Informazione professionale

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‚Ėľ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Veklury®

Gilead Sciences Switzerland Sàrl

Composizione

Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Principi attivi

Remdesivir.

Sostanze ausiliarie

Solfobutil etere betaciclodestrina sodica, acido cloridrico (per la regolazione del pH), sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Una dose di Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene ca. 211,8 mg di sodio e 3 g di solfobutil etere betaciclodestrina sodica.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa (polvere per concentrato).

Polvere di colore da bianco a biancastro a giallo.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di remdesivir. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 5 mg/ml di soluzione di remdesivir.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Veklury è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in

¬∑pazienti adulti e pediatrici (di almeno 4 settimane di età che pesano almeno 3 kg) con polmonite che richiedono ossigenoterapia supplementare (ossigeno a basso o alto flusso o altro tipo di ventilazione non invasiva all'inizio del trattamento)

¬∑pazienti adulti e pediatrici (che pesano almeno 40 kg) che non richiedono ossigenoterapia supplementare o ospedalizzazione per COVID-19 e che presentano un aumento del rischio di sviluppare COVID-19 severa

(cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Veklury deve essere utilizzato in condizioni in cui sia possibile trattare le reazioni di ipersensibilità severe, inclusa l'anafilassi e shock anafilattico. I pazienti devono essere tenuti sotto sorveglianza durante il trattamento con Veklury (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo un esito positivo del test virale per SARS-CoV-2 (cfr. «Proprietà/effetti»).

Tabella 1: Posologia raccomandata di remdesivir nei pazienti adulti e pediatrici

 

Mediante infusione endovenosa nell'arco di 30-120 min

Pazienti adulti

Pazienti pediatrici (che pesano almeno 40 kg)

Pazienti pediatrici di almeno 4 settimane di età (che pesano almeno 3 kg ma meno di 40 kg)

Giorno 1

(singola dose di carico)

200 mg

200 mg

5 mg/kg

Dal giorno 2 in poi

(una volta al giorno)

100 mg

100 mg

2,5 mg/kg

 

Tabella 2: Durata del trattamento

 

Pazienti adulti

Pazienti pediatrici (che pesano almeno 40 kg)

Pazienti pediatrici di almeno 4 settimane di età (che pesano almeno 3 kg ma meno di 40 kg)

Pazienti con polmonite, che richiedono ossigenoterapia supplementare

Ogni giorno per almeno 5 giorni e non più di 10 giorni.

Ogni giorno per almeno 5 giorni e non più di 10 giorni.

Ogni giorno per almeno 5 giorni e non più di 10 giorni

Pazienti che non richiedono ossigenoterapia supplementare e presentano un aumento del rischio di progressione a COVID-19 severa

Ogni giorno per 3 giorni.

Ogni giorno per 3 giorni.

Non applicabile.

 

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Non è noto se l'aggiustamento del dosaggio sia appropriato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. I pazienti con una filtrazione glomerulare (eGFR) stimata a ≥30 ml/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Veklury non deve essere utilizzato nei pazienti con eGFR <30 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 4 settimane che pesano meno di 3 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso mediante infusione.

Veklury va somministrato mediante infusione endovenosa dopo ricostituzione e un'ulteriore diluizione.

Non somministrare mediante iniezione intramuscolare (i.m.).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Indicazioni per la manipolazione».

Tabella 3: Velocità d'infusione raccomandata per Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e diluita nei pazienti adulti e pediatrici che pesano almeno 40 kg

Volume della sacca per infusione

Durata dell'infusione

Velocità d'infusione

250 ml

30 min

8,33 ml/min

60 min

4,17 ml/min

120 min

2,08 ml/min

100 ml

30 min

3,33 ml/min

60 min

1,67 ml/min

120 min

0,83 ml/min

 

Tabella 4: Velocità d'infusione raccomandata per Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione, ricostituita e diluita, nei pazienti pediatrici di almeno 4 settimane che pesano almeno 3 kg ma meno di 40 kg

Volume della sacca per infusione

Durata dell'infusione

Velocità d'infusione

100 ml

30 min

3,33 ml/min

60 min

1,67 ml/min

120 min

0,83 ml/min

50 ml

30 min

1,67 ml/min

60 min

0,83 ml/min

120 min

0,42 ml/min

25 ml

30 min

0,83 ml/min

60 min

0,42 ml/min

120 min

0,21 ml/min

 

a La velocità d'infusione può essere adattata in base al volume totale che deve essere infuso.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità, incluse reazioni correlate all'infusione e reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all'infusione e reazioni anafilattiche (incluso lo shock anafilattico), sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità d'infusione più basse, con un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Monitorare i pazienti durante e dopo la somministrazione di remdesivir, come clinicamente appropriato, per individuare eventuali reazioni di ipersensibilità. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato.

Aumento delle transaminasi

Negli studi clinici con remdesivir sono stati osservati aumenti delle transaminasi, sia in volontari sani che in pazienti affetti da COVID-19. La funzionalità epatica deve essere determinata in tutti i pazienti prima di avviare il trattamento con remdesivir e deve essere monitorata durante il trattamento in modo clinicamente appropriato. Non sono stati condotti studi clinici con remdesivir in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Remdesivir deve essere usato nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

¬∑Remdesivir non deve essere iniziato nei pazienti con alanina aminotransferasi (ALT) ≥5 volte il limite superiore della norma [ULN (upper limit of normal)] al basale.

·Remdesivir deve essere interrotto nei pazienti che presentano:

¬∑ALT ≥5 volte l'ULN durante il trattamento con remdesivir. Il trattamento con remdesivir può essere ripreso quando il valore dell'ALT è <5 volte l'ULN.
OPPURE

¬∑aumento dell'ALT accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Disturbi della funzionalità renale

Negli studi sugli animali condotti su ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale severa (cfr. «Dati preclinici»). Il meccanismo alla base di questa tossicità renale non è completamente chiaro. Non è possibile escludere una rilevanza per gli esseri umani.

Per tutti i pazienti l'eGFR deve essere determinata prima dell'inizio della terapia con remdesivir e durante il trattamento, in modo clinicamente appropriato. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 ml/min.

Rischio di ridotta attività antivirale in caso di somministrazione concomitante con clorochina o idrossiclorochina

La somministrazione concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato è sconsigliata sulla base di dati di colture cellulari che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull'attivazione metabolica intracellulare e un'attività antivirale di remdesivir (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Sostanze ausiliarie

Veklury contiene solfobutil etere betaciclodestrina sodica, che viene escreta dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale, il che potrebbe influire negativamente sulla funzionalità renale. Pertanto, Veklury non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 ml/min (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Una dose di Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene ca. 211,8 mg di sodio, equivalente al 10,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con remdesivir. Attualmente non si conosce il potenziale d'interazione complessivo; pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione nei giorni in cui viene loro somministrato remdesivir. A causa dell'antagonismo osservato in culture cellulari, l'utilizzo concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato è sconsigliato.

Effetti di Veklury su altri medicamenti

In vitro, remdesivir è un inibitore di CYP3A4. A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir o i suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277 non hanno inibito CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro. Remdesivir potrebbe tuttavia temporaneamente inibire CYP2B6, 2C8, 2C9 e 2D6 il primo giorno di somministrazione. La rilevanza clinica di tale inibizione non è stata studiata. Il potenziale di inibizione tempo-dipendente degli enzimi del CYP450 da parte di remdesivir non è stato studiato.

Remdesivir ha inibito OAT3, OCT1, MATE-1, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. Non ci sono dati disponibili per l'inibizione di OAT1 e OCT2 da parte di remdesivir.

Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono substrati di CYP3A o OATP 1B1/1B3. Non ci sono dati disponibili. Tuttavia, si raccomanda che i medicamenti che sono substrati di CYP3A4 o substrati di OATP 1B1/1B3 siano somministrati almeno 2 ore dopo remdesivir. Remdesivir ha indotto il CYP1A2 e potenzialmente il CYP3A in vitro, ma non il CYP2B6 in vitro. La somministrazione concomitante di remdesivir con i substrati CYP1A2 o CYP3A4 con indice terapeutico ristretto potrebbe condurre alla perdita della loro efficacia.

I dati in vitro non indicano un'inibizione clinicamente rilevante di UGT, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 o 2B7 da parte di remdesivir o dei suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277.

A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir e i suoi metaboliti non hanno inibito P-gp e BCRP in vitro.

Desametasone è un substrato del CYP3A4 e sebbene remdesivir inibisca il CYP3A4, a causa della rapida clearance di remdesivir dopo la somministrazione endovenosa, è improbabile che remdesivir abbia un effetto significativo sull'esposizione a desametasone.

Effetti di altri medicamenti su Veklury

In vitro, remdesivir è un substrato per le esterasi nel plasma e nei tessuti, per l'enzima CYP3A4 coinvolto nel metabolismo dei farmaci, nonché per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e i trasportatori della glicoproteina P (P-gp).

Il potenziale d'interazione di remdesivir con inibitori/induttori del pathway idrolitico (esterasi) o con CYP3A4 non è stato studiato. Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto. Inibitori forti possono comportare una maggiore esposizione a remdesivir. L'uso di forti induttori (ad es. rifampicina) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir e pertanto è sconsigliato.

Desametasone è segnalato come induttore moderato di CYP3A e P-gp. L'induzione è dose-dipendente e si verifica dopo l'assunzione di dosi multiple. È improbabile che desametasone abbia un effetto clinicamente significativo su remdesivir in quanto remdesivir ha un rapporto di estrazione epatica moderato-alto e viene usato per un breve periodo nel trattamento della COVID-19.

Gravidanza, allattamento

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di remdesivir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Remdesivir non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non richieda un trattamento con Veklury.

Allattamento

Non è noto se remdesivir passi nel latte materno. Non si conoscono gli effetti del medicamento sul lattante o sulla produzione del latte.

A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle reazioni avverse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti negativi sull'accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza per l'essere umano non è nota.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Veklury si basa sui dati di 4 studi di fase 1 in adulti sani, 3 studi di fase 3 in pazienti ospedalizzati con COVID-19, 1 studio di fase 3 in pazienti non ospedalizzati con COVID-19, sui dati provenienti da pazienti ospedalizzati con COVID-19 che hanno ricevuto Veklury in un programma di uso compassionevole e dalle esperienze dopo l'introduzione sul mercato. L'effetto indesiderato più comune in volontari sani è l'aumento delle transaminasi (14%). L'effetto indesiderato più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito nella tabella 5 per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5: Tabella degli effetti indesiderati

Frequenza

Effetti indesiderati

Disturbi del sistema immunitario

Raro

ipersensibilità

Non nota

reazione anafilattica1, shock anafilattico1

Patologie del sistema nervoso

Comune

cefalea

Patologie cardiache

Non nota

bradicardia sinusale2

Patologie gastrointestinali

Comune

nausea

Patologie epatobiliari

Molto comune

transaminasi aumentate (14%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

eruzione cutanea

Esami diagnostici

Molto comune

tempo di protrombina prolungato (44%)

Traumatismo, intossicazioni e complicazioni da procedura

Raro

reazione correlata all'infusione

 

1 Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post marketing.

2 Segnalato nell'ambito della sorveglianza post marketing, solitamente normalizzato entro 4 giorni dall'ultima somministrazione di Veklury senza ulteriori interventi.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Transaminasi aumentate

In studi su volontari sani, l'aumento di ALT, di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo in pazienti con COVID-19 (NIAID ACTT-1), anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado (≥1,25 volte il limite superiore della norma (ULN)) con AST e ALT aumentate sono state osservate rispettivamente nel 33% e nel 32% dei pazienti trattati con remdesivir, in confronto rispettivamente al 44% e al 43% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 (≥5,0 x ULN) con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 6% e nel 3% dei pazienti trattati con remdesivir, in confronto rispettivamente all'8% e al 6% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5773) condotto su pazienti ospedalizzati con infezione da COVID-19 severa che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n = 200) o 10 giorni (n = 197), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 40% e nel 42% dei pazienti trattati con remdesivir. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540-5774) condotto su pazienti ospedalizzati con infezione da COVID-19 moderata che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n = 191) o 10 giorni (n = 193) rispetto allo standard di cura (n = 200), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 32% e 33% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 33% e 39% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 2% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 6% e nell'8% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura.

Tempo di protrombina prolungato

In uno studio clinico (NIAID ACTT-1) condotto su pazienti con COVID-19, l'incidenza di tempo di protrombina prolungato o INR aumentato (per lo più di grado 1-2) era superiore nei soggetti trattati con remdesivir rispetto al placebo, senza differenze osservate nell'incidenza degli eventi di sanguinamento tra i due gruppi. Durante il trattamento con remdesivir il tempo di protrombina deve essere monitorato come clinicamente appropriato. Nello studio GS-US-540-9012, l'incidenza dell'aumento del tempo di protrombina o dell'INR era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo.

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di remdesivir nei bambini di almeno 4 settimane di età che pesano almeno 3 kg con COVID-19 si basa sui dati di uno studio clinico di fase 2/3, in aperto (studio GS-US-540-5823) che ha arruolato 53 pazienti che erano stati trattati con remdesivir. Gli effetti collaterali osservati erano in linea con quelli osservati negli studi clinici con remdesivir negli adulti. Inoltre, sono stati osservati casi isolati di dolore addominale superiore, costipazione, emoglobina ridotta e iperbilirubinemia come effetti indesiderati in GS-US-540-5823.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il trattamento del sovradosaggio di remdesivir deve includere misure generali di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di remdesivir.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AB16

Meccanismo d'azione

Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell'adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Remdesivir trifosfato agisce come un analogo dell'adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell'ATP per l'incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell'RNA virale. Come meccanismo aggiuntivo, remdesivir trifosfato può anche inibire la sintesi dell'RNA virale dopo la sua incorporazione nell'RNA virale stampo come conseguenza della lettura da parte della polimerasi virale che può verificarsi in presenza di concentrazioni di nucleotidi più elevate. Quando nell'RNA virale stampo è presente il nucleotide di remdesivir, l'efficienza dell'incorporazione del nucleotide naturale complementare è compromessa, inibendo la sintesi dell'RNA virale.

Farmacodinamica

Attività antivirale

Remdesivir ha mostrato un'attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-CoV-2 nelle cellule primarie dell'epitelio respiratorio umano con una concentrazione efficace al 50% (EC50) pari a 9,9 nM dopo 48 ore di trattamento. Remdesivir ha inibito la replicazione del SARS-CoV-2 nelle linee cellulari continue dell'epitelio polmonare umano Calu-3 e A549-hACE2 con valori di EC50 pari a 280 nM dopo 72 ore di trattamento e a 115 nM dopo 48 ore, rispettivamente. L'EC50 di remdesivir rispetto al SARS-CoV-2 nelle cellule Vero è stata pari a 137 nM 24 ore dopo il trattamento e 750 nM 48 ore dopo il trattamento.

L'attività antivirale di remdesivir è stata antagonizzata dalla clorochina fosfato in maniera dose-dipendente quando i due farmaci sono stati co-incubati a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule HEp-2 infettate con il virus respiratorio sinciziale (RSV). Valori maggiori di EC50 di remdesivir sono stati osservati con l'aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato. L'aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato ha ridotto la formazione di remdesivir trifosfato nelle cellule A549-hACE2, HEp-2 ed in quelle epiteliali bronchiali umane normali.

Sulla base di test in vitro, remdesivir ha mantenuto un'attività antivirale simile (variazone 2,8 volte del valore di EC50 inferiore al limite per le variazioni di sensibilità in vitro) contro gli isolati clinici delle varianti del SARS-CoV-2 incluse le varianti Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Epsilon (B.1.429), Zeta (P.2), Iota (B.1.526), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37) e varianti Omicron (incluse B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB e XBB.1.5), rispetto agli isolati del ceppo precedente del SARS-CoV-2 (ceppo A). Queste varianti hanno mostrato una variazone da 0,2 a 2,3 volte nei valori di EC50 rispetto a un isolato del ceppo precedente del SARS-CoV-2 (ceppo A).

Resistenza

Colture cellulari

In colture cellulari sono stati selezionati isolati di SARS-CoV-2 con ridotta suscettibilità a remdesivir. In una selezione con GS-441524, il nucleoside principale di remdesivir, sono emersi gruppi di virus con combinazioni di sostituzioni degli aminoacidi in V166A, N198S, S759A, V792I, C799F e C799R nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale, con conseguenti variazioni della EC50 da 2,7 a 10,4 volte. Quando introdotte singolarmente in un virus ricombinante wild-type mediante mutagenesi sito specifica, è stata osservata una suscettibilità a remdesivir ridotta da 1,7 a 3,5 volte. In una seconda selezione con remdesivir utilizzando un isolato del SARS-CoV-2 con sostituzione di P323L nella polimerasi virale, è emersa una sostituzione di un singolo aminoacido in V166L. Virus ricombinanti con sostituzioni in P323L da solo o in P323L + V166L in combinazione hanno mostrato, rispettivamente, variazioni della suscettibilità a remdesivir da 1,3 a 1,5 volte.

La profilazione della resistenza in coltura cellulare di remdesivir eseguita utilizzando il virus dell'epatite murina CoV dei roditori ha identificato due sostituzioni (F476L e V553L) nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale in corrispondenza di residui conservati dei CoV, che hanno determinato una riduzione di 5,6 volte della sensibilità a remdesivir. L'introduzione delle sostituzioni corrispondenti (F480L e V557L) nel SARS-CoV ha ridotto la sensibilità alla coltura cellulare di remdesivir di 6 volte e attenuato la patogenesi del SARS-CoV in un modello murino. Quando introdotte singolarmente in un virus SARS-CoV-2 ricombinante, le sostituzioni corrispondenti in F480L e V557L hanno conferito ognuna una suscettibilità ridotta a remdesivir di 2 volte.

Studi clinici

Nello studio NIAID ACTT-1 (cfr. «Efficacia clinica»), tra i 61 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, il tasso di sostituzioni emerse nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo. In 2 pazienti trattati con remdesivir sono state osservate sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente precedentemente identificate negli esperimenti di selezione della resistenza (V792I o C799F) e associate a una bassa variazione (≤3,4 volte) della suscettibilità a remdesivir. Non sono state osservate altre sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente nei pazienti trattati con remdesivir associate alla resistenza a remdesivir.

Nello studio GS-US-540-9012, tra i 244 pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, il tasso di sostituzioni emerse nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo. In un paziente trattato con remdesivir è emersa una sostituzione nella RNA-polimerasi RNA-dipendente (A376V) che era associata a una riduzione della suscettibilità a remdesivir in vitro (12,6 volte). Questo paziente non è stato ricoverato in ospedale e ha mostrato un miglioramento di tutti i sintomi basali, ad eccezione della perdita del gusto e dell'olfatto, prima o al 14° giorno. Non sono state osservate altre sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente o in altre proteine del complesso replicazione-trascrizione nei pazienti trattati con remdesivir associate alla resistenza a remdesivir.

Nello studio GS-US-540-5823, tra i pazienti per cui erano disponibili dati clinici sul sequenziamento al basale e post-basale, in 1 paziente su 23 trattati con remdesivir sono state osservate sostituzioni nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale (A656P e G670V). Le sostituzioni osservate non sono state associate alla resistenza a remdesivir.

Efficacia clinica

Studi clinici in pazienti con COVID-19

Studio NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno fino a un massimo di 9 giorni (per un totale massimo di 10 giorni di terapia per via endovenosa) in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ed evidenza di coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore. Lo studio ha arruolato 1062 pazienti ospedalizzati: 105 (9,9%) pazienti con malattia lieve/moderata (10% in entrambi i gruppi di trattamento) e 957 (90,1%) pazienti con malattia severa (90% in entrambi i gruppi di trattamento). La malattia lieve/moderata è stata definita come SpO2> 94% e frequenza respiratoria < 24 respiri/min senza ossigenoterapia supplementare; la malattia severa è stata definita come SpO2 ≤94% in aria ambiente, frequenza respiratoria ≥24 respiri/min, necessità di ossigenoterapia supplementare o necessità di ventilazione meccanica. Un totale di 285 pazienti (26,8%) (n = 131 hanno ricevuto remdesivir) sono stati sottoposti a ventilazione meccanica/ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I pazienti, stratificati in base alla severità della malattia al momento dell'arruolamento, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere remdesivir (n = 541) o placebo (n = 521), in aggiunta allo standard di cura.

L'età media al basale era di 59 anni e il 36% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 53% bianchi, per il 21% neri e per il 13% asiatici. Le comorbidità più comuni erano ipertensione (51%), obesità (45%), diabete mellito di tipo 2 (31%); la distribuzione delle comorbidità era simile tra i due gruppi di trattamento.

Circa il 38,4% (208/541) dei pazienti ha ricevuto un ciclo di trattamento di 10 giorni con remdesivir.

L'endpoint clinico primario era il tempo alla guarigione entro 29 giorni dalla randomizzazione. Sono stati considerati guariti i pazienti dimessi dall'ospedale (con o senza limitazioni dell'attività e con o senza necessità di ossigenoterapia domiciliare) o ancora ospedalizzati ma che non avevano bisogno di ossigenoterapia supplementare e non necessitavano più di assistenza medica continuativa. Il tempo mediano alla guarigione è stato di 10 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 15 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di guarigione 1,29; [IC al 95% da 1,12 a 1,49]; p < 0,001).

L'esito ha mostrato differenze significative tra i due gruppi. Nel gruppo con malattia severa, il tempo alla guarigione è stato di 11 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 18 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di guarigione 1,31; [IC al 95% da 1,2 a 1,52]). Per il gruppo con malattia lieve/moderata, il tempo alla guarigione non ha mostrato differenze tra i due gruppi (5 giorni per entrambi, remdesivir e placebo).

Il beneficio clinico di remdesivir è stato più marcato nei pazienti che hanno ricevuto ossigenoterapia, ma non con ossigeno ad alto flusso o ventilazione, al giorno 1 (rapporto tra tassi di guarigione 1,45 [IC al 95%, da 1,18 a 1,79]). Per i pazienti che hanno ricevuto ventilazione meccanica o ECMO il giorno 1, non è stata osservata alcuna differenza nel tasso di guarigione tra i gruppi di trattamento (0,98 [IC al 95%, da 0,70 a 1,36]).

Complessivamente, la mortalità a 29 giorni è stata dell'11,6% per il gruppo remdesivir contro il 15,4% per il gruppo placebo (rapporto di rischio, 0,73; [IC al 95%, da 0,52 a 1,03]; p=0,07).

Studio GS-US-540-5773 in pazienti con infezione da COVID-19 severa

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato e in aperto (GS-US-540-5773) su pazienti di almeno 12 anni d'età con infezione confermata da SARS-CoV-2, saturazione di ossigeno ≤94% in aria ambiente ed evidenza radiologica di polmonite ha confrontato 200 pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 5 giorni con 197 pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni. Sono stati esclusi i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica durante lo screening. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il primo giorno e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi, in aggiunta allo standard di cura. L'endpoint primario era lo stato clinico al giorno 14 valutato su una scala ordinale di 7 punti, che andava dalla dimissione dall'ospedale a una maggiore necessità di ossigenoterapia o di ventilazione fino alla morte.

Al basale, l'età mediana dei pazienti era di 61 anni (intervallo, da 20 a 98 anni); i pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 75% bianchi, per il 12% neri e per il 12% asiatici. Al basale, rispetto al gruppo di 5 giorni, un maggior numero di pazienti del gruppo di 10 giorni richiedeva una ventilazione meccanica invasiva o ECMO (5% contro 2%), o un supporto di ossigeno ad alto flusso (30% contro 25%). La durata media dei sintomi e dell'ospedalizzazione prima della prima dose di remdesivir erano simili in entrambi i gruppi di trattamento.

Nel complesso, dopo l'aggiustamento per le differenze tra i gruppi al basale, i pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 5 giorni avevano al giorno 14 uno stato clinico simile a quelli che hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni (rapporto di probabilità per il miglioramento: 0,75; [IC al 95% da 0,51 a 1,12]). Inoltre nei gruppi di 5 e 10 giorni, dopo l'aggiustamento per le differenze tra i gruppi al basale, non ci sono state differenze significative nei tassi di guarigione o di mortalità.La mortalità per tutte le cause dopo 28 giorni è stata rispettivamente del 12% e 14% nei gruppi di trattamento di 5 e 10 giorni.

Studio GS-US-540-5774 in pazienti con infezione da COVID-19 moderata

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato e in aperto (GS-US-540-5774) su pazienti ospedalizzati di almeno 12 anni d'età con infezione confermata da SARS-CoV-2 ed evidenza radiologica di polmonite senza riduzione del livello di ossigeno, ha messo a confronto il trattamento con remdesivir per 5 giorni (n = 191) e il trattamento con remdesivir per 10 giorni (n = 193) con lo standard di cura (n = 200). I pazienti trattati con remdesivir hanno ricevuto 200 mg il primo giorno e 100 mg una volta al giorno nei giorni successivi. L'endpoint primario era lo stato clinico al giorno 11 valutato su una scala ordinale di 7 punti, che andava dalla dimissione dall'ospedale a una maggiore necessità di ossigenoterapia o di ventilazione fino alla morte.

Al basale, l'età mediana dei pazienti era di 57 anni (intervallo, da 12 a 95 anni); i pazienti erano per il 61% di sesso maschile, per il 61% bianchi, per il 19% neri e per il 19% asiatici. Lo stato clinico al basale, lo stato rispetto all'ossigenoterapia e la durata mediana dei sintomi e dell'ospedalizzazione prima della prima dose di remdesivir erano simili in tutti i gruppi di trattamento.

Nel complesso, al giorno 11 le probabilità di miglioramento sulla scala ordinale erano più alte per il gruppo di remdesivir a 5 giorni rispetto a quello che riceveva solo lo standard di cura (rapporto di probabilità, 1,65; [95% CI, 1,09 a 2,48], p = 0,017). Le probabilità di miglioramento dello stato clinico con il gruppo di trattamento a 10 giorni rispetto a quelli che ricevono solo cure standard non erano statisticamente significative (rapporto di probabilità per il miglioramento: 1,31; [IC al 95% da 0,88 a 1,95]. La mortalità al giorno 28 per tutte le cause è stata rispettivamente dell'1%, dell'1,6% e del 2% nei gruppi di trattamento di 5 giorni, 10 giorni e con standard di cura.

Studio GS-US-540-9012 in pazienti con COVID-19 confermata ad alto rischio di progressione della malattia

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (GS-US-540-9012) ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno, seguito da 100 mg di remdesivir una volta al giorno per 2 giorni (per un totale di 3 giorni di terapia somministrata per via endovenosa) in 562 pazienti, tra cui 8 adolescenti (12 anni di età e oltre e peso di almeno 40 kg) con infezione da SARS-CoV-2 confermata e almeno un fattore di rischio per progressione all'ospedalizzazione. I fattori di rischio per la progressione della malattia erano: età ≥60 anni, malattia polmonare cronica, ipertensione, malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, diabete mellito, obesità, stato immunocompromesso, malattia renale cronica lieve o moderata, epatopatia cronica, cancro attivo o malattia a cellule falciformi. I pazienti vaccinati sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1, stratificati in base alla residenza in una struttura sanitaria specialistica (sì/no), in base all'età (<60 rispetto a ≥60 anni) e alla regione (USA rispetto a non-USA), a ricevere remdesivir (n = 279) o il placebo (n = 283) in aggiunta allo standard di cura.

Al basale, l'età media era 50 anni (con il 30% dei pazienti di età pari o superiore a 60 anni), il 52% erano uomini, l'80% bianchi, l'8% neri, il 2% asiatici e il 44% ispanici o latini; l'indice di massa corporea mediano era di 30,7 kg/m2. Le comorbidità più comuni erano diabete mellito (62%), obesità (56%) e ipertensione (48%). La durata mediana (Q1, Q3) dei sintomi prima del trattamento era di 5 (3, 6) giorni, la carica virale mediana al basale era di 6,3 log10 copie/ml. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate tra il gruppo di trattamento con remdesivir e quello con il placebo. L'analisi esplorativa a posteriori di campionamento facoltativo per i biomarcatori ha mostrato che il 14,8% dei pazienti era sierologicamente positivo al basale e il 37,7% era sierologicamente negativo (il 47,5% non ha acconsentito alla raccolta facoltativa per i biomarcatori).

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con ospedalizzazione associata alla COVID-19 (definita come almeno 24 ore di terapia intensiva) o mortalità al giorno 28 per tutte le cause. Eventi (ospedalizzazione associata alla COVID-19 o mortalità al giorno 28 per tutte le cause) si sono verificati in 2 (0,7%) pazienti trattati con remdesivir rispetto a 15 (5,3%) pazienti contestualmente randomizzati al placebo, dimostrando una riduzione dell'87% delle ospedalizzazioni associate alla COVID-19 o della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (hazard ratio 0,134 [IC al 95% da 0,031 a 0,586]; p = 0,0076). Non sono stati osservati decessi al giorno 28. Sei dei 17 eventi di ospedalizzazione hanno riguardato partecipanti con stato sierologico al basale noto (stato sierologico positivo: n = 0 nel gruppo remdesivir e n = 2 nel gruppo placebo; stato sierologico negativo: n = 2 nel gruppo remdesivir e n = 2 nel gruppo placebo). Undici dei 17 eventi di ospedalizzazione hanno coinvolto partecipanti con stato sierologico al basale sconosciuto nel gruppo placebo e nessuno nel gruppo remdesivir. Non è possibile trarre conclusioni sull'efficacia nei sottogruppi stratificati in base allo stato sierologico a causa del ridotto numero di pazienti con stato sierologico noto e della bassa percentuale complessiva di eventi.

QT

Gli attuali dati pre-clinici e clinici non indicano un rischio di prolungamento dell'intervallo QT; tuttavia, il prolungamento dell'intervallo QT non è stato valutato appieno negli esseri umani.

Pazienti pediatrici

La somministrazione di remdesivir nei bambini è supportato dai risultati di studi condotti negli adulti e da uno studio in aperto (studio 5823) su 53 pazienti pediatrici ospedalizzati (cfr. «Farmacocinetica, Bambini e adolescenti».

Lo studio GS-US-540-5823 è uno studio a singolo braccio, in aperto, che ha valutato la farmacocinetica e la sicurezza di remdesivir nei pazienti pediatrici di almeno 28 giorni di età che pesavano almeno 3 kg e che erano affetti da COVID-19 (n = 53). Gli endpoint di efficacia erano secondari e sono stati analizzati in maniera descrittiva e pertanto devono essere interpretati con cautela. Lo studio è tuttora in corso.

Sono state incluse cinque coorti: pazienti ≥12 anni e peso di 40 kg (n = 12), pazienti < 12 anni e peso ≥40 kg (n = 5), pazienti ≥28 giorni e peso ≥20 e < 40 kg (n = 12), pazienti ≥28 giorni e peso ≥12 e < 20 kg (n = 12) e pazienti ≥28 giorni e peso ≥3 e < 12 kg (n = 12).

I pazienti che pesavano ≥40 kg hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi; i pazienti che pesavano ≥3 kg e < 40 kg hanno ricevuto 5 mg/kg di remdesivir il giorno 1 seguiti da 2,5 mg/kg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi. Complessivamente, 13 pazienti (24,5%) hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni.

Al basale, l'età mediana era di 7 anni (Q1, Q3: da 2 a 12 anni), il 57% era di sesso femminile; il 70% era costituito da bianchi, il 30% da neri e il 44% da ispanoamericani o latinoamericani; il peso mediano era di 24.6 kg (intervallo da 4 kg a 192 kg). Un totale di 19 pazienti (37%) era obeso (IMC per l'età ≥95° percentile): 7 (58%), 2 (17%), 3 (27%), 3 (27%) e 4 (80%) pazienti rispettivamente nelle Coorti 1, 2, 3, 4 e 8. Le comorbidità più comuni erano asma (28%) e patologie cardiache (21%). All'inizio della terapia, un totale di 12 pazienti (23%) era sottoposto a ventilazione meccanica invasiva, 18 (34%) a ventilazione non invasiva od ossigenoterapia ad alto flusso, 10 (19%) pazienti erano sottoposti a ossigenoterapia a basso flusso e 13 (25%) non hanno ricevuto ossigeno supplementare. La durata mediana complessiva (Q1, Q3) dei sintomi e dei ricoveri ospedalieri prima della prima dose di remdesivir era, rispettivamente, di 5 (3; 7) giorni e 1 (1; 3) giorno.

La variazione complessiva mediana (Q1, Q3) dal basale dello stato clinico (valutato su una scala ordinale a 7 punti che andava dalla morte [punteggio di 1] al supporto ventilatorio e alla diminuzione dell'ossigenoterapia, fino alla dimissione dall'ospedale [punteggio di 7]) è stata di +2,0 (1,0; 4,0) punti al giorno 10.

La guarigione (definita come miglioramento da un valore basale dello stato clinico da 2 a 5 a un valore di 6 o 7 o miglioramento da un valore basale di 6 a un valore di 7) è stata osservata nel 62% dei pazienti il giorno 10; il tempo mediano (Q1, Q3) alla guarigione è stato di 7 (5, 16) giorni.

Complessivamente, il 60% dei pazienti è stato dimesso entro il giorno 10. La maggior parte dei pazienti, ossia il 92% (49/53), ha ricevuto almeno 1 medicamento concomitante oltre a remdesivir per il trattamento di COVID-19, tra cui immunomodulatori e antinfiammatori. Tre pazienti sono deceduti durante lo studio.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in volontari sani. Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti con COVID-19.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir e del principale metabolita circolante GS-441524 sono state valutate in soggetti adulti sani. A seguito della somministrazione endovenosa di remdesivir al regime posologico per gli adulti, un picco della concentrazione plasmatica è stato osservato al termine dell'infusione, indipendentemente dalla dose, ed è diminuito rapidamente in seguito con un'emivita di circa 1 ora. Le concentrazioni di picco plasmatiche di GS-441524 sono state osservate da 1,5 a 2,0 ore dopo l'inizio dell'infusione da 30 minuti.

Distribuzione

Remdesivir è legato per l'88-93% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex-vivo). Il legame è indipendente dalla concentrazione del farmaco in un intervallo compreso tra 1 e 10 μM, senza alcuna evidenza di saturazione del legame con il remdesivir. Il legame di GS-441524 alle proteine era basso (2%) nel plasma umano. Dopo una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir in soggetti sani, il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica della radioattività del 14C è stato pari a circa 0,68 a 15 minuti dall'inizio dell'infusione ed è poi aumentato nel tempo arrivando a 1,0 dopo 5 ore, il che indica una distribuzione differenziata di remdesivir e dei suoi metaboliti al plasma e ai componenti cellulari del sangue.

Metabolismo

Remdesivir è ampiamente metabolizzato nell'analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 (formato in sede intracellulare). La via di attivazione metabolica implica un'iniziale idrolisi che porta alla formazione di un metabolita intermedio GS-704277. Questa reazione è catalizzata principalmente (80%) dagli enzimi CES1, con contributi minori da parte della catepsina A e del CYP3A (circa 10% per ciascuno). Il clivaggio del fosforamidato di GS-704277, catalizzato dall'enzima HINT1, seguito da fosforilazione forma il trifosfato attivo GS-443902. La defosforilazione di tutti i metaboliti fosforilati può causare la formazione del metabolita nucleosidico GS-441524, il quale non può essere rifosforilato in modo efficace. La rimozione dell'anione cianuro del remdesivir e/o dei suoi metaboliti, seguita dalla successiva conversione mediata dalla rodanasi, genera l'anione tiocianato. I livelli di tiocianato osservati dopo la somministrazione di 100 mg e 200 mg di remdesivir erano significativamente inferiori rispetto ai livelli endogeni nel plasma umano.

Eliminazione

A seguito di una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir per via endovenosa, il recupero totale medio della dose è stato del 92%, di cui il 74% e il 18% è stato recuperato, rispettivamente, nelle urine e nelle feci. La maggior parte della dose di remdesivir recuperata nelle urine era costituita da GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato recuperato come remdesivir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-441524. Le emivite terminali mediane di remdesivir e GS-441524 erano, rispettivamente, di 1 e 27 ore circa.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Le differenze farmacocinetiche per sesso, razza ed età non sono state valutate.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 in caso di disturbi della funzionalità epatica non è stata valutata. Il ruolo del fegato nel metabolismo di remdesivir non è noto.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 in caso di disturbi della funzionalità renale non è stata valutata. Remdesivir non viene escreto inalterato nelle urine in forma rilevante, ma il suo principale metabolita GS-441524 viene escreto per via renale e i livelli del metabolita nel plasma possono teoricamente aumentare nei pazienti con funzionalità renale compromessa. La sostanza ausiliaria solfobutil etere betaciclodestrina sodica viene escreta dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min.

Bambini e adolescenti

I modelli farmacocinetici di popolazione per remdesivir e i suoi metaboliti circolanti (GS-704277 e GS-441524), sviluppati utilizzando i dati aggregati di studi su soggetti sani e pazienti adulti e pediatrici con COVID-19, sono stati utilizzati per prevedere le esposizioni farmacocinetiche in 50 bambini e adolescenti di età compresa tra ≥28 giorni e < 18 anni che pesavano ≥3 kg (studio GS-US-540-5823). La media geometrica dell'esposizione (AUCtau, Cmax e Ctau) per questi pazienti alle dosi somministrate era maggiore per remdesivir (dal 44% al 147%), GS-441524 (dal -21% al 25%) e GS-704277 (dal 7% al 91%) rispetto a quella dei pazienti adulti ricoverati con COVID-19. Gli aumenti non sono stati considerati clinicamente significativi.

Tabella 6: Parametri farmacocineticia: Stima delle concentrazioni nel plasma allo stato stazionario di remdesivir, GS-441524 e GS-704277 in pazienti pediatrici e adulti con COVID-19 ospedalizzati

Parametri

Mediab

Pazienti pediatrici

Pazienti adulti ricoverati (N = 277)

Coorte 1

Coorte 8

Coorte 2

Coorte 3

Coorte 4

Da 12 a < 18 anni che pesano ≥40 kg (N = 12)

< 12 anni che pesano ≥40 kg (N = 5)

da 28 giorni a < 18 anni che pesano da

20 a < 40 kg (N = 12)

da 28 giorni a < 18 anni, che pesano da

12 a < 20 kg (N = 11)

da 28 giorni a < 18 anni che pesano da

3 a < 12 kg (N = 10)

Remdesivir

Cmax (ng/ml)

3'910

3'920

5'680

5'530

4'900

2'650

AUCtau (h•ng/ml)

2'470

2'280

3'500

3'910

2'930

1'590

GS-441524

Cmax (ng/ml)

197

162

181

158

202

170

AUCtau (h•ng/ml)

3'460

2'640

2'870

2'400

2'770

3'060

Ctau (ng/ml)

98,3

76,2

73,8

69,4

78,4

78,4

GS-704277

Cmax (ng/ml)

307

278

423

444

390

233

AUCtau (h•ng/ml)

815

537

754

734

691

501

 

a I parametri farmacocinetici sono stati simulati utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione con infusioni di remdesivir della durata di 0,5 ore.

b Stime della media geometrica.

I pazienti pediatrici ricoverati provenivano dallo studio GS-US-540-5823; i pazienti hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi (Coorti 1 e 8) oppure 5 mg/kg il giorno 1 seguiti da 2,5 mg/kg una volta al giorno nei giorni successivi (Coorti 2-4), per una durata totale massima del trattamento di 10 giorni.

I pazienti adulti ricoverati provenivano dallo studio CO-US-540-5844 (uno studio di fase 3, randomizzato, volto a valutare la sicurezza e l'attività antivirale di remdesivir in pazienti con COVID-19 severa); i pazienti hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno nei giorni successivi (durata totale del trattamento 10 giorni).

Dati preclinici

Tossicità

In seguito a somministrazione endovenosa (bolo lento) di remdesivir in esemplari di macaco rhesus e ratti, si è verificata tossicità renale severa già dopo un trattamento di breve durata. La somministrazione in esemplari maschi di macaco rhesus di dosi di 5, 10 e 20 mg/kg/giorno per 7 giorni ha prodotto, con tutte le dosi, un aumento del valore medio di azoto ureico e della creatinina media, atrofia tubulare renale, basofilia e cilindri urinari, nonché la morte non programmata di un animale alla dose di 20 mg/kg/giorno. La somministrazione nei ratti di dosi > 3 mg/kg/giorno per un massimo di 4 settimane ha prodotto esiti indicativi di danno e/o disfunzione renale. Le esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) erano pari a 0,1 volte (nelle scimmie con 5 mg/kg/giorno) e 0,3 volte (nei ratti con 3 mg/kg/giorno) l'esposizione negli esseri umani, dopo somministrazione endovenosa, alla dose umana raccomandata (RHD, recommended human dose).

Genotossicità

Remdesivir non è risultato genotossico in una serie di test, tra cui la mutagenicità batterica, l'aberrazione cromosomica con linfociti del sangue periferico umano e test del micronucleo nel ratto in vivo.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di remdesivir.

Tossicità per la riproduzione

In esemplari di ratto di sesso femminile sono state osservate riduzioni dei corpi lutei, del numero dei siti di impianto e degli embrioni vitali, quando remdesivir è stato somministrato giornalmente per via endovenosa a una dose tossica sistemica (10 mg/kg/giorno) 14 giorni prima dell'accoppiamento e durante il concepimento; le esposizioni al principale metabolita circolante (GS-441524) erano 1,3 volte l'esposizione negli esseri umani alla RHD. Non ci sono stati effetti sulla performance riproduttiva femminile (accoppiamento, fertilità e concepimento) con questa dose.

In ratti e conigli remdesivir non ha mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo embrio-fetale quando somministrato in animali in gravidanza a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era fino a 4 volte l'esposizione negli esseri umani alla RHD.

In studi sugli animali, il metabolita analogo del nucleoside GS-441524 eŐÄ stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si puoŐÄ presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento.

Nei ratti non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era simile all'esposizione negli esseri umani alla RHD.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non può essere miscelato o somministrato in combinazione con altri medicamenti nella stessa linea dedicata ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione per infusione ricostituita e diluita

Conservare Veklury soluzione per infusione diluita per un massimo di 24 ore a temperatura inferiore a 25°C o 48 ore in frigorifero (tra 2-8°C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità dopo apertura».

Indicazioni per la manipolazione

Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche lo stesso giorno della somministrazione. Veklury deve essere ispezionato visivamente per rilevare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Se si osservano particelle e/o alterazioni del colore, gettare via la soluzione e preparare una soluzione nuova.

Veklury deve essere ricostituito con 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima di essere somministrato mediante infusione endovenosa tra 30 e 120 minuti.

Preparazione di Veklury soluzione per infusione

Ricostituzione

Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino:

¬∑Ricostituire remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione in condizioni asettiche aggiungendo 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate per ogni flaconcino.

·Gettare via il flaconcino se l'acqua sterile per preparazioni iniettabili non viene aspirata all'interno del flaconcino a un vacuum.

·Utilizzare solo acqua sterile per preparazioni iniettabili per ricostituire Veklury.

¬∑Agitare immediatamente il flaconcino per 30 secondi.

¬∑Attendere 2-3 minuti che il contenuto del flaconcino diventi stabile. Si deve ottenere una soluzione trasparente.

¬∑Se il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto, agitare nuovamente il flaconcino per 30 secondi e poi attendere 2-3 minuti affinché il contenuto diventi stabile. Se necessario, ripetere questa procedura fino a quando il contenuto del flaconcino non è completamente disciolto.

·Ispezionare visivamente il flaconcino per verificare che la chiusura del contenitore non presenti difetti e che la soluzione sia priva di particelle.

·Diluire subito dopo la ricostituzione.

Diluizione

Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicamento non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda sempre di somministrare i medicamenti per via endovenosa immediatamente dopo la preparazione, quando possibile.

Pazienti adulti e pediatrici (che pesano almeno 40 kg)

¬∑Facendo riferimento alla tabella 7, determinare il volume di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione.

Tabella 7: Istruzioni raccomandate per la diluizione di Veklury polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita

Dose di Veklury

Volume della sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) da utilizzare

Volume da prelevare dalla sacca per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e gettare via

Volume richiesto di Veklury ricostituito

200 mg

(2 flaconcini)

250 ml

40 ml

2 x 20 ml

100 ml

40 ml

2 x 20 ml

100 mg

(1 flaconcino)

250 ml

20 ml

20 ml

100 ml

20 ml

20 ml

 

NOTA: La dose da 100 ml deve essere riservata ai pazienti con severa restrizione dei fluidi, ad es. con ARDS o insufficienza renale.

¬∑Prelevare dalla sacca e gettare via il volume di cloruro di sodio 9 mg/ml necessario in base alla tabella 7, utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate.

¬∑Prelevare il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituito in base alla tabella 7, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate. Gettare via la soluzione inutilizzata rimasta nel flaconcino di remdesivir.

·Trasferire il volume necessario di remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita nella sacca per infusione prescelta.

¬∑Capovolgere delicatamente la sacca 20 volte per miscelare la soluzione al suo interno. Non agitare.

¬∑La soluzione preparata è stabile per 24 ore a temperatura ambiente (tra 20-25°C) o 48 ore in frigorifero (tra 2-8°C) (incluso il tempo prima della diluizione in liquidi per l'infusione endovenosa).

Pazienti pediatrici (di almeno 4 settimane di età che pesano da 3 kg a meno di 40 kg)

¬∑Diluire ulteriormente il concentrato di remdesivir 100 mg/20 ml (5 mg/ml) a una concentrazione fissa di 1,25 mg/ml con una soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml.

¬∑Il volume totale necessario della soluzione di remdesivir da 1,25 mg/ml per l'infusione è calcolato a partire dai regimi di somministrazione pediatrica basati su 5 mg/kg per la dose di carico e 2,5 mg/kg per ciascuna dose di mantenimento.

¬∑Per la somministrazione pediatrica devono essere utilizzate piccole sacche per infusione di soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml (ad es. 25, 50 o 100 ml) oppure una siringa di dimensioni appropriate. La dose raccomandata è somministrata mediante infusione endovenosa per un volume totale che dipende dalla dose per ottenere la concentrazione target di remdesivir di 1,25 mg/ml.

¬∑Può essere utilizzata una siringa per somministrare volumi < 50 ml.

Terminata l'infusione, irrigare con almeno 30 ml di cloruro di sodio 9 mg/ml.

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68026 (Swissmedic)

Confezioni

Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Ottobre 2023