AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Tepmetko

Merck (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Tepotinibum ut Tepotinibi hydrochloridum monohydricum

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica

Film di rivestimento: Hypromellosum, Titanii dioxidum (E171), Lactosum 4.37 mg, Macrogolum 3350, Triacetinum, Ferri oxidum rubrum (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni compressa rivestita con film contiene 225 mg di tepotinib (sotto forma di 250 mg di tepotinib cloridrato monoidrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tepmetko viene utilizzato negli adulti per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con mutazione di skipping dell'esone 14 del recettore tirosin-chinasico MET (METex14). L'efficacia e la sicurezza di Tepmetko non sono state studiate in pazienti con altre mutazioni driver oncogeniche, incluse le aberrazioni tumorali di EGFR o ALK (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da un medico esperto nella terapia oncologica.

La presenza di mutazioni di skipping METex14 deve essere confermata con un metodo convalidato utilizzando gli acidi nucleici isolati da campioni plasmatici o tumorali.

Tepmetko è destinato alla somministrazione orale.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Tepmetko è di 450 mg di tepotinib (2 compresse rivestite con film) una volta al giorno.

Durata della terapia

Il trattamento deve proseguire finché il paziente ne trae un beneficio clinico.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Gli adeguamenti raccomandati della dose di Tepmetko a causa di effetti indesiderati sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe A di Child-Pugh) o moderati (classe B di Child-Pugh) non si raccomanda alcun adeguamento della dose (cfr. Farmacocinetica). La farmacocinetica e la sicurezza di tepotinib non sono state studiate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale (clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min) non si raccomanda alcun adeguamento della dose (cfr. Farmacocinetica). La farmacocinetica e la sicurezza di tepotinib non sono state studiate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Pazienti anziani

Nei pazienti a partire dai 65 anni non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. Farmacocinetica). Dei 313 pazienti dello studio VISION con mutazioni di skipping METex14, il 79 % era di età pari o superiore a 65 anni e l'8 % di età pari o superiore a 85 anni.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Tepmetko nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose giornaliera, questa può essere assunta lo stesso giorno, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 8 ore.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte con cibo e deglutite intere.

Somministrazione in pazienti con difficoltà a deglutire medicamenti solidi

I pazienti che hanno difficoltà a deglutire le compresse, possono risospenderle in 30 ml di acqua liscia. Non vanno utilizzati o aggiunti liquidi di altro tipo. Disperdere le compresse intere in un bicchiere d'acqua e mescolare fino a scioglierle (le compresse non si dissolvono del tutto). La sospensione deve essere assunta immediatamente con del cibo. Versare quindi altri 30 ml d'acqua nel bicchiere per recuperare tutti i residui. Anche questa sospensione va bevuta immediatamente.

Se le compresse devono essere somministrate con un sondino nasogastrico (sondino di almeno 8 Fr), vanno risospese in 30 ml di acqua liscia, come descritto sopra. Somministrare subito i 30 ml di sospensione sotto forma di bolo, insieme agli alimenti, attraverso il sondino nasogastrico, secondo le indicazioni del produttore. Quindi lavare due volte con 30 ml d'acqua, per non lasciare residui nella siringa.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la Composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nell'ambito del programma di studi clinici con pazienti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni di skipping METex14, che avevano ricevuto tepotinib in monoterapia in base al regime posologico raccomandato, sono state segnalate malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni simil-ILD, che possono essere fatali (cfr. Effetti indesiderati).

I pazienti devono essere monitorati in merito a sintomi polmonari indicativi di reazioni simil-ILD. Il trattamento con Tepmetko deve essere sospeso e i pazienti devono essere esaminati immediatamente per valutare una diagnosi alternativa o stabilire l'etiologia specifica della malattia polmonare interstiziale. Se la presenza di malattia polmonare interstiziale viene confermata, il trattamento con Tepmetko deve essere interrotto definitivamente e il paziente deve essere trattato in modo adeguato (cfr. Posologia/impiego).

Epatotossicità

Sono stati segnalati aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) (cfr. Effetti indesiderati). Gli enzimi epatici (inclusi ALT, AST e la bilirubina) devono essere monitorati prima dell'avvio del trattamento con Tepmetko e in seguito ogni due settimane nei primi tre mesi di trattamento, quindi una volta al mese o come clinicamente indicato. Nei pazienti con aumenti delle transaminasi o della bilirubina, i test devono essere più frequenti. A seconda della gravità della reazione avversa, Tepmetko deve essere sospeso temporaneamente, la dose deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto definitivamente (cfr. Posologia/impiego).

Tossicità embriofetale

Tepmetko può danneggiare il feto se viene utilizzato in donne in gravidanza (cfr. Gravidanza, allattamento).

Le donne in età fertile o i pazienti maschi con partner in età fertile devono essere informati del rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Tepmetko e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

I pazienti maschi con partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con Tepmetko e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Prolungamento del QTc

Nello studio clinico principale è stato segnalato un prolungamento del QTc in un numero limitato di pazienti (cfr. Effetti indesiderati). Nei pazienti a rischio di prolungamento del QTc, compresi i pazienti con nota sindrome del QT lungo o bradiaritmia clinicamente rilevante, si raccomanda il monitoraggio ECG, come clinicamente indicato.

Aumento della creatinina

Gli studi preclinici indicano che tepotinib o il suo metabolita principale inibisce le proteine di trasporto tubulare renale OCT2 (Organic Cation Transporter) e MATE2 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein) (cfr. Interazioni). Poiché la creatinina è un substrato di questi trasportatori, l'aumento osservato della creatinina (cfr. Effetti indesiderati) potrebbe essere riconducibile all'inibizione della secrezione tubulare attiva piuttosto che a un reale danno renale. A causa di questo effetto, i parametri di funzionalità renale basati sulla creatinina sierica (clearance della creatinina o tasso di filtrazione glomerulare stimato) devono essere interpretati con cautela. In caso di aumento persistente della creatinina sierica devono essere presi in considerazione marker alternativi della funzionalità renale, in base alla prassi clinica locale.

Mutazioni driver oncogeniche

Poiché le mutazioni driver oncogeniche nel NSCLC si escludono a vicenda, l'efficacia e la sicurezza di Tepmetko non sono state studiate in pazienti con aberrazioni tumorali di EGFR o ALK (cfr. Efficacia clinica). Per la selezione raccomandata dei pazienti prima del trattamento con Tepmetko, cfr. Posologia/impiego.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica del tepotinib

Evitare la somministrazione concomitante

Induttori del CYP3A e/o della P-gp:

In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una dose singola di 450 mg di tepotinib con carbamazepina, un induttore potente di CYP3A/P-gp (300 mg due volte al giorno per 14 giorni), ha portato a una riduzione del 35 % dell'AUC_inf di tepotinib (quoziente della media geometrica 65.2 %, intervallo di confidenza al 90 % 59.8 % - 71.0 %) e a una riduzione dell'11 % della C_max di tepotinib (quoziente della media geometrica dell'AUC 89.3 %, intervallo di confidenza al 90 % 83.4 % - 95.6 %) rispetto alla somministrazione del solo tepotinib.

Pertanto, l'efficacia di Tepmetko potrebbe essere ridotta. Evitare l'uso concomitante di Tepmetko con induttori potenti del CYP3A e/o della P-gp (ad es. carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico).

Inibitori potenti del CYP3A e della P-gp:

In soggetti sani, la somministrazione concomitante di una dose singola di 450 mg di tepotinib con itraconazolo, un inibitore potente di CYP3A e della P-gp (200 mg una volta al giorno per 11 giorni), ha portato a un aumento del 22 % dell'AUC_inf di tepotinib (quoziente della media geometrica 122.4 %, intervallo di confidenza al 90 % 111.5 % - 134.3 %) rispetto alla somministrazione del solo tepotinib. La C_max di tepotinib è rimasta invariata.

Ciò potrebbe causare un aumento della frequenza o dell'intensità degli effetti collaterali. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di Tepmetko e di potenti inibitori del CYP3A e della P-gp, si raccomanda cautela e monitoraggio degli effetti indesiderati.

Altre interazioni

Antiacidi:

L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno per 5 giorni) non ha avuto effetti marcati sul profilo farmacocinetico di tepotinib quando somministrato non a digiuno.

Effetto del tepotinib sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Evitare la somministrazione concomitante

Substrati della P-gp:

Tepotinib può inibire il trasporto dei substrati sensibili della P-gp e ciò può portare a effetti indesiderati più frequenti o più intensi di questi substrati. La somministrazione orale ripetuta di tepotinib 450 mg una volta al giorno insieme al substrato sensibile della P-gp dabigatran etexilato ne ha aumentato l'AUC_t di 1.5 volte e la C_max di 1.4 volte. La somministrazione concomitante di tepotinib e substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto (ad es. digossina, dabigatran) deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, consultare l'informazione professionale del medicamento in questione in merito a eventuali misure da adottare (come adeguamenti della dose o monitoraggio degli effetti indesiderati).

Cautela in caso di somministrazione concomitante

Substrati della BCRP:

Sulla base di studi in vitro, tepotinib può inibire il trasporto dei substrati sensibili della proteina di resistenza al carcinoma mammario (BCRP). In caso di somministrazione concomitante con Tepmetko, si raccomanda il monitoraggio degli effetti clinici dei substrati sensibili della BCRP (ad es. rosuvastatina).

Substrati di OCT2 e MATE2:

Sulla base di dati in vitro, tepotinib o il suo metabolita è in grado di aumentare l'AUC umana dei substrati di OCT2 e MATE 2, come ad es. la metformina, somministrati in concomitanza tramite l'inibizione dell'escrezione renale di questi principi attivi mediata dall'Organic Cation Transporter (OCT) 2 e dalla Multidrug And Toxin Extrusion Protein (MATE) 2. Con la somministrazione concomitante di metformina (un substrato di OCT2 e MATE2) e tepotinib non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei livelli glicemici. In caso di somministrazione concomitante con Tepmetko, si raccomanda il monitoraggio degli effetti clinici della metformina.

L'inibizione di OCT2 e MATE2 mediata da tepotinib o dal suo metabolita può inoltre contribuire all'aumento della creatinina (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Substrati di OATP1B1:

Sulla base di dati in vitro, tepotinib e il suo metabolita attivo possono inibire il trasporto dei substrati sensibili del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1. Durante l'uso concomitante con Tepmetko si raccomanda il monitoraggio degli effetti clinici dei substrati sensibili di OATP1B1 (ad es. rosuvastatina).

Altre interazioni

Substrati di OATP1B3 e OAT (Organic Anion Transporter) 1 e 3:

Sulla base di dati in vitro, a concentrazioni clinicamente rilevanti, tepotinib comporta un rischio remoto di inibizione della BSEP (Bile Salt Export Pump), ma non di OATP1B3 e OAT 1 e 3.

UDP-glucuronosiltransferasi (UGT):

Sulla base di dati in vitro, non si prevede che tepotinib o il suo metabolita principale circolante a concentrazioni clinicamente rilevanti inibiscano UGT1A1, 1A9, 2B17, UGT1A3/4/6 e 2B7/15.

Enzimi del CYP450:

Sulla base di dati in vitro, non si prevede che tepotinib o il suo metabolita principale circolante a concentrazioni clinicamente rilevanti inibiscano CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1 o inducano CYP1A2 e 2B6.

Somministrazioni orali ripetute di 450 mg di tepotinib una volta al giorno non hanno avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Nelle donne in età fertile si raccomanda un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con Tepmetko.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Tepmetko e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

I pazienti maschi con partner in età fertile devono usare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento con Tepmetko e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Tepmetko in donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato teratogenicità (cfr. Dati preclinici). Alla luce del meccanismo d'azione e dei dati sugli animali, Tepmetko può arrecare danni al feto se utilizzato durante la gravidanza.

Tepmetko non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il trattamento non sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna. Le donne in età fertile o i pazienti maschi con partner in età fertile devono essere informati del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non sono disponibili dati sul passaggio di tepotinib o dei suoi metaboliti nel latte materno o sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte negli esseri umani. Un rischio per i lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Tepmetko e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di Tepmetko sulla fertilità umana. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane non sono state osservate alterazioni morfologiche degli organi riproduttivi femminili o maschili (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. I pazienti devono essere informati del fatto che durante il trattamento con Tepmetko possono manifestarsi stanchezza, nausea e vomito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Tepmetko si basa sull'esposizione a tepotinib di 506 pazienti affetti da differenti tumori solidi che hanno partecipato a cinque studi in aperto, a un braccio, e ricevuto 450 mg di tepotinib una volta al giorno in monoterapia. Questi comprendevano 313 pazienti affetti da NSCLC avanzato con mutazioni di skipping METex14 dello studio clinico principale (VISION).

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente nello studio clinico principale (VISION) sono stati edema (80.2 % dei pazienti), edema prevalentemente periferico (72.5 %), nausea (31 %), diarrea (28.8 %), aumento della creatinina (30.4 %), ipoalbuminemia (33.9 %) e affaticamento (15.7 %). Gli effetti indesiderati gravi segnalati più comunemente sono stati edema generalizzato (1.9 %) e periferico (3.2 %).

L'edema periferico è stato il motivo più frequente di interruzione della terapia (5.4 %), sospensione del trattamento (19.8 %) o riduzione della dose (15.7 %).

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze riportate di seguito si basano sulla seguente convenzione

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, < 1/10)

non comune (≥1/1'000, < 1/100)

raro (≥1/10'000, < 1/1'000)

molto raro (< 1/10'000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 2: Effetti indesiderati in pazienti affetti da tumori solidi che hanno ricevuto la dose target

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Malattia polmonare interstiziale (ILD) o effetti indesiderati simil-ILD sono stati segnalati in 8 pazienti (2.6 %) affetti da NSCLC avanzato con mutazioni di skipping METex14 che avevano ricevuto tepotinib in monoterapia secondo il regime posologico raccomandato (n = 313), tra cui 1 caso di grado 3 o superiore. Sono stati osservati casi gravi in 4 pazienti (1.3 %), 1 caso è stato fatale (cfr. Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Epatotossicità

In pazienti trattati con Tepmetko si è verificata epatotossicità. Nello studio clinico principale è stato osservato un aumento di almeno 1 grado di ALT nel 49.5 % dei pazienti e di AST nel 39.9 % dei pazienti. Un aumento di grado 3 o superiore di ALT/AST si è verificato rispettivamente nel 4.9 % e nel 3.6 % dei pazienti. Nessun paziente trattato con Tepmetko ha interrotto il trattamento a causa di un aumento di ALT/AST. Il tempo mediano all'aumento di ALT/AST al grado 3 o superiore è stato di 9.9 settimane (intervallo: da 3.1 a 37.4 settimane) (cfr. Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Gli aumenti dell'ALP non hanno portato a riduzioni della dose o a interruzioni temporanee o permanenti del trattamento. Gli aumenti dell'ALP osservati non erano associati a colestasi. Nello studio clinico principale, sulla base dei parametri di laboratorio, si è osservato, nel 51.6 % dei pazienti, un aumento dell'ALP di almeno 1 grado come intensità più pronunciata. Un aumento al grado 3 o superiore si è verificato nell'1.6 % dei pazienti.

Aumento della creatinina

Nei parametri di laboratorio sono state osservate variazioni della creatinina di almeno 1 grado nel 59.9 % dei pazienti dello studio clinico principale, in tre pazienti si è verificato un aumento della creatinina di grado 3. Un aumento mediano del 30 % della creatinina sierica è stato osservato 21 giorni dopo l'inizio del trattamento con Tepmetko. Gli aumenti della creatinina sierica si sono mantenuti durante l'intero corso del trattamento e sono stati reversibili dopo la conclusione della terapia (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Aumento dell'amilasi o della lipasi

Gli aumenti dell'amilasi o della lipasi sono stati in genere asintomatici, non associati a pancreatite e gestibili senza riduzione della dose.

Nello studio clinico principale, sulla base dei parametri di laboratorio, sono stati osservati aumenti dell'amilasi e della lipasi di almeno 1 grado durante il trattamento, rispettivamente nel 24.9 % e 21.2 % dei pazienti. Un aumento di grado 3 o superiore è stato osservato per l'amilasi nel 5.3 % dei pazienti e per la lipasi nel 5.3 % dei pazienti.

Prolungamento del QTc

Nello studio clinico principale (pazienti con mutazioni di skipping METex14, n = 313), in 8 pazienti (2.6 %) è stato osservato un prolungamento del QTcF a > 500 ms e in 19 pazienti (6.1 %) un prolungamento del QTcF di almeno 60 ms rispetto all'inizio dello studio (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). I reperti erano isolati e asintomatici, il significato clinico non è noto. Nell'ambito di un'analisi esposizione-risposta QTc, nella media non sono state osservate alterazioni di rilievo dell'intervallo QTc (> 20 ms) alla dose terapeutica, ma è stato riscontrato un prolungamento dipendente dalla concentrazione (cfr. Proprietà/effetti, Elettrofisiologia cardiaca).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Tepotinib è stato studiato a dosi fino a 1'261 mg. Non sono stati riscontrati sintomi di sovradosaggio. Per il sovradosaggio di tepotinib non è disponibile alcun trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, interrompere Tepmetko e avviare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX21

Meccanismo d'azione

Il fattore di transizione epitelio-mesenchimale (MET) e il suo ligando, il fattore di crescita degli epatociti (HGF), sono coinvolti nella cancerogenesi e nella progressione tumorale. È noto che l'attivazione oncogenica della via di segnalazione MET favorisce la proliferazione, la sopravvivenza, la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali e l'angiogenesi tumorale, oltre a mediare resistenza alle terapie oncologiche.

Tepotinib è un inibitore di MET selettivo, potente, reversibile, a basso peso molecolare, competitivo per l'adenosintrifosfato (ATP), di tipo I. Tepotinib inibisce in modo dose-dipendente la fosforilazione di MET dipendente e non dipendente da HGF e la trasduzione del segnale a valle dipendente da MET nelle vie della fosfatidilinositolo-3-chinasi/protein-chinasi B e della protein-chinasi attivata da mitogeni/chinasi extracellulare regolata da segnali.

Farmacodinamica

Il trattamento di cellule tumorali sensibili con tepotinib ha inibito la proliferazione, la crescita indipendente dall'ancoraggio e la migrazione di cellule tumorali MET-dipendenti. Il trattamento di topi portatori di tumori con tepotinib ha indotto un'inibizione efficace e duratura della fosforilazione di MET e variazioni di biomarcatori farmacodinamici in termini di inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, aumento dell'apoptosi delle cellule tumorali e ridotta angiogenesi tumorale. Tepotinib ha inibito la crescita di tumori MET-dipendenti di diverso tipo. L'attività antitumorale di tepotinib è stata particolarmente marcata nei tumori con attivazione oncogenica di MET, come ad es. skipping METex14.

Il contributo del metabolita principale circolante all'attività antitumorale di tepotinib è considerato irrilevante.

Elettrofisiologia cardiaca

Nell'ambito di un'analisi esposizione-risposta QTc è stata valutata la capacità di tepotinib di prolungare l'intervallo QTcF in 392 pazienti con differenti tumori solidi dopo somministrazione giornaliera singola o ripetuta di tepotinib a dosi comprese tra 27 mg e 1'261 mg. Alla dose terapeutica non sono state riscontrate, in media, ampie variazioni dell'intervallo QTc (> 20 ms), ma è stato osservato un prolungamento dipendente dalla concentrazione. Non sono stati studiati gli effetti sull'intervallo QTc a esposizioni elevate.

Efficacia clinica

L'efficacia di tepotinib è stata valutata in uno studio a braccio singolo, in aperto, multicentrico (VISION) condotto su pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni di skipping METex14 (n = 313). I pazienti avevano un ECOG-PS (performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 ed erano naive alla terapia o avevano presentato progressione tumorale con fino a 2 linee di una pregressa terapia sistemica. I pazienti stabili dal punto di vista neurologico con metastasi del sistema nervoso centrale potevano partecipare allo studio. I pazienti con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) sono stati esclusi dallo studio.

L'endpoint di efficacia primario è stata la risposta oggettiva confermata (risposta completa o risposta parziale, ORR) secondo RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) dopo valutazione da parte di un comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC). Altri endpoint di efficacia erano la risposta completa, la risposta parziale, la durata della risposta (DOR) e la sopravvivenza senza progressione (PFS), valutate dall'IRC, nonché la sopravvivenza complessiva (OS).

L'età mediana dei pazienti era di 72 anni (intervallo da 41 a 94), il 51 % erano donne e il 49 % uomini. La maggior parte dei pazienti era di pelle bianca (62 %), seguiti da quelli asiatici (34 %). Il 49 % dei pazienti non aveva mai fumato, il 45 % aveva fumato in passato. La maggior parte dei pazienti aveva ≥65 anni (79 %) e il 41 % dei pazienti aveva ≥75 anni.

La maggior parte dei pazienti (94 %) presentava malattia in stadio IV, l'81 % aveva un adenocarcinoma secondo l'esame istologico. Nel 13 % dei pazienti erano presenti metastasi cerebrali stabili. I pazienti hanno ricevuto tepotinib come terapia di prima (52 %) o seconda linea o nell'ambito di una linea di terapia successiva (48 %).

La presenza di mutazioni di skipping METex14 è stata valutata prospetticamente mediante next generation sequencing in campioni tumorali (sulla base dell'RNA) e/o plasmatici (sulla base del ctDNA).

I pazienti hanno ricevuto 450 mg di tepotinib una volta al giorno fino a progressione tumorale o comparsa di tossicità inaccettabile. Il tempo di trattamento mediano è stato di 7.5 mesi (intervallo da 0 a 72 mesi).

Nell'analisi di efficacia iniziale, sono stati valutati 152 pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni di skipping METex14 e follow-up minimo di 9 mesi (cfr. tabella 3).

Tabella 3: Risultati clinici dello studio VISION in base alla valutazione dell'IRC

In un'analisi di efficacia prolungata, altri 161 pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni di skipping METex14 sono stati arruolati nello studio VISION. Complessivamente, i risultati di efficacia si riferiscono a 313 pazienti con follow-up minimo di 18 mesi.

Nella popolazione totale di 313 pazienti, 161 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale (n = 160) o completa (n = 1), con tasso di risposta obiettiva (ORR) del 51.4 % (IC 95 % 45.8, 57.1 %). La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 18.0 mesi (IC 95 % 12.4, 46.4 mesi), e il 65.8 %, 49.7 % e 38.5 % dei 161 pazienti presentava ancora una risposta dopo, rispettivamente, 6, 9 o 12 mesi. Si è osservata una sopravvivenza mediana senza progressione (PFS) di 11.2 mesi (IC 95 % 9.5, 13.8 mesi) e una sopravvivenza mediana complessiva (OS) di 19.6 mesi (IC 95 % 16.2, 22.9 mesi).

Dei 164 pazienti naive al trattamento, 94 hanno ottenuto una risposta parziale (n = 93) o completa (n = 1), con tasso di risposta obiettiva (ORR) del 57.3 % (IC 95 % 49.4, 65.0 %). La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 46.4 mesi (IC 95 % 13.8, nd mesi), e il 66.0 %, 51.1 % e 40.4 % dei 94 pazienti presentava ancora una risposta dopo, rispettivamente, 6, 9 o 12 mesi. Si è osservata una sopravvivenza mediana senza progressione (PFS) di 12.6 mesi (IC 95 % 9.7, 17.7 mesi) e una sopravvivenza mediana complessiva (OS) di 21.3 mesi (IC 95 % 14.2, 25.9 mesi).

Tra i 149 pazienti pretrattati, 67 pazienti hanno ottenuto una risposta parziale, con tasso di risposta obiettiva (ORR) del 45.0 % (IC 95 % 36.8, 53.3 %). La durata mediana della risposta (DOR) è stata di 12.6 mesi (IC 95 % 9.5, 18.5 mesi), e il 65.7 %, 47.8 % e 35.8 % dei 67 pazienti presentava ancora una risposta dopo, rispettivamente, 6, 9 o 12 mesi. Si è osservata una sopravvivenza mediana senza progressione (PFS) di 11.0 mesi (IC 95 % 8.2, 13.7 mesi) e una sopravvivenza mediana complessiva (OS) di 19.3 mesi (IC 95 % 15.6, 22.3 mesi).

Il risultato di efficacia è stato indipendente dal metodo di analisi (campioni liquidi o biopsia tumorale) utilizzato per determinare lo stato di skipping METex14. I risultati di efficacia sono stati coerenti nelle analisi per sottogruppi in base a terapia precedente, presenza di metastasi cerebrali o età.

Farmacocinetica

Assorbimento

Gli studi sulla farmacocinetica di tepotinib sono stati condotti su pazienti oncologici a cui è stata somministrata una dose di 450 mg una volta al giorno, salvo diversamente indicato.

Dopo somministrazione di una dose singola di 450 mg di tepotinib non a digiuno, è stata osservata una biodisponibilità media assoluta del 71.6 %; il tempo mediano alla C_max è stato di 8 ore (intervallo da 6 a 12 ore).

Con un pasto (colazione standard ricca di grassi e calorie), l'AUC di tepotinib è aumentata di circa 1.6 volte e la C_max di 2 volte. Alla posologia raccomandata, la media geometrica (% coefficiente di variazione [CV]) per la C_max è stata di 1'291 ng/ml (48.1 %) e per l'AUC_0-24h 27'438 ng·h/ml (51.7 %), entrambe allo stato stazionario. Dopo somministrazione ripetuta di dosi giornaliere, tepotinib ha mostrato un accumulo mediano di 2.5 volte per la C_max e di 3.3 volte per l'AUC_0-24h. Sulla base di un modello di cinetica di popolazione, il tempo al raggiungimento dello stato stazionario è di circa 5 giorni.

Distribuzione

Tepotinib è fortemente legato alle proteine plasmatiche umane (98 %). Il volume di distribuzione (Vz) medio di tepotinib dopo somministrazione di una dose tracciante endovenosa (media geometrica e geoCV%) è stato di 574 l (14.4 %).

Gli studi in vitro indicano che tepotinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp).

Metabolismo

Circa la metà della dose orale somministrata (il 48 % circa) viene eliminata sotto forma di metaboliti. Nell'uomo sono stati riscontrati 10 differenti metaboliti di fase I e fase II. Sulla base dei dati in vitro, CYP3A4 e CYP2C8 partecipano al metabolismo di tepotinib, ma non sembrano essere gli enzimi principalmente responsabili della clearance metabolica di tepotinib. Tuttavia, non sono stati identificati altri enzimi responsabili.

Nel plasma è stato identificato soltanto un metabolita principale circolante M506 (miscela di due enantiomeri). In uno studio sul bilancio di massa, tepotinib ha rappresentato il 55 % dell'AUC del materiale radioattivo totale nel plasma e M506 il 40.4 %.

Nessuna via metabolica è stata responsabile di più del 25 % dell'eliminazione di tepotinib. È stato riscontrato soltanto un metabolita di rilievo circolante nel plasma, denominato M506. Questo metabolita principale circolante contribuisce soltanto in misura trascurabile all'efficacia generale di tepotinib negli esseri umani.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di dosi singole è stata osservata una clearance sistemica totale (media geometrica e geoCV%) di 12.8 l/h (7.8 %).

Tepotinib e i suoi metaboliti vengono escreti prevalentemente con le feci (85 % circa della radioattività totale ritrovata), mentre all'escrezione urinaria spetta un ruolo di secondo piano. Dopo somministrazione orale di una dose singola radiomarcata di 450 mg di tepotinib, il 45 % e il 7 % della radioattività ritrovata rispettivamente nelle feci e nelle urine erano dovuti a tepotinib immodificato. Il tepotinib immodificato presente nelle feci è probabilmente costituito in parte da principio attivo non assorbito. La dose radioattiva somministrata è stata escreta per il 9 % sotto forma di metabolita desmetile M478, per il 6 % sotto forma di N-glucuronide diretto M668, per il 3 % sotto forma di metabolita principale chirale M506 e per meno del 2 % ciascuno sotto forma di altri 5 metaboliti ossidati, tutti nelle feci.

L'emivita effettiva di tepotinib è di circa 32 h.

Linearità/non linearità

L'esposizione a tepotinib aumenta in misura proporzionale alla dose nell'intervallo di dose clinicamente rilevante da 27 mg (0.06 volte la dose giornaliera raccomandata) fino a 450 mg. A causa della scarsa biodisponibilità orale nell'intervallo di dose sovraterapeutico, a dosi superiori a 450 mg l'esposizione a tepotinib aumenta in misura meno che proporzionale alla dose.

La farmacocinetica di tepotinib non è cambiata con il tempo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi di cinetica di popolazione non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti dovuti all'età (intervallo da 18 a 89 anni), all'appartenenza etnica (carnagione chiara, nera, asiatica, giapponese e ispanica), al genere o al peso corporeo (da 35.5 a 136 kg) sulla farmacocinetica di tepotinib.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 450 mg, l'esposizione totale a tepotinib in soggetti sani e in pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh) è stata paragonabile, mentre in pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh) è stata lievemente inferiore rispetto ai soggetti sani (-13 % AUC e -29 % C_max). L'AUC media del tepotinib libero nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica è stata invece rispettivamente maggiore del 13 % e 24 % circa rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di tepotinib non è stata studiata in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh).

Disfunzioni renali

Nei pazienti con disfunzione renale lieve e moderata non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell'esposizione sulla base dei risultati di un'analisi di cinetica di popolazione. La farmacocinetica di tepotinib non è stata studiata in pazienti con disfunzione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sono stati condotti studi di tossicità per somministrazione orale ripetuta nel ratto (fino a 26 settimane) e nel cane (fino a 39 settimane). I principali organi target di tepotinib in questi animali sono stati il sistema epatobiliare e il tratto gastrointestinale.

Nel cane, a partire da dosi di 30 mg di tepotinib cloridrato idrato per kg e giorno (circa il 18 % dell'esposizione umana alla dose raccomandata di 450 mg in base all'AUC), sono stati osservati aumenti dei parametri epatobiliari accompagnati da marcata colangite e pericolangite. Nel ratto, a partire da dosi di 15 mg di tepotinib cloridrato idrato per kg e giorno (circa il 3 % dell'esposizione umana alla dose raccomandata di 450 mg in base all'AUC), è stato osservato un lieve aumento degli enzimi epatici. Nel cane, a partire da dosi di 2.5 mg di tepotinib cloridrato idrato per kg e giorno (esposizione pari allo 0.3 % circa dell'esposizione umana alla dose raccomandata di 450 mg in base all'AUC), sono stati osservati sintomi gastrointestinali (vomito, diarrea). Tutte le alterazioni sono state reversibili o hanno mostrato segni di reversibilità o miglioramento.

Mutagenicità

Gli studi in vitro e in vivo non hanno evidenziato alcun effetto mutageno o genotossico di tepotinib. Anche il metabolita principale circolante è risultato non mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sul potenziale cancerogeno di tepotinib.

Tossicità per la riproduzione

Con tepotinib non sono stati condotti studi sperimentali sugli animali per valutare una potenziale compromissione della fertilità. Negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane non sono state osservate alterazioni morfologiche degli organi riproduttivi femminili o maschili.

In studi sullo sviluppo embriofetale con somministrazione orale di dosi comprese tra 0.5 e 450 mg/kg/giorno di tepotinib cloridrato idrato in conigli in gravidanza durante l'organogenesi, a partire da 5 mg/kg/giorno (circa lo 0.2 % dell'esposizione umana alla dose raccomandata di 450 mg in base all'AUC) sono comparse malformazioni scheletriche fetali (inclusa malrotazione degli arti anteriori e/o posteriori con contemporanea deformazione della scapola e/o malposizione della clavicola e/o del calcagno e/o dell'astragalo). A dosi ≥150 mg/kg/giorno sono comparsi gravi effetti maternotossici, compresa mortalità, e ridotto peso corporeo fetale.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68113 (Swissmedic)

Confezioni

60 compresse rivestite con film. [A]

Titolare dell’omologazione

Merck (Svizzera) SpA, Zugo

Stato dell'informazione

Settembre 2023