «Controindicazioni»).

In soggetti sani l'aggiunta di una singola dose di sildenafil (25, 50 o 100 mg) a dosi multiple di vericiguat (10 mg) una volta al giorno è stata associata ad un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa in posizione seduta pari a ≤5,4 mmHg (pressione arteriosa sistolica/diastolica, pressione arteriosa media) rispetto alla somministrazione di solo vericiguat.

Per entrambi i medicamenti, la somministrazione concomitante non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max).

Ulteriori interazioni

Acido acetilsalicilico

In soggetti sani la somministrazione di una singola dose di vericiguat da 15 mg non ha alterato l'effetto di 500 mg di acido acetilsalicilico sul tempo di sanguinamento o sull'aggregazione piastrinica. Il tempo di sanguinamento e l'aggregazione piastrinica sono rimasti inalterati durante il trattamento con 15 mg di solo vericiguat.

La somministrazione concomitante di acido salicilico non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max) a vericiguat.

Warfarin

In soggetti sani la somministrazione di dosi multiple di vericiguat da 10 mg una volta al giorno non ha alterato l'effetto di una singola dose di warfarin da 25 mg sul tempo di protrombina e sull'attività dei fattori II, VII e X.

Per entrambi i medicamenti, la somministrazione concomitante non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max).

Combinazione di sacubitril/valsartan

In soggetti sani la somministrazione aggiuntiva di dosi multiple di vericiguat da 2,5 mg a dosi multiple di sacubitril/valsartan da 97/103 mg non ha avuto alcun effetto addizionale sulla pressione arteriosa (PA) misurata da posizione seduta rispetto alla sola somministrazione di sacubitril/valsartan.

Per entrambi i medicamenti, la somministrazione concomitante non è stata associata ad un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max).

Nitrati organici

In pazienti con malattia coronarica la somministrazione concomitante di dosi multiple di vericiguat aumentate a 10 mg una volta al giorno non ha alterato significativamente l'effetto dei nitrati a breve e lunga durata d'azione (nitroglicerina spray e isosorbide mononitrato [ISMN]) 60 mg a rilascio modificato del principio attivo) sulla PA da seduti. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso concomitante di nitrati a breve durata d'azione è stato ben tollerato. È disponibile solo un'esperienza limitata relativa all'uso concomitante di vericiguat e nitrati a lunga durata d'azione in pazienti con insufficienza cardiaca (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Verquvo in gravidanza.

Uno studio condotto su femmine di ratto gravide ha mostrato che vericiguat raggiunge il feto attraverso la placenta. Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione in presenza di tossicità materna (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Verquvo non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati relativi al passaggio di vericiguat nel latte materno né sull'effetto sul bambino allattato al seno o sulla produzione del latte. Vericiguat è stato ritrovato nel latte di femmine di ratto in allattamento (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento, rinunciare al trattamento con Verquvo o sospenderlo, tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di vericiguat sulla fertilità umana. In uno studio di fertilità su ratti maschi e femmine, vericiguat non ha mostrato alcuna compromissione della fertilità e dello sviluppo embrionale precoce (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

È stata riferita l'insorgenza di ipotensione sintomatica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»); ciò potrebbe avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Verquvo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica e LVEF ≤45% è stata valutata in uno studio pivotal di fase 3, VICTORIA, condotto su pazienti trattati con Verquvo (fino a 10 mg una volta al giorno; n = 2519) o con placebo (n = 2515) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

La durata media dell'esposizione a Verquvo è stata di 1 anno e la durata massima di 2,6 anni.

Durante la fase in doppio cieco dello studio VICTORIA, 167 pazienti trattati con Verquvo (6,6%) e 158 pazienti trattati con placebo (6,3%) hanno interrotto la terapia a causa di un effetto indesiderato.

L'effetto collaterale più comunemente riportato durante il trattamento con vericiguat è stata l'ipotensione (16,4%). Nel corso dello studio VICTORIA, la riduzione media della pressione arteriosa sistolica è stata di circa 1-2 mmHg superiore nei pazienti che ricevevano vericiguat rispetto a placebo. In VICTORIA è stata riportata ipotensione nel 16,4% dei pazienti trattati con vericiguat rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo. Ipotensione sintomatica è stata riportata nel 9,1% dei pazienti trattati con vericiguat e nel 7,9% dei pazienti trattati con placebo ed è stata considerata un evento indesiderato serio nell'1,2% dei pazienti trattati con vericiguat e nell'1,5% dei pazienti trattati con placebo.

L'incidenza complessiva di reazioni avverse da farmaci (ADR) con Verquvo è risultata paragonabile a quella del placebo. Le differenze tra le singole ADR per Verquvo e placebo nelle diverse classi sistemico-organiche non sono state significative.

Le reazioni avverse da farmaci sono elencate secondo la classificazione sistemica organica e quindi per frequenza (quelli che insorgono più frequentemente sono elencati per primi) secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota: questi effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici diversi da quello sopra indicato o derivano dalla sorveglianza post-marketing. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse da farmaci che si sono verificate in VICTORIA in pazienti trattati con Verquvo con frequenza superiore a placebo.

Tabella 1: Reazioni avverse da farmaci insorte in VICTORIA in pazienti trattati con Verquvo con frequenza superiore a placebo, secondo la classificazione sistemica organica (SOC)

* Include: anemia, anemia macrocitica, anemia da malattia cronica, anemia emolitica autoimmune, anemia da perdita di sangue, anemia emolitica, anemia ipocromica, anemia da carenza di ferro, anemia microcitica, anemia nefrogenica, anemia normocromica, anemia normocromica normocitica, anemia normocitica, pancitopenia, anemia perniciosa, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita e conta eritrocitaria diminuita

^† Include: pressione arteriosa ridotta, pressione arteriosa diastolica ridotta, pressione arteriosa sistolica ridotta, ipotensione e ipotensione ortostatica

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio dedicato sul QT in pazienti con malattia coronarica stabile, la somministrazione di 10 mg di vericiguat allo stato stazionario non ha prolungato l'intervallo QT in misura clinicamente rilevante, ossia il massimo prolungamento medio dell'intervallo QTcF non ha superato 6 ms (limite superiore dell'IC al 90% <10 ms).

Non sono state studiate esposizioni sovraterapeutiche. La valutazione integrata del rischio di dati clinici e non clinici non ha evidenziato alcun prolungamento del QTc clinicamente significativo con la somministrazione di 10 mg di vericiguat.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sintomi

Sono disponibili solo dati limitati riguardanti il sovradosaggio in pazienti trattati con vericiguat. In VICTORIA sono state esaminate dosi fino a 10 mg. In uno studio condotto su pazienti affetti da insufficienza cardiaca (HF) con frazione di eiezione preservata (LVEF ≥45%) le dosi multiple esaminate di vericiguat fino a 15 mg sono state generalmente ben tollerate. Il sovradosaggio può causare ipotensione.

Trattamento

Occorre fornire un trattamento sintomatico. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche non si prevede che vericiguat sia dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

C01DX22

Meccanismo d'azione

Vericiguat è uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile (sGC). L'insufficienza cardiaca è associata a un'alterazione della sintesi di ossido nitrico (NO) e a una diminuzione dell'attività della sGC, recettore per NO. La guanilato ciclasi solubile catalizza la sintesi di guanosina monofosfato ciclico (cGMP) intracellulare, un'importante molecola di segnalazione che regola importanti processi fisiologici come la contrattilità cardiaca, il tono vascolare e il rimodellamento cardiaco. Il deficit di cGMP, la cui sintesi è catalizzata dalla sGC, contribuisce alla disfunzione miocardica e vascolare. Vericiguat compensa la corrispondente mancanza nella via di segnalazione stimolando direttamente la sGC, indipendentemente da e in sinergia con l'NO, per aumentare la concentrazione di cGMP intracellulare, in modo da stimolare sia la funzionalità miocardica sia quella vascolare. Il beneficio cardiovascolare aggiuntivo di vericiguat nei pazienti con insufficienza cardiaca è quindi attribuibile all'eliminazione attiva dell'alterazione della via di segnalazione NO-sGC-cGMP che è responsabile della progressione dell'insufficienza cardiaca.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di vericiguat sono stati valutati a seguito di somministrazione singola e ripetuta a soggetti sani e a pazienti con insufficienza cardiaca. Gli effetti sono coerenti con il meccanismo d'azione di uno stimolatore della sGC, con risultante rilassamento della muscolatura liscia e vasodilatazione. Nel corso dello studio VICTORIA, nei pazienti trattati con vericiguat la riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata di circa 1-2 mmHg superiore rispetto al gruppo placebo.

In uno studio di ricerca della dose di 12 settimane, controllato con placebo (SOCRATES-REDUCED), in pazienti con insufficienza cardiaca, vericiguat ha determinato una riduzione dose-dipendente della concentrazione di NT-proBNP, un biomarcatore dell'insufficienza cardiaca, rispetto a placebo quando aggiunto allo standard di cura. In VICTORIA, la riduzione stimata della concentrazione di NT-proBNP dal basale alla settimana 32 è stata maggiore nei pazienti trattati con vericiguat rispetto al gruppo placebo.

Efficacia clinica

VICTORIA

VICTORIA è stato uno studio multicentrico, guidato dagli eventi, a gruppi paralleli, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, volto a confrontare Verquvo e placebo in 5050 pazienti adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica (classe NYHA II-IV) e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤45% in seguito a peggioramento dell'insufficienza cardiaca (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca nei 6 mesi precedenti la randomizzazione o uso di diuretici e.v. in regime ambulatoriale per la terapia dell'insufficienza cardiaca nei 3 mesi precedenti la randomizzazione).

L'endpoint primario composito era costituito da morte per cause cardiovascolari (CV) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HF) (tempo alla prima insorgenza).

Il trattamento è stato avviato alla dose di 2,5 mg di vericiguat una volta al giorno e incrementato, a intervalli di circa 2 settimane, a 5 mg una volta al giorno e, in seguito, a 10 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità. Entro la fine dello studio, il 90% del gruppo trattato con vericiguat ha ricevuto la dose target di 10 mg.

Il follow-up mediano per l'endpoint primario è stato di 11 mesi.

L'età media era di 67 anni. Alla randomizzazione, il 59% dei pazienti era in classe NYHA II, il 40% in classe NYHA III e l'1% in classe NYHA IV. La frazione di eiezione ventricolare sinistra media (LVEF) era del 29%. Al momento della randomizzazione, la eGFR media era pari a 62 ml/min/1,73 m²; il 10% dei pazienti presentava valori di eGFR ≤30 ml/min/1,73 m². In VICTORIA, il 67% dei pazienti è stato arruolato entro 3 mesi dall'evento indice di ospedalizzazione per HF, il 17% è stato arruolato entro 3-6 mesi dallo stesso evento e il 16% è stato arruolato entro 3 mesi dal trattamento ambulatoriale con diuretici e.v. per HF ingravescente. La concentrazione mediana di NT-proBNP alla randomizzazione era di 2816 pg/ml.

Prima della partecipazione allo studio, l'HF dei pazienti era gestita con terapie standard di cura, tra cui ACE-inibitori/ARB (73%), beta-bloccanti (93%), antagonisti mineralcorticoidi (70%) o una combinazione di un bloccante del recettore dell'angiotensina e un inibitore della neprilisina (ARNI; 15%). Il 28% era costituito da portatori di defibrillatore impiantabile e il 15% da portatori di pacemaker biventricolare. Il 91% dei pazienti era in trattamento con due o più medicamenti per l'insufficienza cardiaca – beta-bloccante, inibitori del sistema renina-angiotensina [RAS] o MRA – e il 60% dei pazienti era in trattamento con tutti e tre i medicamenti.

Verquvo ha ridotto il rischio di morte CV o ospedalizzazione in misura significativa rispetto a placebo (hazard ratio [HR]: 0,90, intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,82-0,98; p = 0,019). Nel corso dello studio, la riduzione del rischio assoluto (ARR) per anno con vericiguat rispetto a placebo è stata del 4,2% (NNT = 24 per 1 anno); cfr. Tabella 2.

Tabella 2: Effetto del trattamento sull'endpoint primario combinato, sui suoi componenti e sugli endpoint secondari

* Numero totale di pazienti con un evento per 100 anni-rischio.

^† Hazard ratio (vericiguat rispetto a placebo) e intervallo di confidenza da un modello dei rischi proporzionali di Cox.

^‡ Dal test dei ranghi logaritmici.

^§ Riduzione assoluta del rischio per anno, calcolata come differenza (placebo-vericiguat) in percentuale annuale.

^¶ Per i pazienti con eventi multipli viene contato solo il primo evento che contribuisce all'endpoint combinato.

N: numero di pazienti nella popolazione intent-to-treat (ITT). n: numero di pazienti con un evento.

L'effetto sull'endpoint combinato primario è risultato ampiamente coerente nei sottogruppi prespecificati, ad eccezione di quelli in funzione del livello di NT-proBNP e della frazione di eiezione ventricolare sinistra a inizio studio (Figura 1). Considerando i pazienti con un pronunciato aumento di NT-proBNP (quartile 4), il rischio di morte CV o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca è risultato aumentato nel gruppo vericiguat rispetto al gruppo placebo. Le analisi di sottogruppo avallano inoltre l'efficacia di Verquvo in misura illimitata solo in riferimento ai pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (<40%).

Figura 1: Analisi di sottogruppo per l'endpoint primario in funzione del livello di NT-proBNP e della frazione di eiezione al basale

Farmacocinetica

Assorbimento

Vericiguat mostra una farmacocinetica indipendente dal tempo, leggermente meno che dose-proporzionale e con una variabilità interindividuale da bassa a moderata in caso di assunzione con un pasto. Vericiguat si accumula nel plasma fino al 151-171% e raggiunge lo stato stazionario farmacocinetico dopo circa 6 giorni. Le medie geometriche relative ai parametri farmacocinetici di popolazione (PK) per vericiguat allo stato stazionario nei pazienti con insufficienza cardiaca sono pari a, rispettivamente, 120, 201 e 350 μg/l per la C_max dei dosaggi da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e a 2300, 3850 e 6680 μg•h/l per l'AUC dei dosaggi da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

Quando vericiguat viene assunto con il cibo, la biodisponibilità assoluta è elevata (93%). La biodisponibilità (AUC) e le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di vericiguat somministrato per via orale in forma di compressa frantumata in acqua sono paragonabili a quelle di una compressa intera (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

L'assunzione di vericiguat con un pasto ad elevato contenuto lipidico e calorico aumenta il T_max da circa 1 ora (a digiuno) a circa 4 ore (a stomaco pieno), riduce la variabilità farmacocinetica e aumenta l'esposizione a vericiguat del 19% (AUC) e del 9% (C_max) per la compressa da 5 mg e del 44% (AUC) e del 41% (C_max) per la compressa da 10 mg rispetto allo stato di digiuno.

Risultati simili sono stati ottenuti quando vericiguat è stato assunto con un pasto a basso contenuto lipidico ed elevato contenuto di carboidrati. Pertanto vericiguat deve essere assunto con il cibo (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario di vericiguat in soggetti sani è di circa 44 l. Il legame di vericiguat con le proteine plasmatiche è di circa il 98%, e il legame avviene principalmente con l'albumina sierica.

Metabolismo

La degradazione di vericiguat avviene prevalentemente per glucuronidazione con formazione di un N-glucuronide, il quale è farmacologicamente inattivo e rappresenta il principale metabolita nel plasma. La N-glucuronidazione è catalizzata prevalentemente da UGT1A9, localizzato nel rene e nel fegato, oltre che da UGT1A1, localizzato nell'intestino e nel fegato. La metabolizzazione mediata da CYP è di scarsa importanza per la clearance (<5%).

Eliminazione

Vericiguat è un principio attivo a bassa clearance (1,6 l/h in soggetti sani). L'emivita è di ca. 20 ore nei soggetti sani e di 30 ore nei pazienti con insufficienza cardiaca. In seguito alla somministrazione orale di vericiguat marcato con [¹⁴C] a soggetti sani, circa il 53% della dose è stato escreto nelle urine (principalmente come N-glucuronide) e il 45% della dose è stato escreto nelle feci (principalmente come vericiguat).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave non richiedente dialisi, l'esposizione (AUC) media a vericiguat è aumentata rispettivamente del 5%, 13% e 20% rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale. Queste differenze nell'esposizione non sono considerate clinicamente rilevanti.

La farmacocinetica di vericiguat non è stata esaminata in pazienti con eGFR <15 ml/min/1,73 m² all'inizio del trattamento o in dialisi (cfr. la rubrica «Posologia/impiego, Gruppi di pazienti speciali»).

Nell'ambito di uno studio clinico-farmacologico, in partecipanti altrimenti sani che presentavano un disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato e grave, l'esposizione media a vericiguat (AUC del principio attivo non legato normalizzata per il peso corporeo) dopo una singola somministrazione è risultata più alta rispettivamente dell'8%, del 73% e del 143% rispetto ai controlli sani.

Il legame di vericiguat con le proteine plasmatiche nei casi di disturbo della funzionalità renale (eGFR >15 ml/min/1,73 m²) è rimasto inalterato.

L'evidente discrepanza riscontrata tra lo studio clinico-farmacologico e l'analisi effettuata sui pazienti con insufficienza cardiaca per quanto riguarda l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sull'esposizione a vericiguat potrebbe essere imputabile alle differenze di disegno e di dimensioni degli studi.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh A) l'esposizione media a vericiguat (AUC del principio attivo non legato) è risultata del 21% superiore rispetto a soggetti sani con normale funzionalità epatica. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (Child-Pugh B) l'esposizione media a vericiguat è risultata del 47% superiore rispetto a soggetti sani con normale funzionalità epatica. Il legame di vericiguat con le proteine plasmatiche nei casi di disturbo della funzionalità epatica (Child-Pugh A e B) è rimasto invariato. La farmacocinetica di vericiguat non è stata esaminata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (Child-Pugh C) (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

Lo studio VICTORIA ha coinvolto in totale 1596 pazienti (63%) trattati con vericiguat di almeno 65 anni e 783 pazienti (31%) trattati con vericiguat di almeno 75 anni. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stato osservato un influsso clinicamente significativo dell'età sulla farmacocinetica di vericiguat.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi su vericiguat nei bambini e negli adolescenti.

Peso corporeo

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, i valori di AUC di vericiguat allo stato stazionario nei pazienti con HF e peso corporeo <60 kg e nei pazienti con HF e peso corporeo >90 kg sono risultati rispettivamente di circa il 27% superiori e di circa il 20% inferiori nel confronto con pazienti con HF e peso corporeo compreso tra 60 e 90 kg. L'effetto del peso corporeo sull'esposizione a vericiguat non è clinicamente rilevante.

Effetto di sesso, gruppo etnico, origine etnica e concentrazione di NT-proBNP al basale

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, il sesso, il gruppo etnico o l'origine etnica e la concentrazione di NT-proBNP a inizio studio non hanno evidenziato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di vericiguat.

Dati preclinici

I dati non clinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per riproduzione, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità maschile e femminile non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenesi e cancerogenicità

Vericiguat non è risultato genotossico né in vitro, nel test di mutagenicità microbica (test di Ames) e nel test del linfoma nel topo, né in vivo, nel test del micronucleo nel ratto e nel topo.

La cancerogenicità è stata valutata nell'ambito di studi di 2 anni condotti su topi CD1 e ratti Wistar. Vericiguat non ha evidenziato alcun effetto cancerogeno nel topo dopo somministrazione di dosi fino a 150 mg/kg/die (nei maschi) e fino a 250 mg/kg/die (nelle femmine) con il cibo. Queste posologie hanno comportato esposizioni fino a 149 volte (nei maschi) e 286 volte (nelle femmine) l'esposizione umana (AUC del principio attivo non legato) alla massima dose terapeutica raccomandata nell'uomo (maximum recommended human dose, MRHD) pari a 10 mg/die.

Nello studio di cancerogenicità nel ratto, non sono stati osservati tumori o iperplasie associati a vericiguat a esposizioni pari a 12 volte l'esposizione umana alla MRHD. Dopo somministrazione orale di una dose elevata pari a 20 mg/kg/die ad animali maschi, che ha comportato un'esposizione pari a 41 volte l'esposizione umana alla MRHD, è stato osservato un aumento statisticamente non significativo nel numero di feocromocitomi, tumori a cellule di Leydig e iperplasie di natura benigna. Ciò viene considerato una conseguenza dell'attivazione compensatoria e ripetuta del sistema renina-angiotensina-aldosterone e del sistema adrenergico dovuta al pronunciato calo della pressione arteriosa su base giornaliera nell'arco di 2 anni. In base alla nota predisposizione del ratto, a differenza dell'uomo, allo sviluppo di questi due tipi di tumore e considerato il documentato meccanismo farmacologico a posologie sovraterapeutiche (noto anche per altri principi attivi ipotensivi), nonché alla luce di sufficienti margini di sicurezza, questi rilievi non vengono considerati rilevanti per i pazienti.

I dati non clinici non evidenziano alcun rischio cancerogeno per l'essere umano alle dosi cliniche di vericiguat.

Tossicità per la riproduzione

Uno studio di tossicità dello sviluppo condotto nel ratto con vericiguat somministrato per via orale durante l'organogenesi non ha mostrato tossicità per lo sviluppo a posologie fino a 50 mg/kg/die (75 volte l'AUC del principio attivo non legato nell'uomo alla MRHD di 10 mg). È stata osservata tossicità materna mediata da un'eccessiva attività farmacodinamica a ≥21 volte l'AUC del principio attivo non legato nell'uomo alla MRHD; non si è riscontrata tossicità materna a 9 volte l'esposizione umana alla MRHD.

Nel coniglio la tossicità materna dovuta all'eccessiva attività farmacodinamica è stata osservata a dosi pari e superiori a 2,5 mg/kg/die (≥6 volte l'AUC del principio attivo non legato nell'uomo alla MRHD), con conseguenti aborti tardivi spontanei secondari e riassorbimenti embrionali. A questa posologia è stata inoltre riscontrata una lieve incidenza di malformazioni cardiache e dei grandi vasi. Sebbene questo effetto non sia stato univocamente imputabile al trattamento con vericiguat, anomalie cardiache e dei grandi vasi sono state osservate nel ratto anche dopo esposizioni delle madri a una sostanza strutturalmente correlata (riociguat). Dopo somministrazione di dosi orali di 0,75 mg/kg/die (all'incirca pari all'esposizione umana alla MRHD, in base all'AUC del principio attivo non legato) alle madri, non sono stati riscontrati effetti tossici materni, embrio-fetali o sullo sviluppo nei conigli.

In uno studio di tossicità pre-/postnatale, la somministrazione di vericiguat per via orale a femmine di ratto durante la gestazione fino al termine del periodo di allattamento a circa ≥9 volte l'esposizione umana alla MRHD ha provocato tossicità materna dovuta a eccessiva attività farmacodinamica che, nel periodo fino allo svezzamento, ha determinato un ridotto aumento ponderale dei cuccioli (a ≥21 volte la MRHD) e mortalità dei cuccioli (a 49 volte la MRHD).

Altri risultati preclinici

In ratti adolescenti in rapida crescita, a esposizioni pari a circa ≥20 volte l'esposizione umana alla MRHD (AUC del principio attivo non legato), sono stati riscontrati effetti reversibili sullo sviluppo osseo (ipertrofia della cartilagine di accrescimento, iperostosi e rimodellamento metafisario e diafisario) mediati dall'aumento del livello di cGMP intracellulare associato al meccanismo d'azione. Questi effetti non sono stati osservati dopo la somministrazione a lungo termine di vericiguat a ratti adulti a esposizioni fino a circa 50 volte l'esposizione terapeutica umana alla MRHD (AUC del principio attivo non legato). Inoltre, effetti simili non sono stati riscontrati in cani quasi adulti all'inizio del trattamento, esposti a dosi fino a 15 volte l'esposizione terapeutica umana alla MRHD (AUC del principio attivo non legato).

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68001 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse rivestite con film da 2,5 mg: confezioni da 14 compresse rivestite con film (B)

Compresse rivestite con film da 5 mg: confezioni da 14, 28 o 98 compresse rivestite con film (B)

Compresse rivestite con film da 10 mg: confezioni da 14, 28 o 98 compresse rivestite con film (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Svizzera) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Settembre 2021