AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Ponvory^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Ponesimod.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica*, lattosio monoidrato**, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone K30, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato*.

Rivestimento della compressa: ipromellosa / idrossipropilmetilcellulosa 2910, lattosio monoidrato**, macrogol / glicole polietilenico 3350, titanio diossido, triacetina, ossido di ferro rosso (E172) contenuto nella compressa rivestita con film da 3 mg, 4 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg e 10 mg, ossido ferroso-ferrico / ossido di ferro nero (E172) contenuto nella compressa rivestita con film da 4 mg, 5 mg, 8 mg e 9 mg, ossido di ferro giallo (E172) contenuto nella compressa rivestita con film da 3 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg e 20 mg.

* Ponvory contiene fino a 1,80 mg di sodio.

** Ponvory contiene fino a 124,60 mg di lattosio monoidrato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film.

1 compressa rivestita con film di Ponvory 2 mg contiene 2 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, bianca, con diametro di 5,0 mm e con impresso «2» su un lato e un arco sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 3 mg contiene 3 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, rossa, con diametro di 5,0 mm e con impresso «3» su un lato e un arco sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 4 mg contiene 4 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, viola, con diametro di 5,0 mm e con impresso «4» su un lato e un arco sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 5 mg contiene 5 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, verde, con diametro di 8,6 mm e con impresso «5» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 6 mg contiene 6 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, bianca, con diametro di 8,6 mm e con impresso «6» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 7 mg contiene 7 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, rossa, con diametro di 8,6 mm e con impresso «7» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 8 mg contiene 8 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, viola, con diametro di 8,6 mm e con impresso «8» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 9 mg contiene 9 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, marrone, con diametro di 8,6 mm e con impresso «9» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 10 mg contiene 10 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, arancione, con diametro di 8,6 mm e con impresso «10» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

1 compressa rivestita con film di Ponvory 20 mg contiene 20 mg di ponesimod (rotonda, biconvessa, gialla, con diametro di 8,6 mm e con impresso «20» su un lato e un arco e una «A» sull'altro lato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ponvory è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forme di sclerosi multipla recidivante (SMRR) con malattia attiva, definita da caratteristiche cliniche o radiologiche.

Posologia/Impiego

Esami prima della prima dose di Ponvory

Prima dell'inizio del trattamento con Ponvory vanno condotti gli esami seguenti:

Emocromo completo

Controllare i risultati di un emocromo completo con conta differenziale (leucociti) effettuato nei 6 mesi precedenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Test di funzionalità epatica

Controllare i livelli delle transaminasi e della bilirubina misurate nei 6 mesi precedenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Test di gravidanza

Prima dell'inizio del trattamento nelle donne in età fertile, si deve disporre di un test di gravidanza con risultato negativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Esame oftalmologico

Si deve effettuare un esame del fondo oculare, macula compresa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esame della funzionalità cardiaca

Si deve accertare all'elettrocardiogramma (ECG) che non vi siano disturbi preesistenti della conduzione. Nei pazienti con determinate patologie preesistenti si raccomanda di chiedere l'avviso di un cardiologo e di eseguire la prima somministrazione sotto monitoraggio (cfr. anche «Posologia/impiego» - «Monitoraggio della somministrazione della prima dose in pazienti con determinati problemi cardiaci preesistenti» e anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bisogna verificare se il paziente da trattare assume medicamenti che possono rallentare la frequenza cardiaca o la conduzione atrioventricolare (AV) (cfr. «Interazioni»).

Medicamenti attuali o assunti in passato

Se i pazienti ricevono un trattamento con medicamenti antineoplastici, immunosoppressori o immunomodulanti, o hanno fatto uso di tali medicamenti in passato, bisogna tenere in considerazione prima dell'inizio del trattamento con Ponvory che possono presentarsi effetti immunosoppressori accidentali aggiuntivi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Vaccini

Prima dell'inizio di un trattamento con Ponvory vanno testati nei pazienti gli anticorpi contro il virus varicella-zoster (VVZ). I pazienti negativi per questi anticorpi devono ricevere la vaccinazione contro il VVZ prima di iniziare il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inizio del trattamento

Per i pazienti nei quali viene avviato un trattamento con Ponvory si deve usare una confezione di inizio del trattamento (cfr. «Confezioni»). Il trattamento con Ponvory inizia con una titolazione di 14 giorni, cioè una compressa da 2 mg per via orale al giorno e poi seguendo lo schema di titolazione indicato nella Tabella 1 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se si interrompe la titolazione della dose ci si deve attenere alle istruzioni relative alle dosi saltate (cfr. «Somministrazione ritardata della dose» più avanti).

Dosi di mantenimento

Una volta terminata la titolazione della dose (cfr. «Inizio del trattamento» più sopra), la dose di mantenimento di Ponvory raccomandata è di una compressa rivestita con film da 20 mg al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh) non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Sulla base degli studi clinici di farmacologia su partecipanti adulti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica, il valore dell'AUC_0-∞ di ponesimod è risultato rispettivamente 2,0 e 3,1 volte più alto che nei soggetti sani. Ponvory è controindicato nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica (classi B e C di Child-Pugh) (cfr. Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base degli studi clinici di farmacologia in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Ponvory non è stato studiato in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Agli studi clinici sulla SM hanno preso parte pazienti di 55 anni di età al massimo. Nei pazienti anziani Ponvory andrebbe utilizzato con prudenza, dal momento che non si dispone di un numero sufficiente di dati di sicurezza ed efficacia.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in bambini di età inferiore ai 18 anni non è dimostrata. Non sono disponibili dati in merito.

Somministrazione ritardata della dose

Nella misura del possibile, specialmente durante la titolazione, si deve evitare l'interruzione del trattamento; si applicano tuttavia le regole seguenti:

·Se vengono saltate meno di 4 dosi consecutive, si deve proseguire il trattamento con la prima dose saltata.

·Se vengono saltate 4 o più dosi consecutive, si deve ricominciare il trattamento dal giorno 1 dello schema di titolazione (utilizzare una nuova confezione di inizio del trattamento).

Se il trattamento deve essere ricominciato dal giorno 1 dello schema di titolazione durante la fase iniziale o la fase di mantenimento, la somministrazione della prima dose deve avvenire di nuovo sotto monitoraggio nei pazienti per i quali ciò è indicato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

Ponvory va somministrato per via orale una volta al giorno. La compressa deve essere ingerita intera. Ponvory può essere assunto con o senza cibo.

Controindicazioni

Ponvory è controindicato

·in caso di ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

·nei pazienti in cui nei 6 mesi precedenti si è verificato infarto del miocardio, angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto il ricovero in ospedale o insufficienza cardiaca di classe III o IV.

·nei pazienti con blocco AV di secondo (tipo Mobitz) o terzo grado o sindrome del seno malato, salvo nel caso in cui il paziente sia portatore di un pacemaker normalmente funzionante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata o grave (classe B o C di Child-Pugh).

·nei pazienti con immunodeficienza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·nei pazienti con infezioni gravi attive o infezioni croniche attive.

·nei pazienti con neoplasie maligne attive.

·durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo anticoncezionale affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Bradiaritmia e disturbi della conduzione atrioventricolare

Inizio del trattamento con Ponvory

Prima di iniziare il trattamento con Ponvory, bisogna stabilire in tutti i pazienti mediante un elettrocardiogramma (ECG) se vi siano preesistenti disturbi della conduzione. Nei pazienti con determinate patologie preesistenti si raccomanda il monitoraggio durante la somministrazione della prima dose (cfr. sotto).

Dal momento che l'inizio del trattamento con Ponvory porta a una riduzione transitoria della frequenza cardiaca e a disturbi della conduzione atrioventricolare (AV) (cfr. «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»), la posologia va incrementata a poco a poco seguendo lo schema di titolazione, finché si raggiunge la dose di mantenimento di Ponvory (20 mg) (cfr. «Posologia/impiego»).

Dopo la prima dose di Ponvory, la frequenza cardiaca inizia ad abbassarsi normalmente nel giro di un'ora e raggiunge il nadir nel giro di 2-4 ore. Di norma, la frequenza cardiaca risale poi 4-5 ore dopo la somministrazione ai valori basali. La riduzione media della frequenza cardiaca il giorno 1 della somministrazione è stata di 6 battiti al minuto (bpm). Nell'ambito della titolazione della dose dopo il giorno 1, l'abbassamento della frequenza cardiaca è meno pronunciato.

Se Ponvory viene introdotto in pazienti che ricevono un trattamento con un beta-bloccante, è richiesta prudenza in ragione del possibile effetto additivo nei confronti della riduzione della frequenza cardiaca. Prima di iniziare a utilizzare Ponvory può essere eventualmente necessario interrompere temporaneamente la somministrazione del beta-bloccante (cfr. sotto e «Interazioni»).

Nei pazienti che ricevono una dose stabile di beta-bloccante si deve prendere in considerazione la frequenza cardiaca a riposo prima di iniziare il trattamento con Ponvory. Se la frequenza cardiaca a riposo sotto trattamento con beta-bloccanti per un periodo prolungato è superiore ai 55 bpm, si può iniziare con la somministrazione di Ponvory. Se la frequenza cardiaca a riposo è pari o inferiore a 55 bpm, si deve interrompere il trattamento con beta-bloccanti finché la frequenza cardiaca basale diventa superiore a 55 bpm. Si può quindi introdurre il trattamento con Ponvory. Una volta che Ponvory è stato titolato alla dose di mantenimento target, si può anche riprendere con il trattamento con il beta-bloccante (cfr. «Interazioni»). Nei pazienti che ricevono una dose stabile di Ponvory, si può avviare il trattamento con un beta-bloccante.

Monitoraggio della somministrazione della prima dose in pazienti con determinati problemi cardiaci preesistenti

L'introduzione del trattamento con Ponvory provoca una riduzione della frequenza cardiaca (FC). Pertanto i pazienti con bradicardia sinusale [FC al di sotto dei 55 bpm], blocco AV di primo o secondo grado [blocco di Wenckebach] o quelli con infarto del miocardio o insufficienza cardiaca verificatisi più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento e che si trovano in uno stato stabile devono rimanere sotto osservazione per 4 ore dopo la somministrazione della prima dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Monitoraggio di 4 ore alla somministrazione della prima dose

La somministrazione della prima dose di Ponvory deve aver luogo in una struttura in cui siano a disposizione le infrastrutture per trattare in modo appropriato una bradicardia sintomatica. Nelle 4 ore successive alla somministrazione della prima dose vanno controllati nei pazienti eventuali segni e sintomi di bradicardia misurando almeno una volta all'ora la frequenza cardiaca e la pressione. Alla fine del periodo di osservazione di 4 ore bisogna fare un ECG a questi pazienti.

Monitoraggio supplementare dopo il monitoraggio di 4 ore

Se dopo le 4 ore vi è una delle anomalie seguenti (anche in assenza di sintomi), bisogna tenere il paziente ulteriormente sotto osservazione finché l'anomalia è risolta:

·La frequenza cardiaca a 4 ore dalla somministrazione della dose è al di sotto dei 45 bpm.

·La frequenza cardiaca a 4 ore dalla somministrazione della dose è al livello minimo registrato dall'assunzione della dose, cosa che indica la possibilità che l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore non sia stato ancora raggiunto.

·L'ECG misurato a 4 ore dalla somministrazione della dose mostra blocco AV di secondo grado o di grado superiore di nuova insorgenza.

Alla comparsa di bradicardia sintomatica, bradiaritmia o sintomi dovuti alla conduzione in seguito all'assunzione della dose, o se l'ECG a 4 ore dall'assunzione della dose mostra un blocco AV di secondo grado o di grado superiore di nuova insorgenza o un valore di QTc pari o superiore a 500 ms, si deve avviare un trattamento appropriato. Si deve inoltre eseguire un monitoraggio continuo all'ECG e proseguirlo finché i sintomi si sono risolti, nel caso in cui non sia necessario un trattamento farmacologico. Se invece è necessario un trattamento farmacologico, bisogna proseguire il monitoraggio per tutta la notte e monitorare di nuovo il paziente per 4 ore dopo la seconda somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento con Ponvory nei seguenti pazienti si deve consultare un cardiologo per una generale valutazione del rapporto rischio-beneficio e la determinazione della strategia di monitoraggio più appropriata:

·pazienti con prolungamento significativo dell'intervallo QT (QTc superiore a 500 ms) o pazienti che vengono già trattati con medicamenti che prolungano il QT con noto potenziale aritmogenico (rischio di torsioni di punta).

·pazienti con flutter atriale o fibrillazione atriale o aritmie cardiache che vengono trattati con un antiaritmico della classe Ia (ad es. chinidina, procainamide) o della classe III (ad es. amiodarone, sotalolo) (cfr. «Interazioni»).

·pazienti con cardiopatia ischemica instabile, insufficienza cardiaca scompensata, subentrata più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento, anamnesi nota di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare (TIA, ictus, più di 6 mesi prima dell'inizio del trattamento) o pressione arteriosa elevata non stabilizzata; il trattamento è sconsigliato dal momento che questi pazienti sopporterebbero male una bradicardia significativa.

·pazienti con anamnesi nota di blocco AV di secondo grado tipo Mobitz II o di grado superiore, sindrome del seno malato o blocco senoatriale (cfr. «Controindicazioni»).

·pazienti con anamnesi nota di sincope recidivante o bradicardia sintomatica.

·pazienti che vengono trattati contemporaneamente con medicamenti che rallentano la frequenza cardiaca (ad es. beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio non appartenenti alla classe delle diidropiridine [diltiazem o verapamil] o altri medicamenti che possono rallentare la frequenza cardiaca [ad es. digossina]) (cfr. sopra e «Interazioni»); in questi casi si deve valutare se non sia opportuno il passaggio a medicamenti che non rallentano la frequenza cardiaca. L'impiego concomitante di questi medicamenti durante la fase iniziale del trattamento con Ponvory può essere associato a bradicardia più pronunciata o blocco cardiaco.

Infezioni

Rischio di infezioni

Ponvory causa una riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici a 30-40% del valore al basale, dovuta al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. Ponvory può quindi aumentare il rischio di infezioni (cfr. «Effetti indesiderati»). Nell'ambito del programma di sviluppo non sono stati segnalati casi di infezioni mortali tra i pazienti trattati con Ponvory. Sono tuttavia note infezioni potenzialmente letali, in rari casi anche ad esito letale, con altri modulatori dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P).

Prima di introdurre un trattamento con Ponvory si devono controllare i risultati di un emocromo completo con conta differenziale (compresa conta linfocitaria) recente (cioè eseguito nei 6 mesi precedenti o dopo l'interruzione della terapia precedente).

Nei pazienti con un'infezione grave attiva l'inizio del trattamento con Ponvory va posticipato finché l'infezione non si è risolta.

Nel programma di sviluppo si è registrata entro una settimana dall'interruzione di Ponvory una normalizzazione degli effetti farmacodinamici, come ad es. la riduzione della conta dei linfociti periferici. Nello studio di fase III OPTIMUM la conta dei linfociti periferici si era di nuovo ripristinata entro 2 settimane dall'interruzione di Ponvory, il primo momento in cui è stata valutata. Dopo l'interruzione di Ponvory, si deve prestare attenzione all'insorgenza di segni e sintomi di infezione per 1-2 settimane (cfr. sotto e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con sintomi di infezione durante la terapia bisogna utilizzare strategie diagnostiche e terapeutiche efficaci. Se subentra un'infezione grave bisogna valutare l'opportunità di un'interruzione del trattamento con Ponvory.

Infezioni da herpes virus

Nel programma di sviluppo di Ponvory sono stati segnalati casi di infezioni da herpes virus (cfr. «Effetti indesiderati»).

I pazienti che non risultano avere avuto la varicella secondo l'anamnesi rilevata da un operatore sanitario, o in assenza di documentazione relativa ad un'immunizzazione di base completa contro il virus varicella-zoster (VVZ), si deve eseguire un test degli anticorpi contro il VVZ prima dell'inizio del trattamento. Si raccomanda la vaccinazione di base completa con un vaccino contro la varicella nei pazienti negativi al test degli anticorpi prima di iniziare il trattamento con Ponvory. Il trattamento con Ponvory deve essere posticipato a 4 settimane dopo la vaccinazione affinché la vaccinazione sia pienamente efficace (cfr. «Vaccinazioni» qui di seguito).

Criptococcosi

Sono stati segnalati casi di meningite criptococcica (MC) fatale e di criptococcosi disseminata associati ad altri modulatori del recettore della S1P. Nel programma di sviluppo non sono stati registrati casi di MC nei pazienti sotto trattamento con Ponvory. I medici devono prestare attenzione ai segni e sintomi clinici di MC. Nei pazienti con sintomi o segni di criptococcosi si devono effettuare immediatamente accertamenti diagnostici e fare un trattamento. Il trattamento con Ponvory deve essere sospeso finché la criptococcosi non ha potuto essere esclusa. In caso di diagnosi di MC bisogna avviare un trattamento appropriato.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è un'infezione virale opportunistica del cervello causata dal virus JC (JCV). Colpisce tipicamente solo i pazienti con un sistema immunitario indebolito e porta di norma al decesso o a grave disabilità. I sintomi tipici correlati alla PML sono molteplici, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e comprendono un progressivo indebolimento di un lato del corpo o disturbi motori delle estremità, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

Nel programma di sviluppo non sono stati segnalati casi di PML nei pazienti sotto trattamento con Ponvory. Vi sono tuttavia segnalazioni di comparsa di PML in pazienti che sono stati trattati con un modulatore del recettore della S1P e altre terapie contro la sclerosi multipla (SM). La PML è stata inoltre messa in relazione con determinati fattori di rischio (come ad es. pazienti con indebolimento del sistema immunitario, politerapia con immunosoppressori). I medici devono prestare attenzione ai sintomi clinici o ai referti di tomografia per risonanza magnetica (MRI) che potrebbero indicare PML. All'MRI si possono riconoscere in determinate condizioni delle anomalie già prima della comparsa di segni o sintomi clinici. In caso di sospetto di PML si deve interrompere il trattamento con Ponvory finché la PML non ha potuto essere esclusa.

Trattamento precedente o in corso con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

Se i pazienti ricevono un trattamento con medicamenti antineoplastici, immunosoppressori o immunomodulanti (corticosteroidi inclusi), o hanno fatto uso di tali medicamenti in passato, bisogna tenere in considerazione prima dell'inizio del trattamento con Ponvory che possono verificarsi effetti immunosoppressori accidentali aggiuntivi (cfr. «Interazioni»).

In caso di passaggio da medicamenti con effetto prolungato sul sistema immunitario si devono prendere in considerazione l'emivita e il meccanismo d'azione di questi medicamenti quando si introduce Ponvory, per evitare effetti aggiuntivi accidentali sul sistema immunitario e al tempo stesso minimizzare il rischio di una nuova recidiva.

Dai modelli farmacocinetici/farmacodinamici si deduce che la conta linfocitaria in più del 90 % dei soggetti sani era rientrata nei limiti della norma entro 1 settimana dall'interruzione della terapia (cfr. «Proprietà/effetti»). Nel programma di sviluppo si è registrata una normalizzazione degli effetti farmacodinamici, come ad es. la riduzione della conta dei linfociti periferici, entro 1 settimana dall'ultima dose.

L'utilizzo di immunosoppressori può portare a un effetto additivo sul sistema immunitario. È pertanto richiesta prudenza fino a 1 settimana dopo l'ultima somministrazione di Ponvory (cfr. «Interazioni»).

Vaccinazioni

Non si dispone di dati clinici riguardo all'efficacia e alla sicurezza delle vaccinazioni nei pazienti che vengono trattati con Ponvory.

Le vaccinazioni possono risultare meno efficaci se vengono somministrate durante il trattamento con Ponvory. L'uso di vaccini vivi attenuati è da evitare nel corso del trattamento con Ponvory. Se è necessaria una vaccinazione con un vaccino vivo attenuato, il trattamento con Ponvory deve essere interrotto 1 settimana prima del giorno programmato per la vaccinazione e ricominciato 4 settimane dopo la vaccinazione (cfr. «Interazioni»).

Edema maculare

Ponvory aumenta il rischio di edema maculare (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare in tutti i pazienti un esame oftalmologico del fondo oculare, inclusa la macula, prima del trattamento e ogni volta che un paziente segnala una modificazione del visus durante il trattamento con Ponvory.

Nello studio clinico con tutti i dosaggi di ponesimod la frequenza dell'insorgenza di edema maculare è risultata pari a 0,7 %. La maggior parte dei casi si sono manifestati entro i primi 6 mesi di terapia.

Il proseguimento della terapia con Ponvory nei pazienti con edema maculare non è stato studiato. Nel decidere se sia opportuno interrompere Ponvory bisogna prendere in considerazione per ciascun paziente i possibili benefici e i rischi.

Edema maculare in pazienti con anamnesi di uveite o diabete mellito

Nei pazienti con anamnesi di uveite e nei pazienti con diabete mellito sussiste un rischio più alto di edema maculare durante una terapia con modulatori del recettore della S1P. Perciò in questi pazienti devono essere effettuati esami di follow-up periodici del fondo oculare, macula compresa, durante il trattamento con Ponvory.

Effetti respiratori

In pazienti trattati con Ponvory sono state osservate riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV₁) e riduzioni della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DL_CO), che si sono presentate perlopiù nei primi mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello studio clinico la compromissione della funzione respiratoria non era completamente reversibile in tutti i casi. I sintomi respiratori che possono accompagnarsi al trattamento con Ponvory sono reversibili con la somministrazione di un beta2-simpaticomimetico a rapida azione.

Ponvory va usato con prudenza in pazienti con malattia respiratoria grave, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva. Nel caso in cui sia clinicamente indicato, va effettuato un esame spirometrico della funzione respiratoria durante la terapia con Ponvory.

Danno epatico

Nei pazienti sotto trattamento con Ponvory può verificarsi un aumento dei livelli delle transaminasi (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima dell'inizio della terapia con Ponvory vanno controllate le analisi più recenti (cioè effettuate nel corso dei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina.

I pazienti in cui si presentano sintomi che suggeriscono una disfunzione epatica, ad esempio nausea non chiara, vomito, dolori addominali, stanchezza, anoressia, eruzione cutanea con eosinofilia o ittero e/o urine scure durante il trattamento, vanno monitorati per quanto riguarda un'eventuale tossicità epatica. Se viene confermato danno epatico di entità rilevante, si deve sospendere Ponvory.

Non vi è alcun dato che dimostri che i pazienti con epatopatia preesistente al momento dell'assunzione di Ponvory presentino un rischio più alto di aumento degli indici della funzionalità epatica. È tuttavia richiesta prudenza quando si utilizza Ponvory in pazienti con importante epatopatia nell'anamnesi (cfr. «Controindicazioni»).

Aumento della pressione arteriosa

Nei pazienti che vengono trattati con Ponvory è stato registrato un lieve e reversibile aumento della pressione arteriosa (variazione media inferiore a 3,0 mmHg) (cfr. «Effetti indesiderati»). La pressione arteriosa va monitorata durante il trattamento con Ponvory e trattata in modo appropriato.

Patologie maligne

Poiché sussiste un potenziale rischio di patologie maligne della cute (cfr. «Effetti indesiderati»), i pazienti trattati con ponesimod devono essere avvisati di non esporsi al sole senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere concomitante fototerapia con raggi UV-B o fotochemioterapia con PUVA (psoraleni e ultravioletti di tipo A).

Rischi per il nascituro

Gli esperimenti sugli animali lasciano concludere che Ponvory può essere dannoso per il nascituro. A causa del rischio per il nascituro, Ponvory è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano alcun metodo anticoncezionale affidabile (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»). Dal momento che ci vuole circa 1 settimana perché Ponvory venga eliminato dall'organismo, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento e per 1 settimana dopo il termine del trattamento per evitare una gravidanza.

Sindrome encefalopatica posteriore reversibile

Tra i pazienti sotto trattamento con un modulatore del recettore della S1P sono noti rari casi di sindrome encefalopatica posteriore reversibile (PRES). Dal programma di sviluppo non emergono segnalazioni di tali casi sotto trattamento con Ponvory. Se tuttavia un paziente trattato con Ponvory sviluppa sintomi/segni neurologici o psichiatrici inaspettati (ad es. deficit cognitivo, cambiamenti comportamentali, disturbi visivi corticali o qualsiasi altro sintomo/segno neurologico corticale), oppure qualsiasi sintomo/segno di aumento della pressione intracranica, oppure viene registrata accelerazione del peggioramento neurologico, deve immediatamente essere programmato un esame fisico e neurologico completo e si deve considerare l'MRI. I sintomi di PRES sono normalmente reversibili, possono però condurre a ictus ischemico o emorragia cerebrale. Ritardi nella diagnosi e nel trattamento possono comportare conseguenze permanenti a livello neurologico. In caso di sospetto di PRES si deve sospendere Ponvory.

Grave esacerbazione della malattia in seguito all'interruzione di Ponvory

Sono stati segnalati di rado casi di grave esacerbazione della malattia, incluso effetto rebound, dopo la sospensione di un modulatore del recettore della S1P. Dopo la fine del trattamento con Ponvory si deve considerare la possibilità di una grave esacerbazione della malattia. Dopo la sospensione di Ponvory, i pazienti vanno monitorati per quanto riguarda un eventuale notevole peggioramento della disabilità, e in caso di necessità deve essere avviato un trattamento appropriato.

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive

L'associazione di Ponvory con terapie antineoplastiche, immunomodulanti o immunosoppressive non è stata studiata. In caso di utilizzo concomitante è richiesta prudenza, dal momento che durante una tale terapia e nelle settimane successive alla somministrazione vi è il rischio di un effetto additivo sul sistema immunitario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali).

Antiaritmici, medicamenti che prolungano il QT, medicamenti che provocano un rallentamento della frequenza cardiaca

Ponvory non è stato studiato nei pazienti che assumono medicamenti che prolungano il QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Beta-bloccanti

L'effetto cronotropo negativo dell'utilizzo concomitante di ponesimod e propanololo è stato studiato in uno studio specifico di sicurezza farmacodinamica. La somministrazione di ponesimod in aggiunta a propanololo allo stato stazionario esercita un effetto additivo sulla frequenza cardiaca (cfr. «Interazioni»).

In uno studio delle interazioni farmacologiche, lo schema di titolazione per l'incremento delle dosi di ponesimod (cfr. «Posologia/impiego») è stato utilizzato in partecipanti che ricevevano propanololo (80 mg) una volta al giorno allo stato stazionario. Non sono state registrate variazioni significative della farmacocinetica di ponesimod o del propanololo. In confronto alla somministrazione di ponesimod da solo, l'associazione con propanololo ha portato a una diminuzione di 12,4 bpm (IC 90%: da -15,6 a -9,1) della frequenza cardiaca media oraria dopo la prima somministrazione di ponesimod (2 mg) e a una riduzione di 7,4 bpm (IC 90%: da -10,9 a -3,9) della frequenza cardiaca media oraria dopo la prima somministrazione di ponesimod dopo la titolazione della dose (20 mg).

Vaccini

Durante il trattamento con Ponvory e fino a 1 settimana dopo l'efficacia dei vaccini può risultare compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo di vaccini vivi attenuati può essere accompagnato da un rischio di infezioni e va evitato durante il periodo di trattamento con Ponvory e fino a una settimana dopo l'interruzione del trattamento con Ponvory (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto di Ponvory su altri medicamenti

Studi in vitro dimostrano che ponesimod e il suo metabolita M13 alla dose terapeutica di 20 mg una volta al giorno non presentano alcun potenziale di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti con enzimi del CYP o UGT o con i trasportatori. Sulla base di dati in vitro non è possibile tuttavia escludere inibizione della BCRP da parte di ponesimod a livello intestinale. Si può pertanto giungere a un aumento dell'esposizione a medicamenti che vengono trasportati da BCRP. L'interazione non è stata studiata nell'ambito di studi clinici e perciò è richiesta prudenza con la somministrazione concomitante di ponesimod e medicamenti che vengono trasportati mediante BCRP.

Contraccettivi orali

In seguito all'utilizzo concomitante di ponesimod e un contraccettivo ormonale orale (con un 1 mg di noretisterone/noretindrone e 35 µg di etinilestradiolo) non si è potuta riconoscere alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con ponesimod. Non è pertanto da prevedere che l'utilizzo concomitante di ponesimod riduca l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali che contengono altri progestinici. Non è tuttavia da prevedere alcun effetto di ponesimod sull'esposizione a tali sostanze.

Effetto di altri medicamenti su Ponvory

Studi in vitro su preparati di fegato umani dimostrano che il metabolismo di ponesimod passa attraverso numerosi sistemi enzimatici diversi, ad esempio numerosi enzimi del CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A e CYP4F12), UGT (in prima linea UGT1A1 e UGT2B7) e altri enzimi ossidativi oltre al CYP450, senza che vi sia un enzima particolare predominante.

È improbabile che medicamenti che fungono da inibitori o induttori di importanti enzimi del CYP o UGT influenzino la farmacocinetica di ponesimod.

La co-somministrazione di Ponvory con potenti induttori di diversi enzimi coinvolti nella degradazione di ponesimod, ne può ridurre l'esposizione sistemica. Non è chiaro se questa riduzione dell'esposizione sistemica a ponesimod debba essere considerata clinicamente rilevante.

Ponesimod non è un substrato dei trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. Non c'è da aspettarsi che medicamenti che fungono da inibitori di questi trasportatori influenzino la PK di ponesimod.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Ponvory è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo anticoncezionale affidabile (cfr. «Controindicazioni»). Prima di iniziare un trattamento con Ponvory in donne in età fertile deve essere stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza e le donne devono essere informate sui possibili gravi rischi per il nascituro e la necessità di adottare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con Ponvory (cfr. «Gravidanza» qui di seguito). Dal momento che ci vuole circa 1 settimana affinché il composto sia eliminato dall'organismo dopo la conclusione del trattamento, i rischi potenziali per il nascituro sono mantenuti in questo periodo, e le donne devono pertanto continuare ad usare un metodo anticoncezionale affidabile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Ponvory è controindicato in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Se una donna rimane incinta durante il trattamento, si deve immediatamente sospendere Ponvory.

I dati relativi all'uso di un altro modulatore del recettore della S1P dopo l'immissione sul mercato lasciano concludere che il principio attivo in questione è associato a un maggiore rischio di malformazioni congenite gravi nell'uomo.

Non sono disponibili dati sull'uso di ponesimod in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali sono subentrati tossicità embrionale e fetale nei ratti e nei conigli ed effetti teratogeni nei ratti (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se negli esseri umani ponesimod o i suoi metaboliti passino nel latte materno. In uno studio su ratti in allattamento ponesimod è passato nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Non si può escludere un rischio per i neonati o i lattanti. Ponvory non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Gli effetti di ponesimod sulla fertilità umana non sono stati studiati. I dati di studi preclinici non danno indicazioni di un'associazione tra ponesimod e un maggiore rischio di riduzione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ponvory non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non sono stati tuttavia effettuati studi riguardo alla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. Occasionalmente, quando si inizia il trattamento con Ponvory possono svilupparsi bradiaritmie sintomatiche. Per questo motivo il primo giorno del trattamento con Ponvory i pazienti non dovrebbero condurre veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente 1'438 pazienti affetti da SM hanno ricevuto Ponvory alla dose di almeno 2 mg al giorno. Questi pazienti sono stati inclusi nello studio di fase III OPTIMUM (della durata di 2 anni, con 14 mg di teriflunomide come controllo attivo) (cfr. «Efficacia clinica») e in uno studio di fase II (della durata di 6 mesi, controllato con placebo) su pazienti affetti da SM, e nei rispettivi studi di estensione non controllati.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati in associazione con Ponvory nell'ambito di studi clinici controllati e studi di estensione non controllati sono elencati in ordine di frequenza, per cui gli effetti indesiderati con la frequenza più alta sono indicati per primi. Le frequenze sono definite mediante le convenzioni seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1'000); molto raro (< 1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Rinofaringite (19,7%), infezione delle vie respiratorie superiori (11%).

Comune: infezione delle vie urinarie, bronchite, influenza, rinite, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, faringite, sinusite, infezione virale, Herpes zoster, laringite, polmonite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: linfopenia, conta linfocitaria ridotta.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, insonnia, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, ipoestesie, sonnolenza, emicrania, convulsioni.

Patologie dell'occhio

Comune: edema maculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: capogiro.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia.

Non comune: secchezza delle fauci.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena, artralgia, dolori a un'estremità, stiramento dei legamenti.

Non comune: gonfiore articolare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, piressia, edema periferico, disturbi al torace.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (17,9%).

Comune: aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, ipercolesterolemia, aumento degli enzimi epatici, aumento della proteina C reattiva, aumento delle transaminasi, aumento del colesterolo nel sangue.

Non comune: iperkaliemia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Bradiaritmia e disturbi della conduzione atrioventricolare

Nello studio di fase III OPTIMUM (cfr. «Proprietà/effetti») è comparsa bradicardia (bradicardia sinusale/ frequenza cardiaca al di sotto di 50 bpm all'ECG il giorno 1) nel 5,8% dei pazienti trattati con Ponvory contro l'1,6% dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide. I pazienti con bradicardia erano in generale asintomatici. La bradicardia è risultata reversibile senza intervento e non ha richiesto un'interruzione del trattamento con Ponvory. Il giorno 1, 3 pazienti trattati con Ponvory hanno presentato in modo asintomatico una frequenza cardiaca di 40 bpm o più bassa dopo la somministrazione; la frequenza cardiaca al basale era inferiore a 55 bpm in tutti e 3 i pazienti.

L'inizio di un trattamento con Ponvory è stato associato a disturbi transitori della conduzione atrioventricolare, che presentano un andamento temporale simile a quello osservato per la riduzione della frequenza cardiaca durante la titolazione della dose. I disturbi della conduzione AV si sono manifestati sotto forma di blocco di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG) che si è presentato nel 3,4% dei pazienti trattati con Ponvory e nell'1,2% dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide nello studio di fase III OPTIMUM. Nello studio di fase III OPTIMUM non è stato osservato alcun caso di blocco AV tipo Mobitz I (blocco tipo Wenckebach). Tipicamente i disturbi della conduzione sono stati transitori e asintomatici e si sono risolti nel giro di 24 ore, si sono autolimitati e non hanno richiesto alcuna interruzione del trattamento con Ponvory.

Infezioni

Nello studio di fase III OPTIMUM il tasso di infezioni complessivo nei pazienti trattati con Ponvory e in quelli che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide è stato simile (54,2% vs. 52,1%). Nei pazienti trattati con Ponvory si sono sviluppate più frequentemente nasofaringite e infezioni virali. Infezioni gravi o severe sono subentrate nell'1,6% dei pazienti trattati con Ponvory e nello 0,9% dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide.

Nello studio di fase III OPTIMUM non vi sono state differenze per quanto riguarda il tasso di infezioni da herpes tra i pazienti trattati con Ponvory e quelli che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide (4,8%).

Edema maculare

Nello studio di fase III OPTIMUM, è stato registrato edema maculare nell'1,1 % dei pazienti trattati con Ponvory e in nessuno dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide.

Aumento degli enzimi epatici

Nello studio di fase III OPTIMUM la concentrazione di ALT è aumentata a tre volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) nel 17,3% dei pazienti trattati con Ponvory e a cinque volte nel 4,6%, in confronto a 8,3% e 2,5% rispettivamente dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide. Nello 0,7% dei pazienti trattati con Ponvory e nel 2,1% dei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide i livelli di ALT sono aumentati a otto volte l'ULN. La maggior parte degli aumenti sono intervenuti entro 6 o 12 mesi dall'inizio del trattamento. Dopo la sospensione di Ponvory i valori di ALT sono rientrati entro i limiti della norma. La maggior parte dei casi di aumento dell'ALT a ≥3 × ULN sono risultati reversibili nel corso del proseguimento del trattamento con Ponvory, gli altri casi dopo l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici Ponvory è stato interrotto quando i livelli sono saliti di più di 3 volte e il paziente ha presentato sintomi associati a disturbi della funzionalità epatica.

Effetti respiratori

Nei pazienti sotto trattamento con Ponvory si sono registrate riduzioni del volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV₁) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nello studio di fase III OPTIMUM, la riduzione del valore FEV₁ in percentuale sul valore atteso dopo 2 anni rispetto al valore al basale è stata dell'8,3% nei pazienti trattati con Ponvory contro il 4,4% nei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide. Le variazioni di FEV₁ e DLCO sembrano essere parzialmente reversibili con l'interruzione del trattamento. Nello studio di fase III OPTIMUM 7 pazienti hanno interrotto Ponvory a causa di effetti indesiderati di tipo polmonare. Ponvory è stato testato in pazienti affetti da SM con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva da lievi a moderate. In questo sottogruppo le variazioni di FEV₁ sono risultate paragonabili a quelle nel sottogruppo di pazienti senza affezioni polmonari al basale.

Aumento della pressione arteriosa

Nello studio di fase III OPTIMUM, i pazienti sotto trattamento con Ponvory hanno presentato un aumento medio di 2,9 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di 2,8 mmHg della pressione arteriosa diastolica, in confronto a 2,8 mmHg e 3,1 mmHg nei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide. Un aumento della pressione arteriosa con l'uso di Ponvory è stato registrato per la prima volta a circa un mese dall'inizio del trattamento e si è mantenuto nel successivo corso del trattamento. I valori della pressione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento con Ponvory suggeriscono reversibilità. È stata segnalata ipertensione come effetto indesiderato nel 10,1% dei pazienti trattati con Ponvory e nel 9,0% dei pazienti che hanno ricevuto teriflunomide.

Patologie maligne

Nello studio di fase III OPTIMUM sono stati segnalati un caso di melanoma maligno e due casi di basalioma tra i pazienti trattati con Ponvory (0,4%), in confronto a 1 caso di basalioma nei pazienti che hanno ricevuto 14 mg di teriflunomide (0,2%). In relazione con un altro modulatore del recettore della S1P è stato segnalato un rischio più alto di tumori della pelle.

La segnalazione di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Nei pazienti con sovradosaggio di Ponvory, specialmente all'inizio/alla ripresa del trattamento, è importante fare attenzione ai possibili segni e sintomi di bradicardia come anche di blocco della conduzione AV. Questo può includere il monitoraggio dei pazienti durante la notte. Sono necessarie misurazioni regolari della frequenza del polso e della pressione arteriosa e vanno eseguiti degli ECG (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per ponesimod. Né la dialisi né la plasmaferesi possono eliminare ponesimod dall'organismo in quantità rilevanti. L'abbassamento della frequenza cardiaca indotto da ponesimod può essere annullato da atropina.

In caso di sovradosaggio, sospendere Ponvory e avviare un trattamento generale di supporto fino a quando la tossicità clinica non sia regredita o scomparsa. È consigliabile contattare un centro tossicologico per ricevere le raccomandazioni più recenti riguardo al trattamento del sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AA50

Meccanismo d'azione

Ponesimod è un modulatore del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato (S1P). Si lega con alta affinità al recettore 1 della S1P dei linfociti e impedisce loro di lasciare i linfonodi, riducendo così la presenza di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo mediante il quale ponesimod esercita la sua azione terapeutica nella sclerosi multipla potrebbe includere una riduzione della migrazione dei linfociti al sistema nervoso centrale.

Farmacodinamica

Sistema immunitario

Nei soggetti sani, ponesimod induce una riduzione dipendente dalla dose della conta linfocitaria nel sangue periferico a partire da una singola dose da 5 mg. La riduzione più importante si registra a 6 ore dalla somministrazione della dose ed è riconducibile a un sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi. In seguito alla somministrazione di 20 mg per 7 giorni, la riduzione massima della conta media assoluta dei linfociti, al 26% del valore al basale (650 cellule/µl), è stata registrata a 6 ore dalla somministrazione della dose. Nel sangue periferico sono interessati sia i linfociti B [CD19⁺] che i linfociti T [CD3⁺] con i sottogruppi di cellule T-helper [CD3⁺CD4⁺] e T citotossiche [CD3⁺CD8⁺], mentre le cellule NK non sono colpite. Le cellule T-helper sono risultate più sensibili delle cellule T citotossiche agli effetti di ponesimod.

In base al modello PK/PD, la conta linfocitaria in più del 90% dei soggetti sani è rientrata nei limiti della norma entro 1 settimana dal termine della terapia. Nel programma di sviluppo le conte dei linfociti periferici sono risalite entro i limiti della norma entro 1 settimana dal termine della somministrazione di Ponvory.

Frequenza cardiaca e ritmo cardiaco

All'inizio del trattamento, ponesimod causa una riduzione temporanea e dose-dipendente della frequenza cardiaca (FC) e disturbi della conduzione AV (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A dosi da 40 mg e oltre la frequenza cardiaca si riduce fino a raggiungere un plateau, e sotto trattamento con Ponvory si sono registrati più frequentemente eventi di bradiaritmia (blocchi AV) che con il placebo. Questo effetto inizia nel corso della prima ora dopo la somministrazione e raggiunge il massimo da 2 a 4 ore dopo. In generale la FC si rialza poi nel giro di 4-5 ore dalla somministrazione il giorno 1 fino ai valori prima della somministrazione. L'effetto si indebolisce con il procedere delle somministrazioni, cosa che fa pensare allo sviluppo di assuefazione.

Con l'aumento progressivo della dose di ponesimod nell'ambito dello schema di titolazione, l'abbassamento della FC è meno pronunciato e non si sono registrati blocchi AV di secondo grado (tipo Mobitz) o di grado superiore.

L'abbassamento della frequenza cardiaca indotto da ponesimod può essere annullato da atropina.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

In uno studio volto ad esaminare nel dettaglio l'effetto sull'intervallo QT con dosi di ponesimod superiori a quelle terapeutiche (40 mg e 100 mg, rispettivamente 2 volte e 5 volte la dose di mantenimento raccomandata), il trattamento con ponesimod allo stato stazionario ha portato a un prolungamento dell'intervallo QT aggiustato individualmente (QTcI), con limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) bilaterale al 90% di 11,3 ms (40 mg) e 14,0 ms (100 mg). Non vi è stato alcun segnale univoco di aumento dell'incidenza di valori estremi di QTcI associato al trattamento con ponesimod, né in termini di valori assoluti né come variazione rispetto al valore al basale. In ragione del rapporto tra concentrazione ed effetto non è da prevedere alcun effetto clinicamente rilevante dell'utilizzo della dose terapeutica da 20 mg sull'intervallo QTc.

Funzione polmonare

Nei pazienti trattati con ponesimod si sono registrate riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio massimo nel primo secondo più pronunciate che nei pazienti del gruppo con placebo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Efficacia clinica

L'efficacia di Ponvory è stata dimostrata nello studio di superiorità di fase III OPTIMUM, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, in gruppi paralleli su pazienti con SM recidivante (SMR) che sono stati trattati per 108 settimane. I partecipanti allo studio erano pazienti con SM a decorso da subito recidivante (SM recidivante remittente o SMRR oppure SM secondariamente progressiva o SMSP con ricadute sovrapposte) e un punteggio sulla scala della disabilità (Expanded Disability Status Scale, EDSS) da 0 a 5,5, in cui nell'anno precedente si era verificata almeno una recidiva o che nel corso dei due anni precedenti avevano avuto due recidive o che presentavano almeno una lesione captante gadolinio (Gd+) all'MRI cerebrale nei 6 mesi precedenti o all'inizio dello studio.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Ponvory una volta al giorno o 14 mg di teriflunomide, iniziando con una titolazione di 14 giorni (cfr. «Posologia/impiego»). Ogni 12 settimane e anche al momento di una sospetta recidiva sono stati condotti esami neurologici. Sono state eseguite MRI cerebrali all'inizio dello studio, alla settimana 60 e alla settimana 108.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di recidiva annualizzato (ARR) dall'inizio alla fine dello studio (EOS). La sequenza gerarchica di test pre-specificata secondo la procedura di fallback includeva l'endpoint primario e i seguenti endpoint secondari: il numero cumulativo di lesioni attive uniche (CUAL, definite come nuove lesioni Gd+ in T1 sommate a lesioni in T2 di nuova insorgenza o ingranditesi [senza doppio conteggio di lesioni]) tra l'inizio dello studio e la settimana 108, il tempo a un accumulo di disabilità confermato (CDA) per 12 settimane dall'inizio dello studio alla fine dello studio e il tempo a un CDA per 24 settimane dall'inizio alla fine dello studio.

Un CDA per 12 settimane è stato definito come aumento del punteggio EDSS di almeno 1,5 nei partecipanti allo studio che avevano un punteggio EDSS iniziale pari a 0 o un aumento del punteggio EDSS di almeno 1,0 nei partecipanti allo studio che avevano un punteggio EDSS iniziale da 1,0 a 5,0 o un aumento del punteggio EDSS di almeno 0,5 nei partecipanti allo studio con un punteggio EDSS iniziale ≥5,5, confermato dopo 12 settimane.

Nello studio di fase III OPTIMUM 1'133 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Ponvory (N = 567) o 14 mg di teriflunomide (N = 566); 86,4 % dei pazienti trattati con Ponvory e 87,5 % dei pazienti trattati con 14 mg di teriflunomide hanno terminato lo studio in conformità con il protocollo. I dati demografici e relativi alla malattia all'inizio dello studio erano bilanciati nei due gruppi di trattamento. All'inizio dello studio l'età media dei pazienti era di 37 anni, 97% erano bianchi e il 65% era di sesso femminile. La durata media della malattia era pari a 7,6 anni, il numero medio di recidive nell'anno precedente era pari a 1,3 e il punteggio EDSS medio era di 2,6. Il 57% dei pazienti non era stato trattato in precedenza con terapie modificanti la malattia contro la SM. All'inizio dello studio il 40% dei pazienti trattati con Ponvory presentava all'MRI cerebrale 1 o più lesioni Gd+ in T1 (media 1,9).

I risultati sono riportati nella Tabella 2. L'analisi dei sottogruppi di pazienti con diverso grado di attività della malattia all'inizio dello studio, compresi quelli con malattia attiva e molto attiva, ha evidenziato che l'efficacia di Ponvory per quanto riguarda l'endpoint primario e gli endpoint secondari coincideva con quella di tutto il collettivo.

^a definito come ricadute confermate per anno fino all'EOS

^b definito come nuove lesioni Gd+ in T1 sommate a lesioni in T2 nuove o in espansione per anno dall'inizio dello studio fino alla settimana 108

^c in base al tempo al primo CDA per 12 settimane/24 settimane fino alla settimana 108 (stime di Kaplan-Meier)

^d due metodi di confronto indiretti, programmati in precedenza, hanno mostrato un effetto uniforme, clinicamente rilevante, di ponesimod rispetto al placebo sul tempo al primo CDA per 12 settimane. Il metodo MAIC (Matching Adjusted Indirect Comparison) ha dimostrato che ponesimod ha ridotto del 40% gli eventi di CDA per 12 settimane rispetto al placebo (Hazard Ratio: 0,60 [IC 95%: 0,34; 1,05]), la model-based meta-analysis (MBMA) ha mostrato che ponesimod ha ridotto del 39% il rischio di CDA per 12 settimane rispetto al placebo (Hazard Ratio: 0,61 [IC 95%: 0,47; 0,80]).

^* statisticamente significativo (p < 0,05), NS: non statisticamente significativo, confronti tra i trattamenti: tasso relativo/rischio relativo (Ponvory vs 14 mg di teriflunomide) e differenza media (Ponvory - 14 mg di teriflunomide).

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico di ponesimod è caratterizzato da una bassa variabilità tra gli utilizzatori, che negli studi ammontava globalmente al 25% circa.

La farmacocinetica di ponesimod è simile nei soggetti sani e nei pazienti affetti da sclerosi multipla.

Assorbimento

La concentrazione massima di ponesimod nel plasma viene raggiunta 2-4 ore dopo l'assunzione della dose. La biodisponibilità orale assoluta di una dose da 10 mg è pari a 83,8%.

Effetto del cibo

Il cibo non ha alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di ponesimod, Ponvory può pertanto essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

In seguito alla somministrazione endovenosa a soggetti sani, il volume di distribuzione di ponesimod allo stato stazionario è di 160 l.

Ponesimod è perlopiù legato alle proteine plasmatiche (> 99%) e distribuito principalmente (78,5%) nella frazione plasmatica del sangue intero. Studi sugli animali dimostrano che ponesimod passa senza difficoltà la barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Ponesimod viene consistentemente metabolizzato prima di essere eliminato dall'organismo umano, nonostante circoli soprattutto nella sua forma non modificata come componente del plasma. Nel plasma umano sono stati identificati anche due metaboliti inattivi circolanti, M12 e M13. M13 è responsabile del 20% circa dell'esposizione totale al medicamento, mentre M12 del 6%. Entrambi i metaboliti sono inattivi a livello dei recettori della S1P alle concentrazioni che vengono raggiunte con le dosi terapeutiche di ponesimod.

Esami in vitro con preparati di fegato umano indicano che il metabolismo di ponesimod passa attraverso molti sistemi enzimatici diversi, tra cui numerosi enzimi del CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A e CYP4F12), UGT (principalmente UGT1A1 e UGT2B7) ed enzimi ossidativi, che non appartengono al CYP450, senza che un singolo enzima dia un contributo essenziale.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione endovenosa, la clearance totale di ponesimod è di 3,8 l/h. L'emivita di eliminazione in seguito alla somministrazione orale è di circa 33 ore.

Dopo una singola somministrazione orale di ¹⁴C-ponesimod, il 57-80% della dose è stato recuperato nelle feci (il 16% sotto forma di ponesimod non modificato) e il 10-18% nelle urine (nessuna traccia di ponesimod non modificato).

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione orale di ponesimod la C_max e l'AUC sono aumentate in modo più o meno proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (1-75 mg). I valori allo stato stazionario sono circa 2,0-2,6 volte più alti che con una dose singola e vengono raggiunti dopo la somministrazione per 4 giorni della dose di mantenimento di ponesimod.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Negli adulti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classe A, B e C di Child-Pugh) non si è registrata alcuna variazione della C_max di ponesimod, ma il valore dell'AUC_0-∞ di ponesimod era di 1,3, 2,0 e 3,1 volte più alto che nei soggetti sani.

Disfunzioni renali

Negli adulti con disturbi della funzionalità renale moderati o gravi (clearance della creatinina [CrCl] stimata, determinata mediante Cockroft-Gault, tra 30 e 59 ml/min e < 30 ml/min rispettivamente) non si sono registrate variazioni significative della C_max e dell'AUC di ponesimod in confronto ai partecipanti con funzionalità renale normale (CrCl > 90 ml/min). Gli effetti della dialisi sulla PK di ponesimod non sono stati studiati. In ragione dell'alto tasso di legame di ponesimod alle proteine plasmatiche (più del 99 %) non ci si aspetta che la dialisi possa modificare la concentrazione totale di ponesimod né la concentrazione di ponesimod non legato, e per questo motivo non si prevede la necessità di aggiustamenti della dose.

Pazienti anziani

I risultati della farmacocinetica di popolazione di ponesimod hanno mostrato che l'età (intervallo: 17-65 anni) non ha alcun impatto significativo sulla PK di ponesimod. Nei pazienti anziani (> 65 anni) ponesimod non è stato studiato.

Sesso

Il sesso non ha un'influenza clinicamente significativa sulla farmacocinetica di ponesimod.

Appartenenza etnica

Non si sono registrate differenze rilevanti per quanto riguarda la farmacocinetica tra i pazienti giapponesi e i pazienti caucasici.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza / tossicità a lungo termine

Il profilo di sicurezza preclinico di ponesimod è stato preso in esame sia in studi farmacologici di sicurezza, che hanno identificato il sistema respiratorio e il cuore come organi bersaglio, che in studi di tossicità con una dose singola e con dosi ripetute su topi (fino a 13 settimane), ratti (fino a 26 settimane) e cani (fino a 52 settimane). Negli animali, la tossicità indesiderata, dose-limitante, comprendeva effetti sul fegato nei topi, effetti sulla presa ponderale nei ratti ed effetti indesiderati a livello del SNC, della pelle e del sistema cardiovascolare nel cane. Tra gli organi identificati istopatologicamente e che erano maggiormente colpiti dagli effetti tossici, si annoveravano i polmoni (topo, ratto, cane), il cuore (cane), la pelle (cane) e le ghiandole surrenali (ratto).

In topi, ratti e cani, dopo trattamento subacuto con ponesimod sono stati osservati istiocitosi polmonare adattativa transitoria e aumento del peso polmonare, che non erano però più presenti o erano meno pronunciati dopo un periodo di somministrazione più lungo. Questi risultati sono considerati conseguenti all'aumento della permeabilità vascolare, causata dalla modulazione del recettore della S1P. I valori di NOAEL (no-observed adverse effect level) per gli effetti polmonari sono stati determinati nel ratto e nel cane in studi di tossicità di 4 settimane e sono stati associati a valori di C_max e AUC_0-24 simili o inferiori ai valori dell'esposizione sistemica complessiva e di picco nell'uomo in seguito alla somministrazione della dose raccomandata per l'uomo (recommended human dose, RHD) di 20 mg/giorno.

Nel cane, dopo un trattamento di 13, 26 e 52 settimane con ≥5 mg/kg/giorno sono state osservate lesioni arteriose nel muscolo papillare posteriore del ventricolo sinistro conseguenti ai cambiamenti emodinamici. Il cane è notoriamente particolarmente sensibile ai cambiamenti emodinamici nel cuore e alla tossicità ad essi associata. Confrontato con l'esposizione sistemica nell'uomo alla RHD di 20 mg/giorno, il NOAEL nel cane era 4,3 e 6,2 volte più alto (in base rispettivamente all'AUC_0-24 e alla C_max).

Mutagenicità

Ponesimod è risultato negativo a una serie di test in vitro (test di Ames, test di aberrazioni cromosomiche in cellule di mammifero) e in vivo (test del micronucleo sui ratti).

Cancerogenicità

Sono stati condotti studi di cancerogenicità orale con ponesimod su topi e ratti. I ratti hanno ricevuto ponesimod per via orale alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/giorno (maschi) e 100 mg/kg/giorno (femmine) per un massimo di 2 anni. Ponesimod non ha indotto lesioni neoplastiche.

Le dosi più alte testate (30/100 mg/kg/giorno) corrispondono a 3,6 e 18,7 volte l'esposizione sistemica nell'uomo alla RHD di 20 mg, sulla base del valore clinico dell'AUC_0-24 allo stato stazionario.

I topi hanno ricevuto ponesimod per un massimo di 2 anni per via orale alle dosi di 50, 150 e 400 mg/kg/giorno (maschi) e 30, 100 e 300 mg/kg/giorno (femmine). Nei topi, ponesimod ha fatto aumentare l'incidenza complessiva combinata di emangiosarcoma ed emangioma in tutti i maschi trattati e nelle femmine trattate con dosi elevate. La dose più bassa testata negli animali di sesso femminile viene considerata come il NOEL (No Observed Level Effect) per la carcinogenesi, e l'AUC_0-24 è pari a 2,4 volte l'esposizione sistemica nell'uomo alla RHD di 20 mg. Questi risultati relativi ai tumori sono stati considerati specifici per il topo. La rilevanza clinica per l'uomo non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità su topi di sesso maschile e femminile, l'accoppiamento e la fertilità non sono stati influenzati dal trattamento con dosi fino a 100 mg/kg/giorno. Non vi è stata alcuna ripercussione sugli stadi precoci della gestazione né sui parametri spermatici. L'esposizione plasmatica (AUC) nel ratto al NOAEL corrispondeva circa a 18 e 31 volte (per i maschi e le femmine rispettivamente) quella nell'uomo alla RHD di 20 mg/giorno.

Non si sono riscontrati effetti all'esame istopatologico degli organi riproduttivi dei ratti di sesso maschile o dei cani nell'ambito di studi di tossicologia con somministrazione ripetuta per un periodo di massimo 26 e 52 settimane rispettivamente.

La sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo morfologico di embrioni e feti sono risultati fortemente compromessi dalla somministrazione orale di 40 mg/kg/giorno di ponesimod a ratte gravide durante la fase dell'organogenesi (dosi studiate: 1, 10, 40 mg/kg/giorno). A dosi di ≥10 mg/kg/giorno si sono registrati effetti teratogeni con gravi anomalie a livello scheletrico e viscerale. Il NOAEL per la tossicità per lo sviluppo embrio-fetale nel ratto è stato fissato a 1 mg/kg/giorno. Con la somministrazione orale di ponesimod (0,25, 1, 4 mg/kg/giorno) a coniglie gravide durante la fase dell'organogenesi, alla dose di 4 mg/kg/giorno si è registrato un lieve aumento delle perdite post-impianto e delle anomalie fetali (viscerali e scheletriche). Il NOAEL embrio-fetale per il coniglio è stato pari a 1 mg/kg/giorno. I valori dell'AUC_0-24 nel ratto e nel coniglio al NOAEL (1 mg/kg/giorno in entrambe le specie) sono più bassi dell'esposizione sistemica nell'uomo alla RHD di 20 mg/giorno.

Con la somministrazione orale di ponesimod (5, 10 o 20 mg/kg) a topi di sesso femminile durante la gestazione e l'allattamento, solo alla dose da 20 mg/kg si sono registrati un ridotto tasso di sopravvivenza e presa ponderale limitata nelle cucciolate, e anche ridotta fertilità (negli animali femmine). In tutti i cuccioli della F1 in seguito alla somministrazione di ponesimod all'animale gravido, la maturazione sessuale è risultata ritardata. L'AUC_0-24 al NOAEL di 10 mg/kg/giorno corrisponde a 1,2-1,5 volte il valore corrispondente nell'uomo alla RHD di 20 mg/giorno. Ponesimod era rilevabile nel plasma dei cuccioli della F1, il che indica che gli animali sono stati esposti attraverso il latte della madre durante l'allattamento.

Fototossicità

Ponesimod non ha mostrato alcun potenziale fototossico in colture di cellule di mammifero.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68114 (Swissmedic)

Confezioni

Il blister di polietilene ad alta densità (HDPE) è costituito da un foglio laminato di alluminio di formatura a freddo con sostanze igroscopiche integrate e da un foglio di copertura push-through laminato in alluminio.

Confezione di inizio del trattamento

Ogni scatola di Ponvory (confezione in blister) da 14 compresse rivestite con film contiene:

2 compresse rivestite con film con 2 mg di ponesimod ciascuna

2 compresse rivestite con film con 3 mg di ponesimod ciascuna

2 compresse rivestite con film con 4 mg di ponesimod ciascuna

1 compressa rivestita con film con 5 mg di ponesimod

1 compressa rivestita con film con 6 mg di ponesimod

1 compressa rivestita con film con 7 mg di ponesimod

1 compressa rivestita con film con 8 mg di ponesimod

1 compressa rivestita con film con 9 mg di ponesimod

3 compresse rivestite con film con 10 mg di ponesimod ciascuna

Scatola di Ponvory 20 mg: 28 compresse rivestite con film (confezione per la terapia di mantenimento)

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag SA, Zugo, ZG.

Stato dell'informazione

Agosto 2023