AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Tenkasi 400 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

A. Menarini GmbH

Composizione

Principi attivi

Oritavancinum ut Oritavancini diphosphas.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum, acidum phosphoricum (per regolare il pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (e.v.):

Ogni flaconcino contiene oritavancina difosfato, pari a 400 mg di oritavancina.

Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene in ogni flaconcino 10 mg di oritavancina per ml. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione contiene 1,2 mg di oritavancina per ml (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Polvere di colore bianco o crema.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tenkasi è indicato per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI) in pazienti adulti e pediatrici dall'età di 3 mesi (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti») se, in base all'analisi microbiologica della sensibilità, è stato accertato che l'infezione è causata da batteri sensibili, o se esiste un forte sospetto che lo sia.

Tenkasi può essere utilizzato per il trattamento delle ABSSSI soltanto se gli antibiotici raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni sono considerati inadeguati.

È necessario osservare le linee guida universalmente riconosciute sull'uso corretto dei principi attivi antibatterici.

Si raccomanda di stabilire l'indicazione e iniziare la terapia con Tenkasi in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, ad es. un infettivologo.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Somministrare 1.200 mg come singola dose mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore.

Un ulteriore trattamento con oritavancina non deve essere iniziato prima che siano trascorsi 50 giorni dal trattamento precedente.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni

Somministrare 15 mg/kg in infusione endovenosa come dose singola nell'arco di 3 ore (massimo 1.200 mg)

Alcuni esempi sono riportati nella tabella 1, altri particolari in «Altre indicazioni».

Tabella 1: Dose di oritavancina da 15 mg/kg di peso corporeo: infusione di 3 ore (concentrazione di 1,2 mg/ml)

Un nuovo trattamento con oritavancina non va avviato prima di 50 giorni dal trattamento precedente.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'oritavancina in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'oritavancina in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale. L'oritavancina non viene rimossa dal sangue mediante emodialisi.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'oritavancina nei bambini di età inferiore ai 3 mesi non sono ancora dimostrate.

Modo di somministrazione

Uso endovenoso.

Infusione endovenosa della durata di 3 ore (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Per le indicazioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'uso, cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti riportati nella rubrica «Composizione».

L'uso endovenoso di eparina sodica non frazionata è controindicato per 120 ore dopo la somministrazione di oritavancina, poiché i risultati del test del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono rimanere falsamente elevati fino a 120 ore (5 giorni) dopo la somministrazione di oritavancina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Con l'uso di oritavancina sono state segnalate gravi reazioni d'ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche e shock anafilattico. Se durante l'infusione si verifica una reazione di ipersensibilità acuta, la somministrazione di oritavancina deve essere immediatamente interrotta e devono essere adottate delle misure di supporto.

Non sono disponibili dati su reazioni crociate tra l'oritavancina e altri antibiotici glicopeptidici, compresa la vancomicina. Prima di iniziare il trattamento con oritavancina, occorre chiarire accuratamente se in passato si siano manifestate reazioni di ipersensibilità nei confronti di antibiotici glicopeptidici (ad es. vancomicina, telavancina (non omologata in Svizzera)). Poiché sussiste il rischio di reazioni crociate, i pazienti che in passato hanno manifestato reazioni di ipersensibilità nei confronti degli antibiotici glicopeptidici devono essere monitorati attentamente durante e dopo l'infusione.

Reazioni correlate all'infusione

Per ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione, l'oritavancina viene somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'infusione endovenosa di oritavancina può indurre reazioni comprendenti arrossamento del torace, orticaria, prurito e/o eruzione cutanea. Con l'uso di oritavancina sono state osservate reazioni associate all'infusione, caratterizzate da dolore toracico, disturbi al torace, brividi, tremore, mal di schiena, dolore cervicale, dispnea, ipossia, dolore addominale e febbre, anche dopo la somministrazione di più di una dose di oritavancina durante un singolo ciclo di terapia. Qualora si verifichino reazioni, l'interruzione o il rallentamento dell'infusione possono far regredire i sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Necessità di principi attivi antibatterici aggiuntivi

L'oritavancina agisce soltanto contro patogeni Gram-positivi (cfr. «Proprietà/effetti»). Nelle infezioni miste, quando si sospetta la presenza di patogeni Gram-negativi e/o di determinati tipi di anaerobi, l'oritavancina deve essere somministrata in concomitanza con i principi attivi antibatterici appropriati.

Uso concomitante di anticoagulanti orali ed eparina a basso peso molecolare (LMWH)

È stato dimostrato che l'oritavancina interferisce con determinati test di laboratorio della coagulazione (cfr. Interferenza con le prove di coagulazione e Interazioni). Questo aspetto deve essere preso in considerazione nei pazienti trattati con anticoagulanti soggetti a monitoraggio (antagonisti della vitamina K quali warfarin, fenprocumone, acenocumarolo), poiché l'oritavancina prolunga artificialmente il tempo di protrombina (PT) e il rapporto internazionale normalizzato (INR) fino a un massimo di 12 ore, rendendo inaffidabile il monitoraggio dell'effetto anticoagulante in questo arco di tempo. In caso di necessità, l'effetto anticoagulante degli antagonisti della vitamina K, degli anticoagulanti orali diretti (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) e delle LMWH (ad es. dalteparina, enoxaparina, nadroparina) può essere controllato con il dosaggio cromogenico del fattore Xa o con il tempo di trombina (TT), poiché l'oritavancina non interferisce con questi test. Qualora si debba utilizzare fondaparinux e i valori possano essere determinati tempestivamente, il dosaggio cromogenico del fattore Xa può essere effettuato circa tre ore dopo la somministrazione della dose. Il dosaggio cromogenico dell'attività del fattore Xa deve essere calibrato utilizzando fondaparinux come standard di riferimento.

Interferenza con le prove di coagulazione

È stato dimostrato che l'oritavancina interferisce con determinati test di laboratorio della coagulazione (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). Le concentrazioni ematiche di oritavancina in pazienti trattati con una dose singola hanno dimostrato di prolungare artificialmente i seguenti valori:

·aPTT, fino a 120 ore

·PT e INR, fino a 12 ore

·tempo di coagulazione attivato (ACT), fino a 24 ore

·SCT (Silica Clotting Time: tempo di coagulazione con silice come attivatore), fino a 18 ore, e

·dRVVT (Dilute Russell's Viper Venom Test: test con il veleno di vipera di Russell diluito come attivatore), fino a 72 ore.

Questi effetti derivano dal fatto che l'oritavancina si lega ai reagenti fosfolipidici che attivano la coagulazione nei test della coagulazione comunemente utilizzati in laboratorio, inibendone l'azione. Nei pazienti che necessitano di monitoraggio dell'aPTT entro 120 ore dalla somministrazione di oritavancina, può essere preso in considerazione un test della coagulazione non dipendente dai fosfolipidi, ad esempio un dosaggio (cromogenico) basato sul fattore Xa, o un anticoagulante alternativo che non richiede il monitoraggio dell'aPTT.

È stato dimostrato che il test anti-fattore Xa con substrato cromogenico, il tempo di trombina (TT) e i test diagnostici per la trombocitopenia indotta da eparina (HIT) non subiscono l'effetto dell'oritavancina. Una dose di 46,6 μg/ml di oritavancina non ha interferito con un test sulla resistenza all'APC (proteina C attivata) in vitro. Ciò indica una bassa probabilità di interferenza dell'oritavancina con questo test. Tuttavia, essendo l'APCR un test basato sui fosfolipidi, non si può escludere un'interferenza dovuta alle concentrazioni più elevate di oritavancina presenti durante l'uso clinico.

Negli studi preclinici e clinici non sono stati osservati effetti dell'oritavancina sul sistema della coagulazione in vivo.

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Con l'uso di oritavancina sono stati segnalati casi di colite e di colite pseudomembranosa associata agli antibiotici, che possono essere di gravità da lieve a potenzialmente fatale. È quindi importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in seguito alla somministrazione di oritavancina (cfr. «Effetti indesiderati»). In tal caso si deve prendere in considerazione l'uso di misure di supporto associate a un trattamento specifico per Clostridioides difficile.

Superinfezione

L'uso di antibiotici può aumentare il rischio di proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili. In caso di superinfezione durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Osteomielite

In studi clinici di fase III condotti su pazienti con ABSSSI, è stato segnalato un numero maggiore di casi di osteomielite nel braccio trattato con oritavancina rispetto al braccio trattato con vancomicina (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dopo la somministrazione di oritavancina, i pazienti devono essere monitorati per i segni e i sintomi dell'osteomielite. In caso di osteomielite accertata o sospetta, deve essere istituita una terapia antibatterica alternativa appropriata.

Ascesso

In studi clinici di fase III è stato segnalato un numero maggiore di casi di ascessi di nuova insorgenza nel braccio trattato con oritavancina rispetto al braccio trattato con vancomicina (4,6% vs 3,4%) (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di ascessi di nuova insorgenza, devono essere adottate misure appropriate.

Accumulo nei macrofagi

In studi in vitro, Tenkasi si accumula nei macrofagi in misura dipendente dal tempo e dalla concentrazione (cfr. Dati preclinici). La rilevanza clinica di tale accumulo non è ancora nota.

Limitazioni dei dati clinici

Nei due studi clinici maggiori sulle ABSSSI, i tipi delle infezioni trattate erano limitati a cellulite, ascessi e infezioni di ferite. Non sono stati studiati altri tipi di infezioni. L'esperienza proveniente dagli studi clinici è limitata nei pazienti con batteriemia, vasculopatia periferica o neutropenia, nei pazienti immunocompromessi, nei pazienti di età superiore ai 65 anni e nelle infezioni causate da S. pyogenes.

Interazioni

Trasportatori di medicamenti

Il potenziale di interazione dell'oritavancina con i trasportatori non è stato caratterizzato. È richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante di substrati di trasportatori con finestra terapeutica ristretta.

Sostanze metabolizzate dal citocromo P450

È stato condotto uno studio di screening sulle interazioni farmacologiche su partecipanti sani (n =16), per valutare la somministrazione concomitante di una singola dose di 1.200 mg di oritavancina con substrati campione di diversi enzimi del CYP450. L'oritavancina è risultata essere un debole inibitore aspecifico (CYP2C9 e CYP2C19) o un debole induttore (CYP3A4 e CYP2D6) di diverse isoforme CYP.

È richiesta cautela in caso di somministrazione concomitante dell'oritavancina con medicamenti con finestra terapeutica ristretta che vengono metabolizzati prevalentemente da uno dei suddetti enzimi del CYP450 (ad es. warfarin), poiché la somministrazione concomitante può aumentare (ad es. per i substrati del CYP2C9) o ridurre (ad es. per i substrati del CYP2D6) le concentrazioni del medicamento con finestra terapeutica ristretta. I pazienti devono essere strettamente monitorati per i segni di tossicità o mancata efficacia se hanno ricevuto oritavancina durante il trattamento con una sostanza potenzialmente interessata (ad es. i pazienti devono essere monitorati per i sanguinamenti se ricevono contemporaneamente oritavancina e warfarin) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato condotto uno studio su 36 partecipanti sani per valutare l'interazione farmacologica di una singola dose da 1.200 mg di oritavancina sulla farmacocinetica dell'S-warfarin dopo una singola dose. La farmacocinetica dell'S-warfarin è stata valutata dopo una singola dose da 25 mg di warfarin da solo oppure contemporaneamente o 24 o 72 ore dopo una singola dose da 1.200 mg di oritavancina. I risultati non hanno evidenziato alcun effetto dell'oritavancina su AUC e Cmax dell'S-warfarin.

Altre interazioni

Interazioni con test di laboratorio (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»)

Test della coagulazione

L'oritavancina si lega ai reagenti fosfolipidici che attivano la coagulazione nei test della coagulazione comunemente utilizzati in laboratorio, inibendone l'azione. Le concentrazioni ematiche di oritavancina ottenute a seguito di una dose da 1.200 mg possono produrre valori falsamente elevati in determinati test di laboratorio (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Test della coagulazione soggetti all'effetto dell'oritavancina:

Nei pazienti che necessitano di un monitoraggio dell'effetto anticoagulante entro i tempi riportati dopo la somministrazione di oritavancina, si deve prendere in considerazione un test di coagulazione non dipendente dai fosfolipidi, ad esempio un dosaggio (cromogenico) basato sul fattore Xa o un test del tempo di trombina (TT).

Positività ai test indiretti e diretti dell'antiglobulina (IAT/DAT)

In studi condotti con volontari sani e pazienti con ABSSSI, sono stati riscontrati IAT/DAT positivi con la somministrazione di oritavancina, Tenkasi incluso. Un IAT positivo può interferire con le prove sierologiche di compatibilità (prove crociate) per le trasfusioni di sangue.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Finora non esistono dati, o esistono solo dati molto limitati, sull'uso di oritavancina in donne in gravidanza.

Gli studi condotti con oritavancina sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso dell'oritavancina durante la gravidanza, a meno che il beneficio potenziale giustifichi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

I dati farmacodinamici/tossicologici ricavati dagli studi sugli animali indicano il passaggio dell'oritavancina nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se l'oritavancina passi nel latte materno. Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con oritavancina, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno messo in evidenza alcun segno di compromissione della fertilità a seguito del trattamento con oritavancina a dosi elevate; tuttavia, non sono disponibili dati sugli effetti dell'oritavancina sulla fertilità umana.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Tenkasi ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Possono comparire vertigini che possono avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente (≥5%) sono stati: nausea, reazioni d'ipersensibilità, reazioni nella sede d'infusione e cefalea. L'effetto indesiderato grave segnalato più comunemente è stata la cellulite (1,1%). I motivi riferiti più comunemente per l'interruzione del trattamento sono stati cellulite (0,4%) e osteomielite (0,3%). Nelle pazienti si sono osservati più effetti indesiderati che nei pazienti di sesso maschile.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati segnalati durante la terapia con oritavancina negli studi clinici combinati di fase III sulle ABSSSI con una singola dose di oritavancina sono elencati secondo la classificazione sistemica organica.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: cellulite, ascesso (arti e sottocutaneo).

Non comune: osteomielite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: eosinofilia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»), reazione anafilattica.

Non nota: shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia, iperuricemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Raro: tremore*

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmo, respiro sibilante, dispnea*.

Raro: ipossia*.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, conati di vomito, diarrea, stipsi.

Non comune: dolore addominale*.

Patologie epatobiliari

Comune: parametri epatici anomali (aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi).

Non comune: aumento della bilirubina ematica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito.

Non comune: vasculite leucocitoclastica, angioedema, eritema multiforme, arrossamento.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia.

Non comune: tenosinovite.

Raro: mal di schiena*, dolore cervicale*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni nella sede di iniezione, tra cui sintomi quali flebite nella sede di iniezione, eritema nella sede di iniezione, stravaso, indurimento, prurito, esantema, edema periferico.

Non comune: dolore toracico*, febbre*.

Raro: vampate, disturbi toracici*, brividi*.

* Queste reazioni possono essere correlate all'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici si basa sui dati di uno studio, in cui hanno ricevuto Tenkasi 38 pazienti di età compresa tra 3 mesi e 18 anni con infezione sospetta o confermata da batteri Gram-positivi. Complessivamente, in questi 38 pazienti si è osservato un profilo di sicurezza simile a quello dei pazienti adulti. I seguenti effetti collaterali, non elencati per i pazienti adulti, si sono osservati in non più di un paziente pediatrico: irritabilità, prolungamento del QT all'ECG (transitorio, asintomatico e non associato ad altre alterazioni all'ECG), colite da Clostridioides difficile (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nel programma clinico con 3.017 pazienti trattati con oritavancina, non si è osservato alcun caso di posologia eccessiva accidentale di oritavancina.

Trattamento

L'oritavancina non viene rimossa dal sangue mediante emodialisi. In caso di posologia eccessiva, devono essere adottate misure di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01XA05

Meccanismo d'azione

L'oritavancina ha tre meccanismi d'azione: (i) inibizione dello stadio di transglicosilazione (polimerizzazione) della biosintesi della parete cellulare, mediante il legame con il peptide stem dei precursori del peptidoglicano; (ii) inibizione dello stadio di transpeptidazione (crosslinking) della biosintesi della parete cellulare, mediante il legame con i segmenti peptidici a ponte della parete cellulare; e (iii) interruzione dell'integrità della membrana batterica, con conseguente depolarizzazione, permeabilizzazione e rapida morte cellulare.

Meccanismi di resistenza

I microrganismi Gram-negativi sono intrinsecamente resistenti a tutti i glicopeptidi, compresa l'oritavancina.

La resistenza all'oritavancina è stata osservata in vitro in isolati di Staphylococcus aureus resistenti alla vancomicina. Non sono note resistenze crociate tra l'oritavancina e altre classi di antibiotici non glicopeptidici.

L'oritavancina presenta una ridotta attività in vitro contro alcuni microrganismi Gram-positivi dei generi Lactobacillus, Leuconostoc e Pediococcus, che sono intrinsecamente resistenti ai glicopeptidi.

Valori soglia (breakpoint)

I valori soglia della minima concentrazione inibente (MIC) stabiliti dall'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sono i seguenti:

Tabella 3: Criteri interpretativi dei test di sensibilità per l'oritavancina

S=Sensibile, R=Resistente

Farmacodinamica

Il rapporto fra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione minima inibente (MIC) dell'oritavancina per il microrganismo infettante è risultato essere il parametro meglio correlato con l'efficacia.

Efficacia clinica

L'efficacia è stata dimostrata negli studi clinici nei confronti dei seguenti patogeni sensibili all'oritavancina in vitro.

Microrganismi Gram-positivi:

·Staphylococcus aureus

·Streptococcus pyogenes

·Streptococcus agalactiae

·Streptococcus dysgalactiae

·Gruppo Streptococcus anginosus (inclusi S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus)

Attività antibatterica contro altri patogeni pertinenti

L'efficacia clinica non è stata stabilita nei confronti dei seguenti patogeni, ma gli studi in vitro suggeriscono una sensibilità all'oritavancina a causa dell'assenza di meccanismi di resistenza acquisiti:

·Streptococchi beta-emolitici del gruppo G

·Clostridium perfringens

·Peptostreptococcus spp.

L'efficacia di Tenkasi è stata dimostrata in due studi clinici randomizzati identici (studio 1 e studio 2) su pazienti con infezioni batteriche acute della cute e dei tessuti molli (ABSSSI). In questi studi è stata paragonata la somministrazione di una singola dose endovenosa (1.200 mg) di Tenkasi con la somministrazione endovenosa di vancomicina (1 g o 15 mg/kg ogni 12 ore) nell'arco di 7-10 giorni. In caso di sospetta infezione da Gram-negativi o anaerobi, i pazienti potevano ricevere un trattamento concomitante con aztreonam o metronidazolo.

La popolazione di analisi primaria (popolazione intention-to-treat modificata, mITT) comprendeva tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto un preparato dello studio.

L'endpoint primario (in Europa) di entrambi gli studi era la percentuale di guarigione clinica determinata dal medico sperimentatore nella valutazione post-terapia (Post Therapy Evaluation, PTE) (cioè 7-14 giorni dopo il termine del trattamento effettuato nell'ambito dello studio). Questo endpoint è stato prespecificato con una soglia del 10% per il test di non inferiorità.

Il principale endpoint secondario (primario negli USA) era la risposta clinica precoce, un endpoint composito definito come segue: arresto dell'estensione o regressione della lesione rispetto all'inizio dello studio, assenza di febbre e nessuna terapia antibiotica d'emergenza nella valutazione clinica precoce (Early Clinical Evaluation, ECE) (cioè 48-72 ore dopo l'inizio della prima infusione del preparato dello studio). Questo endpoint è stato prespecificato con una soglia del 10% per il test di non inferiorità.

Studio 1

Dei 968 pazienti randomizzati, un totale di 954 pazienti (475 del gruppo oritavancina e 479 del gruppo vancomicina) ha ricevuto almeno una dose di un preparato dello studio ed è quindi stato incluso nella popolazione mITT.

Il gruppo oritavancina e il gruppo vancomicina erano simili in termini di caratteristiche demografiche e caratteristiche della malattia all'inizio dello studio. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi era di sesso maschile (oritavancina: 63,4%; vancomicina: 62,8%) e di carnagione bianca (oritavancina: 57,7%; vancomicina: 57,4%). L'età media era di 46,2 anni (intervallo: 18-89 anni) nel gruppo oritavancina e di 44,3 anni (intervallo: 18-93 anni) nel gruppo vancomicina. I pazienti sono stati inclusi nello studio prevalentemente nell'America del Nord (62,7%) e in Asia (31,0%). Le ABSSSI comprendevano cellulite/erisipela (49,9%), ascessi cutanei maggiori (29,5%) e infezioni delle ferite (20,6%). La maggior parte delle infezioni delle ferite era associata a trauma (81,5% per i pazienti trattati con oritavancina e 83,8% per i pazienti trattati con vancomicina). L'area mediana d'infezione all'inizio dello studio aveva dimensioni pari a 248,0 cm² nel gruppo oritavancina e 225,6 cm² nel gruppo vancomicina.

Studio 1: Risultati di efficacia (popolazione mITT)

IC: intervallo di confidenza; PTE: Post Therapy Evaluation (valutazione post-terapia)

Studio 2

Dei 1.019 pazienti randomizzati, un totale di 1.005 pazienti (503 del gruppo oritavancina e 502 del gruppo vancomicina) ha ricevuto almeno una dose di un preparato dello studio ed è quindi stato incluso nella popolazione mITT.

Nello studio 2, il gruppo oritavancina e il gruppo vancomicina erano simili in termini di caratteristiche demografiche e caratteristiche della malattia all'inizio dello studio. La maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi era di sesso maschile (oritavancina: 67,2%; vancomicina: 68,3%) e di carnagione bianca (oritavancina: 70,8%; vancomicina: 70,9%). L'età media era di 45,0 anni (intervallo: 18-85 anni) nel gruppo oritavancina e di 44,4 anni (intervallo: 18-92 anni) nel gruppo vancomicina. I partecipanti sono stati inclusi nello studio prevalentemente nell'America del Nord (56,9%) e in Asia (23,6%).

Non vi erano differenze tra i gruppi in termini di caratteristiche della malattia all'inizio dello studio e caratteristiche della sede d'infezione primaria. I tipi d'infezione erano simili nel gruppo oritavancina e nel gruppo vancomicina. Le ABSSSI comprendevano infezioni delle ferite (36,5%), ascessi cutanei maggiori (32,5%) e cellulite/erisipela (30,9%). La maggior parte delle infezioni delle ferite era associata a trauma (83,8% per i pazienti trattati con oritavancina e 81,3% per i pazienti trattati con vancomicina). L'area mediana d'infezione all'inizio dello studio aveva dimensioni pari a 287,8 cm² nel gruppo oritavancina e 308,8 cm² nel gruppo vancomicina.

Studio 2: Risultati di efficacia (popolazione mITT)

IC: intervallo di confidenza; PTE: Post Therapy Evaluation (valutazione post-terapia)

Risultati in base al patogeno originario (popolazione microbiologica ITT), analisi aggregata dello studio 1 e dello studio 2

ECE: Early Clinical Evaluation (valutazione clinica precoce), MRSA: S. aureus meticillino-resistente, MSSA: S. aureus meticillino-sensibile, NE: non valutabile, PTE: Post Therapy Evaluation (valutazione post-terapia).

Elettrofisiologia cardiaca

In un ampio studio sul QTc, condotto su 135 partecipanti sani ai quali erano state somministrate dosi 1,3 volte superiori alla dose raccomandata di 1.200 mg, Tenkasi non ha indotto alcun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Tenkasi è stato esaminato in pazienti pediatrici con ABSSSI in uno studio multicentrico di fase 1 in aperto, cui hanno partecipato 38 pazienti di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni trattati con oritavancina. Lo scopo dello studio è quello di valutare la PK, la sicurezza e la tollerabilità di un'infusione endovenosa (IV) di oritavancina in pazienti con infezione sospetta o confermata da batteri Gram-positivi, trattati con terapia antibiotica standard o in pazienti sottoposti a profilassi antibiotica perioperatoria. L'endpoint primario è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC); gli endpoint secondari includono la valutazione della sicurezza e altri parametri PK.

Swissmedic ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con oritavancina nel sottogruppo d'età della popolazione pediatrica da 0 a meno di 3 mesi per il trattamento delle infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (cfr. «Posologia/impiego» per le informazioni sull'uso nei bambini e negli adolescenti).

Farmacocinetica

La concentrazione media (CV%) massima di oritavancina (C_max) e l'AUC_0–∞ in pazienti con ABSSSI trattati con una dose singola di 1.200 mg sono pari, rispettivamente, a 138 (23) μg/ml e 2.800 (28,6) μg•h/ml. Il profilo medio concentrazione-tempo dell'oritavancina mostra una riduzione multiesponenziale con una lunga emivita plasmatica terminale.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

L'oritavancina si lega per l'85% circa alle proteine sieriche umane. In base all'analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, si stima che il volume totale medio di distribuzione sia pari a 87,6 l circa, il che indica che l'oritavancina viene ampiamente distribuita nei tessuti.

L'esposizione (AUC_0–24) all'oritavancina nel liquido delle vescicole cutanee è stata pari al 20% dell'esposizione plasmatica dopo una singola dose di 800 mg in soggetti sani.

Metabolismo

Non si sono osservati metaboliti nel plasma o nella bile di cani e ratti trattati con oritavancina. Inoltre, uno studio in vitro su microsomi epatici umani ha evidenziato che l'oritavancina non veniva metabolizzata.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi sul bilancio di massa negli esseri umani. Negli esseri umani, meno dell'1% e del 5% della dose è stato recuperato come sostanza originaria nelle feci e nelle urine dopo due settimane di raccolta.

In un'analisi PK di popolazione in pazienti con ABSSSI trattati con una dose singola di 1.200 mg, l'emivita di eliminazione terminale media dell'oritavancina nel plasma era pari a 245 ore (14,9% CV). La clearance della creatinina totale media della popolazione è stimata a 0,445 l/h (27,2% CV).

Linearità/non linearità

Con una dose fino a 1.200 mg, l'oritavancina presenta una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I parametri farmacocinetici dell'oritavancina sono stati valutati nell'ambito di uno studio condotto su pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica (Child-Pugh classe B, n = 20) e paragonati a quelli di partecipanti sani (n = 20) simili per sesso, età e peso corporeo. La farmacocinetica dell'oritavancina non era alterata in misura rilevante nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'oritavancina in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Nell'ambito di studi clinici di fase III, condotti su pazienti con ABSSSI e funzionalità renale normale, clearance della creatinina ≥90 ml/min (n = 213), disturbi lievi della funzionalità renale, clearance della creatinina 60 – 89 ml/min (n = 59), disturbi moderati della funzionalità renale, clearance della creatinina 30 – 59 ml/min (n = 22) e disturbi gravi della funzionalità renale con clearance della creatinina < 30 ml/min (n = 3), la farmacocinetica dell'oritavancina è stata valutata dopo una singola infusione endovenosa in pazienti con ABSSSI. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la compromissione della funzionalità renale non aveva effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione all'oritavancina. Non sono stati condotti studi specifici con pazienti sottoposti a dialisi.

Non sono stati condotti studi formali sulla farmacocinetica dell'oritavancina in pazienti con disturbi gravi della funzionalità renale.

Effetti legati all'età, al peso corporeo, al sesso e all'appartenenza etnica

L'analisi PK delle popolazioni di pazienti con ABSSSI degli studi di fase III con dose singola ha mostrato che il sesso, l'età, il peso corporeo o l'appartenenza etnica non hanno effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione all'oritavancina. Non sono quindi necessari adattamenti della dose in questi gruppi di pazienti.

Bambini e adolescenti

L'analisi farmacocinetica compartimentale di popolazione ha mostrato che una dose di 15 mg/kg ha prodotto un'AUC_0-72 media, derivata dal modello che rientrava nell'intervallo target per gli adulti (965 - 2.095 μg•h/ml) per tutti i gruppi pediatrici simulati da 3 mesi a meno di 18 anni di età (cfr. tabella 4).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici dell'oritavancina derivati dal modello [media (DS)] per bambini e adolescenti e adulti, utilizzando l'analisi PK di popolazione

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

L'effetto tossico primario della somministrazione di oritavancina a ratti e cani è stato un accumulo dose-dipendente di granuli eosinofili nei macrofagi tissutali, compresi epatociti, cellule epiteliali corticali renali, cellule surrenali e macrofagi del sistema reticolo-endoteliale. La comparsa dei granuli eosinofili non si è verificata dopo una singola dose e non ha interferito in misura significativa con la funzione dei macrofagi in vitro alle concentrazioni intracellulari anticipate da una dose di 1.200 mg.

Un aumento moderato dose-dipendente degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi) è stato osservato nel ratto e nel cane ed era reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Dopo due settimane di trattamento sono stati osservati cambiamenti biochimici con effetto sulla funzionalità renale nei ratti e nei cani, comprendenti riduzioni del peso specifico e del pH urinario, leggeri aumenti dell'urea nel sangue e sporadici incrementi della creatinina. Nei ratti è stata osservata un'emopoiesi extramidollare nella milza. Questo dato istopatologico era correlato all'ingrossamento e all'aumento del peso della milza. L'esposizione nei ratti al «no observed adverse effect level» (NOAEL) era inferiore o solo leggermente superiore all'esposizione terapeutica umana in base all'AUC.

Immediatamente dopo o poco dopo la somministrazione endovenosa di oritavancina, sono comparse gravi reazioni di tipo istaminico sia nei ratti che nei cani. Queste reazioni sono state associate a mortalità dopo dose singola, a dosaggi inferiori nei ratti maschi rispetto alle femmine. Queste differenze correlate al sesso non sono state osservate in altre specie. In studi di 30 giorni sullo sviluppo neonatale nel ratto e nel cane, si sono osservati gli stessi effetti riscontrati in animali adulti, incluse le reazioni di tipo istaminico. Una mortalità è stata osservata nei neonati di ratto a dosaggi leggermente inferiori rispetto ai ratti adulti.

Mutagenicità/cancerogenicità

I test standard in vitro e in vivo sul potenziale genotossico non hanno fornito risultati clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi a vita negli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell'oritavancina.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione endovenosa di oritavancina a dosi fino a 30 mg/kg non ha avuto effetti sulla fertilità o sulla prestazione riproduttiva in ratti maschi e femmine. Gli studi in femmine di ratto e coniglio in gravidanza non indicano effetti nocivi diretti o indiretti relativamente alla gravidanza, allo sviluppo embriofetale, al parto o allo sviluppo postnatale. Non sono emersi segni di passaggio transplacentare dell'oritavancina nelle ratte in gravidanza. L'esposizione nel ratto al NOAEL era simile all'esposizione terapeutica umana in base all'AUC.

Dopo una singola infusione endovenosa in ratte in allattamento, l'oritavancina radiomarcata con [14C] è passata nel latte materno e assorbita dai cuccioli allattati.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione di cloruro di sodio non deve essere utilizzata per la diluizione, poiché è incompatibile con l'oritavancina e può portare a precipitazione del medicamento. Pertanto, altre sostanze, additivi o altri medicamenti miscelati in soluzione di cloruro di sodio per uso endovenoso non devono essere aggiunti alla soluzione per infusione di oritavancina o infusi contemporaneamente attraverso la stessa linea endovenosa o attraverso una porta endovenosa comune. Inoltre, i medicamenti con pH basico o neutro possono essere incompatibili con l'oritavancina (cfr. «Altre indicazioni», Indicazioni per la manipolazione).

Influenza su metodi diagnostici

L'oritavancina si lega ai reagenti fosfolipidici che attivano la coagulazione nei test della coagulazione comunemente utilizzati in laboratorio, inibendone l'azione. Le concentrazioni ematiche di oritavancina ottenute a seguito di una dose da 1.200 mg possono produrre valori falsamente elevati in determinati test di laboratorio (cfr. rubrica «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione

La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita immediatamente in una sacca per infusione endovenosa con glucosio 50 mg/ml (5%).

Dopo la diluizione

La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente. Qualora non venga utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso. Le condizioni di conservazione generalmente non devono superare le 12 ore a una temperatura di 25°C o le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C dopo diluizione in una sacca per infusione endovenosa con glucosio (5%), a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso. Tenkasi deve essere preparato in condizioni di asepsi. Per una singola dose endovenosa di 1.200 mg sono necessari tre flaconcini ricostituiti.

Per le preparazioni iniettabili, la polvere deve essere ricostituita con acqua e il concentrato così ottenuto deve essere diluito prima dell'uso in una sacca per infusione endovenosa con glucosio (5%). La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione diluita devono essere limpide e incolori o di colore giallo chiaro. I medicamenti per uso parenterale devono essere esaminati visivamente dopo la ricostituzione, per rilevare l'eventuale presenza di particelle visibili.

Adulti

Ricostituzione:

·Per la ricostituzione, aggiungere 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili (WFI) a ogni flaconcino con una siringa sterile, finché ciascun flaconcino contiene una soluzione con 10 mg/ml.

·Per evitare un'eccessiva formazione di schiuma, si raccomanda di aggiungere con attenzione la WFI lungo la parete del flaconcino.

·Ruotare delicatamente ogni flaconcino per evitare la formazione di schiuma e per accertarsi che tutta la polvere sia completamente ricostituita nella soluzione.

Diluizione:

Per una singola dose endovenosa di 1.200 mg sono necessari tre flaconcini ricostituiti. Utilizzare soltanto sacche per infusione endovenosa con glucosio (5%) (D5W) per la diluizione. Per la diluizione non devono essere utilizzate soluzioni iniettabili di cloruro di sodio (cfr. «Incompatibilità»).

Diluizione:

·Aspirare 120 ml dei 1.000 ml di una sacca endovenosa (D5W) ed eliminarli.

·Aspirare 40 ml da ciascuno dei tre flaconcini ricostituiti e iniettarli nella sacca per infusione endovenosa (D5W), fino a raggiungere un volume di 1.000 ml. In tal modo si ottiene una concentrazione di 1,2 mg/ml di oritavancina. Utilizzare sacche in PP (polipropilene) o PVC (polivinilcloruro) per la preparazione della soluzione.

Uso nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 3 mesi e meno di 18 anni)

Calcolare la dose di oritavancina necessaria in base al peso corporeo del paziente (una singola infusione di 15 mg/kg, somministrata per via endovenosa nell'arco di 3 ore).

Determinare il numero di fiale di oritavancina necessarie per il paziente (ogni fiala contiene oritavancina difosfato equivalente a 400 mg di oritavancina)

Ricostituzione:

·Con una siringa sterile, aggiungere 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili (WFI) a ciascuna fiala per la ricostituzione, fino a quando ogni fiala contiene una soluzione di 10 mg/ml.

·Per evitare l'inutile formazione di schiuma, la WFI deve essere iniettata con cautela lungo la parete della fiala.

·Ruotare delicatamente ciascuna fiala, per evitare la formazione di schiuma e per accertarsi che tutta la polvere sia completamente ricostituita nella soluzione.

Diluizione: per la diluizione, usare solo sacche per infusione contenenti glucosio al 5% (D5W). La soluzione di cloruro di sodio non deve essere utilizzata per la diluizione (cfr. rubrica «Altre indicazioni», Incompatibilità).

Diluizione:

Prelevare il volume necessario di oritavancina con una siringa sterile e iniettarlo nella sacca per infusione contenente una soluzione sterile di glucosio al 5% (vedere la tabella 5 per un esempio). Le dimensioni della sacca per infusione dipendono dal volume totale da somministrare. Per piccoli volumi, è possibile utilizzare una pompa a siringa.

Tabella 5: 15 mg/kg di oritavancina: infusione di 3 ore (concentrazione di 1,2 mg/ml)

Calcolo

1.Utilizzare il peso effettivo del paziente - ARROTONDARE SOLO AL NUMERO INTERO SUCCESSIVO

2.Dose: peso (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (dose massima: 1.200 mg)

3.Volume totale dell'infusione: dose (mg) ÷ 1,2 mg/ml = _______ ml

4.Volume dell'oritavancina ricostituita: dose (mg) ÷ 10 = _______ ml

5.Volume di D5W da aggiungere alla sacca per infusione: volume totale dell'infusione - volume dell'oritavancina ricostituita = _______ ml

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell'omologazione

68135 (Swissmedic).

Confezioni

Polvere per concentrato per soluzione per infusione: 3 flaconcini [A].

Titolare dell’omologazione

A. Menarini GmbH, Zurigo.

Stato dell'informazione

Agosto 2023