AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Gavreto è omologato a tempo determinato, cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti».

Gavreto^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Pralsetinibum.

Sostanze ausiliarie

Hypromellosum, cellulosum microcristallinum, natrii hydrogenocarbonas, acidum citricum anhydricum, magnesii stearas, amylum pregelificatum. 1 capsula rigida contiene 22,3 mg di sodio.

Involucro della capsula:

Hypromellosum, titanii dioxidum, ceruleum nitens FCF (E133).

Inchiostro:

Lacca, propylenglycolum, ammonii hydroxidi solutio concentrata, kalii hydroxydum, titanii dioxidum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Gavreto (pralsetinib) è per uso orale.

Capsule rigide: ogni capsula rigida contiene 100 mg di pralsetinib. Capsula rigida di ipromellosa, opaca, di colore blu chiaro, con «BLU-667» stampato sulla parte inferiore dell'involucro della capsula («corpo») e «100 mg» stampato sulla parte superiore dell'involucro della capsula.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la fusione di RET

Gavreto è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico, positivo per la fusione di RET (RET = REarranged during Transfection), che richiedono una terapia sistemica e in cui si è verificata una progressione dopo un precedente trattamento (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma tiroideo positivo per la fusione di RET

Gavreto è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma tiroideo avanzato o metastatico positivo per la fusione di RET che richiedono una terapia sistemica e in cui si è verificata una progressione dopo un precedente trattamento, incluso un trattamento con iodio radioattivo (cfr. «Efficacia clinica»).

L'efficacia e la sicurezza di Gavreto non sono state studiate in pazienti con altre mutazioni driver oncogene (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Indicazioni generali

Scelta dei pazienti

La presenza di una fusione del gene RET (NSCLC e carcinoma tiroideo non midollare) deve essere confermata prima dell'inizio della terapia con Gavreto mediante un test convalidato per le fusioni di RET.

Posologia abituale

Il dosaggio raccomandato di Gavreto è di 400 mg per via orale una volta al giorno a stomaco vuoto (nessuna assunzione di cibo per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l'assunzione di Gavreto) (cfr. «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

I pazienti devono essere trattati con Gavreto fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nella tabella 1 sono riportate le riduzioni della dose raccomandate, nella tabella 2 gli adeguamenti della dose raccomandati.

Tabella 1: Riduzioni della dose di Gavreto raccomandate in caso di effetti indesiderati

Nei pazienti che non tollerano la dose di 100 mg per via orale una volta al giorno Gavreto deve essere interrotto definitivamente.

Nella tabella 2 sono riportati gli adeguamenti della dose raccomandati in caso di effetti indesiderati.

Tabella 2: Adeguamenti del dosaggio di Gavreto raccomandati in caso di effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

* Classificazione degli effetti indesiderati secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versione 4.03

Terapia combinata

Adeguamento della dose in caso di impiego insieme a una combinazione di inibitori della glicoproteina P (P-gp) e/o inibitori del CYP3A4

L'uso di Gavreto in concomitanza con principi attivi del seguente tipo è da evitare:

·Potenti inibitori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, ceritinib, idelalisib, nefazodone, nelfinavir o succo di pompelmo).

·Moderati inibitori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a aprepitant, ciprofloxacina, conivaptan, crizotinib, diltiazem, fluconazolo, fluvoxamina, imatinib, isavuconazolo o tofisopam).

·Inibitori della P-gp (comprende, ma non si limita a ciclosporina, carvedilolo o chinidina).

·Combinazione di inibitori della P-gp e potenti inibitori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a ketoconazolo, itraconazolo, cobicistat, claritromicina, ritonavir o sequinavir).

·Combinazione di inibitori della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a dronedarone, diltiazem, eritromicina o verapamil).

Se l'uso di Gavreto in concomitanza con uno degli inibitori elencati sopra non può essere evitato, l'attuale dose di Gavreto deve essere ridotta secondo le raccomandazioni della tabella 3. Il trattamento con Gavreto può continuare alla dose che veniva assunta prima dell'introduzione della combinazione di tali inibitori, dopo che sono trascorse da 3 - 5 emivite di eliminazione dall'interruzione dell'inibitore (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Tabella 3: Adeguamenti del dosaggio di Gavreto raccomandati in caso di impiego in concomitanza con inibitori della P-gp e inibitori del CYP3A4

Adeguamento del dosaggio in caso di impiego con induttori del CYP3A4

L'uso di Gavreto in concomitanza con principi attivi del seguente tipo è da evitare:

·Potenti induttori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina o erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]).

·Moderati induttori del CYP3A4 (comprende, ma non si limita a bosentan, cenobamato, dabrafenib efavirenz, etravirina, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidone o sotorasib).

Se l'uso in concomitanza con uno degli induttori elencati sopra non può essere evitato, la dose di Gavreto deve essere aumentata seguendo le raccomandazioni in Tabella 4 a partire dal 7° giorno di impiego concomitante di Gavreto con l'induttore. Dopo almeno 14 giorni dall'interruzione dell'induttore, il trattamento con Gavreto può continuare alla dose che veniva assunta prima che iniziasse la somministrazione dell'induttore (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Tabella 4: Adeguamenti del dosaggio di Gavreto raccomandati in caso di impiego in concomitanza con induttori del CYP3A4

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Gavreto non è stato studiato nei pazienti con disfunzioni epatiche moderate (bilirubina totale > 1,5 e fino a 3,0 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]) o gravi (bilirubina totale > 3,0 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST). Nei pazienti con lievi disfunzioni epatiche (bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale > 1 e fino a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dei 438 pazienti nello studio ARROW che hanno ricevuto la dose raccomandata di 400 mg di Gavreto una volta al giorno, il 30% aveva almeno 65 anni. Nel complesso non sono state riscontrate differenze in termini di farmacocinetica (PK), sicurezza o efficacia rispetto ai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di pralsetinib non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati in merito.

Somministrazione ritardata della dose

Se si salta una dose di Gavreto, questa può essere assunta il prima possibile nello stesso giorno. Il giorno seguente, continuare con l'abituale assunzione di Gavreto una volta al giorno.

Se dopo l'assunzione di Gavreto insorge vomito, non si deve assumere una dose supplementare ma continuare il programma di assunzione con la dose successiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia polmonare interstiziale/polmonite

Nei pazienti in trattamento con Gavreto può insorgere una malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite grave, pericolosa per la vita o con esito fatale. Una polmonite è insorta nel 12,2% dei pazienti che hanno ricevuto Gavreto; nel 3,3% la polmonite è stata di grado 3-4 e nello 0,2% ha avuto esito fatale.

Pertanto, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi polmonari indicativi di una ILD/polmonite. Nei pazienti con sintomi respiratori acuti o in peggioramento che indicano una ILD (ad es. dispnea, tosse e febbre) si deve sospendere l'uso di Gavreto e verificare immediatamente se il paziente presenta una ILD. A seconda della gravità dell'ILD confermata, il trattamento con Gavreto deve essere sospeso, continuato con una dose inferiore o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Infezioni

Si sono sviluppate spesso delle infezioni nel 66,1% dei 540 pazienti nel periodo di durata mediano del trattamento pari a 15,9 mesi. Con la frequenza più alta (> 10%) sono state riportate polmonite e infezioni delle vie urinarie (22,4% e 14,8% rispettivamente). La maggior parte delle infezioni era di entità lieve (grado 1 o 2) e si è risolta; delle infezioni gravi (grado ≥3) si sono presentate nel 30,4% dei pazienti (tra di esse sono stati segnalati esiti letali nel 4,1% dei casi). Le infezioni riportate come gravi si sono presentate nel 18,5% dei pazienti. L'infezione grave più frequente (> 2%) è stata la polmonite (15,6%), seguita dalle infezioni delle vie urinarie (3,7%) e dalla sepsi (3,7%). Nella maggior parte dei pazienti con sepsi è stata segnalata polmonite o un'infezione delle vie urinarie concomitante.

Ipertensione

Il 35% dei pazienti ha sviluppato ipertensione, che nel 17,6% dei pazienti è stata di grado 3-4 (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel complesso, il trattamento è stato sospeso a causa di ipertensione nel 9,3% dei pazienti e la dose è stata ridotta nel 5,0% dei pazienti. Nella maggior parte dei casi, l'ipertensione indotta dal trattamento è stata trattata farmacologicamente.

Gavreto non deve essere iniziato in pazienti con ipertensione non controllata. Riportare la pressione arteriosa a valori ottimali prima di iniziare Gavreto. Controllare la pressione arteriosa dopo 1 settimana e poi almeno una volta al mese e quando clinicamente indicato. Se necessario, iniziare o adeguare un'eventuale terapia antipertensiva. A seconda della gravità, il trattamento con Gavreto deve essere sospeso, continuato con una dose inferiore o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Epatotossicità

Nell'1,9% dei pazienti in trattamento con Gavreto sono insorti gravi effetti indesiderati epatici. Nel 49,1% dei pazienti sono stati riscontrati livelli elevati di AST, tra cui il 6,9% con un aumento fino al grado 3 o 4, e nel 37% dei pazienti sono stati riscontrati livelli elevati di ALT, tra cui nel 4,8% dei casi con un aumento fino al grado 3 o 4 (cfr. «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano all'insorgenza del primo aumento dei livelli di AST è stato di 15 giorni (intervallo: da 5 giorni a 2,5 anni); il tempo mediano all'insorgenza del primo aumento dei livelli di ALT è stato di 24,5 giorni (intervallo: da 7 giorni a 3,7 anni).

Controllare i livelli di AST e ALT prima di iniziare Gavreto, ogni 2 settimane nei primi 3 mesi e poi mensilmente e quando clinicamente indicato. A seconda della gravità, il trattamento con Gavreto deve essere sospeso, continuato con una dose inferiore o interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Eventi emorragici

Con l'uso di Gavreto possono insorgere gravi eventi emorragici, anche con esito fatale. Eventi emorragici di grado ≥3 sono insorti nel 4,1% dei pazienti trattati con Gavreto, compreso un paziente con un evento emorragico fatale.

Nei pazienti con emorragia grave o potenzialmente fatale, Gavreto deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Prolungamento del QT

Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT nei pazienti trattati con Gavreto (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, prima dell'inizio del trattamento con Gavreto i pazienti devono avere un intervallo QTc ≤470 ms e i livelli sierici di elettroliti e TSH devono essere nella norma. Un'eventuale ipopotassiemia, ipomagnesiemia o ipocalcemia deve essere corretta sia prima che durante il trattamento con Gavreto. Alla fine della prima settimana e alla fine del primo mese di trattamento con Gavreto, e poi regolarmente in base all'indicazione clinica (tenendo conto anche dell'eventuale presenza di altri fattori di rischio, ad es. insorgenza di diarrea, vomito, nausea, trattamenti concomitanti), va effettuato un monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici.

Si raccomanda cautela quando si impiega pralsetinib in pazienti con anamnesi di aritmie cardiache o prolungamento dell'intervallo QT e in pazienti trattati con potenti inibitori di CYP3A4 o con medicamenti per i quali è nota un'associazione con un prolungamento del QT/QTc. Vanno monitorati i pazienti con rischio rilevante di sviluppare prolungamento del QTc, compresi i pazienti con sindrome del QT lungo nota, bradiaritmia clinicamente rilevante e insufficienza cardiaca grave o non controllata. Si deve controllare più spesso l'intervallo QT se pralsetinib viene utilizzato contemporaneamente a inibitori potenti o moderati del CYP3A o con medicamenti che notoriamente prolungano l'intervallo QTc. Pralsetinib non è stato studiato in pazienti con malattie cardiovascolari attive clinicamente rilevanti o recente infarto del miocardio.

Potrebbe essere necessario sospendere Gavreto, modificare la dose o interrompere definitivamente il trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

Nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide trattati con Gavreto sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (TLS) (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti possono essere a rischio di TLS se sono presenti tumori in rapida crescita, carico tumorale elevato, disfunzioni renali o disidratazione. I pazienti soggetti a tale rischio devono essere monitorati attentamente e trattati come clinicamente indicato. Inoltre, devono essere adottate misure profilattiche appropriate, inclusa un'adeguata idratazione.

Rischio di compromissione della guarigione delle ferite

Nei pazienti in trattamento con medicamenti che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) può verificarsi una compromissione della guarigione delle ferite. Pertanto, anche con l'assunzione di Gavreto è possibile una compromissione della guarigione delle ferite.

Gavreto deve essere sospeso almeno 5 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. Non usare il medicamento per almeno 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a quando la ferita non è sufficientemente guarita. La sicurezza della ripresa dell'assunzione di Gavreto dopo la risoluzione dei problemi di guarigione della ferita non è stata studiata.

Tossicità embriofetale

Sulla base degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, Gavreto può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione orale di pralsetinib a femmine di ratto gravide durante il periodo dell'organogenesi ha portato a malformazioni e letalità embrionale a esposizioni materne inferiori all'esposizione umana alla dose clinica di 400 mg una volta al giorno. Le donne in gravidanza devono essere informate dei possibili rischi per il feto. Quando i ratti maschi, dopo la somministrazione di pralsetinib, sono stati fatti accoppiare con femmine non trattate, non sono state osservate differenze statisticamente significative nella fertilità e nella sopravvivenza intrauterina, a esposizioni paragonabili a quelle dell'uomo alla dose clinica raccomandata di 400 mg una volta al giorno (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Preclinica: tossicità per la riproduzione»). Le donne in età fertile devono essere invitate a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile, non ormonale, durante il trattamento con Gavreto e per 2 settimane dopo l'ultima dose. Gli uomini con partner in età fertile devono essere invitati a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile, incluso un metodo di barriera durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose (cfr. le rubriche «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Anomalie a carico delle cartilagini di accrescimento

Nei pazienti in fase di crescita con cartilagini di accrescimento aperte, è necessario controllare le cartilagini di accrescimento. Nel caso in cui insorgano anomalie a carico delle cartilagini di accrescimento, si deve valutare se sospendere la terapia o interromperla definitivamente sulla base della gravità delle anomalie e della valutazione individuale dei rischi e dei benefici.

Mutazioni driver oncogene concomitanti

L'efficacia e la sicurezza di Gavreto in pazienti con concomitanti mutazioni driver oncogene non sono dimostrate. Nello studio BLU-667-1101 sono state escluse le seguenti mutazioni driver mirate e trattabili:

·NSCLC con aberrazioni mirate e trattabili in EGFR, ALK, ROS1 o BRAF.

Sodio

Gavreto contiene fino a 22,3 mg di sodio per capsula, ovvero 89,2 mg per dose giornaliera. Ciò corrisponde al 4,46% dell'assunzione massima giornaliera di sodio con la dieta raccomandata per un adulto.

Interazioni

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di pralsetinib

Inibitori del CYP3A- e/o della P-gp

Studi clinici e approccio basato su modelli

Inibitori del CYP3A4: l'impiego concomitante di più dosi di un inibitore del CYP3A4 fa aumentare la C_max e il valore dell'AUC di pralsetinib.

Tabella 5: Aumento osservato o previsto dell'esposizione a pralsetinib in seguito all'uso concomitante di inibitori del CYP3A4

Tabella 6: Riduzione osservata o prevista dell'esposizione a pralsetinib in seguito all'uso concomitante di induttori del CYP3A4

Inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della P-gp

L'impiego concomitante con un potente o moderato inibitore del CYP3A e/o con un inibitore della P-gp aumenta l'esposizione a pralsetinib, che può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati a Gavreto. L'impiego concomitante con un potente o moderato inibitore del CYP3A e/o con un inibitore della P-gp deve essere evitato. Se l'impiego concomitante di uno degli inibitori sopraccitati non può essere evitato, la dose di Gavreto deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

Induttori del CYP3A

L'uso di Gavreto in concomitanza con un potente o moderato induttore del CYP3A4 riduce l'esposizione a pralsetinib, e questo può diminuire l'efficacia di Gavreto. L'uso di Gavreto in concomitanza con potenti o moderati induttori del CYP3A4 deve essere evitato. Se l'uso di Gavreto in concomitanza con potenti induttori di CYP3A4 non può essere evitato, la dose di Gavreto deve essere aumentata (cfr. «Posologia/impiego»).

In seguito alla somministrazione di Gavreto in concomitanza con deboli induttori del CYP3A4 non sono state rilevate differenze clinicamente significative nella PK di pralsetinib.

Antiacidi

In seguito alla somministrazione di Gavreto in concomitanza con principi attivi che riducono l'acidità gastrica non sono state rilevate differenze clinicamente significative nella PK di pralsetinib.

Influsso di pralsetinib sulla farmacocinetica di altre sostanze

Enzimi del citocromo P450 (CYP)

Pralsetinib è un inibitore tempo-dipendente di CYP3A4/5 e un inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4/5, ma non di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pralsetinib induce CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4/5, ma non CYP1A2, CYP2B6 o CYP2C19 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Sistemi di trasporto

Pralsetinib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e di BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), ma non è un substrato della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), del trasportatore di cationi organici [OCT] 1, di OCT2, del polipeptide di trasporto di anioni organici [OATP] 1B1, di OATP1B3, di MATE [Multidrug and Toxin Extrusion] 1, di MATE2-K, del trasportatore di anioni organici [OAT] 1 o di OAT3. Pralsetinib è un inibitore di P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K e BSEP, ma non di OCT1, OCT2 e OAT1A3 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile o loro partner e contraccezione

Gavreto può nuocere al nascituro se utilizzato in donne in gravidanza. Nelle donne che possono rimanere incinte, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento. Si deve raccomandare alle donne che possono rimanere incinte di evitare una gravidanza durante il trattamento con Gavreto. Le pazienti di sesso femminile devono essere invitate a utilizzare un metodo contraccettivo efficace, non ormonale, durante il trattamento con Gavreto e per 2 settimane dopo l'ultima dose. Gavreto può interferire con l'effetto dei contraccettivi ormonali e renderli inefficaci. I pazienti maschi con partner di sesso femminile in età fertile devono essere invitati a utilizzare un metodo contraccettivo affidabile, incluso un metodo di barriera durante il trattamento con Gavreto e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose. Se una paziente o la partner di un paziente in trattamento con Gavreto rimane incinta, deve essere informata dei possibili rischi per il nascituro.

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, Gavreto può causare danni al nascituro se somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di Gavreto in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali sono stati osservati letalità embrionale ed effetti teratogeni nei ratti (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di pralsetinib o dei suoi metaboliti nel latte materno o sugli effetti sul lattante o sulla produzione di latte materno. A causa dei potenziali gravi effetti indesiderati a carico del lattante, si deve raccomandare alle donne di non allattare durante il trattamento con Gavreto e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di pralsetinib sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali con pralsetinib indicano che la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Gavreto è stata valutata in uno studio in aperto a braccio singolo («ARROW») su 540 pazienti trattati con 400 mg 1 volta al giorno. Allo studio hanno partecipato pazienti con NSCLC positivo per la fusione di RET e altri tumori solidi avanzati con alterazioni di RET.

I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale pari a 400 mg una volta al giorno, finché non hanno più tollerato la terapia o finché la patologia è progredita.

Gli effetti indesiderati più frequenti (> 20%) nei pazienti trattati con pralsetinib sono: anemia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, polmonite, dispnea, ipertensione, emorragia, tosse, stipsi, diarrea, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), dolori all'apparato locomotorio, aumento dei livelli di creatinina nel sangue, ipocalcemia, spossatezza, edema e piressia.

Gli effetti indesiderati gravi (ADR) più frequenti sono: polmonite (15,6%), infiammazione dei polmoni (5,7%), anemia (5,2%), emorragia (3,9%), infezioni delle vie urinarie (3,7%) e piressia (3,0%).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono riportati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA-19.1. Le categorie di frequenza dei singoli effetti indesiderati si basano sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: polmonite¹ (tutti i gradi: 22,4%, grado 3-4: 13,1%, grado 5: 2,2%), infezioni delle vie urinarie (tutti i gradi: 14,8%, grado 3-4: 4,4%, grado 5: 0,2%).

Non comune: tubercolosi².

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia³ (tutti i gradi: 53,0%, grado 3-4: 22,4%), neutropenia⁴ (tutti i gradi: 46,7%, grado 3-4: 21,1%), leucopenia⁵ (tutti i gradi: 37,0%, grado 3-4: 8,9%), linfopenia⁶ (tutti i gradi: 26,9%, grado 3-4: 17,4%), trombocitopenia⁷ (tutti i gradi: 19,6%, grado 3-4: 4,8%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipocalcemia (tutti i gradi: 23,1%, grado 3-4: 3,9%), iperfosfatemia (tutti i gradi: 17,4%, grado 3-4: 0,2%), ipoalbuminemia (tutti i gradi: 14,8%), ipofosfatemia (tutti i gradi: 13,0%, grado 3-4: 6,7%), iponatriemia (tutti i gradi: 12,2%, grado 3-4: 4,4%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea⁹ (tutti i gradi: 18,0%, grado 3-4: 0,6%), disgeusia⁸ (tutti i gradi: 16,7%).

Patologie cardiache

Comune: prolungamento del QT.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione¹⁰ (tutti i gradi: 35,0%, grado 3-4: 17,6%), emorragia¹¹ (tutti i gradi: 20,6%, grado 3-4: 3,9%, gradi 5: 0,2%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse¹² (tutti i gradi: 28,1%, grado 3-4: 0,6%), dispnea (tutti i gradi: 20,4%, grado 3-4: 2,0%, grado 5: 0,4%), infiammazione dei polmoni¹³ (tutti i gradi: 12,2%, grado 3-4: 3,3%, grado 5: 0,2%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: costipazione (tutti i gradi: 43,9%, grado 3-4: 0,6%), diarrea (tutti i gradi: 33,1%, grado 3-4: 3,1%), nausea (tutti i gradi: 19,6%, grado 3-4: 0,2%), dolore addominale¹⁴ (tutti i gradi: 17,8%, grado 3-4: 1,5%), secchezza delle fauci (tutti i gradi: 16,5%), vomito (tutti i gradi: 14,8%, grado 3-4: 1,1%).

Comune: stomatite¹⁵.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (tutti i gradi: 49,1%, grado 3-4: 6,9%), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (tutti i gradi: 37,0%, grado 3-4: 4,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (tutti i gradi: 12,0%, grado 3-4: 1,5%), iperbilirubinemia¹⁶ (tutti i gradi: 14,4%, grado 3-4: 1,7%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea¹⁷ (tutti i gradi: 19,1%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscoloscheletrico¹⁸ (tutti i gradi: 44,4%, grado 3-4: 2,6%), aumento della creatinina fosfochinasi nel sangue (tutti i gradi: 16,7%, grado 3-4: 7,6%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento della creatininemia (tutti i gradi: 25,4%, grado 3-4: 0,6%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: spossatezza¹⁹ (tutti i gradi: 42,2%, grado 3-4: 4,1%, grado 5: 0,2%), edema²⁰ (tutti i gradi: 31,5%, grado 3-4: 0,2%), piressia (tutti i gradi: 27,8%, grado 3-4: 1,5%).

¹ Comprende i termini preferiti: polmonite, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite dovuta a infezione da citomegalovirus, polmonite atipica, infezione polmonare, polmonite batterica, polmonite dovuta a infezione da Haemophilus, polmonite da influenza, polmonite da infezione streptococcica, polmonite da infezione da Moraxella, polmonite da infezione da stafilococchi, polmonite virale, polmonite da Escherichia coli, polmonite da Pseudomonas

² la maggior parte dei casi riportava tubercolosi extrapolmonare come tubercolosi dei linfonodi, tubercolosi peritoneale o tubercolosi renale

³ Comprende i termini preferiti: anemia, riduzione del numero di eritrociti, anemia aplastica, riduzione dell'ematocrito, riduzione dell'emoglobina

⁴ Comprende i termini preferiti: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili

⁵ Comprende i termini preferiti: leucopenia, riduzione del numero di globuli bianchi

⁶ Comprende i termini preferiti: linfopenia, riduzione del numero di linfociti

⁷ Comprende i termini preferiti: trombocitopenia, riduzione del numero di trombociti

⁸ Comprende i termini preferiti: disgeusia, ageusia

⁹ Comprende i termini preferiti: cefalea, cefalea tensiva

¹⁰ Comprende i termini preferiti: ipertensione, aumento della pressione arteriosa

¹¹ Comprende i termini preferiti: terapia astringente, emorragia cerebrale, ematoma cerebrale, microemorragia cerebrale, ematoma della parete toracica, emorragia congiuntivale, contusione, ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento gengivale, ematochezia, ematoma, ematuria, emottisi, emorragia, emorragia intracranica, sanguinamento delle vie urinarie, anemia emorragica, diatesi emorragica, emorroidi sanguinanti, emotorace, aumento della predisposizione agli ematomi, sanguinamento della laringe, melena, metrorragia, sanguinamento muscolare, sanguinamento post-menopausa, emorragia polmonare, porpora, sanguinamento rettale, shock emorragico, ematoma spinale, ematoma subdurale, emorragia vaginale

¹² Comprende i termini preferiti: tosse, tosse produttiva

¹³ Comprende i termini preferiti: polmonite, malattia polmonare interstiziale

¹⁴ Comprende i termini preferiti: dolore addominale, dolore nella parte superiore dell'addome

¹⁵ Comprende i termini preferiti: stomatite, ulcera aftosa

¹⁵ Comprende i termini preferiti: aumento della bilirubina nel sangue, iperbilirubinemia, aumento della bilirubina coniugata, aumento della bilirubina non coniugata nel sangue

¹⁷ Comprende i termini preferiti: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare generalizzata, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea eritematosa

¹⁸ Comprende i termini preferiti: mialgia, artralgia, dolore alle estremità, dolore cervicale, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore osseo, dolore spinale, rigidità muscoloscheletrica

¹⁹ Comprende i termini preferiti: spossatezza, astenia

²⁰ Comprende i termini preferiti: edema, gonfiore del viso, gonfiore periferico, edema generalizzato, edema periferico, edema del viso, edema periorbitale, edema palpebrale, gonfiore, edema localizzato

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze sul sovradosaggio di Gavreto negli studi clinici.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX23

Meccanismo d'azione

Pralsetinib è un inibitore dell'attività chinasica di RET wild-type, delle fusioni oncogene di RET (CCDC6-RET) e delle forme mutate di RET (RET-V804L, RET-V804M e RET-M918T), con concentrazioni inibitorie al 50% (IC50) inferiori a 0,5 nM. Nei test con l'enzima purificato, pralsetinib ha inibito DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB e FGFR1 a concentrazioni più elevate che sarebbero ancora raggiungibili clinicamente alla C_max. Nei test cellulari, pralsetinib ha inibito RET a concentrazioni circa 14, 40 e 12 volte più basse di quelle necessarie per inibire rispettivamente VEGFR2, FGFR2 e JAK2.

Alcune proteine di fusione e mutazioni puntiformi attivanti di RET possono portare alla crescita di tumori attraverso l'iperattivazione delle vie di segnalazione a valle, che determina una proliferazione cellulare incontrollata. Pralsetinib ha mostrato attività antitumorale in colture cellulari e in modelli animali di impianto di tumori con fusioni o mutazioni oncogene di RET (incluse KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L e RET-804M). In modelli murini in cui sono stati impiantati a livello intracranico tumori che esprimevano KIF5B-RET o CCDC6-RET, il trattamento con pralsetinib ha prolungato la sopravvivenza.

Farmacodinamica

La relazione dose-risposta per pralsetinib e l'andamento nel tempo della risposta farmacodinamica non sono stati completamente descritti.

Elettrofisiologia cardiaca

Il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT di pralsetinib è stato studiato in 34 pazienti affetti da tumori solidi con alterazioni del gene RET che hanno ricevuto Gavreto alla dose raccomandata. Nello studio non è stato rilevato un aumento medio consistente (> 20 ms) del QTc.

Efficacia clinica

Carcinoma polmonare non a piccole cellule, metastatico, positivo per la fusione di RET

L'efficacia di Gavreto in pazienti con NSCLC metastatico positivo per la fusione di RET è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, multicoorte, non randomizzato, in aperto (ARROW, NCT03037385). I partecipanti allo studio erano pazienti con NSCLC metastatico positivo per la fusione di RET che avevano mostrato una progressione durante il trattamento con una chemioterapia a base di platino e pazienti con NSCLC metastatico non trattati in precedenza; i due gruppi di pazienti sono stati assegnati a coorti diverse. L'identificazione della fusione del gene RET è stata effettuata in laboratori locali mediante sequenziamento di nuova generazione (Next Generation Sequencing, NGS), ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) e altri test. I pazienti hanno ricevuto 400 mg di Gavreto per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

I principali parametri di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (Overall Response Rate, ORR) e la durata della risposta (Duration Of Response, DOR), determinati mediante valutazione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR) secondo i criteri RECIST v1.1.

NSCLC metastatico positivo per la fusione di RET dopo un precedente trattamento con una chemioterapia contenente platino

L'efficacia è stata valutata in 130 pazienti con NSCLC positivo per la fusione di RET, con malattia misurabile, precedentemente trattati con una chemioterapia contenente platino, che sono stati inclusi in una coorte di ARROW.

L'età mediana era di 59 anni (intervallo: da 26 a 85 anni). Il 50,8% era di sesso femminile, il 40,0% di etnia bianca, il 50,0% di etnia asiatica, il 4,6% di etnia ispanica. Il performance status ECOG era 0-1 (95,4%) o 2 (3,8%). Nel 99,2% dei pazienti la malattia era metastatica; il 40,8% aveva metastasi nel SNC o una storia di metastasi nel SNC. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2,0 terapie sistemiche precedenti (range: 1-6); il 41,5% era stato trattato in precedenza con una terapia anti-PD-1/PD-L1 e il 26,9% con inibitori chinasici. Complessivamente, aveva già ricevuto una radioterapia il 48,5% dei pazienti. Le fusioni di RET sono state dimostrate nell'80% dei pazienti mediante NGS (nel 37% su campioni di tumore; nel 15% su campioni di sangue o plasma, nel 28% su campioni di natura sconosciuta), nel 13% tramite FISH e nel 2% con altri metodi. I più comuni partner di fusione di RET erano KIF5B (70,0%) e CCDC6 (19,2%).

Nei 130 pazienti con NSCLC metastatico positivo per la fusione di RET che erano stati trattati in precedenza con una chemioterapia contenente platino, l'ORR (CR o PR confermata, valutata mediante BICR) è stato del 63,1% (IC 95%: 54,2; 71,4). La DOR mediana era di 38,8 mesi (IC 95%: 14,8; 40,4).

Carcinoma tiroideo positivo per la fusione di RET

L'efficacia di Gavreto in pazienti con carcinoma tiroideo metastatico positivo per la fusione di RET è stata valutata in uno studio clinico multicentrico, multicoorte, in aperto (ARROW, NCT03037385). In tutti i pazienti con carcinoma tiroideo positivo per la fusione di RET, il tumore doveva essere in progressione dopo una terapia standard e misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1, e la fusione di RET doveva essere dimostrata mediante test effettuati a livello locale (nell'89% dei casi NGS su campioni di tumore e nell'11% mediante FISH).

L'età mediana era di 61 anni (intervallo: da 46 a 74 anni). Il 67% era di sesso maschile, il 78% di etnia bianca, il 22% di etnia asiatica, l'11% di etnia ispanica. Tutti i pazienti (100%) avevano un carcinoma tiroideo papillare. Il performance status ECOG era 0-1 (100%), tutti i pazienti (100%) avevano una malattia metastatica e il 56% aveva una storia di metastasi nel SNC. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 terapie precedenti (range: 1-8). Le precedenti terapie sistemiche comprendevano il trattamento con iodio radioattivo (100%) e il trattamento con sorafenib e/o lenvatinib (56%).

Nei 9 pazienti con carcinoma tiroideo positivo per la fusione di RET, l'ORR (tasso di risposta globale confermata valutata mediante BICR) è stato dell'89% (IC 95%: 52; 100). La DOR mediana non è stata raggiunta (IC 95%: NS; NS).

Omologazione temporanea

Il medicamento Gavreto è stato omologato a tempo determinato perché i dati clinici erano incompleti al momento della valutazione della richiesta di omologazione (art. 9a LATer). L'omologazione temporanea dipende dall'adempimento puntuale di alcune condizioni. Dopo il loro adempimento, l'omologazione temporanea può essere convertita in un'omologazione ordinaria.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito all'uso di 400 mg di Gavreto una volta al giorno a digiuno, la media geometrica della concentrazione plasmatica massima (C_max) di pralsetinib misurata allo stato stazionario [coefficiente di variazione % (CV%)] è stata di 2'470 (55,1%) ng/ml e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC_0-24h) di pralsetinib è stata di 36'700 (66,3%) h•ng/ml. La C_max e l'AUC di pralsetinib sono aumentate in maniera non uniforme nell'intervallo di dosi da 60 mg a 600 mg una volta al giorno (equivalenti a 0,15-1,5 volte la dose raccomandata). Le concentrazioni plasmatiche di pralsetinib hanno raggiunto l'equilibrio (stato stazionario) dopo 3-5 giorni. In seguito a somministrazione orale ripetuta una volta al giorno, il rapporto medio di accumulo è stato di circa 2 volte.

Il tempo mediano alla concentrazione massima (T_max) dopo l'assunzione di dosi singole di pralsetinib da 60 mg a 600 mg è stato di 2-4 ore.

Effetto del cibo

Dopo l'assunzione di una dose singola di 200 mg di Gavreto con un pasto ricco di grassi (circa 800-1000 calorie, di cui il 50-60% da grassi), la C_max media (IC 90%) di pralsetinib è aumentata del 104% (65%, 153%), l'AUC_0-INF media (IC 90%) è aumentata del 122% (96%, 152%), e il T_max mediano è aumentato da 4 a 8,5 ore rispetto all'assunzione della dose a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (Vd/F) medio (CV%) di pralsetinib è di 303 l (68%). Il legame alle proteine di pralsetinib è del 97,1% ed è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto sangue-plasma è di 0,6-0,7.

Metabolismo

In vitro, pralsetinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4, e in misura minore da CYP2D6 e CYP1A2. In soggetti sani, dopo una singola dose orale di 310 mg di pralsetinib radiomarcato, il 5% della radioattività è stato rinvenuto sotto forma di metaboliti ossidati e glucuronidati di pralsetinib.

Eliminazione

L'emivita media (± deviazione standard) di eliminazione plasmatica (T½) di pralsetinib è di 15,7 ore (9,8) dopo l'assunzione di una dose singola e di 20 ore (11,7) dopo l'assunzione di dosi ripetute. La clearance orale apparente (CL/F) media (CV%) di pralsetinib allo stato stazionario è di 10,9 l/h (66%).

Eliminazione

Circa il 73% della dose radioattiva [14C] totale assunta di pralsetinib è stato rinvenuto nelle feci (il 66% immodificato) e il 6% nelle urine (il 4,8% immodificato).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica (PK) di pralsetinib legate all'età (da 19 a 87 anni), al sesso, all'etnia (370 bianchi, 22 neri e 61 asiatici) o al peso corporeo (da 32,1 a 128 kg).

Disfunzioni renali

Le disfunzioni renali lievi o moderate (CLcr 30-89 ml/min) non hanno influenzato l'esposizione a pralsetinib. Pralsetinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 15 ml/min).

Disturbi della funzionalità epatica

Le disfunzioni epatiche di lieve entità (bilirubina totale ≤1,0 volte l'ULN e AST > ULN o bilirubina totale > 1,0 e fino a 1,5 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) non hanno influenzato la PK di pralsetinib. Pralsetinib non è stato studiato in pazienti con disfunzioni epatiche moderate (bilirubina totale > 1,5 e fino a 3,0 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST) o gravi (bilirubina totale > 3,0 volte l'ULN e qualsiasi valore di AST).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi tossicologici di 28 giorni su ratti e scimmie, la somministrazione orale una volta al giorno di pralsetinib a esposizioni equivalenti rispettivamente a ≥1,3 volte e ≥3,1 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose clinica di 400 mg ha provocato necrosi istologica ed emorragia nel cuore degli animali nati prematuramente. In studi tossicologici di 13 settimane con esposizioni equivalenti all'incirca a 2,8 volte e ≥0,13 volte l'esposizione umana (AUC) alla dose clinica di 400 mg, pralsetinib ha indotto iperfosfatemia (nei ratti) e mineralizzazione di vari organi (nei ratti e nelle scimmie).

In uno studio di tossicità per somministrazione ripetuta di 4 settimane su primati non umani, a dosi che hanno determinato esposizioni simili a quelle umane (AUC) alla dose clinica di 400 mg è stata osservata una displasia della fisi femorale. Nei ratti, a dosi che hanno determinato esposizioni simili a quelle umane (AUC) alla dose clinica di 400 mg, sono stati riscontrati ispessimento della fisi femorale e sternale e anomalie dentali degli incisivi (fratture, alterazione della matrice dentinale, degenerazione degli ameloblasti/odontoblasti, necrosi), sia negli studi di 4 settimane che in quelli di 13 settimane. La reversibilità non è stata valutata nello studio tossicologico di 13 settimane, mentre nello studio di 28 giorni sui ratti non sono state riscontrate indicazioni di una regressione completa dell'ispessimento della fisi e della degenerazione degli incisivi.

Genotossicità

Pralsetinib è risultato non mutageno in vitro in un test di mutazione inversa nei batteri (test di Ames), con o senza attivazione metabolica, e non clastogeno in vitro in un test dei micronuclei su cellule TK6 e in vivo in un test dei micronuclei su midollo osseo di ratto.

Cancerogenicità

La cancerogenicità di pralsetinib è stata valutata in uno studio di 26 settimane su topi transgenici (Tg.rasH2). Pralsetinib non è risultato cancerogeno nei topi maschi o femmine a dosi orali fino a 30 mg/kg/giorno (circa 4,5 volte l'esposizione alla dose massima raccomandata per l'uomo in base all'AUC).

Tossicità per la riproduzione

In uno studio specifico sulla fertilità e lo sviluppo embrionale precoce in ratti maschi trattati accoppiati con ratti femmina trattati, pralsetinib non ha avuto effetti evidenti sull'accoppiamento dei maschi e delle femmine e sulla capacità di restare incinte delle femmine a una dose di 20 mg/kg (equivalente a circa 2,9 volte l'esposizione umana [AUC] alla dose clinica di 400 mg sulla base dei dati tossicocinetici dello studio tossicologico di 13 settimane nei ratti). Tuttavia, nell'82% delle femmine è stato osservato un riassorbimento di tutti gli embrioni – con perdite post-impianto (riassorbimento in una fase precoce della gravidanza) nel 92% dei casi – che si è verificato già a dosi di 5 mg/kg (equivalenti a circa 0,35 volte l'esposizione umana [AUC] alla dose clinica di 400 mg sulla base dei dati tossicocinetici dello studio tossicologico di 13 settimane nei ratti). In uno studio separato sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, i ratti maschi a cui è stato somministrato pralsetinib sono stati fatti accoppiare con femmine non trattate. La somministrazione di pralsetinib ai maschi a una dose di 20 mg/kg (corrispondente a circa 1,4 volte l'esposizione umana [AUC] alla dose clinica di 400 mg sulla base dei dati tossicocinetici di questo studio) non ha avuto effetti sulla sopravvivenza degli embrioni intrauterini (percentuali medie di perdite post-impianto e numero medio e percentuali di embrioni vitali nella cucciolata). Inoltre, in questo studio non sono stati osservati effetti legati al pralsetinib sulle prestazioni riproduttive dei maschi (indici di accoppiamento, fertilità e gravidanza).

Inoltre, in uno studio di tossicologia per somministrazione ripetuta di 13 settimane, i ratti maschi presentavano evidenze istopatologiche di una degenerazione/atrofia tubulare nel testicolo con degradazione cellulare secondaria e riduzione del numero di spermatozoi nel lume epididimale, che era correlata a un peso medio inferiore dei testicoli e degli epididimi e in generale all'osservazione di testicoli molli e di dimensioni ridotte. Nei ratti femmina è stata osservata una degenerazione del corpo luteo nelle ovaie. Questi effetti sono insorti in entrambi i sessi a dosi di pralsetinib ≥10 mg/kg/giorno, equivalenti a circa 1,0 volte l'esposizione umana [AUC] alla dose clinica di 400 mg.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale, la somministrazione orale una volta al giorno di pralsetinib a livelli di dose ≥20 mg/kg (equivalenti a circa 1,8 volte l'esposizione umana alla dose clinica di 400 mg sulla base dell'AUC) in femmine di ratto gravide durante il periodo dell'organogenesi ha portato al 100% di perdite post-impianto. Perdite post-impianto si sono verificate anche alla dose di 10 mg/kg (equivalente a circa 0,6 volte l'esposizione umana alla dose clinica di 400 mg sulla base dell'AUC). La somministrazione orale una volta al giorno di pralsetinib a livelli di dose ≥5 mg/kg (equivalenti a circa 0,2 volte l'esposizione umana alla dose clinica di 400 mg sulla base dell'AUC) ha portato ad un aumento delle malformazioni e delle alterazioni viscerali (reni e ureteri assenti o di dimensioni ridotte, corna uterine assenti, malposizione dei reni o dei testicoli, arco aortico con componente retroesofagea) e delle malformazioni e alterazioni scheletriche (anomalie vertebrali e costali e ridotta ossificazione).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68182 (Swissmedic).

Confezioni

Flacone con 120 capsule rigide [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Febbraio 2024.