AIPS - Ricerca individuale

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

QINLOCK

Composizione

Principi attivi

Ripretinib

Sostanze ausiliarie

Crospovidone, ipromellosa acetato succinato, lattosio monoidrato (179 mg per compressa), magnesio stearato, cellulosa microcristallina e silicio diossido.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse per l’assunzione orale.

1 compressa contiene 50 mg di ripretinib.

Aspetto della forma farmaceutica

Compressa ovale bianca/bianco-grigia con «DC1» in rilievo su un lato della compressa.

Indicazioni/possibilità d’impiego

QINLOCK è indicato nel trattamento di pazienti adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) avanzati che hanno ricevuto almeno 3 terapie precedenti con inibitori della chinasi, tra cui l’imatinib (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

Posologia/impiego

Il dosaggio raccomandato di QINLOCK corrisponde a 150 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dai pasti, fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

I pazienti devono essere invitati a deglutire le compresse intere.

I pazienti devono assumere QINLOCK ogni giorno alla stessa ora.

Se i pazienti saltano una dose, devono assumerla se sono passate meno di 8 ore dalla mancata assunzione programmata.

Se un paziente vomita dopo aver assunto una dose, non deve assumere una dose sostitutiva e deve continuare come previsto con la prossima dose programmata.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La riduzione della dose raccomandata in seguito a effetti indesiderati è:

·QINLOCK 100 mg una volta al giorno per assunzione orale.

Nei pazienti che non tollerano 100 mg una volta al giorno per assunzione orale, QINLOCK va definitivamente interrotto.

La tabella 1 riporta gli adeguamenti della dose raccomandati per QINLOCK in seguito alla comparsa di effetti indesiderati.

Tabella 1:  Adeguamenti della dose raccomandati in seguito alla comparsa di effetti indesiderati

Medicamenti utilizzati in concomitanza

Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati del CYP3A (cfr. «Interazioni»). Se è necessario somministrare in concomitanza un induttore moderato del CYP3A, la frequenza di somministrazione di QINLOCK durante il periodo di somministrazione concomitante va aumentata dalla posologia raccomandata di 150 mg una volta al giorno a 150 mg due volte al giorno. Se un paziente che assume QINLOCK due volte al giorno dimentica una dose e sono trascorse meno di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, il paziente deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il prima possibile e poi assumere la dose successiva all’orario regolarmente previsto. Se un paziente che assume QINLOCK due volte al giorno dimentica una dose e sono trascorse più di 4 ore dall’orario di assunzione previsto, il paziente deve essere istruito a non assumere la dose dimenticata e a riprendere semplicemente il normale programma di assunzione. Il paziente deve essere monitorato in merito alla risposta clinica e alla tollerabilità. Se la somministrazione concomitante dell’induttore moderato del CYP3A viene interrotta, la posologia di 150 mg di QINLOCK una volta al giorno va ripresa 14 giorni dopo il termine della somministrazione dell’induttore moderato del CYP3A.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica, non si raccomanda alcun adeguamento della dose. QINLOCK non è stato studiato in pazienti con disturbi moderati o severi della funzionalità epatica (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi lievi/moderati della funzionalità renale, non si raccomanda alcun adeguamento della dose. QINLOCK non è stato studiato in pazienti con disturbi severi della funzionalità renale. Nei pazienti con disturbi severi della funzionalità renale, non si è stabilita alcuna posologia raccomandata per QINLOCK (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Degli 85 pazienti dello studio INVICTUS che hanno ricevuto QINLOCK 150 mg per via orale una volta al giorno, il 24% aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 9% aveva almeno 75 anni. Agli studi clinici su QINLOCK, non hanno partecipato abbastanza pazienti di almeno 65 anni per poter determinare se rispondono in maniera diversa dai pazienti più giovani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l’efficacia di QINLOCK nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora dimostrate. Non sono disponibili dati.

Controindicazioni

Non note.

Avvertenze e misure precauzionali

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare

La sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) è comparsa in pazienti in trattamento con QINLOCK (cfr. «Effetti indesiderati»).

A seconda della severità, sospendere l’uso di QINLOCK e poi riprendere allo stesso livello di dose o a un livello di dose ridotto (cfr. «Posologia/impiego»).

Ipertensione arteriosa

Un’ipertensione arteriosa si è osservata con QINLOCK (cfr. «Effetti indesiderati»). Il trattamento con QINLOCK non va avviato nei pazienti con ipertensione non controllata. Non iniziate il trattamento con QINLOCK fino a quando non sussista un adeguato controllo della pressione arteriosa. La pressione arteriosa va monitorata durante il trattamento con QINLOCK secondo l’indicazione clinica e, se necessario, va avviata o aggiustata la terapia antipertensiva.

A seconda della severità, sospendere l’uso di QINLOCK e poi riprendere allo stesso livello di dose o a un livello di dose ridotto, interrompere definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza cardiaca

Un’insufficienza cardiaca si è osservata con QINLOCK. La frazione di eiezione deve essere valutata mediante ecocardiogramma o esame MUGA prima dell’inizio e durante il trattamento con QINLOCK, a seconda dell’indicazione clinica. QINLOCK va definitivamente interrotto in caso di disfunzione sistolica ventricolare sinistra di grado 3 o 4. La sicurezza di QINLOCK non è stata valutata nei pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 50% all’inizio dello studio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nuovi tumori cutanei primari

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) e melanomi sono stati riportati in pazienti che avevano ricevuto QINLOCK. All’avvio del trattamento con QINLOCK e periodicamente durante il trattamento, vanno condotti degli esami dermatologici. Le lesioni cutanee sospette devono essere trattate mediante escissione ed esame dermato-patologico (cfr. «Effetti indesiderati»). Continuare QINLOCK allo stesso livello di dose.

Fototossicità

Ripretinib è potenzialmente fototossico (cfr. «Dati preclinici»). A causa del rischio di fototossicità associato a ripretinib, si raccomanda di avvisare i pazienti di evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare diretta, alle lampade solari e ad altre fonti di radiazioni ultraviolette. Inoltre, i pazienti devono essere istruiti ad adottare misure di protezione quali l’uso di indumenti protettivi a maniche lunghe, cappello e creme solari con fattore di protezione elevato (SPF).

Rischio di compromissione della guarigione delle ferite

Delle complicanze dovute a un’alterata guarigione delle ferite possono comparire nei pazienti che ricevono medicamenti che inibiscono la via di segnalazione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Pertanto, QINLOCK presenta il potenziale di compromettere la guarigione delle ferite.

QINLOCK deve essere sospeso almeno 1 settimana prima dell’intervento chirurgico elettivo. Non va somministrato per almeno 2 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore e fino a un’adeguata guarigione delle ferite. La sicurezza di una ripresa del trattamento con QINLOCK dopo la risoluzione delle complicanze della guarigione delle ferite non è stata stabilita.

Tossicità embrionale/fetale

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, QINLOCK può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici»).

Altri ingredienti

I pazienti con rari problemi ereditari, quali l’intolleranza al galattosio, il deficit completo di lattasi o il malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Effetto di altri medicamenti su QINLOCK

Tabella 2:  Interazioni farmacologiche che hanno effetti su QINLOCK

Studi clinici

Inibitori potenti del CYP3A4: La somministrazione concomitante di QINLOCK con itraconazolo (un potente inibitore del CYP3A e anche un inibitore della P-gp) ha provocato un aumento del 36% della C_max del ripretinib e un aumento del 99% dell’AUC_0-∞ e anche un aumento del 99% dell’AUC_0-∞ del suo metabolita attivo DP-5439, senza variazioni della C_max. I potenti inibitori del CYP3A e della P-gp devono essere usati con cautela e i pazienti vanno monitorati.

Induttori potenti del CYP3A: la somministrazione concomitante di QINLOCK con rifampicina (un induttore potente del CYP3A) ha ridotto la C_max di ripretinib del 18%, l’AUC_0-INF di ripretinib del 61% e l’AUC_0-INF di DP-5439 del 57%, mentre la C_max di DP-5439 è aumentata del 37%.

Induttori moderati del CYP3A: per la somministrazione concomitante di QINLOCK con efavirenz (un induttore moderato del CYP3A) è stata predetta una riduzione della C_max di ripretinib del 24% e una riduzione dell’AUC_0-INF di ripretinib del 56%.

Medicamenti che riducono gli acidi gastrici: Non si è osservata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica con ripretinib e DP-5439 quando QINLOCK è stato somministrato assieme al pantoprazolo (un inibitore della pompa protonica).

Studi in vitro

Enzimi CYP: Il ripretinib e il DP-5439 sono inibitori del CYP2C8. Il ripretinib e il DP-5439 non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Sistemi trasportatori: Il ripretinib è un inibitore della P-gp (glicoproteina P) e della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Il DP-5439 è un substrato di P-gp e BCRP. Il DP-5439 è un inibitore di BCRP e MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di QINLOCK nelle donne in gravidanza che consentano una stima del rischio associato al preparato. Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione (cfr. «Proprietà/effetti»), QINLOCK può causare danni al feto se somministrato durante la gravidanza (cfr. «Dati preclinici»). QINLOCK non va somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Le donne in gravidanza vanno informate sui potenziali rischi per il feto.

Le pazienti in età fertile vanno invitate a usare una contraccezione efficace durante il trattamento con QINLOCK e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose di QINLOCK. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile vanno invitati a usare una contraccezione efficace durante il trattamento con QINLOCK e per almeno 1 settimana dopo l’assunzione dell’ultima dose di QINLOCK.

Allattamento

Non sono disponibili dati sulla presenza di ripretinib o dei suoi metaboliti nel latte materno umano o sui loro effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa della possibilità di effetti indesiderati nei bambini allattati al seno, si raccomanda alle donne di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, QINLOCK può influenzare la fertilità nei pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di QINLOCK sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine. Non è noto se QINLOCK abbia un effetto sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le frequenze degli effetti indesiderati sono state valutate utilizzando i dati aggregati di due studi clinici, in cui 392 adulti hanno ricevuto un trattamento con QINLOCK per tumori avanzati, di cui 299 pazienti con GIST. La durata mediana del trattamento in 85 pazienti nella fase in doppio cieco dello studio INVICTUS è stata di 23,86 settimane (1,3 – 121,9).

Gli effetti indesiderati severi del medicamento che sono comparsi con una frequenza ≥ 1% nei pazienti in trattamento con QINLOCK sono stati: anemia (3,8%), dispnea (2,3%), vomito (2,0%), nausea (1,8%), affaticamento (1,5%), aumento dei valori di bilirubina nel sangue (1,3%), stipsi (1,0%) e debolezza muscolare (1,0%).

Gli effetti indesiderati del medicamento più frequentemente osservati (≥10%) nei pazienti in trattamento con QINLOCK sono stati: affaticamento (51,0%), alopecia (50,8%), nausea (39,8%), mialgia (37,8%), stipsi (37,2%), diarrea (32,7%), perdita di peso (26,5%), vomito (25,8%), aumento dei valori di lipasi (23,7%), crampi muscolari (23,7%), artralgia (21,2%), cefalea (20,7%), dispnea (20,2%), secchezza cutanea (17,6%), mal di schiena (15,6%), tosse (15,6%), aumento dei valori di bilirubina nel sangue (14,0%), edema periferico (13,8%), ipofosfatemia (12,2%), dolori alle estremità (12,0%), prurito (11,0%) e cheratosi seborroica (11,0%).

Gli effetti indesiderati del medicamento di grado 3/4 che sono comparsi con una frequenza ≥2% nei pazienti in trattamento con QINLOCK sono stati: aumento dei valori di lipasi (14,8%), anemia (14,0%), dolori addominali (8,2%), ipertensione (6,9%), affaticamento (4,1%), ipofosfatemia (4,1%), vomito (2,6%), dispnea (2,0%), diarrea (2,0%) e aumento dei valori di bilirubina nel sangue (2,0%).

Elenco degli effetti indesiderati

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto comune: cheratosi seborroica (11,0%)

Comune: carcinoma cutaneo a cellule squamose, istiocitoma fibroso, nevo pigmentato, papilloma cutaneo.

Non comune: melanoma

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia (12,2%).

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (20,7%).

Comune: neuropatia sensoriale periferica.

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (19,4%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (20,2%), tosse (15,6%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (39,8%), stipsi (37,2%), diarrea (32,7%), vomito (25,8%).

Comune: stomatite, dolori epigastrici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (50,8%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (29,8%), secchezza cutanea (17,6%), prurito (11,0%).

Comune: ipercheratosi, eruzione cutanea maculopapulare, prurito generalizzato, dermatite acneiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (37,8%), crampi muscolari (23,7%), artralgia (21,2%), mal di schiena (15,6%), dolori alle estremità (12,0%).

Comune: debolezza muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (50,1%), edemi periferici (13,8%).

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso (26,5%), aumento dei valori di lipasi (23,7%), aumento dei valori della bilirubina nel sangue (14,0%).

Comune: aumento dei valori di alanina aminotransferasi.

Descrizione di determinati effetti indesiderati del medicamento secondo la definizione riportata sopra

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES)

In uno studio controllato con placebo, la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES) è stata riportata in 19 su 85 (22,4%) pazienti nel braccio QINLOCK e in nessun paziente nel braccio placebo. La PPES ha portato all’interruzione della somministrazione nel 2,4% dei pazienti, alla sospensione della somministrazione nel 3,5% dei pazienti e alla riduzione della dose nell’1,2% dei pazienti. Tutti gli eventi sono stati di severità lieve o moderata (58% di grado 1 e 42% di grado 2).

Nella popolazione di sicurezza aggregata, la PPES è comparsa nel 29,8% dei 392 pazienti, di cui lo 0,5% con effetti indesiderati di grado 3. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 8,1 settimane (intervallo: da 0,3 settimane a 112,1 settimane) e la sua durata mediana è stata di 24,3 settimane (intervallo: da 0,9 a 191,7 settimane) rispettivamente.

Ipertensione arteriosa

In uno studio controllato con placebo, l’incidenza dell’ipertensione nei pazienti in trattamento con QINLOCK è stata del 15,3%, rispetto al 4,7% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, l’ipertensione è comparsa nel 19,4% dei 392 pazienti, di cui il 6,9% con effetti indesiderati di grado 3.

Insufficienza cardiaca

In uno studio controllato con placebo, l’insufficienza cardiaca è comparsa nell’1,2% degli 85 pazienti che avevano ricevuto QINLOCK, che hanno tutti interrotto il trattamento. Nel gruppo placebo, in nessun paziente è comparsa un’insufficienza cardiaca.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, l’insufficienza cardiaca (tra cui insufficienza cardiaca, scompenso cardiaco acuto, insufficienza ventricolare sinistra acuta e disfunzione diastolica) è comparsa nell’1,5% dei 392 pazienti, compresi effetti indesiderati di grado 3 nell’1,0%.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, per 299 dei 392 pazienti erano disponibili un ecocardiogramma all’inizio dello studio e almeno uno dopo l’inizio dello studio. Una frazione di eiezione ridotta di grado 3 è comparsa nel 4,0% dei 299 pazienti.

Tumori cutanei

In uno studio controllato con placebo, sono stati riportati dei carcinomi cutanei a cellule squamose (cuSCC; cheratoacantoma, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma a cellule squamose; carcinoma a cellule squamose della testa e del collo; tutti gli eventi indipendentemente dalla causalità) nel 5,9% degli 85 pazienti che avevano ricevuto QINLOCK. Nei pazienti in trattamento con placebo, non si è riportato alcun CuSCC.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, un cuSCC è comparso nell’8,7% dei 392 pazienti, di cui lo 0,5% con effetti indesiderati di grado 3. Casi di melanoma (tutti gli eventi indipendentemente dalla causalità) sono comparsi nello 0,3% dei 392 pazienti.

Mialgia e artralgia

Nella fase in doppio cieco dello studio INVICTUS, casi di mialgia si sono stati osservati nel 36,5% dei pazienti in trattamento con QINLOCK, rispetto all’11,6% dei pazienti in trattamento con placebo (grado 3/4 nell’1,2%, rispetto allo 0% dei pazienti). Casi di artralgia (tutti i gradi 1-2) si sono stati osservati nel 20,0% dei pazienti in trattamento con QINLOCK, rispetto al 4,7% dei pazienti in trattamento con placebo.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, casi di mialgia sono comparsi nel 37,8% dei 392 pazienti, di cui lo 0,5% con effetti indesiderati di grado 3. Casi di artralgia si sono stati osservati nel 21,2% dei 392 pazienti.

Alopecia

In uno studio controllato con placebo, casi di alopecia sono stati riportati in 44 su 85 (51,8%) pazienti nel braccio QINLOCK e in 2 (4,7%) pazienti nel braccio placebo. L’alopecia ha portato alla sospensione della somministrazione nell’1,2% dei pazienti e alla riduzione della dose nell’1,2% dei pazienti. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa dell’alopecia.

Nella popolazione di sicurezza aggregata, 199 su 392 (50,8%) pazienti che avevano ricevuto ripretinib hanno sviluppato un’alopecia. Il tempo mediano alla comparsa del primo evento è stato di 8,3 settimane (intervallo: da 0,1 settimane a 89,1 settimane); la durata mediana degli eventi è stata di 25,0 settimane (intervallo: da 1,1 a 181,1 settimane).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sovradosaggio

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di QINLOCK. In caso di sospetto sovradosaggio, il trattamento con QINLOCK va immediatamente sospeso, un operatore sanitario deve adottare misure generali di supporto e il paziente deve essere tenuto in osservazione fino alla stabilizzazione clinica.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L01EX19

Meccanismo d’azione

Il ripretinib è un inibitore della chinasi. Il nome chimico è 1-(4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-ossi-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil)-3-fenilurea. La formula molecolare è C₂₄H₂₁BrFN₅O₂ e il peso molecolare è 510,36 g/mol. La struttura chimica del ripretinib è riportata qui sotto:

Il ripretinib è un solido cristallino bianco/bianco-grigio. Il ripretinib è un composto lipofilo, debolmente basico e praticamente insolubile in mezzi acquosi.

Il ripretinib è un inibitore della tirosin-chinasi che inibisce la KIT-Proto-Oncogene-Receptor-Tyrosinkinase (KIT) e la Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (chinasi PDGFRA), comprese le mutazioni wild-type, e quelle primarie e secondarie. Il ripretinib inibisce in vitro anche altre chinasi, tra cui PDGFRB, TIE2, VEGFR2 e BRAF.

Farmacodinamica

Rapporti esposizione/effetto

Le relazioni esposizione/effetto e il decorso temporale della farmacodinamica del ripretinib non sono stati completamente caratterizzati.

Elettrofisiologia cardiaca

Dopo il trattamento con QINLOCK alla dose raccomandata di 150 mg una volta al giorno per via orale non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del QTc (cioè >20 ms).

Efficacia clinica

L’efficacia di QINLOCK è stata valutata in INVICTUS, uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo (NCT03353753). I pazienti arruolati nello studio presentavano tumori stromali gastrointestinali (GIST) inoperabili, localmente avanzati o metastatici. I pazienti inclusi hanno presentato una progressione o un’intolleranza a imatinib, sunitinib e regorafenib. La randomizzazione è stata stratificata in base alle linee terapeutiche precedenti (3 rispetto a ≥4) e allo stato di performance secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 rispetto a 1 o 2). I pazienti hanno ricevuto QINLOCK 150 mg o placebo per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta del tumore è stata valutata ogni 28 giorni per i primi 4 mesi e successivamente ogni 56 giorni. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su una valutazione centralizzata indipendente in cieco (BICR) della malattia, utilizzando i criteri RECIST 1.1 modificati, in cui i linfonodi e le lesioni ossee non erano lesioni bersaglio e i focolai tumorali in crescita progressiva all’interno di una massa tumorale preesistente dovevano soddisfare criteri specifici per essere considerati una documentazione definitiva di progressione della malattia. Gli altri endpoint di efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la BICR e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti che avevano ricevuto placebo secondo la randomizzazione hanno ricevuto QINLOCK se compariva una progressione della malattia.

Sono stati randomizzati in totale 129 pazienti, di cui 85 hanno ricevuto un trattamento con QINLOCK e 44 con placebo.

Le caratteristiche dei pazienti nella popolazione intent-to-treat (ITT) di INVICTUS erano: un’età mediana di 60 anni (intervallo: da 29 a 83 anni), con il 39% 65 anni; il 57% maschi; il 75% bianchi; e il 92% con uno stato di performance ECOG di 0 o 1. Il 63% dei pazienti aveva ricevuto 3 terapie precedenti e il 37% aveva ricevuto 4 o più terapie precedenti. Il 66% dei pazienti randomizzati a placebo è passato a QINLOCK dopo la progressione della malattia.

I pazienti nel braccio QINLOCK presentavano una PFS mediana di 6,3 mesi (IC 95%: 4,6; 6,9), rispetto a 1,0 mesi (IC 95%: 0,9; 1,7) nel braccio placebo, riducendo significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte dell’85% (hazard ratio di 0,15, p<0,0001).

Un ORR si è osservato in 8 pazienti nel braccio ripretinib (9,4%), rispetto allo 0% per il placebo (p=0,0504). QINLOCK ha mostrato una OS mediana di 15,1 mesi (IC 95%: 12,3; 15,1) rispetto a 6,6 mesi (IC 95%: 4,1; 11,6) nel braccio placebo, con un hazard ratio di 0,36 (IC 95%: 0,21; 0,62).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del ripretinib e del suo metabolita altrettanto attivo (DP-5439) è stata studiata dopo dosi singole in volontari sani e dosi multiple in pazienti con tumori avanzati; i risultati sono riassunti in tabella 3.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ripretinib e DP-5439

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non si sono osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del ripretinib in base a età (da 19 a 87 anni), sesso, colore della pelle (bianco, nero e asiatico), peso corporeo (da 39 a 138 kg), tipo di tumore (GIST o altro tumore solido), precedente gastrectomia, disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (clearance della creatinina [CLcr] da 30 a <90 ml/min, stimata secondo Cockcroft-Gault) e disturbo della funzionalità epatica lieve (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN o bilirubina totale da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore AST). Gli effetti di un disturbo severo della funzionalità renale (CLcr 15-29 ml/min) o di un disturbo della funzionalità epatica moderato o grave (bilirubina totale >1,5 × ULN, qualsiasi valore AST) sulla farmacocinetica del ripretinib non sono stati studiati.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di 13 settimane a somministrazione ripetuta nel ratto, si sono messi in evidenza risultati dose-dipendenti con aumento della superficie degli osteoblasti e riduzione delle trabecole femorali a dosi ≥30 mg/kg/giorno (circa la metà dell’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg). Ci sono stati altri dati riguardanti denti mancanti o scoloriti, assieme a una degenerazione dose-dipendente degli incisivi a dosi ≥30 mg/kg/giorno.

Mutagenicità

Il ripretinib non è risultato mutageno in un test di mutazione inversa batterica in vitro (test di Ames) né clastogeno in un test di micronucleo in vitro su colture di linfociti umani o in un test del micronucleo in vivo con midollo osseo di ratto.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con il ripretinib.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo embrionale/fetale che ha preso in esame la somministrazione di dosi giornaliere di ripretinib nel ratto durante l’organogenesi, il ripretinib a una dose di 20 mg/kg/giorno (circa la metà dell’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg) ha provocato malformazioni associate principalmente ai sistemi cardiovascolare e scheletrico, tra cui arco aortico interrotto o retroesofageo e arterie succlavie retroesofagee, fusione dell’osso occipitale con la prima vertebra cervicale, coste ramificate e fuse, anomalie delle vertebre cervicali, toraciche, caudali e sacrali, falangi mancanti nelle zampe anteriori e ossa metacarpali mancanti. Un’aumentata incidenza di anomalie anatomiche si è osservata anche a 20 mg/kg/giorno. Le anomalie comprendevano il malposizionamento delle origini delle arterie carotide e succlavia, il malposizionamento dell’arteria succlavia, l’assenza o l’allungamento dell’arteria innominata, deformazioni e irregolarità delle coste, corpi vertebrali bipartiti, incompletamente ossificati o non ossificati, archi vertebrali piccoli o deformati e riduzioni dell’ossificazione delle falangi delle zampe anteriori e posteriori, delle ossa metatarsali delle zampe posteriori e delle vertebre caudali.

In uno studio preliminare sullo sviluppo embriofetale che ha esaminato la somministrazione di ripretinib nel coniglio durante l’organogenesi, il ripretinib a dosi di 150 mg/kg (circa 3,5 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg) ha portato alla perdita completa della gravidanza. A dosi di 40 mg/kg (circa 2,1 volte l’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg), le tossicità hanno incluso un aumento della perdita post-impianto e una diminuzione del peso corporeo del feto.

La somministrazione orale di ripretinib in ratte e coniglie gravide durante l’organogenesi ha causato malformazioni associate principalmente al sistema cardiovascolare e scheletrico, anomalie anatomiche, diminuzione del peso corporeo fetale e aumento delle perdite post-impianto a esposizioni pari a circa la metà della dose raccomandata di 150 mg una volta al giorno in base all’area sotto la curva (AUC).

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con ripretinib negli animali maschi. Negli studi di tossicità a somministrazione ripetuta, i dati riguardanti gli organi riproduttivi maschili hanno incluso degenerazione dei testicoli e detriti cellulari dell’epididimo in animali maschi cui erano stati somministrati ≥30 mg/kg/giorno (circa la metà dell’esposizione umana alla dose raccomandata di 150 mg).

Altri dati (fototossicità)

A causa dell’assorbimento nell’ambito delle radiazioni visibili e UV (superiore a 290 nm), ripretinib può indurre fotosensibilità/fototossicità. La valutazione della fototossicità in vitro in fibroblasti murini 3T3 suggerisce che ripretinib presenta un potenziale fototossico a concentrazioni clinicamente rilevanti in seguito all’esposizione alle radiazioni UVA e UVB.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare nella confezione originale. Conservare nel contenitore originale con l’essiccante per proteggere dall’umidità e dalla luce. Chiudere bene il tappo dopo ogni apertura. Non rimuovere l’essiccante.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell’omologazione

68199 (Swissmedic)

Confezioni

Confezioni da 90 compresse. [A]

Titolare dell’omologazione

Deciphera Pharmaceuticals (Schweiz) AG, Zugo

Stato dell’informazione

Novembre 2022