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Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Queste informazioni sul prodotto saranno aggiornate regolarmente man mano che saranno disponibili ulteriori dati e rapporti sulla sicurezza.

Comirnaty è omologato temporaneamente, cfr. rubrica «Proprietà/effetti».

Comirnaty® 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni (capsula di chiusura VIOLA)

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Tozinameranum (RNA messaggero [mRNA] a singolo filamento, con cappuccio in 5', prodotto mediante trascrizione acellulare in vitro da corrispondenti template di DNA codificanti per la proteina virale spike [S] di SARS-CoV-2).

Il prodotto contiene mRNA con nucleosidi modificati non replicante.

Sostanze ausiliarie

ALC-0315 (= [(4-idrossbutil)azanediil]bis(esano-6,1-diil)bis(2-esildecanoato)), ALC-0159 (= 2-[(polietilenglicole)-2000]-N,N-di-tetradecilacetamide), DSPC (= 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina), cholesterolum, kalii chloridum (corresp. potassio 0.005 mg per dose), kalii dihydrogenophosphas (corresp. potassio 0.003 mg per dose), natrii chloridum (corresp. sodio 0.141 mg per dose), dinatrii phosphas dihydricus (corresp. sodio 0.017 mg per dose), saccharum, natrii hydroxidum (q.s. ad pH), acidum hydrochloricum (q.s. ad pH), aqua ad iniectabilia.

Contenuto di sodio per dose: 0.16 mg.

Contenuto di potassio per dose: 0.01 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni (capsula di chiusura VIOLA)

Concentrato per dispersione iniettabile (concentrato sterile) per via intramuscolare.

Il vaccino è una dispersione congelata di colore bianco o biancastro (pH: 6.9-7.9).

Si tratta di un flaconcino multidose. Il concentrato deve essere diluito prima dell'uso.

Un flaconcino (0.45 ml) contiene fino a 6 dosi da 0.3 ml dopo diluizione.

Una dose (0.3 ml) contiene 30 µg di tozinameran, un vaccino a mRNA anti-COVID-19 (incorporato in nanoparticelle lipidiche).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile è indicato per l'immunizzazione attiva per la prevenzione della COVID-19 causata dal virus SARS-CoV-2, in soggetti di età pari o superiore ai 12 anni.

L'uso di questo vaccino deve avvenire in conformità alle raccomandazioni ufficiali.

Posologia/Impiego

Tracciabilità

Fornire al ricevente o al caregiver una scheda promemoria per la tracciabilità e la vaccinazione, con il nome del vaccino, il numero di lotto, i possibili punti di contatto e la data in cui il ricevente deve tornare per la somministrazione della seconda dose di Comirnaty.

Per migliorare la tracciabilità dei medicamenti biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.

Soggetti di età pari o superiore ai 12 anni

Dopo la diluizione, Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile viene somministrato per via intramuscolare come ciclo di 2 dosi (0.3 ml ciascuna). Si raccomanda di somministrare la seconda dose 3 settimane dopo la prima dose (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Vaccinazione di richiamo (booster) e terza dose

Ai soggetti di età pari o superiore ai 16 anni può essere somministrata una vaccinazione di richiamo (dose booster) di Comirnaty per via intramuscolare almeno 6 mesi dopo la seconda dose. Ai soggetti di età pari o superiore ai 12 anni particolarmente a rischio, può essere somministrata una vaccinazione di richiamo (dose booster) di Comirnaty per via intramuscolare almeno 6 mesi dopo la seconda dose.

La decisione su quando e a chi somministrare la vaccinazione di richiamo (dose booster) di Comirnaty deve basarsi sui dati disponibili circa l'efficacia del vaccino, tenendo in considerazione la limitatezza dei dati sulla sicurezza.

A soggetti con sistema immunitario indebolito può essere somministrata una terza dose almeno 28 giorni dopo la seconda dose (cfr. rubrica «Proprietà/effetti – Terza dose in pazienti con sistema immunitario indebolito»).

Ciò è comprovato da uno studio che ha dimostrato che una dose aggiuntiva di vaccino a mRNA aumenta la capacità di sviluppo di anticorpi contro il virus che causa la COVID-19 in pazienti trapiantati con sistema immunitario indebolito. Sebbene non vi siano evidenze dirette del fatto che la capacità di sviluppo di anticorpi in questi pazienti protegga da COVID-19 grave, si desume che la dose aggiuntiva possa aumentare la protezione almeno in alcuni pazienti.

Non sono disponibili dati sulla possibile intercambiabilità di Comirnaty con vaccini anti-COVID-19 di altri produttori. Per i soggetti che hanno ricevuto 1 dose di Comirnaty, anche le successive vaccinazioni devono avvenire con Comirnaty. Le dosi di Comirnaty concentrato per dispersione iniettabile (30 microgrammi/dose dopo diluizione, capsula di chiusura VIOLA) e Comirnaty dispersione iniettabile pronta all'uso (30 microgrammi/dose, capsula di chiusura GRIGIA) sono considerate intercambiabili.

Per ulteriori informazioni sull'efficacia, cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

Popolazione pediatrica

È disponibile una formulazione pediatrica per i bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni. Per i dettagli, fare riferimento all'informazione professionale di Comirnaty 10 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni (capsula di chiusura ARANCIONE).

La sicurezza e l'efficacia di Comirnaty nei bambini di età inferiore ai 5 anni non sono state ancora determinate. Sono disponibili dati limitati.

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in soggetti anziani di età ≥65 anni.

Modo di somministrazione

Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile deve essere somministrato, dopo la diluizione, per via intramuscolare (cfr. rubrica «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione»).

Dopo la diluizione, i flaconcini di Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile contengono sei dosi da 0.3 ml di vaccino. Per prelevare 6 dosi da un singolo flaconcino, si devono usare siringhe e/o aghi con volume morto ridotto. La combinazione di siringa e ago con volume morto ridotto deve avere un volume morto non superiore a 35 microlitri. Se si utilizzano siringhe e aghi standard, il volume potrebbe non essere sufficiente per prelevare una sesta dose da un singolo flaconcino.

Indipendentemente dal tipo di siringa e di ago:

·Ogni dose DEVE contenere 0.3 ml di vaccino.

·Se la quantità di vaccino rimanente nel flaconcino non è sufficiente per una dose completa da 0.3 ml, gettare il flaconcino con il volume in eccesso.

·Il vaccino in eccesso proveniente da più flaconcini non deve essere combinato.

Il sito di iniezione preferito è il muscolo deltoide (Musculus deltoideus) del braccio.

Non iniettare il vaccino per via intravascolare, sottocutanea o intradermica.

Il vaccino non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri vaccini o medicamenti.

Per le misure precauzionali da prendere prima di somministrare il vaccino, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Per istruzioni riguardanti lo scongelamento, la manipolazione e lo smaltimento del vaccino, cfr. la rubrica «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Raccomandazioni generali

Ipersensibilità e anafilassi

Sono stati riportati casi di anafilassi. Nel caso di una reazione anafilattica in seguito alla somministrazione del vaccino, un trattamento medico e un monitoraggio adeguato devono sempre essere garantiti.

Dopo la vaccinazione si raccomanda un attento monitoraggio per almeno 15 minuti. Non somministrare ulteriori dosi di vaccino a soggetti che abbiano manifestato anafilassi ad una delle precedenti dosi di Comirnaty.

Miocardite e pericardite

Dopo la vaccinazione con Comirnaty sono stati osservati casi molto rari di miocardite e pericardite.

Questi casi si sono verificati più frequentemente nei giovani di sesso maschile e dopo la seconda dose del vaccino, di solito entro 14 giorni dalla vaccinazione. I dati a disposizione suggeriscono che il decorso della miocardite e della pericardite dopo la vaccinazione non è diverso da quello della miocardite o della pericardite in generale.

Gli operatori sanitari devono prestare attenzione ai segni e ai sintomi di miocardite e pericardite. Le persone vaccinate devono essere istruite a rivolgersi immediatamente al medico qualora dopo la vaccinazione sviluppino sintomi indicativi di miocardite o pericardite, quali dolore toracico (acuto e persistente), respiro corto o palpitazioni.

Gli operatori sanitari devono seguire le linee guida e/o consultare specialisti per diagnosticare e trattare tale affezione.

Reazioni correlate all'ansia

Come risposta psicogena all'iniezione con uso di un ago, possono comparire in associazione con la vaccinazione delle reazioni correlate all'ansia, incluse reazioni vasovagali (sincope), iperventilazione o reazioni correlate allo stress. È importante adottare misure precauzionali per evitare lesioni dovute a perdita di coscienza.

Malattia concomitante

La vaccinazione deve essere posticipata nei soggetti affetti da gravi malattie febbrili acute o infezioni acute.

Trombocitopenia e disturbi della coagulazione

Come per altre iniezioni intramuscolari, il vaccino deve essere somministrato con cautela nei soggetti sottoposti a terapia anticoagulante o in quelli con trombocitopenia o qualsiasi altro disturbo della coagulazione (per es. emofilia), perché in questi soggetti possono comparire sanguinamenti o lividi in seguito a una somministrazione intramuscolare.

Soggetti immunocompromessi

L'efficacia, la sicurezza e l'immunogenicità del vaccino non sono state valutate in soggetti immunocompromessi, compresi quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva. L'efficacia di Comirnaty può essere inferiore nei soggetti immunosoppressi.

Durata della protezione

La durata della protezione offerta dal vaccino non è nota, essendo ancora in fase di determinazione nell'ambito di studi clinici in corso.

Limitazioni dell'effettività del vaccino

Come per qualsiasi vaccino, la vaccinazione con Comirnaty potrebbe non proteggere tutti i riceventi. I soggetti potrebbero non essere completamente protetti fino a 7 giorni dopo la seconda dose del vaccino.

Informazioni sulle sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose, cioè essenzialmente «senza potassio».

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

La somministrazione concomitante di Comirnaty con altri vaccini non è stata studiata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'esperienza sull'uso di Comirnaty nelle donne in gravidanza è limitata. Gli studi condotti sugli animali non hanno messo in evidenza effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (cfr. rubrica «Dati preclinici»). La somministrazione di Comirnaty in gravidanza deve essere presa in considerazione solo quando i potenziali benefici superano i possibili rischi per la madre e il feto.

Allattamento

Non è noto se Comirnaty sia escreto nel latte materno.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali non hanno messo in evidenza effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (cfr. rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Comirnaty non ha effetti, se non trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, alcuni degli effetti menzionati nella rubrica «Effetti indesiderati» possono influire temporaneamente sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Comirnaty è stata valutata in partecipanti di età pari o superiore ai 5 anni in 3 studi clinici che hanno incluso 24'675 partecipanti (composti da 22'026 partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni, 1'131 adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni e 1'518 bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni) trattati con almeno 1 dose di Comirnaty.

Il profilo di sicurezza generale di Comirnaty nei partecipanti di età compresa tra 5 e 15 anni è risultato simile a quello dei partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni.

Inoltre, 306 precedenti partecipanti alla fase 3 di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto una vaccinazione di richiamo di Comirnaty (dose booster) circa 6 mesi dopo la seconda dose. Sono altresì disponibili dati provvisori sulla sicurezza della vaccinazione di richiamo (dose booster) con Comirnaty da uno studio con 10'125 partecipanti (Studio C4591031, con 5'081 partecipanti nel gruppo Comirnaty e 5'044 nel gruppo placebo) di età compresa tra 16 e 87 anni.

Partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni

Nello Studio 2, un totale di 21'720 partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni ha ricevuto almeno 1 dose di Comirnaty 30 microgrammi e un totale di 21'728 partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni ha ricevuto un placebo (inclusi 138 e 145 adolescenti di 16 e 17 anni di età, rispettivamente nel gruppo trattato con il vaccino e nel gruppo trattato con placebo). Un totale di 20'519 partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni ha ricevuto 2 dosi di Comirnaty.

Al momento dell'analisi dello Studio 2, un totale di 19'067 partecipanti (9'531 trattati con Comirnaty e 9'536 trattati con placebo) di età pari o superiore ai 16 anni è stato valutato per la sicurezza per almeno 2 mesi dopo la seconda dose di Comirnaty. Tale valutazione ha riguardato un totale di 10'727 partecipanti (5'350 trattati con Comirnaty e 5'377 trattati con placebo) di età compresa tra 16 e 55 anni e un totale di 8'340 partecipanti (4'181 trattati con Comirnaty e 4'159 trattati con placebo) di età pari o superiore ai 56 anni.

Gli effetti indesiderati più comuni nei partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni sono stati dolore in sede di iniezione (>80%), stanchezza (>60%), cefalea (>50%), mialgia e brividi (>30%), artralgia (>20%), piressia e tumefazione in sede di iniezione (>10%), sono stati generalmente di intensità lieve o moderata e si sono risolti entro alcuni giorni dopo la vaccinazione. Una frequenza leggermente minore di eventi di reattogenicità è stata associata a una maggiore età.

Il profilo di sicurezza in 545 partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni trattati con Comirnaty, sieropositivi per SARS-CoV-2 al basale, era simile a quello osservato nella popolazione generale.

Adolescenti tra 12 e 15 anni

In un'analisi dello Studio 2, basata sui dati raccolti fino alla data di cut off del 13 marzo 2021, 2'260 adolescenti (1'131 trattati con Comirnaty 30 microgrammi e 1'129 con placebo) avevano un'età compresa tra 12 e 15 anni. Di questi, 1'308 adolescenti (660 trattati con Comirnaty e 648 con placebo) sono stati seguiti per almeno 2 mesi dopo la seconda dose di Comirnaty. La valutazione della sicurezza dello Studio 2 è tuttora in corso.

Gli effetti indesiderati più comuni negli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni sono stati dolore in sede di iniezione (>90%), stanchezza e cefalea (>70%), mialgia e brividi (>40%), artralgia e piressia (>20%).

Bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni – dopo 2 dosi

Nello Studio 3, un totale di 1'518 bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni ha ricevuto almeno 1 dose di Comirnaty 10 microgrammi e un totale di 750 bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni ha ricevuto placebo. Al momento dell'analisi della parte di fase 2-3 dello Studio 3, con dati fino alla data limite del 6 settembre 2021, 2'158 bambini (95.1%, 1'444 Comirnaty 10 microgrammi e 714 placebo) sono stati monitorati per un minimo di 2 mesi dopo la seconda dose di Comirnaty 10 microgrammi. La valutazione di sicurezza nello Studio 3 è in corso.

Gli effetti indesiderati più frequenti nei bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni sono stati dolore in sede di iniezione (>80%), stanchezza (>50%), cefalea (>30%), arrossamento e tumefazione in sede di iniezione (>20%), mialgia e brividi (>10%).

Vaccinazione di richiamo (dose booster)

Un sottogruppo di 306 partecipanti adulti della fase 2/3 dello Studio 2 di età compresa tra 18 e 55 anni che avevano inizialmente completato il ciclo iniziale con 2 dosi di Comirnaty ha ricevuto una vaccinazione di richiamo (dose booster) di Comirnaty circa 6 mesi (range da 4.8 a 8.0 mesi) dopo la ricezione della seconda dose. Il profilo di sicurezza generale della vaccinazione di richiamo (dose booster) è stato simile a quello osservato dopo 2 dosi. Nei partecipanti che hanno ricevuto una vaccinazione di richiamo (terza dose), è stata osservata una frequenza maggiore di linfoadenopatia rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto 2 dosi (5.2% rispetto a 0.4%).

I dati di sicurezza provvisori dello studio C4591031 con 10'125 partecipanti (5'081 partecipanti nel gruppo Comirnaty e 5'044 nel gruppo placebo) di età compresa tra 16 e 87 anni non hanno fatto emergere nuovi aspetti di rischio per Comirnaty.

Elenco degli effetti indesiderati provenienti da studi clinici e dalla fase di post-marketing nei soggetti di età pari o superiore ai 5 anni

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: linfoadenopatiaa.

a Nei partecipanti che hanno ricevuto una vaccinazione di richiamo (dose booster) è stata osservata una maggiore frequenza di linfoadenopatia rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto 2 dosi (5.2% rispetto a 0.4%).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticariab, angioedemab).

Non nota: anafilassi.

b Orticaria e angioedema sono stati segnalati con frequenza «rara».

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (fascia di età ≥16 anni 55.1% / fascia di età 12-15 anni 75.5% / fascia di età 5-<12 anni 38.2%).

Raro: paralisi facciale periferica acutac.

c Per tutta la durata del periodo di follow-up sulla sicurezza fino al 14 novembre 2020, è stata segnalata paralisi (o paresi) facciale periferica acuta in quattro partecipanti nel gruppo trattato con vaccino a mRNA contro COVID-19. L'insorgenza di paralisi facciale è avvenuta 37 giorni dopo la prima dose (il partecipante non ha ricevuto la seconda dose) e 3, 9 e 48 giorni dopo la seconda dose. Non sono stati segnalati casi di paralisi (o paresi) facciale periferica acuta nel gruppo trattato con placebo.

Patologie cardiache

Non nota: miocardited, pericardited.

d Segnalato nella fase di post-marketing.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarread (fascia di età ≥16 anni 15.7% / fascia di età 12-15 anni 12.5% / fascia di età 5-<12 anni 9.6%).

Comune: nausea, vomitod.

d Segnalato nella fase di post-marketing.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (fascia di età ≥16 anni 23.6% / fascia di età 12-15 anni 20.2% / fascia di età 5-<12 anni 7.6%), mialgia (fascia di età ≥16 anni 38.3% / fascia di età 12-15 anni 42.2% / fascia di età 5-<12 anni 17.5%).

Non comune: dolore agli artie.

e Si riferisce al braccio in cui è stato somministrato il vaccino.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore in sede di iniezione (fascia di età ≥16 anni 84.1% / fascia di età 12-15 anni 90.5% / fascia di età 5-<12 anni 84.3%), stanchezza (fascia di età ≥16 anni 62.9% / fascia di età 12-15 anni 77.5% / fascia di età 5-<12 anni 51.7%), brividi (fascia di età ≥16 anni 31.9% / fascia di età 12-15 anni 49.2% / fascia di età 5-<12 anni 12.4%), piressiaf (fascia di età ≥16 anni 14.2% / fascia di età 12-15 anni 24.3% / fascia di età 5-<12 anni 8.3%), arrossamento in sede di iniezione (fascia di età ≥16 anni 9.9% / fascia di età 12-15 anni 8.5% / fascia di età 5-<12 anni 26.4%), tumefazione in sede di iniezione (fascia di età ≥16 anni 10.5% / fascia di età 12-15 anni «comune» / fascia di età 5-<12 anni 20.4%).

Non comune: malessere, prurito in sede di iniezione.

f Rispetto alla prima dose, una maggiore frequenza di piressia è stata osservata dopo la seconda dose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili dati sul sovradosaggio in 52 partecipanti allo studio clinico che, a causa di un errore di diluizione, hanno ricevuto 58 µg di Comirnaty in studi clinici. Nei soggetti vaccinati non è stato osservato alcun incremento della reattogenicità o delle reazioni avverse.

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il monitoraggio delle funzioni vitali e l'eventuale trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J07BX03

Meccanismo d'azione

L'RNA messaggero a nucleoside modificato presente in Comirnaty (tozinameran) è formulato in nanoparticelle lipidiche che consentono il trasferimento dell'RNA non replicante all'interno delle cellule ospiti, regolando l'espressione temporanea dell'antigene S di SARS-CoV-2. L'mRNA codifica l'antigene spike (S) intero ancorato alla membrana con due mutazioni puntiformi all'interno dell'elica centrale. La mutazione di questi due aminoacidi in proline stabilizza l'antigene S in conformazione di pre-fusione antigenicamente preferenziale. Il vaccino stimola sia la formazione di anticorpi neutralizzanti sia risposte immunitarie cellulari all'antigene S, che possono contribuire a proteggere contro COVID-19.

Farmacodinamica

Nessuna ulteriore informazione.

Efficacia clinica

Efficacia

Lo Studio 2 è uno studio di efficacia multicentrico, multinazionale, di fase 1/2/3, randomizzato, controllato con placebo, per la ricerca della dose con osservatori in cieco e per la selezione di un vaccino candidato, condotto in partecipanti di età pari o superiore ai 12 anni. La randomizzazione è stata stratificata per età: da 12 a 15 anni, da 16 a 55 anni, a partire dai 56 anni, con un minimo del 40% di partecipanti nello strato ≥56 anni. Lo studio ha escluso i partecipanti immunocompromessi e quelli con precedenti diagnosi cliniche o microbiologiche di COVID-19. Sono stati inclusi i partecipanti con malattia preesistente stabile, definita come malattia che non ha richiesto un cambiamento significativo della terapia o l'ospedalizzazione per un peggioramento della malattia nelle 6 settimane precedenti l'arruolamento, come pure i partecipanti con infezione stabile nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV).

Efficacia nei partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni

Nella porzione di Fase 2/3 dello Studio 2, basata sui dati raccolti fino al 14 novembre 2020, circa 44'000 partecipanti sono stati randomizzati in egual misura a ricevere 2 dosi di vaccino a mRNA anti-COVID-19 o placebo a 21 giorni di distanza l'una dall'altra. Nelle analisi di efficacia sono stati inclusi i partecipanti che hanno ricevuto la seconda vaccinazione a distanza di 19-42 giorni dalla prima. La maggioranza (93.1%) dei soggetti vaccinati ha ricevuto la seconda dose 19-23 giorni dopo la dose 1. Si prevede che i partecipanti saranno sottoposti a follow-up per un periodo fino a 24 mesi dopo la dose 2 per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia contro la COVID-19. Nello studio clinico, i partecipanti dovevano osservare un intervallo minimo di 14 giorni prima e dopo la somministrazione di un vaccino antinfluenzale, per poter ricevere il placebo oppure il vaccino a mRNA anti-COVID-19. Nello studio clinico, ai partecipanti non è stato permesso di ricevere emocomponenti/plasmaderivati o immunoglobuline entro 60 giorni prima dell'arruolamento e fino alla conclusione dello studio.

La popolazione dello studio per l'analisi dell'endpoint primario di efficacia comprendeva 36'621 partecipanti di età pari o superiore ai 12 anni (18'242 nel gruppo del vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 18'379 nel gruppo placebo) senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2 fino a 7 giorni dopo la seconda dose. Inoltre, 134 partecipanti erano di età compresa tra i 16 e i 17 anni (66 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 68 nel gruppo trattato con placebo) e 1'616 partecipanti erano di età ≥75 anni (804 nel gruppo trattato con vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 812 nel gruppo trattato con placebo).

Tabella 1: Dati demografici (popolazione per l'endpoint primario di efficacia)a

 

Comirnaty
(N=18'242)
n (%)

Placebo
(N=18'379)
n (%)

Sesso

Uomo

9'318 (51.1)

9'225 (50.2)

Donna

8'924 (48.9)

9'154 (49.8)

Età (anni)

 

 

Media (DS)

50.6 (15.70)

50.4 (15.81)

Mediana

52.0

52.0

Min.; Max.

(12; 89)

(12; 91)

Fascia di età

da ≥12 a 15 anni

46 (0.3)

42 (0.2)

da ≥16 a 17 anni

66 (0.4)

68 (0.4)

da ≥16 a 64 anni

14'216 (77.9)

14'299 (77.8)

da ≥65 a 74 anni

3'176 (17.4)

3'226 (17.6)

≥75 anni

804 (4.4)

812 (4.4)

da 75 a 85 anni

799 (4.4)

807 (4.4)

>85 anni

5 (0.0)

5 (0.0)

Razza

Bianchi

15'110 (82.8)

15'301 (83.3)

Neri o afroamericani

1'617 (8.9)

1'617 (8.8)

Indiani americani o nativi dell'Alaska

118 (0.6)

106 (0.6)

Asiatici

815 (4.5)

810 (4.4)

Nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico

48 (0.3)

29 (0.2)

Altrib

534 (2.9)

516 (2.8)

Appartenenza etnica

Ispanici o latini

4'886 (26.8)

4'857 (26.4)

Non ispanici e non latini

13'253 (72.7)

13'412 (73.0)

Non indicato

103 (0.6)

110 (0.6)

Comorbilitàc

8'432 (46.2)

8'450 (46.0)

No

9'810 (53.8)

9'929 (54.0)

a. Tutti i partecipanti eleggibili randomizzati che ricevono tutte le vaccinazioni secondo la randomizzazione all'interno della finestra predefinita, che non presentano altre importanti deviazioni dal protocollo secondo quanto determinato dal medico, né evidenza di infezione da SARS-CoV-2 entro i 7 giorni successivi alla dose 2.

b. Comprende soggetti multirazziali e soggetti non indicati.

c. Numero di partecipanti che presentano 1 o più comorbilità che aumentano il rischio di COVID-19 grave.

·Malattia polmonare cronica (ad es. enfisema e bronchite cronica, fibrosi polmonare idiopatica e fibrosi cistica) o asma moderata/grave.

·Patologia cardiaca significativa (per es. insufficienza cardiaca, coronaropatia, cardiopatia congenita, cardiomiopatie e ipertensione polmonare).

·Obesità (indice di massa corporea ≥30 kg/m2).

·Diabete (tipo 1, tipo 2 o gestazionale).

·Malattia epatica.

·Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (non inclusa nella valutazione dell'efficacia).

 

Al momento dell'analisi di efficacia primaria, i partecipanti erano stati esaminati per COVID-19 sintomatica per un totale di 2'214 anni-persona nel gruppo del vaccino a mRNA anti-COVID-19 e per un totale di 2'222 anni-persona nel gruppo placebo.

Non erano presenti differenze cliniche significative per quanto riguarda l'efficacia complessiva del vaccino nei partecipanti a rischio di COVID-19 grave, compresi quelli con 1 o più comorbilità che aumentano il rischio di COVID-19 grave (per es. asma, indice di massa corporea [IMC] ≥30 kg/m2, malattia polmonare cronica, diabete mellito, ipertensione).

Le informazioni sull'efficacia del vaccino sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 2: Efficacia del vaccino – Prima comparsa di COVID-19 a partire da 7 giorni dopo la dose 2 per sottogruppo di età – partecipanti senza evidenza di infezione entro i 7 giorni successivi alla somministrazione della dose 2 – popolazione valutabile per l'efficacia (7 giorni)

Prima comparsa di COVID-19 a partire da 7 giorni dopo la dose 2 in partecipanti senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2*

Sottogruppo

Vaccino a mRNA anti-COVID-19

Na=18'198

Casi

n1b

Durata della sorveglianzac (n2d)

Placebo

Na=18'325

Casi

n1b

Durata della sorveglianzac (n2d)

Efficacia del vaccino

% (IC 95%)e

Tutti i partecipanti

8

2.214 (17'411)

162

2.222 (17'511)

95.0 (90.0, 97.9)

16-64 anni

7

1.706 (13'549)

143

1.710 (13'618)

95.1 (89.6, 98.1)

≥65 anni

1

0.508 (3'848)

19

0.511 (3'880)

94.7 (66.7, 99.9)

65-74 anni

1

0.406 (3'074)

14

0.406 (3'095)

92.9 (53.1, 99.8)

≥75 anni

0

0.102 (774)

5

0.106 (785)

100.0 (-13.1, 100.0)

Nota: i casi confermati sono stati determinati mediante reazione a catena della polimerasi per trascrizione inversa (RT PCR) e in base alla presenza di almeno 1 sintomo compatibile con la COVID-19 (*Definizione di caso: [almeno 1 sintomo dei seguenti] febbre, comparsa o aumento della tosse, comparsa o aumento della dispnea, brividi, comparsa o aumento del dolore muscolare, comparsa di perdita del gusto o dell'olfatto, mal di gola, diarrea o vomito.)

* Nell'analisi sono stati inclusi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro i 7 giorni successivi alla somministrazione dell'ultima dose) di precedente infezione da SARS-CoV-2 (ossia [siero]negativi agli anticorpi anti-N alla Visita 1 e SARS-CoV-2 non rilevato al test di amplificazione degli acidi nucleici [NAAT] su tampone nasale alle Visite 1 e 2) e con NAAT (su tampone nasale) negativo a qualsiasi visita non programmata entro i 7 giorni successivi alla dose 2.

a. N = numero di partecipanti nel gruppo specificato.

b. n1 = numero di partecipanti che soddisfacevano la definizione dell'endpoint.

c. Durata totale della sorveglianza espressa in 1'000 anni-persona per l'endpoint predefinito per tutti i soggetti all'interno di ciascun gruppo a rischio per l'endpoint. Il periodo di tempo per l'accumulo dei casi di COVID-19 è compreso tra i 7 giorni successivi alla dose 2 e la fine del periodo di sorveglianza.

d. n2 = numero di partecipanti a rischio per l'endpoint.

e. L'intervallo di confidenza (IC) per l'efficacia del vaccino è stato ricavato utilizzando il metodo di Clopper e Pearson aggiustato per la durata della sorveglianza. IC non aggiustato per la molteplicità.

 

L'efficacia del vaccino a mRNA anti-COVID-19 nel prevenire la prima comparsa di COVID-19 a partire da 7 giorni dopo la seconda dose rispetto al placebo è stata del 94.6% (intervallo di confidenza del 95% compreso tra l'89.6% e il 97.6%) nei partecipanti di età pari o superiore ai 16 anni con o senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2.

Inoltre, le analisi per sottogruppi dell'endpoint primario di efficacia hanno mostrato stime puntuali di efficacia simili tra sessi, gruppi razziali ed etnici e tra partecipanti con comorbilità mediche associate ad un alto rischio di COVID-19 grave.

Efficacia nei confronti della COVID-19 grave

Le analisi secondarie di efficacia hanno indicato un beneficio del vaccino a mRNA anti-COVID-19 nella prevenzione della COVID-19 grave, ma il numero di casi era molto basso.

L'efficacia nei confronti della COVID-19 grave (come definita dal protocollo dello studio) determinata almeno 7 giorni dopo la dose 2 era del 66.4% (intervallo di credibilità al 95%: -124.8, 96.3) (1 caso nel gruppo del vaccino a mRNA anti-COVID-19 e 3 casi nel gruppo placebo).

Efficacia e immunogenicità negli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni

In un'analisi dello Studio 2 su adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni senza evidenza di precedente infezione, non si sono manifestati casi tra 1'005 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino, mentre si sono verificati 16 casi tra 978 partecipanti che avevano ricevuto placebo. La stima puntuale di efficacia risulta pari al 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso tra 75.3 e 100.0). Nei partecipanti con o senza evidenza di precedente infezione vi sono stati 0 casi tra 1'119 partecipanti che avevano ricevuto il vaccino e 18 casi tra 1'110 partecipanti che avevano ricevuto placebo. Anche questo indica che la stima puntuale di efficacia è pari al 100% (intervallo di confidenza al 95% compreso tra 78.1 e 100.0).

Nello Studio 2 è stata condotta un'analisi dei titoli degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 un mese dopo la somministrazione della seconda dose in un sottogruppo di partecipanti, selezionati in modo casuale, che non presentavano evidenza sierologica o virologica di precedente infezione da SARS-CoV-2 fino a un mese dopo la seconda dose, laddove è stata confrontata la risposta negli adolescenti di età compresa tra 12 e 15 anni (n=190) e quella nei partecipanti di età compresa tra 16 e 25 anni (n=170).

Il rapporto della media geometrica dei titoli (GMT) tra la fascia di età compresa tra 12 e 15 anni e la fascia di età compresa tra 16 e 25 anni è risultato pari a 1.76, con un intervallo di confidenza al 95% a due code compreso tra 1.47 e 2.10. Pertanto, il criterio di non inferiorità fissato a 1.5 volte è stato soddisfatto, poiché il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% a due code per il rapporto della media geometrica (RMG) è risultato >0.67.

Immunogenicità nei bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni – dopo 2 dosi

Lo Studio 3 è uno studio di fase 1/2/3 composto da una fase in aperto per la determinazione della dose del vaccino (fase 1) e da una fase di efficacia, multicentrica, multinazionale, randomizzata, controllata con placebo, in cieco per l'osservatore (fase 2/3) in cui sono stati arruolati partecipanti di età compresa fra 5 e meno di 12 anni.

Nello Studio 3, in un'analisi dei titoli degli anticorpi neutralizzanti SARS-CoV-2 al 50% (NT50) un mese dopo la somministrazione della seconda dose in un sottogruppo di partecipanti, selezionati in modo casuale, è stata dimostrata l'efficacia del vaccino per immunobridging confrontando le risposte immunitarie dei bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni nella parte di fase 2/3 dello Studio 3 e dei partecipanti di età compresa fra 16 e 25 anni nella parte di fase 2/3 dello Studio 2 che non presentavano evidenze sierologiche o virologiche di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a un mese dopo la seconda dose, soddisfacendo i criteri prespecificati di immunobridging sia in termini di rapporto della media geometrica (RMG) che di differenza nei tassi di sierorisposta, definiti come il raggiungimento di un aumento di almeno 4 volte dei NT50 di SARS-CoV-2 rispetto al basale (prima della dose 1).

Il rapporto tra il valore di NT50 di SARS-CoV-2 in bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni e quello in giovani adulti di età compresa fra 16 e 25 anni era dell'1.04 (IC al 95% a due code: 0.93; 1.18), come illustrato nella Tabella 3.

Tabella 3: Riassunto del rapporto della media geometrica per il titolo degli anticorpi neutralizzanti al 50% – Confronto tra bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni (Studio 3) e partecipanti di età compresa fra 16 e 25 anni (Studio 2) – Partecipanti senza evidenza di infezione fino a 1 mese dopo la dose 2 – Popolazione con immunogenicità valutabile

 

Vaccino a mRNA anti-COVID-19

da 5 a <12 anni/

da 16 a 25 anni

10 microgrammi/dose

da 5 a <12 anni

na=264

30 microgrammi/dose

da 16 a 25 anni

na=253

Test

Punto temporaleb

GMTc

(IC al 95%c)

GMTc

(IC al 95%c)

RMGd

(IC al 95%d)

Obiettivo dell'immunobridging raggiuntoe

(S/N)

Saggio di neutralizzazione di SARS-CoV-2 – NT50 (titolo)f

1 mese dopo la dose 2

1'197.6

(1'106.1, 1'296.6)

1'146.5

(1'045.5, 1'257.2)

1.04

(0.93, 1.18)

S

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, RMG = rapporto della media geometrica (geometric mean ratio), GMT = titolo geometrico medio (geometric mean titre), LLOQ = limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantitation), NAAT = test di amplificazione degli acidi nucleici (Nucleic Acid Amplification Test), NT50 = titolo neutralizzante al 50%, SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

Nota: nell'analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue alla dose 2) di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (cioè esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N all'appuntamento 1 e 1 mese dopo la dose 2, SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [tampone nasale] all'appuntamento 1 e 2 e NAAT [tampone nasale] negativo a eventuali visite non programmate entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue alla dose 2) e anamnesi negativa per COVID-19.

a. n = numero di partecipanti con esiti validi e univoci per il dato saggio al momento dato della dose/raccolta del campione.

b. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

c. I GMT e gli IC al 95% a 2 code sono stati calcolati elevando a potenza il logaritmo medio del titolo e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student). I risultati dei saggi inferiori al LLOQ sono stati fissati a 0.5 × LLOQ.

d. Gli RMG e gli IC al 95% a 2 code sono stati calcolati elevando a potenza le differenze medie dei logaritmi del titolo (gruppo 1 [da 5 a <12 anni] – gruppo 2 [da 16 a 25 anni]) e gli IC corrispondenti (in base alla distribuzione t di Student).

e. L'immunobridging viene dichiarato se il limite inferiore dell'IC al 95% a 2 code per l'RMG è >0.67 e la stima puntuale dell'RMG è ≥0.8.

f. I valori del NT50 per SARS-CoV-2 sono stati determinati tramite saggio di microneutralizzazione virale SARS-CoV-2 mNeonGreen. Il saggio si avvale di un virus segnalatore fluorescente ricavato dal ceppo USA_WA1/2020, e la neutralizzazione virale viene letta su cellule Vero monostratificate. Il NT50 del campione è definito come inverso della diluizione del siero in cui il 50% del virus è neutralizzato.

 

Tra i partecipanti senza evidenza di infezione pregressa da SARS-CoV-2 fino a 1 mese dopo la dose 2, il 99.2% dei bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni e il 99.2% dei partecipanti di età compresa fra 16 e 25 anni presentavano sierorisposta a 1 mese dopo la seconda dose rispetto a prima della vaccinazione. La differenza tra le percentuali dei partecipanti con sierorisposta nelle due fasce d'età (bambini – giovani adulti) era dello 0.0% (IC al 95% bilaterale: -2.0%, 2.2%).

Tabella 4: Differenza delle percentuali di partecipanti con sierorisposta – Partecipanti senza evidenza di infezione fino a 1 mese dopo la dose 2 – Sottogruppo per l'immunobridging – Fase 2/3 – Confronto tra bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni e partecipanti dello Studio 2, Fase 2/3, di età compresa fra 16 e 25 anni – Popolazione con immunogenicità valutabile

 

Vaccino a mRNA anti-COVID-19

 

10 microgrammi/dose

da 5 a <12 anni

Na=264

30 microgrammi/dose

da 16 a 25 anni

Na=253

da 5 a <12 anni/

da 16 a 25 anni

Test

Punto temporaleb

nc (%)

(IC al 95%d)

nc (%)

(IC al 95%d)

Differenza %e

(IC al 95%f)

Obiettivo dell'immunobridging raggiuntog

(S/N)

Saggio di neutralizzazione di SARS-CoV-2 – NT50 (titolo)h

1 mese dopo la dose 2

262 (99.2)

(97.3, 99.9)

251 (99.2)

(97.2, 99.9)

0.0

(-2.0, 2.2)

S

Abbreviazioni: LLOQ = limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantitation), NAAT = test di amplificazione degli acidi nucleici, N anti-N = anti-nucleoproteina di SARS-CoV-2, NT50 = titolo neutralizzante al 50%, SARS-CoV-2 = coronavirus-2 da sindrome respiratoria acuta severa.

Nota: la sierorisposta è definita come un aumento del titolo ≥4 volte rispetto al basale (prima della dose 1). Se il valore al basale è al di sotto del LLOQ, si considera sierorisposta un titolo post-vaccinazione ≥4 × LLOQ.

Nota: nell'analisi sono stati compresi i partecipanti senza evidenza sierologica o virologica (entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue alla dose 2) di infezione pregressa da SARS-CoV-2 (cioè esito negativo del test [sierologico] per anticorpi anti-N all'appuntamento 1 e 1 mese dopo la dose 2, SARS-CoV-2 non rilevato mediante NAAT [Nucleic Acid Amplification Technology, tampone nasale] all'appuntamento 1 e 2 e NAAT [tampone nasale] negativo a eventuali visite non programmate entro 1 mese dalla raccolta del campione di sangue alla dose 2) e anamnesi negativa per COVID-19.

a. N = numero di partecipanti con esiti validi e univoci per il saggio sia prima della vaccinazione che anche 1 mese dopo la dose 2. Tali valori costituiscono i denominatori per il calcolo delle percentuali.

b. Tempistiche per la raccolta dei campioni di sangue specificate dal protocollo.

c. n = numero di partecipanti con sierorisposta al dato saggio al momento dato della dose/raccolta del campione.

d. IC a 2 code esatto basato sul metodo di Clopper e Pearson.

e. Differenza delle proporzioni espressa in percentuale (gruppo 1 [da 5 a <12 anni] – gruppo 2 [da 16 a 25 anni]).

f. IC a 2 code basato sul metodo di Miettinen e Nurminen per la differenza di proporzioni, espresse in percentuale.

g. L'immunobridging è considerato raggiunto se il limite inferiore dell'IC al 95% a 2 code per la differenza nelle proporzioni è superiore a -10.0%.

h. I valori del NT50 per SARS-CoV-2 sono stati determinati tramite saggio di microneutralizzazione virale SARS-CoV-2 mNeonGreen. Il saggio si avvale di un virus segnalatore fluorescente ricavato dal ceppo USA_WA1/2020, e la neutralizzazione virale viene letta su cellule Vero monostratificate. Il NT50 del campione è definito come inverso della diluizione del siero in cui il 50% del virus è neutralizzato.

 

Immunogenicità dopo vaccinazione di richiamo (dose booster)

Nello Studio 2, in un'analisi di NT50 di SARS-CoV-2 si è evidenziata una non inferiorità delle risposte immunitarie un mese dopo una vaccinazione di richiamo rispetto a un mese dopo la seconda dose in partecipanti di età compresa tra 18 e 55 anni che non presentavano evidenza sierologica o virologica di precedente infezione da SARS-CoV-2 fino un mese dopo la vaccinazione di richiamo sulla base di criteri di non inferiorità predefiniti sia per il rapporto della media geometrica [RMG] sia per la differenza dei tassi di sierorisposta. La sierorisposta in un partecipante è stata definita come il raggiungimento di un aumento ≥4 volte il valore di NT50 rispetto al basale (prima della dose 1).

La RMG di NT50 di SARS-CoV-2 un mese dopo la vaccinazione di richiamo confrontata rispetto a un mese dopo la dose 2 era pari a 3.29 (intervallo di confidenza al 97.5% a due code: da 2.76 a 3.91) e ha pertanto soddisfatto il criterio di non inferiorità per la RMG (limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 97.5% a due code >0.67 e stima puntuale per la RMG ≥0.8).

Una percentuale maggiore di partecipanti (99.5%) ha mostrato una sierorisposta un mese dopo la dose 3 rispetto al 98.0% un mese dopo la dose 2. La differenza tra la percentuale di partecipanti con una sierorisposta un mese dopo la dose di richiamo (dose 3) e la percentuale con sierorisposta un mese dopo la dose 2 (dose 3 meno dose 2) era dell'1.5% (intervallo di confidenza al 97.5% a due code: da -0.7% a 3.7%) e ha pertanto soddisfatto il criterio di non inferiorità del 10% (ossia limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 97.5% a due code >-10%).

Terza dose in pazienti con sistema immunitario indebolito

I dati di letteratura mostrano che nei pazienti con funzionalità compromessa del sistema immunitario dopo due vaccinazioni con vaccino a mRNA contro SARS-CoV-2 è stata indotta in parte una risposta immunitaria solo limitata o non è stata indotta alcuna risposta immunitaria contro SARS-CoV-2 secondo il titolo di anticorpi anti-RBD neutralizzanti. In una pubblicazione è stato possibile dimostrare che, in pazienti il cui sistema immunitario era presumibilmente compromesso a seguito di un trapianto d'organi, una terza dose con un vaccino a mRNA contro SARS-CoV-2 (mRNA1273) somministrata circa 28 giorni dopo la seconda vaccinazione ha potuto indurre un aumento significativo di anticorpi anti-RBD neutralizzanti.

Omologazione temporanea

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda di omologazione, il medicamento Comirnaty viene omologato in via temporanea (art. 9a LATer). Una volta soddisfatte le condizioni previste nei tempi stabiliti, l'omologazione temporanea può essere trasformata in omologazione definitiva.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Non applicabile.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Non applicabile.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta nonché di tossicità riproduttiva e sullo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità generale

I ratti cui è stato somministrato Comirnaty per via intramuscolare (trattati con 3 dosi intere per l'essere umano una volta alla settimana, che generavano livelli relativamente più elevati nei ratti a causa delle differenze di peso corporeo) hanno presentato un certo grado di edema ed eritema in sede di iniezione, ingrossamenti dei linfonodi locali e della milza e aumenti del numero di globuli bianchi (inclusi basofili ed eosinofili) compatibili con una risposta infiammatoria e vacuolizzazione degli epatociti portali senza evidenza di danno epatico. Tutti gli effetti sono risultati reversibili.

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di genotossicità né di cancerogenicità. Non si prevede che i componenti del vaccino (lipidi e mRNA) abbiano un potenziale genotossico.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

La tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo è stata studiata nel ratto in uno studio combinato di tossicità per la fertilità e per lo sviluppo, in cui a femmine di ratto è stato somministrato Comirnaty per via intramuscolare prima dell'accoppiamento e durante la gestazione (somministrazione di 4 dosi complete destinate all'uomo, che generavano livelli relativamente più elevati nei ratti a causa delle differenze di peso corporeo, somministrate dal giorno 21 precedente all'accoppiamento fino al giorno 20 della gestazione). Sono state osservate risposte anticorpali neutralizzanti verso SARS-CoV-2 nelle madri animali da prima dell'accoppiamento al termine dello studio al giorno 21 dopo la nascita, così come nei feti e nella prole. Non sono stati osservati effetti correlati al vaccino sulla fertilità femminile, sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale o della prole. Non sono disponibili dati su Comirnaty relativi al trasferimento placentare o all'escrezione nel latte materno del vaccino.

Altre indicazioni

Tutti i dati della presente rubrica si riferiscono esclusivamente a Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni (flaconcino con capsula di chiusura in plastica VIOLA).

Per i dati su Comirnaty 10 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni (flaconcino con capsula di chiusura in plastica ARANCIONE) o Comirnaty 30 microgrammi/dose dispersione iniettabile pronta all'uso per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni (flaconcino con capsula di chiusura in plastica GRIGIA) si prega di fare riferimento alle rispettive informazioni professionali!

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, ad eccezione di quelli menzionati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione – Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità del flaconcino non aperto: 9 mesi da -90 °C a -60 °C.

In alternativa, i flaconcini chiusi possono essere conservati e trasportati per un totale di 2 settimane a una temperatura compresa tra -25 °C e -15 °C e possono essere riportati una volta alla temperatura di conservazione raccomandata da -90 °C a -60 °C. Il tempo totale di conservazione da -25 °C a -15 °C non deve superare le 2 settimane.

Una volta estratto dal congelatore, il flaconcino chiuso può essere conservato prima dell'uso per un massimo di 1 mese a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Entro la durata di conservazione di 1 mese tra 2 °C e 8 °C, è consentito il trasporto per un massimo di 12 ore. Prima dell'uso, il flaconcino chiuso può essere conservato per un massimo di 2 ore a temperature fino a 30 °C.

Una volta scongelato, il vaccino non deve essere ricongelato.

Gestione delle variazioni di temperatura dopo l'estrazione dal congelatore

I dati di stabilità indicano che il flaconcino chiuso è stabile fino a:

·24 ore se conservato a temperature comprese tra -3 °C e 2 °C.

·un totale di 4 ore se mantenuto a temperature comprese tra 8 °C e 30 °C; comprese le 2 ore fino a 30 °C descritte sopra.

Queste informazioni sono fornite solo come guida per gli operatori sanitari in caso di una variazione accidentale della temperatura.

Trasferimento di flaconcini congelati conservati a una temperatura ultra-bassa (<-60 °C).

·Una volta estratti congelati dal congelatore a temperatura ultra-bassa (<-60 °C), i vassoi di flaconcini a coperchio chiuso contenenti 195 flaconcini possono rimanere a temperature fino a 25 °C per un massimo di 5 minuti.

·I vassoi di flaconcini a coperchio aperto, o i vassoi con meno di 195 flaconcini estratti congelati dal congelatore a temperatura ultra-bassa (<-60 °C), possono rimanere a temperature fino a 25 °C per un massimo di 3 minuti.

·Dopo essere stati nuovamente trasferiti nel congelatore a temperatura ultra-bassa in seguito all'esposizione a temperature fino a 25 °C, i vassoi di flaconcini devono rimanere nel congelatore a temperatura ultra-bassa per almeno 2 ore prima che sia possibile estrarli nuovamente.

Trasferimento di flaconcini congelati conservati a una temperatura tra -25 °C e -15 °C

·I vassoi di flaconcini a coperchio chiuso contenenti 195 flaconcini estratti dal congelatore (da -25 °C a -15 °C) possono rimanere a temperature fino a 25 °C per un massimo di 3 minuti.

·I vassoi di flaconcini a coperchio aperto, o i vassoi con meno di 195 flaconcini estratti dal congelatore (da -25 °C a -15 °C), possono rimanere a temperature fino a 25 °C per un massimo di 1 minuto.

Quando un flaconcino viene estratto dal vassoio, deve essere scongelato per l'uso.

Stabilità dopo apertura

Medicamento diluito: la stabilità chimico-fisica durante l'uso, incluso il trasporto, è stata dimostrata per 6 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 30 °C dopo diluizione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0.9%). Da un punto di vista microbiologico, salvo che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione per l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in congelatore a temperature comprese tra -90 °C e -60 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Durante la conservazione, ridurre al minimo l'esposizione alla luce ambiente ed evitare l'esposizione alla luce solare diretta e alla luce ultravioletta.

I flaconcini scongelati possono essere manipolati in condizioni di luce ambiente.

Per informazioni dettagliate sulla conservazione a breve termine del flaconcino congelato non aperto tra -25 °C e -15 °C e per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento e la diluizione del medicamento, cfr. «Stabilità» e «Stabilità dopo apertura».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione – Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni (capsula di chiusura VIOLA)

Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile deve essere preparato da un operatore sanitario utilizzando una tecnica asettica per garantire la sterilità della dispersione preparata.

VERIFICA DELLA DOSE - COMIRNATY 30 MICROGRAMMI/DOSE CONCENTRATO PER DISPERSIONE INIETTABILE PER SOGGETTI DI ETÀ PARI O SUPERIORE AI 12 ANNI (CAPSULA DI CHIUSURA VIOLA)

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·Verificare che il flaconcino abbia una capsula di chiusura in plastica viola.

Se il flaconcino ha una capsula di chiusura in plastica grigia, fare riferimento all'informazione professionale apposita di Comirnaty 30 microgrammi/dose dispersione iniettabile pronta all'uso per soggetti di età pari o superiore ai 12 anni.

Se il flaconcino ha una capsula di chiusura in plastica arancione, fare riferimento all'informazione professionale apposita di Comirnaty 10 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile per bambini di età compresa fra 5 e meno di 12 anni.

SCONGELAMENTO PRIMA DELLA DILUIZIONE - COMIRNATY 30 MICROGRAMMI/DOSE CONCENTRATO PER DISPERSIONE INIETTABILE PER SOGGETTI DI ETÀ PARI O SUPERIORE AI 12 ANNI (CAPSULA DI CHIUSURA VIOLA)

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·Il flaconcino multidose viene conservato in congelatore e deve essere scongelato prima della diluizione. I flaconcini congelati devono essere trasferiti in un ambiente a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per scongelarsi. Possono essere necessarie 3 ore per scongelare un vassoio da 195 flaconcini. In alternativa, è possibile scongelare i flaconcini congelati per 30 minuti a una temperatura non superiore a 30 °C per l'uso immediato.

·Il flaconcino chiuso può essere conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C per un massimo di 1 mese. Entro la durata di conservazione di 1 mese tra 2 e 8 °C, è consentito il trasporto per un massimo di 12 ore.

·Attendere che il flaconcino scongelato raggiunga la temperatura ambiente, quindi capovolgerlo delicatamente per 10 volte prima della diluizione. Non agitare.

·Prima della diluizione, la dispersione scongelata può contenere particelle amorfe opache, di colore da bianco a biancastro.

DILUIZIONE - COMIRNATY 30 MICROGRAMMI/DOSE CONCENTRATO PER DISPERSIONE INIETTABILE PER SOGGETTI DI ETÀ PARI O SUPERIORE AI 12 ANNI (CAPSULA DI CHIUSURA VIOLA)

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·Il vaccino scongelato deve essere diluito all'interno del flaconcino originale con 1.8 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro da 9 mg/ml (0.9%), utilizzando un ago calibro 21 (o più sottile) e adottando tecniche asettiche.

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·Stabilizzare la pressione nel flaconcino prima di rimuovere l'ago dal tappo del flaconcino, aspirando 1.8 ml di aria nella siringa del solvente vuota.

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·Capovolgere delicatamente la dispersione diluita per 10 volte. Non agitare.

·Il vaccino diluito deve apparire come una dispersione di colore biancastro, priva di particelle visibili. In presenza di particelle o in caso di alterazione del colore, non utilizzare il vaccino diluito.

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·Dopo la diluizione, annotare adeguatamente data e ora di diluizione sui flaconcini con la dispersione diluita.

·Dopo la diluizione, conservare a una temperatura compresa tra 2 ºC e 30 ºC e utilizzare entro 6 ore, compreso l'eventuale tempo di trasporto.

·Non congelare né agitare la dispersione diluita. Se refrigerata, attendere che la dispersione diluita raggiunga la temperatura ambiente prima dell'uso.

PREPARAZIONE DELLE SINGOLE DOSI DA 0.3 ml - COMIRNATY 30 MICROGRAMMI/DOSE CONCENTRATO PER DISPERSIONE INIETTABILE PER SOGGETTI DI ETÀ PARI O SUPERIORE AI 12 ANNI (CAPSULA DI CHIUSURA VIOLA)

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·Dopo la diluizione il flaconcino contiene 2.25 ml da cui si possono estrarre 6 dosi da 0.3 ml.

·Pulire il tappo del flaconcino in condizioni asettiche con un tampone antisettico monouso.

·Prelevare 0.3 ml di Comirnaty.

Per prelevare 6 dosi da un flaconcino si devono usare siringhe e/o aghi a volume morto ridotto. La combinazione di siringa e ago a volume morto ridotto deve avere un volume morto non superiore a 35 microlitri.

Se si utilizzano siringhe e aghi standard, il volume potrebbe non essere sufficiente per prelevare una sesta dose da un singolo flaconcino.

·Ogni dose deve contenere 0.3 ml di vaccino.

·Se la quantità di vaccino rimanente nel flaconcino non è sufficiente per una dose completa da 0.3 ml, gettare il flaconcino con il volume in eccesso.

·Gettare l'eventuale vaccino non utilizzato entro 6 ore dalla diluizione.

 

Smaltimento

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere eliminati in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68225 (Swissmedic).

Confezioni

Comirnaty 30 microgrammi/dose concentrato per dispersione iniettabile

1 confezione con 195 flaconcini multidose da 2 ml (vetro tipo I) con tappo (gomma sintetica bromobutile) e capsula di chiusura in plastica in plastica flip-off viola con chiusura in alluminio (6 dosi ciascuno) [B].

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Dicembre 2021.

LLD V027